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J Bras Nefrol 2001;23(1):32-9

Reviso: Crescimento da criana e do adolescente com sndrome

nefrtica idioptica
Teresinha L Donattia, Vera H Kochb, Maria D Fujimurab e Yassuhiko Okayb

Resumo
As crianas com sndrome nefrtica apresentam uma srie de fatores que
favorecem alteraes no crescimento. Essas alteraes podem ocorrer devido
prpria doena ou pelo uso de glicocorticides por longos perodos. H uma
supresso do crescimento devido a uma queda da produo normal de GH e
da sua resposta aos testes provocativos. H um clearance aumentado de IGFI, bem como uma diminuio da sua produo local. Os glicocorticides tm
efeitos antianablicos, provocando consumo de protenas, aumentam o tnus
de somatostatina e exercem efeitos negativos sobre a liberao das
gonadotrofinas, agindo no eixo hipotlamo-hipfise-gnadas.
Os efeitos so mais adversos nas crianas mais velhas, com estudos mostrando
ganhos de canais de crescimento em crianas pr-puberais. Os autores sugerem
que a dose e a durao do tratamento com glicocorticides foram importante
causa da supresso do crescimento, levando a um retardo no incio e no estiro
da puberdade. As implicaes sobre a estatura final foram inconclusivas. Segundo
os autores, pacientes em incio de puberdade recebendo glicocorticides por
longo tempo devem ter essa administrao reduzida ao mnimo.
Departamento de Pediatria da Faculdade
de Cincias Mdicas da Universidade
Federal do Mato Grosso. bInstituto da
Criana do Hospital das Clnicas da
Universidade de So Paulo.
Endereo para correspondncia:
Teresinha Lermen Donatti
Rua So Bento, 306, apto.61 Lixieira
78008-120 Cuiab, MT
E-mail: tlermen@zaz.com.br
a

)>IJH=?J
Growth in pediatric nephrotic syndrome can be potentially affected by factors related
to the disease itself or to long-term steroid therapy. Growth may be suppressed by
a fall in the normal production of growth hormone (GH) and in its response to
provocative tests. Steroids present anti-anabolic effects, increase protein
consumption and somatostatinergic tonus and, by interfering in the hypothalamicpituitary-gonadal axis, have a negative effect on gonadotrophin secretion.

Crescimento. Crianas. Puberdade.

Corticosterides. Sndrome nefrtica.
Growth. Children. Puberty. Steroid
therapy. Nephrotic syndrome.

These negative effects affect predominantly older children while catch-up growth
has been demonstrated in series of pre-pubertal children. The authors suggest
that dose and duration of therapy with steroids may be an important cause of
growth retardation in these patients, leading to a delay of the puberal spurt initiation

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Donatti TL et al. Sndrome nefrtica idioptica

and a reduction in its magnitude. The result of these alterations on the patients
adult height is still inconclusive. The authors advise that reduction of steroid therapy
on peri-pubertal children to a minimum should be tried in an attempt to attenuate
its potential negative effect on final height.

Introduo
A sndrome nefrtica, uma entidade clnica causada por disfuno dos linfcitos T,1,2 caracterizada pela
perda protica urinria macia (>40 mg/h/m2 ou relao protena urinria/creatinina urinria >2) associada
hipoalbuminemia (<2,5g/100ml), edema generalizado e hipercolesterolemia.3-5
A proteinria a anormalidade primria inicial e os
demais achados clnicos e laboratoriais so manifestaes secundrias.3-5
O tratamento especfico da sndrome nefrtica
realizado com glicocorticides. Felizmente, a grande
maioria das crianas responde teraputica com prednisona oral, no momento o tratamento de escolha universalmente aceito. 6,7
A sndrome nefrtica comporta-se como doena
crnica, podendo levar a dficit do crescimento em
graus variados. Pode evoluir com baixa estatura8 e
muitas crianas apresentam tambm retardo da maturidade sexual.9,10
O dficit do crescimento pode ocorrer devido ao
direta da doena, conseqente ao aumento da permeabilidade vascular renal com perda urinria de albumina
e de diversas substncias importantes para os processos
homeostticos corporais,11-15 bem como devido ao tratamento com glicocorticides, que altera o crescimento
atravs de sua ao direta sobre a cartilagem de crescimento,16-21 ou atravs de ao indireta, mediada por perturbaes dos fatores de crescimento.22-28
A monitorizao grfica do crescimento e do desenvolvimento puberal das crianas feita atravs de tabelas, que so usadas como parmetros de normalidade.
A coordenadoria da Sade Materno-Infantil do Ministrio da Sade optou pelo padro do National Center of Health Statitics (NCHS) como referencial nos
seus procedimentos da assistncia criana. Neste padro, teremos grficos com curvas de crescimento e os
diversos percentis. Quando ocorrem desvios, os mesmos podero ser avaliados atravs da mdia do escore
do desvio padro Z score cujo clculo realizado

