Nota de tapa

EL CEREBELO

De Cajal a la
sealizacin molecular
I

ntroduccin

De a poco se entiende lo que las neuronas entretejen

Escribe
Marta Jones

Doctora en Medicina
Jefe de Sala de Neuropatologa.
Servicio de Patologa del Hospital de Nios
Superiora Sor Mara Ludovica de La Plata.
E-mail: marcelinjones@hotmail.com

El cerebelo es un rgano filogenticamente arcaico cuya existencia se remonta a la poca en

que hacen su aparicin los
vertebrados. Su corteza trilaminar, semejante en todos
ellos, ha permanecido casi
invariable a lo largo de la
escala zoolgica creciendo,
desde los peces hasta los
mamferos, a travs de un
mismo plan primitivo de celularidad y conectividad (1,2).
La historia de los aportes a
su desarrollo y estructura
tiene su punto clave recin
a principios del siglo XX,
cuando Santiago Ramn y
Cajal describe, otorga nombres y dibuja exhaustivamente todos sus componentes refrendado por la entonces innovadora tcnica del cromato argntico de Golgi modificado por el mismo Cajal (3,4).
A partir de esos aos se pone en marcha una
verdadera revolucin en los conceptos sobre
las clulas del sistema nervioso, se enuncia la
teora neuronal y se sientan las bases anatmicas para una descripcin ms exacta de la fisio-

loga cerebral (5). Las contribuciones

alcohlico-fetal y la importancia de
Su histognesis, consecuente con un
su patologa en el sndrome de muerte
posteriores, como veremos ms adecalendario fijo e inmutable en condisbita infantil (1,16-18).
lante, han sido numerosas (6-11).
ciones normales, es un modelo de
La tendencia biolgica a que las partes
migracin neuronal y ha sido usado,
Cabalgando sobre el desarrollo tecnofilogenticamente ms antiguas apaprecisamente por ello, para extrapolar
lgico de las ltimas dcadas ha resurrezcan antes en la ontognesis se cumdatos y conclusiones a otros territorios
gido actualmente el inters por el esple tambin en el cerebelo: las estrucanatmica y funcionalmente ms comtudio de este rgano.
turas vermianas arcaicas se desarrollaplejos como el cerebro.
Su histoarquitectura, as como su hisrn antes que los hemisferios neoceretognesis pautada, permiten abordarbelosos. En el humano, el brote prilo mucho ms fcilmente de lo que
Sinopsis embriolgica:
mordial cerebeloso aparece en la 4ta.
podra ocurrir con el resto de las esreproducirse, viajar, establecerse y
semana de gestacin -embrin de 4
tructuras intracraneales, especialmenproducir... un sino celular neural
(12,13)
mms (Carnegie), estado XIII- como
te el cerebro
. Un rgano concebipromontorios laterales escasamente vi- Se acepta que el cerebelo se forma
do estructuralmente como geomtrico
sibles en el techo (placa alar) del cerey funcionalmente como matemtico,
a partir de dos compartimientos de
bro posterior, y completan su formamuestra que el origen de cada compoproliferacin que guardan un orden
(19)
cin durante el perodo post-natal .
nente cortical puede ser seguido en
tmporo-espacial: primero, la zona
tiempo y espacio a travs de su
ventricular de la placa alar memigracin hasta el sitio final de
tenceflica (da origen a las clusinaptognesis (2,14,15). Ms an,
las de Purkinje y a los ncleos
profundos); y luego, la zona
los cuerpos y prolongaciones
superior del labio rmbico (da
neuronales y gliales se preservan
origen a los precursores de las
mejor y son ms evidentes en las
clulas granulares)(20). Ms tarde,
tcnicas histoqumicas e inmunootra zona germinal secundaria
histoqumicas que los de su conprivativa del cerebelo, la capa
trapartida cerebral.
granular externa, dar origen a
Pese a sus conocidas proyeccioelementos que migrarn hacia
nes en estructuras como el dienadentro (capa granular interna)
cfalo y el telencfalo, el cerebepara completar la formacin de
lo fue concebido por Cajal como
Figura 1. Microfotografa de folias cerebelosas corresponla corteza cerebelosa (2). Siguiendesconectado de "toda actividad
dientes a recin nacido (38 SEG; 7 das de vida). HE x50.
do una de las inamovibles leyes
psquica o de un orden elevado"(3).
de la neurognesis, por ser las de
La funcin clsica otorgada fue
mayor tamao tanto las grandes
la regulacin y coordinacin de
neuronas de los ncleos profunla actividad muscular y el equilidos como las clulas de Purkinje,
brio. A partir de nuevos descuunas y otras se originan antes y
brimientos sobre su fisiopatologa
son las primeras en migrar (2,21).
se le atribuyen roles en el desarrollo y modulacin de la funcin
Luego lo harn sucesivamente las
cognitiva y, por nombrar slo alneuronas que conforman el cirgunas situaciones, se reconoce su
cuito local cortical (ver despus),
participacin en la patogenia del
y las clulas gliales. Luego vendr
autismo, se describen las relaciola neuritognesis y la conexin
nes con el sndrome de Down,
(sinaptognesis) de cada elemento
sus hallazgos en el sndrome
con su blanco apropiado, y ms
Figura 1a. Detalle de corteza cerebelosa. HE x200.

