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Nabissi 2016
MORTE CELLULARE
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NECROSI
Evento accidentale
Passivamente subito dalle cellule
Interessa gruppi di cellule
Dovuto a trauma, veleno, anossia, ecc
La lisi della cellula causa fenomeni di inammazione e di autoimmunit
APOPTOSI
Evento programmato
A8vamente realizzato dalle cellule
Interessa cellule singole
Realizzato di norma in condizioni siologiche
La frammentazione della cellula e le modicazioni di supercie favoriscono la fagocitosi
AUTOFAGIA
- PermeFe alle cellule in condizione di malnutrimento o prive di faFori di crescita di
sopravvivere. Se la mancanza di sImoli persiste le cellule si autodigeriscono e
muoiono.
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LA NECROSI
La necrosi, l evidenza strutturale della morte di gruppi di cellule di un tessuto o
di un organo. Nella zona di avvenuta necrosi le delimitazioni extracellulari
scompaiono ed il tessuto si trasforma in una massa amorfa, con conseguente
rilascio di sostante intracellulari negli spazi extracellulari. Questo fenomeno
comporta, spesso, attivazione di un processo infiammatorio in quanto le sostanze
rilasciate dalla cellula necrotica possono richiamare (chemiotassi) i leucociti o
attivare una risposta antigenica
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Necrosi
Le modicazioni ultrastruFurali della cellula, in cui si aKvato il processo di
morte per necrosi, possono essere suddivise come segue:
- Cariolisi (degradazione del DNA causata dallaKvit delle DNasi)
- Picnosi: (riduzione del nucleo)
- Cariolessi: (frammentazione del nucleo picnoIco, no alla sua scomparsa)
- Alterazioni della membrana plasmaIca, deplezione di ATP e della struFura dei
mitocondri, dilatazione del reIcolo endoplasmaIco (per aumento del Ca2+
intracellulare, perdita dellosmolarit cellulare
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CARATTERISTICHE
NECROSI
VOLUME CELLULARE
AUMENTO
NUCLEO
PICNOSI-CARIOLESSI-CARIOLISI
MEMBRANA CITOPLASMATICA
DANNEGGIATA
CONTENUTO CELLULARE
DIGESTIONE ENZIMATICA
FREQUENTE
RUOLO FISIOLOGICO O
PATOLOGICO
SEMPRE PATOLOGICO
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Figure mieliniche
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La necrosi
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Necrosi colliquaBva
CaraFerisIca delle infezioni baFeriche, dato che quesI organismi sImolano
laccumulo di cellule inammatorie.
Completa digesIone delle cellule morte, con conseguente trasformazione del
tessuto in una massa uida e viscosa. Spesso conprende la formazione di pus.
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LA NECROSI INDUCE
INFIAMMAZIONE
LA NECROSI PUO
INDURRE FENOMENI DI
AUTOIMMUNITA
DAMPS: damage-associated
molecular paFerns
APOPTOSI:suicidio cellulare
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APOPTOSI
TOSSINE, FARMACI
RADIAZIONI
INFEZIONI VIRALI
CITOTOSSICIT CELLULO-MEDIATA: la morte cellulare indoFa dai linfociI
citotossici, un meccanismi di difesa contro linfociI infeFaI da virus o contro cellule
tumorali.
Per apoptosi patologica sintende la morte cellulare indoFa da una serie di sImoli
dannosi, ad esempio il danno cellulare in parIcolari malaKe virali, come lepaIte
virale in cui leliminazione delle cellule largamente dipendente dallapoptosi,
latroa patologica negli organi parenchimali dopo ostruzione dei doK (pancreas,
reni) e la morte cellulare nelle neoplasie.
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CARATTERISTICHE
NECROSI
APOPTOSI
VOLUME CELLULARE
AUMENTO
RIDOTTO
NUCLEO
PICNOSI-CARIOLESSICARIOLISI
FRAMMENTAZIONE
MEMBRANA
CITOPLASMATICA
DANNEGGIATA
INTATTA
CONTENUTO
CELLULARE
DIGESTIONE
ENZIMATICA
INFIAMMAZIONE
DELLE AREE
ADIACENTI
FREQUENTE
NO
RUOLO FISIOLOGICO O
PATOLOGICO
SEMPRE PATOLOGICO
SPESSO FISIOLOGICO,
MEZZO PER
ELIMINARE LE
CELLULE
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CASPASI
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APOPTOSI ESTRINSECA
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In alcuni Ipi cellulari le caspasi 8 non sono parIcolarmente ecaci nel clivaggio della caspasi 3 e
quindi agiscono sulla proteina BID che troncata dalla caspasi 8, in forma corta (t-BID) trasloca nella
membrana mitocondriale dove si lega ed aKva BAX e BAD. Questa aKvazione permeFe la
traslocazione di BAX nello strato esterno della membrana mitocondriale, causando
loligomerizzazione di BAX e BAD con conseguente rilascio di citocromo c ed inibizione delle IAP
(inhibitor of apoptosis pathways) stabilendo un legame fra via estrinseca e via intrinseca.
