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PENFIGOIDE GESTACIONAL
NDICE
ABREVIATURAS ........................................................................................................... 3
OBJETIVOS ..................................................................................................................... 4
INTRODUCCIN ............................................................................................................ 5
DEFINICIN ................................................................................................................... 6
EPIDEMIOLOGA........................................................................................................... 7
PATOGNESIS ............................................................................................................... 8
1. Antgenos y anticuerpos ........................................................................................... 9
2. Linfocitos T autoinmunes ....................................................................................... 13
3. Inmunogentica ...................................................................................................... 15
4. Determinantes hormonales ..................................................................................... 17
CARACTERSTICAS CLNICAS Y EVOLUCIN DE LA ENFERMEDAD ........... 19
EXMENES DE LABORATORIO Y DIAGNSTICO .............................................. 22
ENFERMEDADES ASOCIADAS ................................................................................ 29
DIAGNSTICO DIFERENCIAL.................................................................................. 30
TRATAMIENTO ........................................................................................................... 33
RIESGO Y PRONSTICO MATERNO-FETAL Y NEONATAL .............................. 38
CONCLUSIN .............................................................................................................. 41
AGRADECIMIENTOS .................................................................................................. 43
BIBLIOGRAFA ............................................................................................................ 44
Penfigoide gestacional - 2
ABREVIATURAS
PG: penfigoide gestacional
HG: herpes gestacional
PA: penfigoide ampollar
MHC: complejo mayor de histocompatibilidad
HLA: sistema de antgenos leucocitarios humanos
kDa: kilodalton
Factor HG: factor herpes gestationis
Ig: inmunoglobulina
IgA: inmunoglobulina A
IgG: inmunoglobulina G
IgM: inmunoglobulina M
IgE: inmunoglobulina E
Clulas Th1: linfocitos T helper o colaboradores 1
Clulas Th2: linfocitos T helper o colaboradores 2
IL: interleuquina
IFN-: interfern
Clulas NK: clulas natural killer
IFD: inmunofluorescencia directa
IFI: inmunofluorescencia indirecta
ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay o enzimo-inmunoensayo
MB: membrana basal
ELISA BP180-NC16A: tcnica de enzimo-inmunoensayo que utiliza una protena
recombinante correspondiente al dominio NC16A del antgeno BP180
PPUPE: ppulas y placas urticarianas pruriginosas del embarazo
EPE: erupcin polimorfa del embarazo
IgIV: inmunoglobulina intravenosa
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OBJETIVOS
El objeto de la presente monografa consiste en realizar un estudio minucioso, detallado
y actualizado de la entidad conocida como penfigoide gestacional. A tales efectos se
comenzar con una descripcin de la patologa, que incluye, entre otros: etiopatogenia,
aspectos inmunolgicos y de laboratorio, clnica, histopatologa, diagnstico y
teraputica. Esto implica que el desarrollo de la presente abarcar desde los
antecedentes histricos de la enfermedad, en ocasin de su descubrimiento, a los ms
actualizados hallazgos inmunopatolgicos.
Si bien es una enfermedad infrecuente y de baja incidencia, interesa actualizar la
patologa para adquirir herramientas que coadyuven a su diagnstico temprano y
adecuado tratamiento, ello debido al inherente riesgo perinatal aumentado que
representa esta entidad. Corresponde adicionalmente diferenciarla de otras
enfermedades que se observan durante el embarazo, hecho que conlleva destacar la
importancia del rol del dermatlogo en la posibilidad de diagnosticar y tratar dicha
enfermedad.
Para lograr estos objetivos se realiza una bsqueda automatizada de artculos
bibliogrficos que se basa en literatura de elevada calidad y rigor cientfico, publicadas
en idioma espaol, ingls, francs y portugus. No obstante, siempre existen limitantes
idiomticas y barreras en funcin a la dificultad de acceso virtual a algunas
publicaciones. La bsqueda bibliogrfica se realiza mediante la consulta de bases de
datos de Medline y RIMA, sin limitacin de tiempo y hasta mayo de 2011. La palabra
clave seleccionada fue penfigoide gestacional y se asociaron los lmites siguientes (tipo
de artculos): ensayo clnico, metaanlisis, ensayo controlado aleatorizado, guas
prcticas, revisin.
Luego de remarcar los intereses y limitaciones, se espera poder desarrollar este trabajo
con altura aportando una visin personal de esta interesante entidad.
Penfigoide gestacional - 4
INTRODUCCIN
El penfigoide gestacional (PG) es una dermatosis ampollar subepidrmica rara,
autoinmune y polimorfa, que se presenta durante el embarazo y en el perodo posparto.
La patogenia no est completamente esclarecida. Es una afeccin inmunitaria especfica
de la embarazada que ocurre en mujeres con predisposicin gentica, sobre la cual
actan factores hormonales y recibe influencia de antgenos y secreciones de los tejidos
placentarios. La causa del PG se relaciona con la produccin materna de
autoanticuerpos como respuesta a la presencia de una protena placentaria que produce
una reaccin cruzada con una protena muy semejante presente en la epidermis. El PG
se asocia con otras enfermedades autoinmunes, as como tambin con tumores
trofoblsticos, coriocarcinoma y mola hidatidiforme. Puede causar severa morbilidad en
la mujer embarazada y complicaciones fetoneonatales. Comparte caractersticas
comunes con otras dermatosis del embarazo y con el penfigoide ampollar (PA). El
diagnstico definitivo debe establecerse mediante estudios inmunopatolgicos
especficos1 2.
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DEFINICIN
El PG es una rara dermatosis ampollar subepidrmica y autoinmune del embarazo y del
puerperio, en general autolimitada y que ocasionalmente se presenta como forma
paraneoplsica en asociacin con tumores trofoblsticos, mola hidatidiforme y
coriocarcinoma.
Bunel, en 1811, report el caso de una paciente con herpes gestacional (HG). En 1867
Willson describi algunos casos clnicos denominndolos herpes circinado buloso3. Sin
embargo, fue John Laws Milton, fundador de St Johns Hospital for Diseases of the
Skin en Londres, quien posteriormente, en el ao 1872, utiliz por primera vez el
trmino HG para describir las caractersticas de esta dermatosis4 5 6 7. En 1973, Provost
y Tomasi demostraron que corresponda a una entidad independiente, distintiva de otras
enfermedades ampollares de la piel3. A pesar de la primitiva denominacin de HG, la
enfermedad no tiene relacin con la infeccin producida por el virus herpes, si bien a
menudo se presenta en forma de vesculas agrupadas. El trmino HG debe abandonarse
y reemplazarse por el trmino PG, que fue propuesto en el ao 1982 por Holmes y
Black como una alternativa a la antigua denominacin. Esto se justifica por la fuerte
relacin clnica e inmunopatolgica entre el PG y el grupo de enfermedades
penfigoides, as como por la falta de evidencia de una real infeccin herptica8.
Teniendo en cuenta la clasificacin de las dermatosis del embarazo, utilizada en el
trabajo realizado por los autores Estrella V. y col, el PG pertenece a la categora
denominada dermatosis exclusivas o especficas del embarazo9.
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EPIDEMIOLOGA
La mayora de los trabajos revisados coinciden en que la incidencia mundial del PG
vara entre 1/1.700 y 1/50.000 embarazos y difiere en funcin de la zona geogrfica
estudiada10. En EE.UU. se estima una incidencia de 1 caso por cada 50.000 embarazos y
en el Reino Unido de 1 caso por cada 40.000 embarazos11. En un estudio retrospectivo
reciente efectuado en Inglaterra sobre 505 embarazadas que presentaron dermatosis
pruriginosas, el PG represent el 4% de las erupciones observadas12 13 14. Su frecuencia
en Francia se estima entre 1/10.000 y 1/ 40.000 embarazos, es decir, de 20 a 25 nuevos
casos por ao6. La revisin realizada por Eric Estve destaca un estudio prospectivo
francs sobre 3.192 embarazos, en el cual, la frecuencia del PG fue de 1/1.600
embarazos12. Segn algunos autores, no se observan diferencias raciales y la
enfermedad es clnica, inmunolgica y genticamente similar en caucsicos y
afroamericanos8. Sin embargo, otros autores sostienen que la enfermedad es ms
frecuente en mujeres de raza blanca. Esto podra explicarse por una mayor expresin de
los grupos HLA DR3 y DR4 entre las mujeres caucsicas. Por otra parte, la escasa
frecuencia de los antgenos HLA DR4 entre los afroamericanos podra explicar la rareza
de la enfermedad en esta poblacin12 15. El PG se presenta generalmente durante el
segundo o tercer trimestre del embarazo, sin embargo, se han reportado casos en el
primer trimestre y durante el posparto11 15. Se desconocen datos epidemiolgicos sobre
el PG en Argentina.
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PATOGNESIS
El PG es la nica enfermedad autoinmune conocida que est exclusivamente asociada
con el embarazo (o raramente con tumores trofoblsticos). Durante la ltima dcada se
han identificado un conjunto de fenmenos que permiten explicar parcialmente el
mecanismo de produccin del PG. Normalmente, el sistema inmune materno tiene la
habilidad de tolerar las clulas fetales durante el embarazo de mujeres sanas. Se sostiene
que el sistema inmunolgico materno es selectivamente supresor durante el embarazo
(esto permite el crecimiento y desarrollo del feto), la inmunidad humoral est
modificada y se producen diversos autoanticuerpos durante el embarazo de mujeres
sanas que no representan efectos adversos fetales o maternos. Estos autoanticuerpos, los
cuales se denominan autoanticuerpos naturales, podran poseer ciertas funciones
inmunoreguladoras15. El PG es una enfermedad autoinmune que resulta probablemente
del fracaso de la inmunidad protectora materna a la unidad feto placentaria8.