segundo a frmula: Z score=Vo-M/SD, onde Vo=valor

obtido de peso ou estatura; M=mdia de peso ou estatura; e SD=desvio padro.29
A sade um estimulante fundamental para o crescimento. Conseqentemente, o mau funcionamento do
organismo como um todo ou dos principais aparelhos
do organismo uma causa importante de baixa estatura, constituindo-se no grupo da baixa estatura visceral.
No momento em que o agravo resolvido, o organismo
lana mo de mecanismos que o fazem crescer em velocidades maiores que a mdia, recuperar canais e voltar
ao canal que se encontrava antes da doena. Este fenmeno chamado de homeoresse ou catch up.29
Perdas proticas

As perdas proticas nas crianas com sndrome

nefrtica crtico-sensveis so moderadas ou intensas,
porm transitrias, no comprometendo seu crescimento. Entretanto, naquelas crtico-resistentes, que apresentam formas incontrolveis da doena, com perdas
constantes e macias de protenas, poder desenvolver-se desnutrio protico-calrica, tanto pelas perdas proticas quanto por fatores associados como infeces de repetio, perda do apetite, edema intratvel,
diminuio da absoro intestinal de nutrientes, diarria e fatores emocionais.8
Alteraes hormonais

Independente do tipo histolgico da sndrome nefrtica, ocorre uma ultrafiltrao de protenas plasmticas com proteinria macia e perda urinria, tanto das
protenas como de diversos outros componentes a elas
ligados. Devido a este fato, a sndrome nefrtica pode
determinar perdas urinrias de hormnios e pr-hormnios ligados s protenas transportadoras, afetando
seus mecanismos normais de metabolismo, regulao
e produo.
Ocorrem precocemente perdas urinrias de protenas carreadoras de vitamina D (DBP). Esta perda determina rpida depleo dos nveis de 25(OH)D3 e reduo posterior da 1,25(OH)D3 produzida nos rins. H

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Donatti TL et al. Sndrome nefrtica idioptica

importante correlao positiva entre a excreo de albumina e a excreo de DBP. Os nveis sricos de clcio
ionizado so baixos, porm os nveis de PTH e fosfato
so normais. Caso o estado nefrtico persista e nenhuma suplementao seja oferecida, h uma inevitvel
queda tambm nos nveis sricos de calcitriol livre.11,12
Nos pacientes com sndrome nefrtica em atividade, foram observadas concentraes plasmticas diminudas de hormnios tireoideanos e de tireoglobulina,
assim como concentraes elevadas de hormnio tireoestimulante TSH.15
Os ratos nefrticos apresentam nvel srico de testosterona reduzido devido a excessivas perdas urinrias.15
O hormnio do crescimento (GH) e os fatores de
crescimento insulina-smile (IGFs)

Estudos em sndrome nefrtica experimental em

ratos, mostraram que cerca de 1/3 deles apresentavam
nveis sricos de IGF-I reduzidos em relao aos controles. Isto ocorre devido s perdas urinrias de IGF-I.
O fgado no compensa tais perdas, pois no ocorre
aumento da sua sntese, como indicado por uma taxa
normal de RNA mensageiro-IGF-I nos ratos nefrticos.25
A protena ligadora IGFBP-3 est reduzida no soro desses ratos e sua ligao com a IGF-I diminuda, sugerindo protelise de IGFBP-3. Diferentemente, os nveis
de IGFBP-2 esto aumentados, resultado do aumento
de sua sntese pelo fgado. Na urina ocorre aumento
de IGFBP-3 e 2 e tambm grandes quantidades de proteases de IGFBP-3. As alteraes que ocorrem favorecem ligaes de IGFBP-2 com a IGF-I e estes complexos binrios, por serem menores, podem manter
viabilidade maior de IGF-I tecidual, a despeito dos nveis reduzidos de IGF-I no soro.30-32
Estes achados laboratoriais tambm foram confirmados nas crianas nefrticas que apresentam aumento da excreo urinria de IGF-I,IGF-II e IGFBPs, alm
de reduo dos nveis sricos de IGF-I de at 50% e
IGF-II de at 60%. As IGFs excretadas estavam ligadas,
principalmente, a complexos de 45-Kd, porm complexos de 150-Kd tambm foram encontrados.14,33,34
Distrbios do crescimento e tratamento da sndrome
nefrtica idioptica