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APOPTOSI
INDOTTA DAI
LINFOCITI
CITOTOSSICI
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Substrati sensibili
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PARP-1 (poli-ADP-ribosio polimerasi) che inaKvata dalla caspasi 3 , non puo piu
svolgere la funzione di enzima responsabile della riparazione del DNA e dinibitore delle
endonucleasi.
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VIA INTRINSECA
La via intrinseca attivata da stress cellulari (deprivazione di fattori di crescita,
ipossia, danno al DNA) o agenti antitumorali. Nelle cellule normali, il danno al DNA
puo indurre due possibili reazioni; la riparazione e/o la tolleranza del danno,
oppure la stimolazione della cascata di segnali che inducono la morte della cellula
danneggiata. Nella trasformazione neoplastica queste reazioni sono
normalmente alterate.
Le principali lesioni letali al DNA sono le rotture del doppio filamento (double strand
breaks; DSB), le quali sono riconosciute da proteine (chinasi) con capacit di
riparazione. Una di queste proteine ATM (ataxia telangiectasia mutated) attivata
dopo lesione del DNA indotta da radiazioni ionizzanti. ATM induce la fosforilazione
di diversi substrati coinvolti con il blocco del ciclo cellulare e nellinduzione
dellapoptosi (p53, CHK1, CHK2, p21). In base al danno o alla capacit di
riparazione p53 puo indurre la trascrizione di geni pro-apoptotici (Bax, PUMA)
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La via mitocondriale
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Via intrinseca
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MODULATORI DELLAPOPTOSI
Localizzandosi sulla membrana esterna del mitocondrio, favoriscono (se proapoptoIci) o rendono meno facile (se anI-apoptoIci) la formazione di megacanali
e la conseguente fuoriuscita di molecole pro-apoptoIche
Sono struFuralmente simili tra loro (domini BH1-4 + dominio transmembrana)
AnI-apoptoIci: Bcl-2, BclXL,
Pro-apotoIci: Bad, Bax, Bak, Bid
SImoli endogeni ed esogeni agiscono sulla propensione allapoptosi della cellula
alterando la loro quanIt, localizzazione e stato di aKvit
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La famiglia Bcl-2
Il gene Bcl-2 (B-cell leukemia/lymphoma 2) fu idenIcato nelle cellule B del
linfoma follicolare e la sua over-espressione antagonizza linduzione
dellapoptosi mediata da diversi sImoli, compresi quelli da chemioterapici. La
sua over-espressione in diversi Ipi di tumore contribuisce alla crescita cellulare
ed in combinazione con lover-espressione di altri oncogeni (c-myc), alla
trasformazione neoplasIca.
Diversi membri della famiglia Bcl-2 sono staI idenIcaI e caraFerizzaI per la
loro funzione pro-apoptoIca e quindi potenziali oncosoppressori (Bax, Bak, Bim,
Bid.), o funzione anI-apoptoIca e quindi potenziali oncogeni (Bcl-2, Bcl-XL, ..).
Inoltre il genoma di alcuni virus patogeni (Epstein-Barr, sarcoma di Kaposi virus)
codicano per proteine simili a Bcl-2.
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VIA INTRINSECA
Fattori stimolanti lapoptosi
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Inibitori dellapoptosi
(IAP family)
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Caspasi e HSP
NF-kB ed Apoptosi
Per quanto riguarda il ruolo del faFore trascrizionale NF-kB
nellambito del processo apoptoIco, ben descriFo come NF-kB
inibisca lapoptosi mediante aKvazione di faFori anI-apoptoIci
della famiglia Bcl-2 (in parIcolare il gene Bcl-xL) o del gene FLIP
(faFore inibitore dellapoptosi). Comunque in altre situazioni
siologiche NF-kB induce la morte cellulare mediante aumento
dellespressione di p53 o aKvando lespressione dei geni per Fas o
FasL. In sintesi il ruolo di NF-kB nel processo apoptoNco sembra sia
regolato dalla condizione siologica e dal Npo di popolazione
cellulare.