Existe una estrecha relacin funcional y regulatoria entre el sistema endcrino e
inmune. El PG es una enfermedad autoinmune regulada hormonalmente, donde la
primera respuesta inmune tiene lugar en la placenta16. Algunas de las hormonas que
juegan un rol preponderante durante el embarazo han demostrado tener efectos
moduladores en el sistema inmune15. Sin embargo, los mecanismos mediante los cuales
estos factores actan para desencadenar el PG no se conocen con certeza, aunque se
sostiene que su manifestacin se relaciona adems, con la presencia de determinados
tipos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)4 8 15. Por lo tanto, esta relacin
bien establecida entre el PG y condiciones hormonales como el embarazo, la
menstruacin y los anticonceptivos orales, junto con una predisposicin del sistema de
antgenos leucocitarios humanos (HLA), sugieren un mecanismo patognico complejo
modulado por una regulacin hormonal y una susceptibilidad gentica8.
El principal antgeno determinante del PG es una protena desmosomal de 180 kDa
(kilodalton) por su peso, antgeno BPAG-2 (bullous pemphigoid antigen-2), BP180 o
tambin llamado colgeno tipo XVII, que es un constituyente principal de ambos, la piel
y el amnios, ya que tienen el mismo origen ectodrmico. Este antgeno puede hallarse
en la placenta desde el segundo trimestre del embarazo en adelante16. Se estipula que
una expresin aberrante de molculas del MHC de clase II en la placenta de pacientes
con PG conduce a la presentacin de este autoantgeno y es el desencadenante de una
respuesta inmune con la subsiguiente produccin de anticuerpos8 16.
Desde los aos 70 se estudia la naturaleza autoinmune de esta enfermedad y los
esfuerzos de investigacin se centraron en reconocer a un anticuerpo, el factor srico o
factor herpes gestationis (factor HG), que se une a ciertos antgenos presentes en la
membrana basal de la piel y el amnios. Este anticuerpo es una inmunoglobulina (Ig) que
se dirige contra el antgeno BPAG-211 y ejerce una reaccin cruzada con el colgeno
XVII de la piel, forma complejos inmunes, activa complemento y recluta clulas
inflamatorias. Los mediadores inflamatorios liberados por diferentes clulas inducen un
dao tisular con la consiguiente sintomatologa especfica8 16. Aunque la causa de la
produccin de autoanticuerpos contra el BP180 en pacientes con PG an no est
esclarecida, existen varias hiptesis que sugieren un importante papel de los antgenos
de la placenta para el inicio de la respuesta autoinmune: (1) el PG se produce slo
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1. Antgenos y anticuerpos
Como se remarc anteriormente, el PG se distingue por la presencia de un
autoanticuerpo especfico que acta contra el antgeno denominado colgeno XVII,
tambin llamado BPAG-2 (bullous pemphigoid antigen-2) o BP180. La expresin de
este antgeno en la placenta comienza durante el segundo trimestre del embarazo y
contina hasta el final de la gestacin. Esto se correlaciona con el inicio habitual de la
enfermedad durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Estas observaciones
ponen en duda la validez de reportes inmunopatolgicos sobre el PG desarrollado
durante las primeras semanas de la gestacin. Pareciera ser necesaria la exposicin al
antgeno durante la gestacin para la produccin de anticuerpos y el comienzo de la
enfermedad15. Este antgeno es una protena transmembrana asociada con los
hemidesmosomas de los queratinocitos basales (figura I)17. Los hemidesmosomas
forman la parte central del complejo de anclaje dermo epidrmico, cuya funcin es
mantener una relacin estable entre el citoesqueleto de queratina de los queratinocitos
basales y las estructuras de la parte superior de la dermis. Este complejo es de gran
importancia para mantener la adhesin dermo epidrmica. Una hiptesis sostiene que la
unin de autoanticuerpos con los antgenos BP180 inicia una cascada inflamatoria y
finalmente conduce a la formacin de ampollas dentro de la lmina lcida de la unin
dermo epidrmica. El BP180 es una molcula transmembrana que consiste en un
dominio intracelular N-terminal y un ectodominio C-terminal. El ectodominio de la
molcula BP180 se compone de 15 secuencias de colgeno alternados con 16 dominios
no colgeno (NC). El 16to. dominio no colgeno (NC16A) junto con el 15to. dominio
de colgeno (C15) constituyen una barra rgida que se extiende en la lmina lcida de la
unin dermo epidrmica, mientras que la porcin restante del BP180 forma una cola CPenfigoide gestacional - 9
terminal flexible que se extiende hasta la lmina densa. El dominio NC16A ha sido
identificado como una regin inmunodominante de la molcula BP180 y es el blanco de
la mayora de los autoanticuerpos del PG. Los autoanticuerpos del PG se unen a cinco
epitopes bien definidos (designados NC16A1, NC16A2, NC16A2.5, NC16A3 y
NC16A5). Cuatro de estos epitopes (NC16A1 al NC16A3) estn asociados con el PA y
con la enfermedad lineal por IgA. Por el contrario, los autoanticuerpos del PG no
reaccionan contra el epitope NC16A4, que es el principal objetivo de los anticuerpos
presentes en los pacientes con liquen plano penfigoide17. Por lo tanto, la regin NC16A
del antgeno BP180 contiene ciertos epitopes que se relacionan con varias enfermedades
autoinmunes18.
Figura I
Diagrama esquemtico del antgeno BP180 y de las formas recombinantes del dominio NC16A. El
antgeno BP180 es una protena transmembrana hemidesmosomal de los queratinocitos basales. La
porcin terminal NH2 se localiza en el citoplasma, mientras que la porcin terminal COOH se proyecta
hacia el espacio extracelular. La molcula BP180 consiste en una serie alternante de dominios de
colgeno (C, en gris claro) y no colgeno (NC, en gris oscuro). La porcin extracelular del 16to. dominio
no colgeno (NC16A) es el blanco principal de los autoanticuerpos en pacientes con PG. El dominio
NC16A ha sido subdividido en 6 fragmentos (NC16A1 al NC16A5). C15= 15to dominio colgeno del
17
BP180. HP= placa hemidesmosomal .
Segn Powell y col, los autoanticuerpos de los pacientes con PA, PG y penfigoide
cicatrizal se dirigen predominantemente contra 2 regiones antignicas diferentes del
ectodominio del colgeno XVII, especficamente contra el dominio NC16A y el
dominio carboxiterminal, aunque se ha documentado recientemente la reactividad de los
anticuerpos del PG hacia todas las regiones, incluso hacia el dominio intracelular. En
conclusin, la mayora de los autoanticuerpos en el PG reaccionan contra el epitope no
colgeno extracelular NC16A del antgeno BP1808 19 20 21. Aproximadamente un 10 %
de las pacientes con PG tienen autoanticuerpos que reconocen antgenos en la protena
no colgena de 230 kDa o antgeno BP230 o BPAG-1 (bullous pemphigoid antigen-1).
El rol patognico exacto del antgeno BP230 an no est esclarecido ya que su
localizacin es estrictamente intracelular y por ende no estara expuesto al sistema
inmunolgico8. Se estipula que esta protena, en combinacin con el antgeno BP180,
constituyen los principales objetivos inmunes en el PA22. El antgeno BP230 tambin
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2. Linfocitos T autoinmunes
Durante el embarazo existe una interaccin bidireccional entre el sistema inmune de la
madre y del feto. Las clulas Th1 (linfocitos T helper o colaboradores 1) suelen actuar
desfavorablemente para el mantenimiento del embarazo. Por el contrario, las clulas Th2
(linfocitos T helper o colaboradores 2) son importantes en la induccin y tolerancia del
embarazo. Durante la gestacin, el sistema inmune materno tiene la habilidad de tolerar
las clulas fetales. Para mantener este balance, se produce un cambio relativo de la
inmunidad Th1 hacia Th2. Este cambio causa un incremento en la produccin de
citocinas especficas, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, las cuales promueven la expansin
de clulas B y un cambio en la clase de anticuerpos. El total de IgE srica y de IL-4
(como se describi anteriormente, esta citocina estimula el cambio de clase de Ig hacia
IgE), tambin se encuentran elevadas durante el embarazo. Estos cambios tienen efectos
variables en el curso y la severidad de las enfermedades autoinmunes22. La progesterona
favorece la produccin de citocinas de las clulas Th2 en la interfase materno-fetal2. Las
clulas Th1 producen principalmente IFN- (interfern ) e IL-2, e inducen
hipersensibilidad retardada. Las clulas Th2 secretan principalmente IL-4, IL-5, IL-6,
IL-9 e IL-13, fomentan la produccin de anticuerpos, promueven la proliferacin y
funcin de eosinfilos y tambin proporcionan ayuda ptima para el crecimiento y la
diferenciacin de los mastocitos26. Todos estos cambios se producen en el contexto de
una gestacin normal para asegurar el mantenimiento de un embarazo exitoso.
