Immunit dans les maladies

infectieuses

DFGSM2 Rangueil
2012-2013
Dr Alice Aarnink

Rappel sur ce quest une infection

Une infection est une invasion dun organisme vivant
par des micro-organismes pathognes.
4 grandes catgories de pathognes :

Bactries

Virus

Parasites

Champignons
2

Premires barrires anti-infectieuses

Peau

Barrires
mcaniques

Voie
digestive

Microbiologiques
(Flore
commensale)

Voie
gnitale

Voie
respiratoire

Yeux

Cellules pithliales avec jonctions serres

Mucus

Barrires
chimiques

Voie
urinaire

Lysozyme
RNAse
Psoriasine
Sueur
(Dermcidine)
Sbum

Salive

Flux
urinaire

Mucus

Mucus, cils,
toux

Larmes

pH acide
(Urine)

pH acide
(muqueuse
vaginale)

Lysozyme

Larme
(lysozyme)

Dfensine

Dfensine

Dfensine
Suc
gastrique
(HCL,
pepsine)

Lactoferrin
e
Dfensines

Collectines

respiratoire
suprieur
cutane

intestinale

vaginale

(rhinopharynx)

Autres moyens de dfenses antiinfectieuse

la fivre
Linflammation
les diffrentes immunits
Systme immunitaire inn
Systme immunitaire adaptatif (cellulaire et humoral)

Les diffrentes immunits

Cellules
(M, PN, NK,..)
Molcules
(Dfensines, IFNs,
complment, .)

Immunit inne
(naturelle)

Immunit cellulaire

Immunit humorale

( Lymphocytes T,
Cytokines,
perforine,.)

(Lymphocytes B,
Anticorps)

Immunit adaptative
(acquise)

Limmunit anti-bactrienne

Limmunit anti-bactrienne
Les mcanismes de dfenses appropris contre une infection
bactrienne dpendent:
- Capacit dinvasion : bactrie intra ou extra cellulaires.

- de la structure de la bactrie :
Structure de la paroi : Gram+ ou Gram-, mycobactries
Prsence ou non dune capsule
(perturbe les fonctions des phagocytes et du complment).

- de la nature des facteurs de virulences de la bactrie:

Production de toxines et/ou denzymes.
7

Initiation du processus : le recrutement de cellules

(par des bactries proches dun vaisseaux sanguin)
Endothlium vasculaire

Roulement

Attachement

Adhsion

Diapdse

Vaisseau
sanguin

Slectines

Intgrines
(VCAM ICAM, ELAM)

CD ou macrophage

Les rcepteurs des cellules phagocytaires

Substances chimiotactiques
drivs protiques bactriens (N formyls)
Leucotrines

PN
Monocytes
Macrophages

Anaphylatoxines C3a C5a (du complment)

TLRs (Toll), CLR (C-lectin type receptor), ..
Mannanes (polymannanes)
et bien dautres
La fraction C3 du complment
Le fragment Fc des Ig

Bactries
Parois
T
L
R
1

T
L
R
2

CD
14

LPS Flagelline
T
L
R
6

T
L
R
4

T
L
R
5

Exemples des TLR

Cytokines
inflammatoires

Un macrophage (dans un tissus) et une bactrie

Chimiotactisme =
dplacement actif
contre courant du
gradient de substance
attractive

Concentrations de
produits attractants

Opsonisation = adhsion
grce des rcepteurs de
membrane

Si la bactrie est recouverte danticorps ou de C3b,

lopsonisation est beaucoup plus forte, limmunit
adaptative aide ainsi limmunit inne.

11

La bactrie est attache aux

pseudopodes
La bactrie est ingre dans
une vsicule
intracytoplasmique appele
phagosome .
Le phagosome va fusionner
avec le lysosome
Les enzymes lysosomales
digrent la bactrie
Les produits digrs sont
vacus lextrieur de la
cellule

Les autres effecteurs

Le complment (en association avec les Ac):
peut lyser les bactries Gram-.
Les NK produisent de lIFN- lorsquelles sont activs
(par des PAMPs, IL-12, TNF-) et activent ensuite les macrophages.
Immunit spcifique humorale et cellulaire (si ncessaire)
Bactries intracellulaires:
Rponse T cytotoxique (TH1) qui lyse les cellules infectes.
Bactries extracellulaires:
Rponse anticorps qui empche ladhrence,
bloque la prolifration des bactries, active le complment, facilite
la phagocytose (Ac anti-capsule), neutralise les toxines et enzymes.

Mcanismes de rsistance la phagocytose

1) - Prsence de capsules (Streptococcus pneumoniae) ou de sucres
(Neisseria gonorrhoeae) qui empchent la fixation de bactries aux phagocytes.
2) - Secrtions denzymes qui inhibent la fusion des lysosomes avec la vacuole de
phagocytose (Mycobacterium tuberculosis)
ou qui lysent la vacuole de phagocytose (Listera monocytogenes).
3) Couverture externe extrmement rsistante (Mycobaterium leprae)
(glycolipide phnolique).
4) - Production de molcules qui modifient le comportement de la cellule
infecte (ex: lipoarabinomannane des Mycobactries qui empche les
phagocytes de rpondre lIFN-).