26 27

tarde la mielinizacin.
La capa de granos externa, patrimonio exclusivo del cerebelo
inmaduro, comenzar a desaparecer a las 30 SEG hasta completar la estructura cortical definitiva aproximadamente a los dos
aos de vida.
Desde un punto de vista anatmico, las distintas partes del cerebelo
no se desarrollan al mismo tiempo (8)*.
El cerebelo humano del recin nacido es idntico al del adulto excepto por el tamao; por supuesto la diferenciacin celular, la migracin y la mielinizacin continan despus del nacimiento, pero
sin cambio en su apariencia exterior (19).

Sinopsis histolgica:
Figura 2. Esquema representativo de los principales
tipos de clulas de la corteza cerebelosa.
P: clula de Purkinje. C: clula en cesto. E: clula
estrellada. G: clula de Golgi. g: grano.

la compleja morfologa neuronal o lo que se ve de lo que funciona

La corteza, formada desde afuera hacia adentro por la capa molecular, la capa de clulas de Purkinje y la capa de granos interna,
encierra cinco tipos celulares bsicos
que cumplen funciones bien definidas
(Figura 1). La gran clula de Purkinje
es emisaria de los estmulos corticales,
y las cuatro neuronas ms pequeas
conforman el circuito local: la clula en
cesto, las pequeas neuronas o granos
o clulas granulosas, las clulas de Golgi y las clulas estrelladas (22) (Figura 2).
La sustancia blanca central est compuesta por fibras nerviosas aferentes
(llamadas musgosas y trepadoras) y fibras eferentes (constitudas por los
axones de las clulas de Purkinje). En
su seno se observan los 4 ncleos grises profundos: el ms visible el ncleo
dentado u oliva superior, y ms pequeos el ncleo emboliforme, el globoso
y el fastigial.

Sinopsis funcional:
lo que no se ve, pero igualmente funciona
A travs de un complicado interjuego
de sinapsis el cerebelo recibe la imagen
Figura 3. Esquema representativo de las seales aferentes y eferentes del cerebelo, corporal en forma de una representadel circuito intracortical y del sentido de propagacin del impulso.
cin cortical semejante a la cerebral, y
SI: sinapsis inhibidora. SE: sinapsis excitadora; f.m.: fibras musgosas; f.t.: fibras trepadoras.
Para nomenclatura de las clulas ver texto en la figura 2. devuelve a cambio una balanceada