Aunque los anticuerpos pueden desempear un papel crucial en la patognesis de las
lesiones cutneas del PG, el papel de los linfocitos T en el inicio y progresin de esta
enfermedad sigue sin clarificarse hasta el momento. Las interacciones de las clulas T y
B se traduciran en la formacin de conjugados, seguido por la activacin mutua de
ambos tipos de clulas y la eventual diferenciacin de las clulas B. Durante el proceso
de activacin de las clulas T, stas son inducidas a secretar citocinas que son muy
importantes en la mediacin de la respuesta inmune. Debido a que el PG es una
enfermedad cutnea autoinmune mediada por autoanticuerpos, es probable que los
linfocitos T autorreactivos participen en la reaccin inmune contra el antgeno BP180 en
esta enfermedad18. De hecho, recientemente se han identificado y clonado clulas T de 2
pacientes con PG, que proliferan cuando se incuban con el dominio NC16A del
antgeno BP180. Otros estudios sobre el mapeo de clulas T, han revelado que el
epitope NC16A2 (MCW-1) perteneciente al antgeno BP180 es el blanco de los clones
de clulas T derivadas de pacientes con PG. Estos estudios sugieren que el epitope
NC16A2 (MCW-1) sera relevante tanto para la autoinmunidad humoral como para la
autoinmunidad celular en pacientes con PG y en consecuencia, podra jugar un rol en el
desarrollo de la respuesta inmune en pacientes con PG18 27. Las clulas T especficas del
PG expresan un fenotipo de clulas T CD4 de memoria y secretan citocinas Th1. Se cree
que el perfil de citocinas Th1 es responsable de la produccin de autoanticuerpos IgG1
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contra el antgeno BP180 en los pacientes con PG. Aunque el suero de un recin nacido
de una paciente PG posee autoanticuerpos anti-BP180, las clulas T de este beb se
mantienen no reactivas contra la molcula NC16A. Estos hallazgos apoyan la hiptesis
de que el anticuerpo anti-BP180 presente en el suero del recin nacido se obtiene a
partir de una transferencia pasiva desde la madre y no de una respuesta autoinmune del
recin nacido18.
La hiptesis de que una respuesta inmune mediada por clulas podra contribuir a la
formacin de ampollas coincide con el mecanismo patognico demostrado en otras
dermatosis ampollares autoinmunes como el PA y el pnfigo, en las cuales los linfocitos
T especficos han demostrado reconocer antgenos propios y participar en la iniciacin
y/o progresin de la respuesta inmune. No obstante, an no est esclarecido totalmente
el mecanismo patognico del PG, as como la relacin con el inmunofenotipo de clulas
T y el papel potencial de las citocinas. En el trabajo realizado por Lin y col, se
identificaron clulas T especficas y clones derivados de una paciente con PG. Estas
clulas T especficas contra el antgeno BP180 secretan IFN- e IL-2, pero no IL-4 e IL6, lo que sugiere que son linfocitos T helper Th126.
En el estudio realizado por Fabbri y col, se evalu la presencia, localizacin e
inmunofenotipo de las clulas T, la presencia y distribucin de los mastocitos,
eosinfilos, neutrfilos, la expresin de citocinas cutneas y, por consiguiente la
importancia patognica del infiltrado celular en la determinacin de la lesiones cutneas
en 7 pacientes con PG. Este estudio revel en la inmunohistoqumica de la piel
lesionada de las pacientes examinadas con PG, la presencia de un nmero significativo
de las clulas T CD3 + con un patrn prevalente T helper CD4 +, que se encuentra en la
dermis superior, sobre todo por debajo de la unin dermo epidrmica. Estos linfocitos se
activan y parecieran mostrar un perfil Th2, ya que expresan IL-4 e IL-5, mientras que
slo se encuentra una tincin focal de IFN-. Por lo tanto, estos resultados apoyan la
hiptesis de que las clulas T tendran una polarizacin preferencial hacia un fenotipo
Th2 y parecen estar de acuerdo con los hallazgos en estudios anteriores en pacientes con
PA. El hallazgo de clulas T, que expresan un inmunofenotipo Th2 prevalente en la piel
y un perfil Th1 en la sangre perifrica, podra ser explicado por una atraccin selectiva
de las clulas Th2 a la piel. Al respecto, el perfil Th2 preferencial de los linfocitos
infiltrantes de la piel podra deberse, por una parte a la produccin de hormonas
especficas activas en la interfase materno fetal y por otra parte, a la estructura peculiar
de la piel. Los resultados de este estudio sugieren que los linfocitos T tiene una
importancia patognica en la unin dermo epidrmica de las enfermedades ampollares,
en las que pueden ejercer una amplia actividad en la formacin de ampollas, en el
reconocimiento del antgeno y pueden participar en el inicio y/o progresin de la
respuesta inmune26.
Las citocinas derivadas de clulas Th2 han demostrado regular la secrecin de IgG4 e
IgE mediante la activacin de las clulas B, mientras que las citocinas derivadas de las
clulas Th1 inducen la secrecin de la IgG1. Como se remarc anteriormente, una de las
diferencias establecidas entre el PG y el PA es que la subclase de inmunoglobulina ms
frecuente en el PG es la IgG1 en lugar de IgG4. Esto apoya la hiptesis del estudio
realizado por Fabbri y col, al que se hizo referencia anteriormente, en el cual las clulas
T sricas en el PG, tendran una polarizacin preferencial hacia un fenotipo Th126.
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No obstante, otros autores sostienen que la relacin entre el patrn de citocinas y las
subclases de IgG predominantes no puede ser rgida o estrictamente relacionada con las
diferentes fases de la enfermedad y que son necesarios ms estudios para aclarar el
significado del patrn de citocinas y su relacin con la inmunodisregulacin compleja
de esta enfermedad26.
3. Inmunogentica
Las molculas del HLA pertenecen al llamado MHC. La funcin principal de stas es la
regulacin de la respuesta inmune. Los genes del HLA se dividen en las zonas del HLA
de clase I, II y III (figura II). La regin del HLA I comprende los genes del HLA A,
B, y C, entre otros, cuyos productos, las cadenas , son expresados en la amplia mayora
de las clulas nucleadas y plaquetas, con la excepcin de los gbulos rojos, los
espermatozoides y las clulas trofoblsticas. La regin del HLA II incluye los genes de
los productos HLA DR, DQ, y DP, los cuales estn constituidos por 2 cadenas, una y
otra , y son expresados nicamente en las clulas presentadoras de antgenos, linfocitos
B y linfocitos T activados y clulas endoteliales. Por su parte, la regin HLA III
codifica otros componentes del sistema inmune, como protenas del complemento y el
factor de necrosis tumoral. Un caso particular lo representa el HLA G, cuyos productos
son expresados en una gama restringida de tejidos materno-fetales y cuya funcin se
relaciona con la inmunotolerancia materna. Los genes del HLA poseen un patrn de
herencia mendeliano, con la presencia de haplotipos con frecuencias especficas en cada
poblacin humana y un ligamiento gentico importante con alrededor de un 1% de
recombinacin. De hecho, el haplotipo HLA A1, B8, DR17 es el ms comn en
caucsicos con una frecuencia del 5%. La tipificacin del complejo HLA tiene un papel
fundamental en usos diversos, como la identificacin de individuos o pruebas de
paternidad, estudios tnicos, o la asociacin entre tipos especficos de estos genes y
ciertas enfermedades. Por el papel central del HLA en la respuesta inmune del
organismo, desde hace mucho tiempo se ha asociado con enfermedades, y varias de
estas incluyen un componente inmunolgico relevante. Se trata de enfermedades donde
el HLA sera una de las caractersticas que haran al individuo desarrollar, por ejemplo,
autoinmunidad28.
El embarazo es un estado homeosttico en el que diferentes tejidos fetales atacan a la
madre sin desencadenar un rechazo agudo. Una amplia gama de mecanismos
inmunolgicos se asocia con este fenmeno, que, hasta el momento, est comprendido
parcialmente. Las molculas del MHC de clase I y clase II estn completamente
ausentes en las clulas fetales trofoblsticas. Esta es la principal adaptacin biolgica
que asegura la supervivencia fetal, ya que las molculas del MHC podran provocar una
reaccin antignica para desencadenar una respuesta inmune materna29. En el PG existe
asociacin con el HLA B8, HLA DR3 y HLA DR4. Se observa que en poblaciones que
expresan estos haplotipos la incidencia del PG es mayor11.
Penfigoide gestacional - 15
29
reportado por Emanuele Cozzani y col describe una paciente que luego de dos
embarazos exitosos con su primer marido, desarroll PG con su segundo marido. El
cambio de la paternidad, se relaciona con el desarrollo de la enfermedad en mujeres,
quienes no presentaron lesiones en el transcurso de embarazos anteriores con otro
marido. Por el contrario, mujeres que desarrollaron la enfermedad con un primer
marido, con el cambio de la paternidad en embarazos posteriores, no presentaron
lesiones. Esto confirma los hallazgos en el trabajo de Holmes y col, quienes remarcan
que el 33% del segundo y de los siguientes embarazos complicados con PG coinciden
con el cambio de paternidad. Esto fue rehusado por Jenkins y col, quienes estudiaron a
87 pacientes complicadas con PG, y hallaron que la prevalencia del PG en mujeres que
cambiaron de paternidad (60%) no difera de las pacientes que continuaron con el
mismo marido (53%)31.
Otro hallazgo importante en pacientes con PG es la expresin del HLA clase G en las
clulas materno-fetales que se relaciona con la inmunotolerancia materna durante la
gestacin normal. Las protenas del HLA G facilitan la gestacin semialognica al
inhibir la respuesta inmune materna hacia antgenos extraos paternos29. En pacientes
con PG, la presencia de anticuerpos anti HLA contra las molculas paternas del HLA se
detecta con una elevada frecuencia. Estos anticuerpos que actan principalmente contra
los antgenos HLA de clase I, son independientes de los anticuerpos anti membrana
basal circulantes8 15. Su rol an no est totalmente dilucidado, aunque su presencia hace
que sea tentador especular que estn involucrados en la patognesis de la enfermedad, y
muy probablemente representen un epifenmeno. En todos los casos, las
manifestaciones cutneas resultan de una reaccin cruzada entre los antgenos
placentarios y los antgenos homlogos en la membrana basal de la piel8. No obstante,
el mecanismo exacto que conduce al quiebre de la tolerancia protectora a la unidad
fetoplacentaria queda por determinarse17.