Por suas propriedades antiinflamatrias e imunossupressoras, os glicocorticides so indispensveis para

o tratamento da sndrome nefrtica.35 Porm, sabe-se
de longa data que ocorrem diversos efeitos colaterais
como estrias, hipertricose, fascies cushingoide, obesi-

dade, convulses, pseudotumor cerebral, hipertenso

arterial, maior propenso a infeces, tromboembolismo, pancreatite, osteocondrite, alteraes do crescimento e insuficincia adrenal.36-38
Os glicocorticides podem interferir no crescimento das crianas com sndrome nefrtica por sua ao
direta sobre a cartilagem de crescimento ou por ao
indireta, agindo nos fatores de crescimento. Nas crianas em que a necessidade de glicocorticides constante, como nas crtico-dependentes e recidivantes freqentes, este medicamento o principal fator
comprometedor do crescimento.
Relao dos glicocorticides com o hormnio do
crescimento (GH)

Os efeitos adversos dos glicocorticides sobre o

crescimento das crianas com sndrome nefrtica tm
sido estudados por diversos autores h muitos anos. O
primeiro estudo a respeito do assunto foi realizado em
1952, em ratos, por Hans Selye,39 que demonstrou que
o hormnio do crescimento podia reverter o retardo
de crescimento provocado pela cortisona.
Em 1964, estudo realizado por Frantz & Rabkin23
demonstrou que a produo de GH induzida por hipoglicemia era inibida pelos glicocorticides. A inibio
estava relacionada dose e durao da terapia.
As primeiras controvrsias sobre o assunto surgiram em 1968, quando Root et al40 demonstraram que
as respostas a testes provocativos com GH foram normais em quatro crianas que receberam glicocorticides e a administrao de GH (15 mg/semana) no foi
capaz de acelerar o crescimento para recuperar o retardo por eles provocado. Outros autores encontraram
um desaparecimento dos picos espontneos de GH aps
a terapia com glicocorticides.41
Relao dos glicocorticides com os fatores de crescimento
insulina-smile (IGFs)

O estudo dos nveis sricos das somatomedinas durante o uso de glicocorticides demonstrou concentraes sricas diminudas aps a administrao de metilprednisolona intravenosa ou prednisona via oral e, no
esquema em dias alternados, os nveis sricos eram
maiores no dia em que a prednisona no era administrada.42 Estes dados no foram reproduzidos em outros
estudos,43,44 nos quais os nveis sricos encontrados no
foram diferentes dos indivduos normais, porm foi evidenciado um aumento da atividade dos inibidores das
somatomedinas aps a administrao da prednisona.44

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Os nveis de RNAm para IGF-I no fgado, tbia,

pulmes, rins e em clulas gliais e neuronais de ratos
reduzem-se em 40% a 60% aps a administrao de
dexametasona.25,45 Porm, os nveis sricos de IGF-I no
se alteram.25 Estes achados sugerem que ocorra inibio de genes de expresso local da IGF-I.
Relao dos glicocorticides com o hormnio liberador do
hormnio do crescimento (GHRH) e as somatostatinas

Nakagawa et al, em 1985,46 estudaram a resposta

de GH aps estmulo com GHRH em pacientes com
acromegalia e perceberam que a dexametasona pode
diminuir esta resposta. Estes mesmos autores, quando
trataram previamente culturas de clulas de adenoma
pituitrio com dexametasona, observaram que a mesma potencializou a resposta de GH pelo estmulo com
GNRH. Sugerem ento que ocorram, in vivo, outros
fatores extrapituitrios envolvidos na ao dos glicocorticides que interferem na produo de GH.
Estes dados contraditrios in vivo e in vitro da resposta de GH aps estmulo com GHRH foram explicados em 1990, com a descoberta da ao que os glicocorticides provocam sobre o tnus hipotalmico de
somatostatina. O prvio tratamento com dexametasona
bloqueia a resposta de GH pelo GHRH, porm a imunoneutralizao da somatostatina aumenta a resposta
de GH pelo GHRH em ratos tratados com dexametasona.28 Portanto, in vivo, os glicocorticides provocam a
inibio da resposta de GH pelo estmulo do GHRH
atravs de alteraes do tnus de somatostatina.
Relao dos glicocorticides com o metabolismo