modulacin de los movimientos, el equilibrio, el tono postural y otras funciones ms especficas y sofisticadas.
Recibe seales de la mdula espinal,
el nervio vestibular, el tronco enceflico y la corteza cerebral, que terminan en los ncleos grises profundos
cerebelosos y en la corteza a travs de
las fibras excitadoras musgosas y trepadoras (22). Las fibras musgosas hacen
sinapsis ampliamente en los granos.
Las fibras trepadoras no se ramifican
abundantemente como las musgosas:
terminan puntualmente en una clula
de Purkinje.
El circuito intracortical es complejo.
Las clulas estrelladas y las clulas en
cesto inhiben a las clulas de Purkinje.
Otras sinapsis adyacentes a las anteriores y provenientes de los granos las
excitan. Los granos proveen estmulos
excitadores a todas las neuronas corticales cerebelosas. Por su parte, los
axones de las clulas de Golgi inhiben
a las clulas granulosas en forma de
una retroalimentacin ("feed-back")
negativa lateral (Figura 3).
Toda la va eferente est representada
por el axn de la clula de Purkinje
que termina en el ncleo dentado ipsilateral; aunque esta clula es inhibidora, en realidad se trata de un control negativo que modula la actividad
de las neuronas blanco de las clulas
de Purkinje (6).
Las vas eferentes incluyen conexiones
con el tlamo (y de all a la corteza cerebral), el ncleo rojo, el aparato vestibular y la formacin reticular.

dos estn muy bien estudiados y son

conocidos en detalle merced a estudios minuciosos realizados durante la
segunda mitad del siglo pasado (2,6-11,13).
Sin embargo, pese a su vigencia, algunas concepciones han cambiado o
bien los nuevos descubrimientos
han echado luz sobre fenmenos que
se hallaban en una senda correcta
de interpretacin.
El esquema modular de las cortezas
girenceflicas es superponible al concepto anatmico y funcional de mi-

crozonas, las cuales quedaran delimitadas por eliminacin sinptica

entre las clulas de Purkinje y los granos cerebelosos (1,23,24). La maduracin
del SNC ocurre merced a una migracin celular primaria seguida de una
regresin en el nmero de clulas.
Esta regresin est basada en el fenmeno de supervivencia neuronal:
slo sobreviven las neuronas que realizan conexiones correctas; la muerte,
programada en este caso, ocurre
por apoptosis.

Concepciones nuevas:
contacto correcto + tiempo apropiado =
funcin modular asegurada
Muchos de los datos arriba menciona-

Figura 4. Arriba el teln! Tragedia neuronal en 4 actos.

28 29

Figura 5. Acto I. Slo sobreviven aquellas neuronas que encuentran su partenaire

y realizan conexiones correctas.

La clula de Purkinje
o la hegemona encadenada
La clula de Purkinje, con un rol protagnico y siendo una estructura clave
para la comprensin del engrama cortical, es la neurona ms importante y
constituye la nica va de salida de los
impulsos corticales cerebelosos (2,25).
En las ltimas dcadas se la ti, impregn, inmunomarc, y especialmente se la cuantific. Actualmente, aunque los estudios morfomtricos continan identificando las seales de los
marcadores en su soma, prolongaciones y membrana celular, bsicamente
ha acaparado, junto a los granos cerebelosos, una buena parte de las investigaciones en el campo molecular (26).
As, se han detectado receptores para
neurotrofinas trkA, trkB y trkC, tirosina-hidroxilasa y fenil-etanolamina-Nmetiltransferasa, positividad para insulina-like I, calbindina y sensibilidad a
la accin de factores neurotrficos derivados de las clulas gliales (27-30). An
cuando la clula de Purkinje es nece-

excelencia, los criterios sobre su vitalidad han ido desde un hipottico mbito de proteccin de su programa de
desarrollo hasta el actual concepto de
vulnerabilidad selectiva ligada a la hiperproduccin de sintetasa del xido
ntrico (NOS) que poseen algunas
neuronas en desarrollo (2,34). Un hecho
es cierto: su maduracin no depende
de factores externos sino de su propio
esquema de sucesos (35); pero, una vez
instalada la lesin, la clula ms vulnerable es sin duda la neurona de Purkinje seguida por los pequeos granos
cerebelosos (36).
La habilidad de las clulas de Purkinje
para compensar las lesiones estimulando la cascada de genes asociados con
el crecimiento es inversamente proporcional a la formacin de mielina,

saria para la sobrevida de las neuronas

del ncleo dentado y de los granos,
ella en s misma est sujeta a
un programa
de muerte celular durante el
desarrollo normal (31,32). Desde
este punto de
vista, la apoptosis es evaluada como un fenmeno importante y ms
frecuente que
la proliferacin
durante la primera semana
de vida postnatal en la corteza cerebelosa
humana (33)
(Figuras 4 a 6).
Considerada el
organizador
Figura 6. Acto II. Las conexiones cerebelosas con el tlamo y de all
primario por
a la corteza cerebral son importantes para la cognicin.