4. Determinantes hormonales
Ciertos factores hormonales, que juegan un rol fundamental en el embarazo, desarrollan
efectos moduladores sobre el sistema inmune y algunos de estos podran gatillar una
respuesta inmune responsable de la sintomatologa propia del PG. As, adems de la
asociacin existente entre el PG y el embarazo, tambin se ha reportado la aparicin,
reactivacin o exacerbacin de la enfermedad durante la menstruacin o luego de la
administracin de anticonceptivos orales15. Teniendo en cuenta el caso clnico
publicado por Suleyman y col sobre una paciente que desarroll PG durante el
transcurso de su primer embarazo (concebido mediante fertilizacin in vitro), una
exagerada respuesta hormonal luego de un ciclo de fertilizacin in vitro, podra jugar un
rol importante en el desarrollo de PG, a pesar de que an no se ha demostrado una
relacin causal entre ambos32.
Estos cambios hormonales femeninos que se vinculan con el PG, sugieren un rol
regulador de los estrgenos y de la progesterona en esta entidad. La progesterona
deprime la produccin de anticuerpos y exhibe un efecto inmunosupresor similar al
producido por los glucocorticoides y puede actuar como un factor inhibidor para el
desarrollo del PG. Los niveles de progesterona estn elevados en las ltimas semanas de
gestacin y luego caen inmediatamente despus del parto. Esto refleja el curso natural
del PG con una remisin relativa durante el ltimo trimestre del embarazo seguida por
Penfigoide gestacional - 17
una reaparicin luego del parto. Los niveles de progesterona tambin disminuyen en el
perodo premenstrual lo cual puede explicar las exacerbaciones premenstruales de la
enfermedad. Por otra parte, los estrgenos han demostrado tener algunas propiedades
estimuladoras del sistema inmune, al incrementar la respuesta de las clulas B y as
explicar su efecto estimulador en el PG. Sin embargo, los mecanismos mediante los
cuales estos factores actan para desarrollar el PG no se conocen con certeza4 8. Por lo
tanto, los estrgenos tienen un efecto estimulador de la actividad del sistema
inmunolgico, mientras que la progesterona ejerce el efecto contrario (efecto
inmunosupresor). La prolactina en algunos casos estimula y en otros suprime la
inmunidad15.
En conclusin, los datos inmunopatolgicos actuales demuestran que los anticuerpos
patognicos son esencialmente los IgG1 y los IgG3 que fijan y activan el complemento.
Estos anticuerpos estn dirigidos contra el antgeno BP180 que est presente en la
placenta en la unin amnios/trofoblasto. Este antgeno slo se expresa despus del
primer trimestre del embarazo, lo que explica la cronologa del debut del PG. La
autoinmunizacin se produce por una ruptura de la tolerancia frente al antgeno
placentario de 180 kDa. Este proceso es favorecido por una expresin anormal de los
antgenos HLA de clase II en el curso de la gestacin12 15.
Penfigoide gestacional - 18
CARACTERSTICAS
ENFERMEDAD
CLNICAS
EVOLUCIN
DE
LA
Penfigoide gestacional - 20
Penfigoide gestacional - 21
Penfigoide gestacional - 22
Histopatologa
El examen histopatolgico se presenta como un espectro de cambios paralelos con la
expresin clnica del PG. Las lesiones urticarianas precoces se caracterizan por
espongiosis eosinoflica, vesculas espongiticas, marcado edema en la dermis papilar e
infiltrado inflamatorio mixto perivascular de linfocitos, histiocitos y numerosos
eosinfilos. La presencia de edema severo de la papila drmica puede mostrar una
apariencia caracterstica en forma de lgrima invertida41. Los linfocitos tienden a
agruparse en la zona de la MB. En las lesiones ampollares habitualmente se muestra
necrosis de la capa de clulas basales (sin necrosis del techo de la ampolla ni
acantlisis)33, ampollas subepidrmicas con un gran nmero de eosinfilos en la
cavidad de la ampolla, edema y un infiltrado mixto inflamatorio en la dermis3 8 27.
Inmunofluorescencia
En todos los casos el diagnstico de PG debe confirmarse con IFD de la biopsia
cutnea. Las tcnicas de inmunofluorescencia, realizadas por primera vez en 1973,
revelan el depsito de complemento a lo largo de la MB, una caracterstica que es
considerada importante actualmente en el diagnstico del PG. La IFD de lesiones
urticarianas o si existen ampollas, de la piel adyacente normal, de pacientes con PG,
muestra un depsito linear denso de C3 del complemento a lo largo de la MB en un
100% de los casos. La mayora de los trabajos sostienen que concomitantemente se
observa un depsito linear de IgG entre un 25-50% de los casos en la misma
localizacin8 15 17 y menos frecuentemente se halla IgM o IgA3. La piel perilesional
normal de pacientes que presentan lesiones ampollares, es el sitio preferido para obtener
la biopsia, ya que la inflamacin presente en las lesiones podra destruir los
inmunorreactantes17. La IFD se considera la piedra angular para realizar el diagnstico
de PG. No obstante, cuando se utilizan anticuerpos monoclonales, se demuestra el
depsito de IgG1 a lo largo de la MB en todas las pacientes. Se puede detectar la
presencia de ciertos componentes de la va alterna del complemento como la
properdina, C1q, C4, C5, fibrina y factor B a lo largo de la MB. Los hallazgos positivos
en la IFD pueden persistir entre 6 meses y hasta 4 aos luego de la remisin de los
sntomas. Se observa un depsito linear similar de C3 y de IgG en la MB del epitelio
amnitico y en la piel de los recin nacidos de madres afectadas por la enfermedad8 15.
La IFD sigue siendo la tcnica ms sensible y especfica para el diagnstico de PG y se
considera el test de eleccin para el diagnstico de rutina en la prctica general. Por
consiguiente, se recomienda realizar los estudios de IFD en toda paciente embarazada
con sospecha de PG14.
La IFI convencional generalmente es negativa7. Solo es positiva en no ms del 20 a
25% de los casos, con ttulos bajos. Por esta tcnica se detecta un anticuerpo, que es una
subclase de inmunoglobulina de tipo IgG1 (factor HG), que puede fijar complemento en
zonas de la MB de la piel perilesional normal. La IFI sumada al complemento indirecto
provee mayor sensibilidad. No obstante, si se utilizan anticuerpos monoclonales
dirigidos contra la IgG1, se demuestra el factor HG circulante en el 100% de los casos7
10 17 41
. Algunos autores sostienen que el nivel de los anticuerpos mediante IFI pareciera
correlacionarse con la actividad y la severidad de la enfermedad19. No obstante, se ha
demostrado que los ttulos de anticuerpos por IFI en el PG no se correlacionan con la
actividad de la enfermedad y pueden persistir niveles bajos de anticuerpos detectables
Penfigoide gestacional - 23
por varios meses luego de la desaparicin de las lesiones cutneas15 42. Con esto se
especula que otros factores, adems del anticuerpo contra el antgeno BP180, podran
contribuir en la formacin de lesiones en el PG7. Por otra parte, la IFI no distingue entre
la reactividad hacia el antgeno de 180 kDa o hacia el de 230 kDa, los cuales
representan los 2 principales antgenos en el PG43.
Microscopa electrnica
Con esta tcnica se demuestran los depsitos de IgG en la lmina lcida6 12, justo por
debajo de la membrana plasmtica de los queratinocitos basales15 41. Las alteraciones
primordiales consisten en cambios degenerativos de las capas inferiores de la epidermis,
siendo las ms afectadas las clulas basales del lado de la dermis. Las ampollas se
forman entre las clulas basales y la lmina basal. Existe disolucin citoplasmtica
localizada y edema intracelular. La acumulacin de fluido parece ser secundaria a las
alteraciones, o incluso a la desintegracin de dichas clulas basales3.
ELISA
Pareciera que el fenotipo de la enfermedad estara determinado por la especificidad de
los anticuerpos. El colgeno XVII o BP180 es el blanco de los autoanticuerpos en el
PG, en el PA, en el penfigoide cicatrizal, en la enfermedad linear por IgA y en el liquen
plano penfigoide. Hay evidencia que sostiene que los niveles serolgicos de los
autoanticuerpos y la especificidad hacia los diferentes epitopes antignicos, tendran
influencia en la severidad de la enfermedad y en su fenotipo, respectivamente44. Las
diferencias en la especificidad hacia los epitopes en el dominio extracelular del antgeno
BP180, podran explicar las diferencias observadas a nivel clnico en estas condiciones.
Varias tcnicas han sido utilizadas para detectar y caracterizar a los anticuerpos antiBP180 en el diagnstico de las enfermedades subepidrmicas ampollares, incluyendo la
inmunotransferencia y la tcnica ELISA utilizando fragmentos particulares de la
protena recombinante BP18019.