H mnima reteno nitrogenada e nenhuma reteno de fsforo, aps a administrao de hormnio do

crescimento em crianas que recebem previamente
prednisona. A taxa de crescimento no aumenta provavelmente pelos efeitos antianablicos dos glicocorticides.47 O catabolismo protico produzido pela prednisona pode ser prevenido pela administrao de GH/
prednisona e, segundo alguns autores, o mesmo ocorre devido a um aumento da sntese protica, e no
pela reduo da protelise.24
Ao dos glicocorticides sobre as gonadotrofinas

Em 1988, Rees et al9 estudaram, com perfis hormonais, oito meninos adolescentes com sndrome nefrtica
que haviam recebido altas doses de prednisona por diversos anos. Os autores encontraram queda nos pulsos
de GH e de gonadotrofinas em seis, e estas alteraes

refletiam-se, clinicamente, em retardo nos caracteres sexuais secundrios na adolescncia. Estes dados foram
reproduzidos mais tarde, por outros autores.10, 49,50
Glicocorticides, sndrome nefrtica e tecido sseo

A patognese dos efeitos colaterais dos glicocorticides sobre a mineralizao ssea controversa. Acredita-se que os glicocorticides diminuam a absoro
intestinal de clcio devido a uma ao antivitamina D,
assim como podem provocar um aumento da excreo
renal de clcio.19,22 Pode ocorrer uma ao depressiva
direta sobre a ao dos osteoblastos, ou ainda um estmulo direto na reabsoro ssea atravs da ativao
dos osteoclastos.17,21 A diminuio da absoro, assim
como o aumento de excreo, provocam hiperparatireoidismo secundrio, que pode ser implicado como o
principal causador de reabsoro ssea nos pacientes
com longos perodos de corticoterapia.18,20
Os pacientes com sndrome nefrtica so ideais para
o estudo dos efeitos dos glicocorticides sobre a mineralizao ssea. Nefrticos responsivos, mesmo quando
crtico-dependentes, em presena de uma taxa de filtrao glomerular normal e curtos perodos de proteinria,
no tm sua massa ssea corporal afetada pela doena.
Nas demais doenas crnicas nas quais longos perodos de glicocorticides so empregados, muito
difcil separar os efeitos da doena daqueles por eles
provocados.
A idade ssea carpal foi sugerida como teste de
sensibilidade precoce para a avaliao dos efeitos adversos dos glicocorticides. Os autores analisaram idade ssea do rdio, ulna, ossos curtos e carpo, obtida
atravs de radiografias, em 26 meninos nefrticos em
uso de prednisona e em 26 controles. Demonstraram
retardo da idade ssea carpal, que aumentou significativamente com a idade do paciente, porm no teve
relao com quantidade de prednisona ou tempo de
tratamento. Os pacientes receberam complementao
de clcio e vitamina D.51
Chesney et al52 estudaram 25 crianas com vrias
glomerulopatias e que usaram longos perodos de prednisona em dias alternados, com durao da terapia em
mdia de 4,8 anos. No foi feita a suplementao de
clcio e/ou vitamina D e, em 18, encontraram significativa reduo do contedo mineral sseo e do crescimento. Perceberam tambm que doses maiores de prednisona estavam relacionadas a contedo mineral sseo
menor. Um outro estudo, em pacientes com idade mdia
de 10,4 anos, tambm sem complementao de clcio

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e vitamina D, avaliou a mineralizao ssea atravs de

tomografia computadorizada quantitativa perifrica radial e os autores encontraram diminuio na densidade mineral trabecular, cortical e ssea total, inversamente correlacionada com doses cumulativas dos
glicocorticides.20 Estudos com grupos semelhantes de
pacientes recebendo clcio e vitamina D, no encontraram alteraes no contedo mineral sseo tanto atravs da foto absormetria dupla53 como na foto absormetria simples.54 Neste ltimo estudo, a durao da terapia
ou a quantidade da medicao foram variveis independentes e no puderam ser correlacionadas e a estatura no foi afetada significativamente pela terapia.
Concluindo, os estudos demonstram que os pacientes com sndrome nefrtica tratados com glicocorticides tm alteraes de mineralizao ssea quando
no complementados com clcio e 25-hidroxi vitamina
D, e sua suplementao, nos pacientes nefrticos tratados com longos perodos de prednisona, foi sugerida
pela maioria destes autores.
Estudos clnicos de crescimento das crianas com
sndrome nefrtica