delamiento sinpticos tambin estn

determinados, regulados y modulados
por distintas molculas y factores (37).
Toda la maquinaria vital funciona con
un complejo sistema de sealizacin
al cual no slo no escapa el SNC, sino que en su caso resulta ser especialmente complejo. Estos procesos reguladores ocurren en los diferentes estados embriolgicos del SNC, pero no
se corresponden exactamente con etapas sucesivas del desarrollo. Ms bien
hay que entenderlos como concomitantes o superpuestos. Por ejemplo, la
especializacin neuronal ocurre du-

al establecimiento de conexiones intracorticales y, en suma, al tiempo de

desarrollo post-natal; pasado este perodo, un estricto control gentico
restringe su capacidad regenerativa
dejndola desprotegida y atrapada en
los mismos mecanismos que evitaran
un eventual crecimiento desmesurado
de dendritas y cilindroejes en situaciones de enfermedad (25,2) (Figuras 7 y 8).

Bases genticas y moleculares

del desarrollo del cerebelo: lo que hoy
se conoce poco pero se estudia mucho
El SNC se desarrolla produciendo millones de clulas (proliferacin) que
debern atravesar senderos especficos
(migracin) para llegar a sus sitios definitivos y realizar cada una la etapa
de diferenciacin. Ninguna clula en
el SNC concluye sus das en el mismo
lugar donde los empez, y excepto
para aquellas que constituyen el glioepitelio ependimario, todas deben recorrer largos y difciles caminos hasta
la estacin terminal. All se establecer el proceso de neuritognesis, reconocimiento de los blancos*2 o "targets", y la consecuente sinaptognesis.
Para llegar a sus sitios correctos muchos elementos migrantes deben pasar
junto a otros ms viejos y ya establecidos, y cruzar ordenadamente prolongaciones o fibras de otras neuronas
mientras atraviesan las distintas capas
corticales. El caso del cerebelo es, adems, particular, puesto que las clulas
deben ir para luego volver desde la
capa de granos externa en una etapa
final de migracin. Durante el viaje
y an despus de l, muchas clulas
morirn y otras estarn sealadas para
sobrevivir. Establecidos los contactos
comenzar un proceso de remodela-

Figura 7. Acto III. La clula de Purkinje,

autnoma y hegemnica, queda atrapada en
su propio mecanismo gentico de control.

miento de los mismos que, si bien es

intenso durante el ltimo trimestre de
gestacin y los primeros aos de vida
post-natal, contina luego en menor
grado para conclur slo cuando finaliza la vida del organismo.
Resulta obvia la complejidad de los
mecanismos genticos que subyacen
a la regulacin de tan alta especializacin. Genes determinados ejercen su
accin a travs de la produccin de
molculas que regirn la induccin
para la formacin ms primitiva de
los primordios neurales (induccin
neural); las clulas sern asignadas a
determinados lugares (especificacin
regional) donde posteriormente cumplirn determinadas funciones (especificacin neuronal); la migracin, el
crecimiento neurtico y la gua de los
mismos a travs de la ruta hacia su
destino final, as como la sobrevida
de las clulas y la formacin y remo-

Figura 8. Acto IV. La neurona que no encuentra su partenaire, que no establece las vas
sinpticas adecuadas, o que, lesionada, detecta una alteracin del ADN en su mecanismo gentico de control, elige el camino de
la eliminacin por un proceso conocido hoy
como suicidio celular (apoptosis).