Desde 1994, se desarrollaron varias tcnicas de ELISA para la deteccin de anticuerpos
anti-BP180 en el PA y en el PG. Hace unos aos se describi una tcnica sensible y
especfica mediante ELISA utilizando todo el ectodominio BP180 como antgeno
blanco17. La sensibilidad de estas pruebas vara entre el 53 y el 100% y presentan una
especificidad del 97 al 100%45. La variabilidad en la sensibilidad y en la especificidad
entre los sistemas de ELISA, que utilizan el antgeno BP180 desarrollados hasta el
momento, se debe probablemente a una combinacin de variables tales como los
antgenos utilizados, las poblaciones estudiadas y las variaciones en las tcnicas para
calcular un valor de corte19. Con la tcnica ELISA se pueden obtener resultados
cuantitativos43.
Se remarca que los niveles de autoanticuerpos IgG dirigidos contra el antgeno BP180
detectados por ELISA se correlacionan con la actividad y la severidad de la enfermedad
en el PA y podran ser tiles para orientar las decisiones del tratamiento17 43 44.En
contraste, en el PA no se encuentra correlacin entre los ttulos de anticuerpos medidos
por IFI y la actividad clnica de la enfermedad. Esta observacin puede explicarse en
Penfigoide gestacional - 24
parte porque los anticuerpos detectados por IFI reflejan principalmente su reactividad
ante el antgeno BP230 y en menor grado ante el antgeno BP18019.
La tcnica de enzimo-inmunoensayo que utiliza una protena recombinante
correspondiente al dominio NC16A del antgeno BP180 (ELISA BP180-NC16A), es
sensible y especfica en el 95% para el diagnstico de PG. Su positividad permite
distinguir de manera fiable el PG de otras dermatosis pruriginosas del embarazo12 19.
Algunos datos recientes sugieren que el estudio por ELISA utilizando el dominio
NC16A del antgeno BP180 es una herramienta adecuada para el diagnstico de PG y
para el seguimiento de la actividad de la enfermedad en pacientes con esta
enfermedad17. En el trabajo realizado por Cassian Sitaru y col (tabla I) se efectu un
seguimiento prospectivo de 44 pacientes con PG y se hall que los niveles de
autoanticuerpos detectados en el suero mediante ELISA BP180-NC16A recombinante,
fueron paralelos con la actividad de la enfermedad. Dado que la prueba ELISA es
cuantitativa, fue posible establecer una correlacin entre los niveles sricos del
anticuerpo anti-BP180 y la actividad de esta enfermedad. Adems, en este estudio se
detectaron autoanticuerpos contra el antgeno BP180 en 38 de las 44 pacientes
evaluadas, pero en ninguna de las 44 pacientes sanas de control. Se estim la
sensibilidad y la especificidad de esta tcnica, en un 88% y en un 100%
respectivamente43. Por otro lado, estos autores compararon la sensibilidad de sus
propias pruebas de ELISA BP180-NC16A con las disponibles comercialmente, y se
encontr una sensibilidad del 86% y 88%, respectivamente. Estos informes subrayan el
valor diagnstico de la prueba comercial ELISA. Por lo tanto, esta tcnica de ELISA
podra ser muy valiosa para el seguimiento y la evaluacin de la actividad de la
enfermedad (a travs de la monitorizacin de los niveles de anticuerpos), as como una
herramienta de diagnstico diferencial45. Adems, se podra utilizar en lugar de la IFD
en aquellas pacientes que no deseen o no pudieran realizarse una biopsia cutnea14. Este
sistema de ELISA que utiliza el dominio NC16A recombinante como antgeno, tiene
una alta sensibilidad y especificidad en el serodiagnstico de ambos, el PA y el PG44.
En otro estudio realizado por Powell AM y col (tabla I) se estudi a travs de la tcnica
ELISA los niveles de anticuerpos IgG contra el antgeno BP180-NC16A en un grupo
relativamente grande de 142 pacientes. De este anlisis, 82 pacientes presentaban
diagnstico de PG no tratadas, 164 pacientes presentaban el diagnstico de ppulas y
placas urticarianas pruriginosas del embarazo (PPUPE) y el grupo de control inclua a
166 mujeres no embarazadas en edad frtil. El objetivo de este estudio fue analizar la
sensibilidad y especificidad de la tcnica comercial ELISA BP180-NC16A en el
diagnstico de PG y en particular en la diferenciacin entre PG y PPUPE. Esta tcnica
result ser altamente especfica (96%) y sensible (96%). Los resultados de este estudio
son consistentes con los hallados en estudios previos y demostraron que la mayora de
las muestras de suero de pacientes con PG reconocen un epitope inmunodominante en
un segmento comn del dominio extracelular del antgeno BP180 (NC16A). Para un
diagnstico rpido de rutina, la tcnica por ELISA utilizando el dominio NC16A es una
poderosa herramienta para diferenciar al PG de PPUPE porque: (1) es fcil y rpido
para llevar a cabo (la totalidad del anlisis se puede realizar en 3 horas y media), (2) es
adecuado para la prueba simultnea de mltiples muestras de suero, (3) permite un
anlisis objetivo y cuantitativo de anticuerpos NC16A especficos y (4) parece ser
altamente especfica y sensible. Los resultados en este estudio proporcionan una prueba
ms de que el dominio NC16A del antgeno BP180 contiene los epitopes principales
para los autoanticuerpos del PG y que estos anticuerpos contra el dominio NC16A no
Penfigoide gestacional - 25
estn presentes en PPUPE. Estos resultados demuestran que la tcnica comercial ELISA
BP180-NC16A es til no slo para el diagnstico de PG y para su diferenciacin con
PPUPE, sino que tambin es valiosa para conocer el pronstico de la enfermedad19.
En otro estudio retrospectivo realizado por Barnadas y col (tabla I) sobre 28 pacientes,
de las cuales 24 presentaban PA y 4 presentaban PG, se evalu la utilidad de la tcnica
comercial ELISA BP180-NC16A para el serodiagnstico de PA y PG. Este estudio
compara la sensibilidad y la especificidad de la prueba comercial ELISA con aquellas
obtenidas mediante las pruebas convencionales por IFI en el PA y en el PG. En este
estudio se hall que la sensibilidad mediante ELISA fue mayor que la obtenida a travs
de las pruebas por IFI, pero las especificidades fueron similares. La sensibilidad de esta
tcnica de ELISA oscil el 93% y la especificidad fue muy alta, 96% en este estudio.
Estos autores remarcan la utilidad de la prueba ELISA en el diagnstico diferencial
entre PG y PPUPE, al igual que otras investigaciones anteriores19 45. Como se haba
informado por otros investigadores, que usaron diferentes pruebas de ELISA, en este
estudio no se hall una correlacin entre los ttulos de IFI y los niveles positivos de
ELISA. De los pacientes evaluados, 18 fueron ELISA e IFI positiva, 7 fueron positivos
mediante ELISA y negativos mediante IFI, y 2 fueron ELISA negativos y positivos para
IFI. Los resultados por ELISA fueron negativos en el paciente con probable PA
inducido por enalapril, pero la IFI fue positiva en ttulos altos (1:320). Combinando los
resultados de ambas pruebas, se detecta que circulan anticuerpos en el 100% de los
casos. Aunque la prueba de IFI es menos sensible que ELISA, es valiosa porque detecta
anticuerpos circulantes contra una variedad de antgenos de la membrana basal y de
epitopes distintos de los reconocidos por la prueba de ELISA. Los falsos negativos por
ELISA y la falta de correlacin entre los ttulos de ELISA e IFI pueden reflejar las
diferencias tcnicas o de conformacin entre los ensayos, o reactividad a antgenos o
epitopes fuera del dominio NC16A. Se hace hincapi en que a pesar de que la tcnica
ELISA tiene un alto valor diagnstico, sigue siendo esencial llevar a cabo primeramente
las pruebas convencionales de IFD. La prueba de ELISA es muy til para subclasificar a
los pacientes con depsito de IgG sobre la membrana basal de la piel, porque hay una
fuerte relacin entre los resultados positivos mediante ELISA y la localizacin de la IgG
en una regin de la epidermis. Por lo tanto, un ELISA positivo permite descartar el
diagnstico de epidermlisis ampollar adquirida y otras enfermedades ampollares
asociadas con los depsitos de IgG exclusivamente en el lado drmico de una ampolla o
en el lado drmico de la piel, al utilizar la tcnica por despegamiento (salt-split skin).
Los resultados indican que un paciente que tiene ambos, un depsito de IgG en la zona
de la membrana basal y un ELISA positivo, tiene PA o PG. En cambio, cuando la
prueba ELISA es negativa, el diagnstico es incierto y se recomienda la tcnica de
despegamiento (salt-split skin). Las pruebas convencionales por IFI muestran una dbil
relacin entre la positividad de la IFI y localizacin de la IgG en la regin epidrmica45.
En resumen, una prueba de ELISA BP180-NC16A disponible en el mercado
es til en la evaluacin de los pacientes con PA y PG. Se obtiene mayor sensibilidad
mediante la tcnica de ELISA BP180-NC16A que con la prueba por IFI, pero con una
especificidad similar. Las pruebas de ELISA e IFI juntas pueden detectar anticuerpos
circulantes en el 100% de los pacientes con PA y PG. Una prueba ELISA positiva
indica el diagnstico de PA o PG slo en pacientes con enfermedad ampollar y con el
depsito de IgG en la zona de la membrana basal. Adems de la tcnica ELISA, las
pruebas convencionales de IFD e IFI son recomendadas para la evaluacin rutinaria de
los pacientes con posible PA o PG45. Estos resultados demuestran que la tcnica
Penfigoide gestacional - 26
Tabla I. Evaluacin de los pacientes con PA y PG mediante la tcnica comercial ELISA BP180-N16A .