Conclusion

Par leur activit fortement bactricide, les phagocytes

constituent la dfense principale de limmunit antibactrienne.
Certaines bactries chappent aux macrophages. Leur
limination ncessite lintervention de la rponse
immunitaire adaptative (principalement humorale).

Limmunit anti-virale

Limmunit adaptative anti-virale

Les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires car ils
utilisent la machinerie de leur hte pour synthtiser des protines
et se rpliquer.

Ce sont donc les cellules NK et les CTL (CD8+) qui ont un rle
majeur dans llimination des cellules infectes par des virus.

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Cytotoxicit T dpendante

peptide
HLA
classe I TCR

T CD8

T CD8
Fas L

Fas

Adhsion
co-signaux
Cible
Apoptose

Perforine
Granzyme

Cytotoxicit cellulaire NK (pas de TCR)

NK

NK

NK

Cellule cible
Infecte ?
stresse

Cellule cancreuse
nexprimant pas
HLA de classe I
(chappe aux T
CD8)
Cellule cible
revtue danticorps
(ADCC)
Mort de
La cellule

Le CD8 et le NK tuent
(avec les mmes outils)

CD8

NK
Cible

Perforine & granzyme

Fas FsL

Les autres systmes de dfenses mis en jeux ...

La rponse humorale peut neutraliser le pouvoir infectieux
des virus libres :
- Empche la fixation aux cellules cibles
- Bloque lentre dans la cellule cible
- Bloque le "dshabillage" du virus
des cellules infectes par un virus:
- Lyse des cellules infectes (avec le complment)
- Aide la phagocytose (opsonisation)
- Cytotoxicit cellulaires dpendante des Ac par les NK (ADCC)

Les TLRs mis en jeu dans les infections virales

Virus
ADN CpG
Non
methyl
T
L
R
9

Cytokines
inflammatoires

ARN
ARN

Double brin

Simple brin

T
L
R
7

Interferon
Etc

T
L
R
8

T
L
R
3

Les Interfrons
Les IFN- / sont potentiellement
produits par toutes les cellules de
lorganisme lorsquelles sont
infectes par un virus.
Les IFN- / induisent un tat de
"rsistance des cellules aux
infections virales.
Les interfrons de type 1 (IFN-/)
sont les lments clefs dune
rponse anti-virale.

Stratgies dvasion des virus

- Inhibition de lexpression des molcules de CMH de classe I.

- Mutation (drive antignique):

HIV, Grippe, fivre aphteuse

-Production de molcules "leurre"

(homologue IL-10, IL-6; IFN- Receptor; TNF- Receptor, ... ).

Inhibition de lexpression des molcules de CMH I

Hansen et Bouvier (2009).

Limmunit anti-parasitaire

En gnral ....
Protozoaires intracellulaires :

Th1

Protozoaires extracellulaires :

Acs

Trmatodes (Schistosomes, ...)

Nmatodes (Ascaris, Oxyures, ...)
Cestodes (Tnias, ...)

Th2
(hyperosinophilie, IgE)

Exemple de la rponse immunitaire anti palustre

Diffre selon le stade parasitaire

Implication des osinophiles et des IgE

osinophiles attaquant une larve schistosome

Mcanismes dchappement la rponse immune

Variation antignique,
Polymorphisme

Plasmodium

Utilisation des protines de

lHte (ABO, HLA)

Schistosoma

Inhibition du
phaglysosome

Leishmania
Toxoplasma

Immunosuppression

Plasmodium

Immunomodulation

S. mansoni

Limmunit anti-fongique

Intervention immunit inne

Constituants paroi :

les glycanes
les polymannanes
les chitines
le zymozan

Activation de(s) :

pitheliales,
endotheliales,
PN
macrophages
cellules dendritiques
voie alterne
du complment

C. albicans

Immunit adaptative et implication des Th17

PNN

Th17
MR
IL17A

Dectin-1

TGF-, IL-1,
IL6, IL23

Dectin-2
IL12

Augmentation
activit anti
fongique
Peptides anti
microbiens

IL22

Cell.
dendritique

Cell.
epithliale

DC-sign
IFN-

Augmentation
activit anti
fongique

Th1

Phagocytes

La contribution des immunits inne et adaptative dans la

dfense contre les agents infectieux

Barrires physico
chimiques

Germes extra
cellulaires

Germes intra
cellulaires

parasites

champignons

+++

++

++

++
(Flore
commensale)

complment

++

Molcules
bactricides ou
bactriostatiques

++

(interfrons)

PN macrophages

+++
+++

anticorps

++ (IgE)

+
+

+++

+ (Th17)

(Th1 et CD8)

Pneumocytis
cryptococcus

+ (phase extra
cellulaire)

Lymphocytes T

Lymphocytes NK

+++

Le risque infectieux suivant le type de dficit de limmunit

Inne
Infections

Adaptative
Ac

Pathognes
extracellulaires

Germes
pyognes

Immunit cellulaire

Pathognes
intracellulaires

Virus
Bactries
intracellulaires
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