30 31

rante la proliferacin, migracin y an

en la sinaptognesis.
La formacin del cerebelo puede resumirse en 4 etapas (20):
1) Caracterizacin del territorio cerebeloso en la zona limtrofe entre el
cerebro medio y el cerebro posterior.
2) Formacin de las dos zonas germinales que darn origen a los precursores neuronales.
3) Migracin de los granos externos
hacia la capa de granos internos.
4) Formacin del circuito cerebeloso
y posterior diferenciacin y remodelamiento.
La existencia de un centro organizador
situado en la unin entre el cerebro
medio y el posterior asegurara la regulacin del patrn de desarrollo cerebeloso a travs de una compleja trama molecular dotada de mecanismos
de retroalimentacin negativos y positivos (38). Los genes HOX (Homeobox) codifican protenas que actan
como factores de transcripcin regulando la segmentacin ntero-posterior del embrin en neurmeros; el
grupo de genes 3'Hox controla el
rombencfalo y su segmentacin en
rombmeros (37). Los genes PAX (paired-box) codifican protenas encargadas de la especificacin regional
relacionadas con la polaridad del eje
dorso-ventral: PAX2, PAX5 y PAX8
actan en la zona del cerebro medio y
posterior. PAX2 es el gen ms temprano conocido que regula la formacin
del centro organizador cerebeloso. La
activacin y mantenimiento de la expresin de PAX2 est controlada por
dos estimuladores ("enhancers") separados y necesarios para que esta expresin se cumpla (39). El homeogen
Engrailed 2 (En 2), regulado en su

expresin por hNURF, no slo es responsable de la induccin de la regin

que da origen al cerebelo, sino que regula el desarrollo neuronal y controla
la plasticidad de las neuronas dopaminrgicas del cerebelo (40,41). El mencionado centro organizador produce al
menos 3 factores de crecimiento fibroblstico (FGF8, FGF17 y FGF18), encargados de regular la formacin del
cerebelo en el rombmero 1, funcin
especialmente atribuda a FGF8 atravs de la induccin de Gbx2 (42). SHH
(Sonic Hedgehoh) pertence a una familia de polipptidos implicados en el
desarrollo embrionario; tiene una actividad inductora, proliferativa, neurotrfica y neuroprotectora en varias clulas neurales. La sealizacin la efecta a travs de complejos receptores
que asocian Patched (Ptc) y Smoothened (Smo)(43). La va de sealizacin
SHH y Ptch sera utilizada por el gen
Bmi1 implicado en la proliferacin de
los precursores de los granos cerebelosos(44,45). N-myc es un blanco directo de
la va SHH, y funciona regulando la
progresin del ciclo celular en los precursores de los granos cerebelosos (46).
La va de sealizacin HGF/met (factor hepatocitario de crecimiento y su
receptor) localizada en los precursores
de los granos cerebelosos, interviene
en el desarrollo normal asegurando
una proliferacin adecuada de clulas
granulares (47).
En cuanto a la diferenciacin neuronal
y la migracin, estn reguladas por
el gen LIM-homeobox LHX5 localizado en el cromosoma 12, posicin
12q24.31-24.32 (48). Se han hallado
receptores para BMP (Bone morphogenetic protein) en los precursores de
los granos cerebelosos y en granos

maduros en el cerebelo en desarrollo

(BMPRIA y BMPRIB) (49). PTEN es un
gen supresor tumoral comprometido
en el control del ciclo celular, apoptosis, adhesin y migracin celular. En
el cerebelo es requerido para el logro
de una arquitectura y tamao normales, para la regulacin del tamao celular, y para la migracin neuronal y
glial adecuadas (50). TAG1, expresado
en los progenitores de los granos
externos en la zona premigratoria, es
reemplazado por F3/contactina cuando estas clulas comienzan su migracin radial (51). Ephrin-B1 promueve
el desarrollo dendrtico de los granos
cerebelosos durante el desarrollo del
cerebelo. Las ephrinas son molculas
reguladas durante el desarrollo, que
contribuyen a guiar al axn unindose
con los receptores Eph de tirosinkinasas. En muchos casos las ephrinas actan como molculas negativas que
inducen el colapso de los conos de
crecimiento. Otras, en cambio, promueven el crecimiento axonal. La
ephrina-B1 es expresada por los granos y por las neuronas de Purkinje;
EphB est presente en los granos del
cerebelo post-natal temprano coincidente con el crecimiento axonal. Esto
est acompaado por un incremento
de MAP y TAU (52). GAP-43 aumenta
la plasticidad axonal de las clulas de
Purkinje en el perodo post-natal, lo
cual es contrabalanceado por mecanismos represores de los genes asociados
al crecimiento representados por protenas de tipo MAP (25). Un nuevo gen
(PLP), elevado especialmente en el perodo post-natal en el cerebelo, estara
implicado en la proliferacin, diferenciacin y elongacin axonal de las clulas granulosas cuando maduran y
migran a la capa de granos interna (53).