Autor/ao
Sakuma-Oyama,
2004
Diagnstico
PA
Positivos
91/102
Sensibilidad
89%
Especificidad
98%
Sitaru, 2004
PG
38/44
88%
NR
Tsuji-Abe, 2005
PA
12/15
80%
NR
Powell, 2005
PG
79/82
96%
96%
Barnadas, 2008
PA, PG
26/28
93%
96%
NR = Not reported.
Inmunoblotting
A travs de esta tcnica se detectan autoanticuerpos IgG contra el antgeno BP180 en la
mayora de las pacientes. Tiene una sensibilidad del 90%, con una especificidad
excelente10. La tcnica de inmunoblotting, que utiliza estractos epidrmicos y drmicos
para la deteccin de ciertas protenas, necesita un largo perodo de incubacin en
soluciones especiales, las cuales pueden llevar a una prdida parcial de algunos
polipptidos antignicos o cambios en la conformacin de los epitopes que reaccionan
contra los autoanticuerpos en las enfermedades ampollares autoinmunes adquiridas. En
el estudio realizado por Oyama y col sobre 26 sueros de pacientes con enfermedades
ampollares autoinmunes adquiridas, de las cuales 10 presentaban PG, se evalu la
utilidad del extracto amnitico humano para la deteccin, mediante inmunoblotting, de
autoanticuerpos. Los resultados del estudio demostraron que el extracto amnitico
contiene todas las protenas desmosomales y de la MB, las cuales contienen los epitopes
que reaccionan contra los autoanticuerpos sricos de los pacientes con enfermedades
ampollares autoinmunes. Estas protenas pueden extraerse suficientemente del tejido
amnitico y no requieren la separacin del mismo, por lo tanto, se evita la prdida
potencial de los antgenos de la lmina lcida. Esto demuestra que el tejido amnitico
humano presenta componentes ultraestructurales y morfolgicos similares a los
componentes de la piel. Basados en esta evidencia, los extractos amniticos podran
utilizarse no slo en la deteccin de protenas epidrmicas y de la MB, sino que adems,
para la identificacin potencial de protenas an desconocidas. stas podran reaccionar
con autoanticuerpos en ciertas enfermedades ampollares autoinmunes adquiridas, tales
como la enfermedad lineal por IgA y el penfigoide cicatrizal. Los autores concluyen
remarcando que el extracto amnitico humano se obtiene ms fcilmente que la piel
humana en la mayora de los hospitales y que se utiliza ms sencillamente que otras
fuentes mediante la tcnica de inmunoblotting46. No obstante, el inmunoblotting es ms
sensible en la deteccin de anticuerpos cuando se utiliza el antgeno recombinante
BP180 como sustrato, en lugar de emplear el antgeno BP180 de la epidermis, de
queratinocitos o de medios de cultivo de queratinocitos25. Los resultados del estudio
citado anteriormente realizado por Cassian Sitaru y col sobre 44 pacientes con PG,
indican que al utilizar el antgeno recombinante BP180 mediante inmunoblotting, es
altamente sensible (93,3%) y podra ser utilizado para confirmar el diagnstico clnico
de PG43.
Penfigoide gestacional - 27
Grupo HLA
Como se describi anteriormente, existe una predisposicin gentica materna asociada
al grupo HLA DR3 (60-80%), DR4 (52%) o DR3-DR4 (43-50%) en pacientes con PG,
superior a la poblacin general (3%)3. Una frecuencia elevada de HLA B8 se report
entre las madres. Del mismo modo, el padre pertenece casi en el 50% de los casos al
grupo HLA DR27 12 15. Tambin se han detectado anticuerpos anti-HLA: para clase I en
el 98% de los casos y para clase II en el 25% de las pacientes con PG. En la poblacin
mexicana estudiada en el Instituto Nacional de Perinatologa, se encontr que el
haplotipo ms frecuente fue el HLA-DR 3/DR 4 en las pacientes que padecieron PG, en
contraste con el haplotipo ms frecuente entre los mexicanos, que es HLA-DRB 1, lo
que sugiere que en la poblacin mexicana, la presencia del PG est fuertemente
influenciada por la mezcla gentica de origen caucsico3.
Penfigoide gestacional - 28
ENFERMEDADES ASOCIADAS
A pesar de que el PG es una enfermedad casi exclusivamente del embarazo, hay
reportes de asociacin con mola hidatidiforme, coriocarcinoma47 y tumores
trofoblsticos48, como forma de presentacin paraneoplsica. En estos casos, las
pacientes no presentan historia previa de PG. Las caractersticas clnicas, histolgicas e
inmunolgicas son similares a las que se observan en el embarazo asociado con PG. En
la mayora de los casos el curso de la enfermedad dermatolgica es paralelo al curso de
la neoplasia8. A pesar de que el mecanismo an no esta esclarecido, se sostiene que los
tejidos trofoblsticos, en ausencia del feto, son suficientes para iniciar el proceso de la
enfermedad15. En el caso presentado por Mara Paula do Valle Chiossi y col en el 53er
Congreso Brasileo de Dermatologa realizado en Blumenau (Santa Catarina, Brasil) en
el ao 1998, se describi una paciente de 25 aos con el diagnstico de coriocarcinoma
con metstasis pulmonares, hepticas y cerebrales. Presentaba valores elevados de beta
gonadotrofina corinica humana (- hCG) asociados con manifestaciones clnicas
similares a las observadas en el PG, con histologa compatible y estudios de
inmunofluorescencia indirecta que detectaron anticuerpos IgG1 contra la MB que
fijaban complemento C3. Coincidentemente con la evolucin favorable del
coriocarcinoma y del PG, se apreci un descenso en ambos ttulos, el de anticuerpos y el
de -hCG, sugestivos de que podra existir una correlacin entre el ttulo de anticuerpos
y de -hCG con la severidad del coriocarcinoma49.
Por otra parte, el PG puede asociarse a enfermedad de Graves (10 y 11%), en contraste
con el bajo porcentaje (0,4%) que se observa en la poblacin femenina normal. Adems
se reportaron otras enfermedades autoinmunes concomitantes con el PG como la
alopecia areata, el vitligo, la enfermedad de Hashimoto, la trombocitopenia autoinmune
y la colitis ulcerosa, aunque estas asociaciones no son estadsticamente significativas y
estos hallazgos podran ser meras coincidencias8 15 16. Los pacientes con enfermedades
autoinmunes y los miembros de sus familias, son ms susceptibles al desarrollo de otras
enfermedades autoinmunes o a la produccin de autoanticuerpos. La correlacin entre
ciertos alelos del HLA y el desarrollo de enfermedades autoinmunes especficas indica
una susceptibilidad gentica incrementada hacia las mismas. Los patrones HLA- DR3 y
HLA-DR4 que se presentan con ms frecuencia entre los pacientes con PG, enfermedad
de Graves y anemia perniciosa, podran explicar la susceptibilidad gentica
incrementada hacia estas enfermedades y as tambin la coexistencia de las mismas6 15.
Tambin se han reportado casos de enfermedad hipertensiva del embarazo, posterior al
PG3.
Penfigoide gestacional - 29
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
EL diagnstico diferencial del PG abarca un amplio espectro de enfermedades que
pueden presentar similitudes clnicas, lo cual puede conducir a errores diagnsticos.
Entre ellas se mencionan:
1. La erupcin polimorfa del embarazo (EPE), tambin conocida como PPUPE
de Lawley, es el principal diagnstico diferencial que debe hacerse con el PG.
Afecta en general a mujeres primigrvidas durante el tercer trimestre del
embarazo, no suele recurrir durante los embarazos subsiguientes y no confiere
efectos adversos en la madre o en el feto durante el transcurso del embarazo3 8
15
. Las lesiones suelen ser clnicamente muy similares a las del PG, en general
comienzan en el abdomen afectando especialmente a las estras abdominales y
sus alrededores con ppulas, placas urticarianas eritematosas y en oportunidades
escasas vesculas37. Presentan distribucin centrfuga, respetando el ombligo,
acompaadas de prurito moderado a intenso. Las lesiones se diseminan hasta
comprometer las nalgas y los muslos. En algunos casos hay lesiones en los
brazos, los antebrazos y las piernas; son raras las lesiones en las mamas y nunca
afecta la cara, las palmas o las plantas. Las lesiones ampollares tpicas del PG
son raras en la EPE. Los hallazgos histopatolgicos son inespecficos. El
laboratorio es normal. La evolucin natural es la remisin espontnea algunos
das despus del parto. En el 15% de los casos se presenta en el postparto y en
general no aparece en embarazos ulteriores. La media de duracin de la
enfermedad es de 6 semanas2. Para su diagnstico diferencial es importante la
IFD de la piel perilesional, la cual es habitualmente negativa en el EPE8 15.
Tambin se sugiere como herramienta diagnstica, la realizacin de ELISA
BP180-NC16A7 8 o inmunoblotting utilizando formas recombinantes del
antgeno BP180; estos estudios no demuestran anticuerpos circulantes en el
EPE17.
2. Las lesiones del PA son clnicamente similares a las del PG, aunque son ms
predominantes en los muslos y en el abdomen inferior y no tienden a agruparse
alrededor del ombligo. Tiene algunas diferencias patognicas distintivas con el
PG. El PA est genticamente asociado con la presencia de HLA DQ3
(comparado con la presencia de HLA DR3 y HLA DR4 en el PG); la principal
subclase de inmunoglobulina relacionada con el PA es la IgG4 (vs IgG1 en el
PG); el PA es ms frecuente en pacientes aosos y no presenta predominancia de
gnero14. No existe en la literatura reportes de PA durante el embarazo8 14 15.