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AUTOFAGIA
Autofagia (autodigesIone) si
riferisce a pathways cellulari che
coinvolgono il trasporto di
porzioni citoplasmaIche ai
lisosomi.
1) vesicle nucleaIon
(formazione di membrane
(fagofori).
2) Allungamento delle vescicole
e completamento (crescita e
chiusura).
3) Fusione dellautofagosoma
con il lisosoma.
4) Lisi delle membrana dell
autofagosoma e degradazione
del suo contenuto
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Autofagia aumenta :
1. Per turnover delle proteine e
organelli citoplasmaIci
2. Generazione intracellulare di
nutrienI ed energia (es. durante il
digiuno, riduzione di faFori di
crescita, aumento della domanda
bioenergeIca)
3. Temperatura, concentrazione di O2,
densit cellulare
REGOLATORI CHIAVE DELLAUTOFAGIA:
TOR kinase complex,
Class III PI3K
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Invecchiamento cellulare
Linvecchiamento un processo determinato
esclusivamente da FATTORI GENETICI (teoria
geneIca)
Linvecchiamento dipende da evenI casuali
che colpiscono gli organismi vivenI nel corso
della loro esistenza (Teoria StocasIca)
faSori esogeni + faSori endogeni
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LE CARATTERISTICHE DELLINVECCHIAMENTO
Le caraSerisBche sono:
1. Instabilit genomica
2. Logoramento dei telomeri
3. Alterazioni epigeneIche
4. Perdita di proteostasi
5. De-regolazione
dellassorbimento di nutrienI
6. Disfunzioni mitocondriali
7. Senescenza cellulare
8. Esaurimento cellule staminali
9. Alterazione della
comunicazione intercellulare
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Instabilit genomica
Accumulo di danni geneIci durante la vita:
1. Mutazioni punIformi
2. Traslocazioni geniche
3. Perdita o guadagno di cromosomi
4. Dis-regolazione genica causata da
integrazione virale o trasposoni
DDR: DNA Damage Response meccanismi in grado di
controllare e riparare i danni
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Alterazioni epigeneIche
I cambiamenI epigeneIche coinvolgono alterazioni nella meIlazione del
DNA, modicazioni post-traduzionali degli istoni e rimodellamento della
cromaIna.
H4K16: istone aceIlasi
H4K20: trimeIlazione
H3K9: meIlazione
SIR2: deaceIlasi
Sono geni, consideraB markers epigeneBci, associaB allinvecchiamento
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Perdita di Proteostasi
Disfunzioni mitocondriali
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Senescenza cellulare
La senescenza cellulare denita
come larresto stabile del ciclo
cellulare accoppiata a cambiamenI
fenoIpici.
L a s e n e s c e n z a c a u s a t a
dallaccorciamento dei telomeri e
da fenomeni indipendenI dai
telomeri.
Danni al DNA e de-repressione del
l o c u s I N K 4 / A R F a v v e n g o n o
p r o g r e s s i v a m e n t e e
c r o n o l o g i c a l m e n t e c o n
linvecchiamento
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Senescenza cellulare
Le cellule in senescenza in un tessuto sono circa un 20%
(analisi del DNA danneggiato e della beta-galaFosidasi
(SABG))
Quindi la senescenza cellulare non un conceFo
generalizzato di tuK i tessuI di un organismo
L e c e l l u l e i n s e n e s c e n z a s o n o s o g g e F e a
immunosorveglianza e fagocitate.
La senescenza, previene la propagazione di cellule
danneggiate e sImola il sistema immunitario.
Quindi la senescenza una risposta compensatoria che
contribuisce a proteggere i tessuI da cellule danneggiate e
cellule tumorali
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Delezione di INK4/ARF
SABG staining
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Meccanismi aFraverso cui la rimozione delle cellule in senescenza dai tessuI invecchiaI puo
inuire sulla funzionalit Issutale.
Le cellule invecchiate mantengono comunque caraFerisIche e danni anche in assenza di
cellule in senescenza, dimostrando che i tessuB non possono regredire a condizioni preinvecchiamento.
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