Los glucoconjugados fucosilados juegan un rol esencial en el desarrollo

del SNC. Sus genes se expresan predominantemente en la clula de Purkinje y los ncleos grises profundos
cerebelosos en el desarrollo post-natal,
y en los granos slo en el perodo
neonatal (54).
Los responsables del posicionamiento
neuronal son el gen de la reelina y
"disabled 1", protena adaptadora a
Src, Fyn, Ab1 tirosin-kinasa (55). La
reelina es una protena codificada por
el gen reeler, que promueve la disociacin de las neuronas en migracin
de la superficie de la glia radial (37).
La glia de Bergman est asociada a los
granos en el cerebelo en desarrollo, y
a las clulas de Purkinje en el cerebelo adulto. Sus cuatro etapas de citodiferenciacin (glia radial, migracin,
transformacin y astrocitos protoplasmticos), se correlacionan con la migracin, dendritognesis, sinaptognesis y maduracin de la clula de Purkinje, y su plasticidad morfolgica y
molecular parece estar regulada por
la citodiferenciacin de la clula de
Purkinje ms cercana. Esta ntima relacin glioneuronal es de fundamental
importancia funcional (56). La misma
clula de Purkinje conserva un RNAm
que codifica una protena moduladora expresada en sus dendritas, la cual
actuara durante el desarrollo con una
funcin de control, y posteriormente
en el control motor (57). Liberado por
las fibras trepadoras, el pptido relacionado con el gen de la calcitonina
promueve el desarrollo coordinado de
las clulas gliales cerebelosas, las cuales intervienen activamente en la migracin neuronal. Dada la interaccin
glia-neurona, esto podra tener un

efecto indirecto en la diferenciacin

del circuito neuronal cerebeloso (58).
Las neurotrofinas juegan un rol fundamental en la regulacin del desarrollo
de las fibras trepadoras respondiendo
a un orden temporal. NGF y NT3
intervienen en la neurognesis y en la
migracin; NT3 y NT4 en la sinaptognesis de las fibras trepadoras en las
clulas de Purkinje, y BDNF en la sinaptognesis y plasticidad sinptica de
las clulas de Purkinje (59).
Los granos cerebelosos constituyen
la poblacin neuronal homognea
ms grande del encfalo (80% de todas sus neuronas). Debido a ello, a su
generacin post-natal y a caractersticas experimentales especficas, estas
clulas son un modelo de eleccin
para estudiar los mecanismos de sobrevida/apoptosis y neurodegeneracin/neuroproteccin. En estos mecanismos intervienen factores neurotrficos, receptores glutamato de tipo
NMDA, sistemas de kinasas, caspasas,
radicales libres y genes Bcl. Los granos cerebelosos han adquirido una
posicin especial en la neurociencia
actual, como una de las vas ms apropiadas para el estudio del desarrollo,
funcin y patologa neurales (26).
El control del desarrollo neural en los
procesos de crecimiento y maduracin
del cerebelo, al igual que el resto del
SNC, opera por mecanismos de regulacin del ciclo celular y apoptosis.
Numerosos genes y protenas intervienen en ello. El gen Dorz 1, regulado a su vez por Zic 1, est localizado
en los granos cerebelosos en desarrollo. El gen Zic 1 codifica una protena
"Zinc finger" que controla la apoptosis y detiene el ciclo celular, y se expresa en los granos maduros y en