Son controversiales los casos de PG refractarios o crnicos que se convirtieron a
PA14 50.
3. El prurigo del embarazo, tambin llamado prurigo de inicio precoz o prurigo
gestationis de Besnier se presenta con lesiones que aparecen alrededor del sexto
mes de gestacin y pueden persistir hasta 3 meses despus del parto37. La
etiopatogenia es desconocida, pero se relaciona con la predisposicin personal y
familiar y con los antecedentes de atopa. Clnicamente hay ppulas agrupadas
con excoriaciones y costras que se localizan en las extremidades y parte superior
del tronco. Aparece en 1 de cada 300 embarazos. La histopatologa es
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Penfigoide gestacional - 32
TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento es aliviar el prurito que provoca disconfort y ansiedad
psicolgica en la embarazada y prevenir la formacin de nuevas lesiones. No se debe
iniciar el tratamiento sistmico a menos que la severidad de los sntomas sobrepase el
riesgo potencial para el feto. Hasta el momento no se realizaron estudios clnicos para
evaluar el tratamiento ptimo para el PG8. Se pueden utilizar antihistamnicos como la
clorfeniramina, la difenhidramina, la hidroxicina37 y la loratadina para aliviar el intenso
prurito que estas gestantes suelen presentar, aunque debe evitarse su uso durante el
primer trimestre del embarazo y en caso de lactancia materna38.
A pesar de que algunos autores remarcan que los corticoides sistmicos son
considerados como tratamiento de primera lnea en el PG, hay trabajos que demuestran
que los corticoides tpicos de alta potencia, pueden controlar la enfermedad, ofrecen la
misma eficacia, tienen mejor tolerancia y desarrollan menos efectos adversos que los
corticoides sistmicos. Valeyrie y col describen una paciente de 37 aos con PG
extendido que respondi favorablemente al tratamiento con corticoides tpicos de muy
alta potencia (propionato de clobetasol 0,05%)53. En un estudio retrospectivo
monocntrico realizado por Saidi y Joly, entre los aos 1986 y 2006 en Run, Francia,
se evalu la eficacia del tratamiento con corticoides locales y sistmicos en pacientes
con PG y se demostr que el tratamiento sistmico con corticoides fue necesario solo en
el 43% de los casos de PG. En todas las pacientes tratadas con corticoides tpicos el
resultado fue exitoso y la duracin del tratamiento en todos los casos (corticoides
tpicos y sistmicos) fue de 12 semanas21 54. En la publicacin realizada por Eric
Estve, en el 2010 en Francia, el autor considera importante proponer la corticoterapia
local de muy alta potencia, como primera alternativa para los casos de PG y reservar a
los corticoides sistmicos para un segundo paso. En su trabajo, el autor remarca que los
corticoides locales de muy alta potencia, son utilizados con eficacia para las formas
localizadas y generalizadas de PG, con menos efectos adversos que los corticoides
generales. Sostiene adems, que los corticoides tpicos de muy alta potencia, son
considerados actualmente como tratamiento de preferencia en Francia para el PG12. En
los casos leves pauci-ampollares y/o poco extendidos, o ante recidivas premenstruales,
puede ser suficiente el uso de corticoides tpicos potentes, asociados o no a
antihistamnicos orales. Los corticoides tpicos de menor potencia podran ser
ineficaces8 16 27.
En la literatura, por lo general, pareciera que se est acordando proponer a los
corticoides tpicos para las formas leves o moderadas de la enfermedad y reservar a los
corticoides sistmicos para las formas graves. El lmite entre las formas leves y formas
graves an no est establecido, el nico criterio que se propone en la literatura para
diferenciarlas, es el criterio de la superficie corporal (compromiso mayor o menor al
10%)21.
El tratamiento de primera eleccin en las formas graves de PG, o cuando no se controla
la enfermedad con el tratamiento tpico con corticoides de muy alta potencia, es el uso
de corticoides en dosis de 0,5-1 mg/kg/da (prednisona o prednisolona), en funcin de la
intensidad del PG6 7 33. La eficacia del tratamiento es evaluada diariamente teniendo en
cuenta el nmero de lesiones12. La mayora de las pacientes presentan una mejora
Penfigoide gestacional - 33
clnica en pocos das de iniciado el tratamiento. La dosis diaria no debera exceder los
80 mg/da, excepto en raros casos cuando la enfermedad es muy severa, en los que se
utilizaron dosis mayores de hasta 180 mg/da15. Usualmente se comienza con una dosis
de prednisolona de 20-40 mg/da y se debe seguir a la paciente durante 3 das. Si no se
observan nuevas lesiones luego de 3 das, esta dosis debe mantenerse durante 1 a 2
semanas y luego debe descenderse gradualmente hasta una dosis de mantenimiento
adecuada hasta el parto. En el puerperio se pueden aumentar las dosis dado la frecuente
exacerbacin de la enfermedad (70%)7 8 15 55. La duracin del rgimen teraputico con
corticoides luego del parto depende de la severidad de los sntomas y de la respuesta
clnica. El uso de corticoides sistmicos durante el embarazo es relativamente seguro.
Como dato a tener en cuenta, se reconoce una enzima placentaria que es capaz de
inactivar el 88% de la prednisolona que atraviesa la placenta. No ocurre lo mismo con la
betametasona y la dexametasona que son capaces de atravesar fcilmente la placenta8.
Si existen numerosas lesiones post ampollares, se debera hospitalizar a la paciente en
un centro especializado, particularmente para minimizar el riesgo de septicemia12.
Como alternativa al uso de corticoides se puede utilizar: dapsona, sulfapiridina,
piridoxina y ciclosporina. Slo la ciclosporina se puede usar antes del parto. En casos
refractarios (enfermedad leve a moderada que persiste por meses a aos) o prolongados
luego del parto, se pueden utilizar adyuvantes como el metotrexate, la ciclofosfamida, la
azatioprina, el oro y la piridoxina, especialmente en el perodo postparto. La respuesta a
estos medicamentos es variable y su seguridad es cuestionable6 7. La asociacin de
ritodrina (droga utilizada para detener la amenaza de parto prematuro) y piridoxina se
utiliz como alternativa frente a los corticoides sistmicos en las formas de gravedad
moderada o como tratamiento adyuvante con los mismos. Actualmente, el tratamiento
con dapsona, piridoxina, oro, ritodrina y metotrexate carece de relevancia en la prctica
diaria8 55. En los casos intratables se puede interrumpir el embarazo antes del trmino7.
Se describen en la literatura diversos tratamientos como plasmafresis,
inmunoglobulinas endovenosas asociadas con ciclosporina, ciclofosfamida, goserelina
(anlogo de la hormona liberadora de gonadotrofinas utilizada para la ooforectoma
qumica) y ms recientemente tetraciclinas asociadas a nicotinamida, que podran
utilizarse en algunos casos excepcionales de PG crnico o refractario6 7 8 16 27.
La plasmafresis fue utilizada en pocos casos slo con mejoras transitorias del cuadro
clnico y con recurrencia del mismo luego de finalizado el tratamiento55. Van De Wiel y
col describieron en 1980 un caso de una paciente con PG que requiri 3 plasmafresis
durante la semana 26 de su gestacin, luego del tratamiento inefectivo con
antihistamnicos y piridoxina, y de la suspensin de corticoides sistmicos debido a la
hipertensin desarrollada como efecto secundario. Dentro de las 24 hs luego de la
primera plasmafresis, el prurito cedi y no aparecieron nuevas lesiones. Luego de las 3
plasmafresis, las lesiones y los depsitos de C3 y de IgG en la biopsia, haban
desaparecido. Durante la semana 37 de gestacin, reaparecieron nuevas lesiones
acompaadas de prurito. En esa semana la paciente dio a luz un neonato totalmente
sano, que no desarroll lesiones. La paciente exacerb su cuadro clnico a las 48 hs
luego del parto. En ese momento, se constat en el suero de la paciente el factor HG. Se
realizaron 4 nuevas plasmafresis en el transcurso de esa semana, con desaparicin
rpida de las lesiones, del prurito y del factor HG. Una recada a las 3 semanas luego del
parto requiri otras 2 plasmafresis. En ese caso, el prurito y las lesiones cutneas
Penfigoide gestacional - 34
Penfigoide gestacional - 35
Loo y col describen el caso de una paciente que desarroll PG en sus 3 embarazos
sucesivos. El segundo de ellos se present en forma ms precoz que en el primer
embarazo, y a pesar del tratamiento con prednisolona 20 mg/da durante 1 ao despus
del parto, la enfermedad continu activa. En ese momento se rot el tratamiento a
minociclina 100 mg/da y se adicion nicotinamida 1000 mg/da. La paciente no
desarroll nuevas lesiones luego de 3 meses de tratamiento, y a los 6 meses luego del
comienzo del mismo, la paciente se encontraba en remisin completa. Estos autores
remarcan que la minociclina es relativamente segura y bien tolerada, pero se
contraindica durante el embarazo y la lactancia debido a los efectos adversos sobre la
denticin y en los huesos de los nios. El uso de minociclina en el PG se limita al
perodo post parto en mujeres que no amamantan. El mecanismo de accin es
desconocido, aunque se piensa que podra estar relacionado con la inhibicin de la
colagenasa, con la supresin de la quimiotaxis de leucocitos, con la prevencin de la
transformacin blstica de linfocitos y con el bloqueo de la formacin de anticuerpos.
La nicotinamida, vitamina B3, es un importante cofactor en la reaccin de
oxidacin/reduccin celular; tiene tambin efectos inmunolgicos que incluyen la
inhibicin de la proliferacin de linfocitos, la prevencin de la quimiotaxis de
neutrfilos y eosinfilos y la inhibicin de la liberacin de histamina por los mastocitos.
No hay datos sobre la seguridad y el uso de nicotinamida durante el embarazo y la
lactancia, especialmente en altas dosis34.
Otro trabajo reciente publicado por Amato y col demostr la eficacia de la doxiciclina y
la nicotinamida en 2 casos persistentes de PG. El primer caso se trataba de una paciente
con PG persistente y refractario al tratamiento convencional con altas dosis de
corticoides e inmunomoduladores adyuvantes, que realiz durante 2 aos siguientes al
parto, sin resolucin de la enfermedad. Posteriormente, la paciente comenz tratamiento
combinado con doxiciclina y nicotinamida. La dosis inicial de doxiciclina fue de 200
mg/da y la de nicotinamida de 500 mg/da. Luego de 4 semanas de tratamiento la
paciente no presentaba lesiones cutneas y se mantuvo la teraputica durante 4 meses
con doxiciclina 100 mg/da y nicotinamida 250 mg/da. Luego de 10 meses de
finalizado el tratamiento, no se observ recada de la enfermedad. En contraste, la
segunda paciente fue tratada durante el embarazo y el posparto solo con corticoides
locales sin lograr controlar las lesiones cutneas. Consecutivamente al finalizar la
lactancia, comenz tratamiento con doxiciclina 200 mg/da y nicotinamida 500 mg/da;
estas dosis fueron reducidas progresivamente a 100 mg/da de doxiciclina y 250 mg/da
de nicotinamida. Se obtuvo una remisin completa del cuadro clnico despus de 2
meses de tratamiento. No se observ recada luego de 6 meses de finalizado el mismo.
Para estos autores, la combinacin de doxiciclina y nicotinamida en el PG
(especialmente en la forma persistente) se justifica, debido a los efectos especficos de
las drogas sobre la quimiotaxis y la secrecin de neutrfilos y eosinfilos, por los
resultados exitosos en el tratamiento del PA, y debido a los buenos resultados obtenidos
en sus 2 pacientes comparados con otras terapias ms agresivas. No obstante, los
autores tambin remarcan la posibilidad de una remisin espontnea del PG. En los 2
casos presentados, la remisin del PG podra haber sido espontnea y coincidente con la
introduccin de la doxiciclina y la nicotinamida55.
Recientemente se utiliz exitosamente el rituximab para el manejo de casos severos y
persistentes de PG8 12. Cianchini y col describen el caso de una paciente de 31 aos que
desarroll un PG persistente durante su tercer embarazo. Fue tratada
insatisfactoriamente con prednisona 40 mg/da durante la gestacin. Luego del parto
Penfigoide gestacional - 36
present una exacerbacin del cuadro clnico, se increment la prednisona a 100 mg/da
y se asoci con azatioprina 50 mg/da durante 5 meses sin resolucin de las lesiones. A
continuacin se aument la dosis de azatioprina a 150 mg/da y se adicion dapsona 125
mg/da durante 3 meses. Posteriormente realiz IgIV (0,5 g/kg/da) durante 3 das
consecutivos cada mes, por 3 meses seguidos, con mejoras temporarias del cuadro
clnico. Finalmente realiz rituximab endovenoso (375 mg/m2) semanal, durante 4
semanas consecutivas, con resolucin completa de las lesiones cutneas en los 4 meses
subsiguientes. La azatioprina fue discontinuada y la dosis de prednisona fue
disminuyndose gradualmente hasta una dosis de 12,5 mg/da. La dapsona se continu
como terapia de mantenimiento a una dosis de 125 mg/da. Una recada ulterior fue
controlada con rituximab endovenoso sin observarse efectos adversos por esta
medicacin. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimrico, dirigido contra el
receptor CD20, localizado en los linfocitos pre B y linfocitos B de memoria; puede
inducir una remisin prolongada en pacientes con enfermedades autoinmunes
ampollares, incluyendo el pnfigo vulgar. Los autores remarcan en su trabajo que el
rituximab es un tratamiento efectivo y bien tolerado para pacientes con PG severo y
persistente60.
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Penfigoide gestacional - 38
Penfigoide gestacional - 39
pustulosas. Las lesiones pueden estar bien localizadas o extendidas por toda la
superficie cutnea y, en general, son menos intensas que las lesiones maternas16 64 65. Se
reportaron casos en los que se utiliz corticoides tpicos en el neonato, a pesar de que
su eficacia es controvertida64. No obstante, los reportes actuales indican que el cuadro
clnico en el neonato es autolimitado y no necesita tratamiento alguno12. El pronstico
de los recin nacidos con compromiso cutneo no difiere del de aquellos sin lesiones65.
Penfigoide gestacional - 40
CONCLUSIN
Aunque el PG es una enfermedad infrecuente, es la nica dermatosis autoinmune que es
propia del embarazo. Dado que el PG puede ser un factor de gran perturbacin
psicolgica para la mujer embarazada y su familia, el abordaje de las pacientes
afectadas por esta enfermedad debera incluir una explicacin sobre los riesgos fetales,
el curso natural de la enfermedad, la tendencia a la recurrencia, incluyendo los efectos
de los anticonceptivos orales.
La presentacin clnica del PG es variada. El abdomen no es necesariamente el sitio de
mayor compromiso y las ampollas no se presentan en todos los casos. Comparte
caractersticas comunes con otras dermatosis del embarazo y con el PA. Estas
similitudes hacen que el diagnstico sea ms difcil.
Es importante un diagnstico preciso y correcto antes de iniciar el tratamiento, sobre
todo al considerar que se puede afectar de manera adversa el pronstico fetal y que
puede ocasionar severa morbilidad en la mujer embarazada.
Los estudios histopatolgicos de rutina son tiles pero no diagnsticos. Adems, las
tcnicas de IFI, incluyendo el factor HG, pueden carecer de sensibilidad y sus ttulos
pueden permanecer positivos por largo tiempo luego de la desaparicin de las lesiones
cutneas. En algunos casos de difcil diagnstico, la IFD sigue siendo el gold standard
y es recomendada como tcnica diagnstica de rutina en toda mujer embarazada con
sospecha de PG. La deteccin de autoanticuerpos circulantes contra el antgeno BP180
por inmunoblotting o ELISA, facilita el diagnstico del PG, an en ausencia de
ampollas. Ambas tcnicas son altamente sensibles y especficas y pueden utilizarse para
diferenciar esta enfermedad de otras dermatosis del embarazo. Adems, la deteccin de
autoanticuerpos sricos contra el antgeno BP180 mediante ELISA es til para
monitorizar la actividad de la enfermedad y su respuesta al tratamiento.
Los riesgos y beneficios de cada medicamento deben ser evaluados para cada paciente
antes de elegir un tipo de terapia. Se debe informar a las pacientes sobre las limitaciones
del uso de algunas drogas, sus riesgos, sus efectos adversos, las contraindicaciones y las
interacciones que pudiera existir cuando son empleadas durante el embarazo o la
lactancia. Actualmente se propone el tratamiento con corticoides tpicos de muy alta
potencia asociados o no a antihistamnicos orales para los casos leves o moderados de la
enfermedad. Algunas pacientes con formas severas de PG requieren corticoides
sistmicos para controlar el cuadro clnico y un subgrupo con enfermedad crnica,
persistente o multi-recidivante pueden necesitar de otros tratamientos
inmunosupresores. Por falta de un consenso, permanecen sin definir las caractersticas
de las formas clnicas (leves, moderadas y graves de la enfermedad) y las modalidades
precisas de tratamiento con corticoides (tpicos o sistmicos, la duracin del tratamiento
de ataque, el ritmo de disminucin de la dosis).
El pronstico materno y fetal es relativamente bueno si ambos son evaluados en un
medio especializado constituido por dermatlogos y obstetras que aseguren el
tratamiento y el seguimiento de cada paciente.
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AGRADECIMIENTOS
La realizacin del presente trabajo constituye la ltima fase de una nueva etapa de mi
desarrollo profesional, que concluye con la obtencin del ttulo de especialista en
dermatologa.
Como en toda etapa que finaliza, consciente o inconscientemente, uno se ve tentado de
efectuar un balance del camino recorrido y, en este ejercicio, no emergen ms que
sensaciones de gratitud hacia todos aquellos que, en mayor o en menor medida,
contribuyeron en mi formacin profesional. Es por ello que, an sabiendo que las
menciones resultan siempre incompletas, me propuse en estas breves lneas dejar
plasmados mis agradecimientos.
En primer lugar, a todo el cuerpo docente del Posgrado de Especializacin en
Dermatologa, que en estos tres aos se brind generosamente, volcando sus
conocimientos y experiencias profesionales, las cuales han sido sumamente
enriquecedoras.
En segundo trmino, a mis compaeros del posgrado, que en estos aos lograron que
conozca no solo excelentes profesionales y futuros colegas, sino que sera injusta si
omitiera mencionar que tambin he cosechado amigos personales.
Muy especialmente a la Dra. Susana Margasin que, en su carcter de tutora del presente
trabajo, me ha servido de gua y me ha brindado todo su apoyo en lo personal y
profesional, adems de colaborar con ahnco y criterio para plasmar en estas pginas el
trabajo de estudio, sin cuya invalorable colaboracin hubiese resultado imposible.
Finalmente, a todos aquellos que, por fuera del ambiente profesional, colaboraron en lo
personal y me brindaron su apoyo para la realizacin del presente.
A todos ellos, mis ms sinceros agradecimientos.
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