desarrollo (60). El gen Gas 1 (Growth

arrest specific gene 1) es un regulador
negativo del ciclo celular, y tiene una
gran influencia en la produccin de
los granos cerebelosos (61). Una protena
de tipo no receptor es la tirosinkinasa
asociada a apoptosis que, si bien est
ligada a la muerte neuronal en clulas
maduras, interviene en la neuritognesis en las clulas en desarrollo (62). El
gen C-Jun N-terminal kinasa tiene
otro rol aparte de responder en las situaciones de stress. Est implicado en
el desarrollo neural y aparentemente
mediara la apoptosis neuronal. Durante la diferenciacin modulara la
arquitectura neurtica (63).
El crecimiento axonal y el contacto
sinptico con las clulas blanco est
regulado por grupos de genes que son
especficos para cada precursor neuronal. Por ejemplo, el sistema de proyeccin ponto-cerebeloso cuenta con distintos tipo celulares, cada uno con su
propio programa de expresin gentica correlacionado en el crecimiento
axonal, el contacto sinptico y la influencia que ejerce el medio ambiente
del blanco (64).
Los blancos axonales secretan protenas que pueden atraer a los axones
(Netrin-1), o repelerlos (semaforinas),
e impedir, por ejemplo, que crucen la
lnea media del piso del cuarto ventrculo. El mecanismo molecular que
gua a los axones pontocerebelosos
presenta, como ocurre en muchos
procesos neurales, un gradiente espacio-temporal. La protena semaforina
3A (Sema 3A) y su receptor neuropilina-1 (Npn-1) expresados en los axones de los ncleos pontinos basilares
y a lo largo del cerebelo, presentan diferentes concentraciones que podran

32 33

contribur a guiar subgrupos de axones

en crecimiento desde los ncleos pontinos basilares a sus diferentes zonas
blanco dentro del cerebelo (65).
Finalmente, el desarrollo de lminas y
folias cerebelosas depende parcialmente de las integrinas 1. Ellas regulan el
anclaje de las terminaciones gliales, el
remodelamiento de la membrana basal
menngea y la formacin de la capa de
clulas de Retzius-Cajal (66).
La extensin de las neuritas y el transporte axonal, as como la organizacin

de las vesculas sinpticas y la salida

de las protenas del aparato de Golgi
y la membrana celular est relacionada bsicamente con la espectrina. Una
nueva isoforma de la -G-espectrina
tendra un rol fundamental en el desarrollo de clulas madre ("stem cells")
neurales y en la regeneracin axonal
en etapas intermedias del desarrollo
embrionario (67).
La hormona tiroidea es un gran regulador del desarrollo cerebral post-natal; en particular lo hace en el cerebelo a travs de la accin de genes espe-

cficos mediados por protenas activadoras y represoras (68). Su efecto antiapopttico sobre los granos externos
estara mediado por la ciclina D2,
gen considerado como un nuevo blanco de la hormona tiroidea (69). En el
cerebelo en desarrollo la hormona
tiroidea mantiene la estructura mitocondrial e inhibe la liberacin de molculas apoptognicas para prevenir el
exceso de apoptosis (70).
Por su parte, la insulina estimula la sobrevida celular y la funcin de las mitocondrias en las neuronas cerebelosas (71).

Notas
*1. Esta es una caracterstica a tener en cuenta al tomar muestras del rgano, ya que se encontrarn diversas etapas de desarrollo en una
misma pieza anatmica. Adems, cada zona tiene un patrn de desarrollo particular. (Isumi, H. et al. Differential development of the human cerebellar vermis: immunohistochemical and morphometrical evaluation. Brain Dev. 1997; 19:254-7).
2. El uso cotidiano ha consolidado el nombre de blanco, pero correspondera denominarse diana.

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Agradecimientos
Dr. Nstor Carri por sus oportunas y adecuadas sugerencias.
Al Dr. Ricardo Drut por la revisin del manuscrito.
A las histotecnlogas Sras. Marina Valencia y Adriana Mijalovsky, por la realizacin
Al

de las preparaciones histolgicas.

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