O primeiro estudo clnico relatado foi realizado por

Bloodgett et al, em 1956,55 que observaram supresso
do crescimento de crianas normais que receberam
glicocorticides. A dose de 45 mg/m2/dia foi suficiente
para suprimir o crescimento. reduo da dose ou
alternncia do tratamento, seguiu-se um crescimento
compensatrio.
A terapia intensiva com glicocorticides, por um
perodo menor que seis meses, no provoca redues
de canais de crescimento. Quando a administrao
realizada por perodos maiores h perdas de canais,
porm com a retirada da medicao h retomada do
crescimento e recuperao dos canais originais em
quase todas as crianas.56
Em 1986, um estudo avaliou o crescimento estatural de 20 crianas pr-puberais com sndrome nefrtica
que receberam corticoterapia em dias alternados por
longos perodos. Somente uma das 20 crianas tratadas perdeu 0,5 desvio padro para estatura. Alm disso, a velocidade de crescimento durante a terapia esteve abaixo do 3o percentil em apenas um paciente,
enquanto esteve acima do percentil 50 em 18. A idade
ssea esteve muito prxima dos limites da normalidade para a idade aps um a quatro anos de terapia. O
importante foi que sete pacientes ganharam mais de
0,5 desvio padro.50

O ganho de canais de crescimento ao longo do perodo de estudo, j tem respaldo na literatura. Lam e
Arniel, em 1968,57 relataram ganhos de canais de crescimento em duas crianas nefrticas na vigncia de tratamento com glicocorticides. Do mesmo modo, Polito et
al, em 1986,50 relatam ganho de canais de crescimento
em sete de 20 pacientes (35%) com sndrome nefrtica
tratados com glicocorticides fora do perodo pubertrio. Em um paciente, o ganho de estatura foi atribudo
retomada do crescimento aps suspenso da droga. No
entanto, para os outros seis pacientes o ganho de canais
de crescimento no teve explicao plausvel. Ganhos
de canais de crescimento na vigncia de glicocorticides tambm foram documentados por Broyer & Kleinknecht7 e Sadeghi-Nejad & Snior.48 Portanto, o uso de
glicocorticides em dias alternados, em crianas pr
pberes, raramente afeta o crescimento.
Soliman et al27 estudaram parmetros de crescimento, resposta do GH a altas doses de clonidina e secreo noturna de GH em 10 crianas pr-puberais (5-11
anos), antes e aps a administrao de prednisona em
dias alternados. O estudo mostrou respostas variveis
em dois grupos distintos: o grupo um tinha baixos picos de GH aps a clonidina, e o grupo dois apresentou
resposta normal. Segundo os autores, o grupo um tinha maior dficit de crescimento e menores picos noturnos de GH quando comparados com o grupo dois.
Estas constataes sero melhor esclarecidas pelo estudo do eixo hipotlamo-hipfise-gonadal e sua relao
com os outros fatores relacionados ao crescimento estatural, nas crianas nefrticas que ganham canais de crescimento quando em tratamento com glicocorticides.
Na situao inversa, isto , em crianas que perderam canais de crescimento na vigncia da utilizao de
glicocorticides, o eixo hipotlamo-hipfisegonadal
foi melhor estudado.9,10
Em 1988, Rees et al9 estudaram o crescimento longitudinal em 29 meninos e 12 meninas que receberam
longo tempo de prednisona para sndrome nefrtica
crtico-sensvel. O crescimento em ambos, meninos e
meninas, avaliados pelas alteraes do escore Z do desvio padro para estatura (Z score), tiveram pioras importantes com a idade cronolgica. Houve uma significante correlao negativa entre o Z score e durao
do tratamento em meninos, mas no em meninas. No
houve relao entre desvios padres com recidivas e
uso de ciclofosfamida. Nos meninos, o Z score diminuiu significativamente somente aps a idade de 10 anos
e foi associado a retardo do aparecimento dos caracte-

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Donatti TL et al. Sndrome nefrtica idioptica

res sexuais secundrios. Ainda neste estudo, seis meninos adolescentes mostraram queda dos pulsos de hormnio do crescimento e gonadotrofinas, verificada atravs dos perfis hormonais. A funo endcrina anormal,
em meninos tratados por longo tempo com prednisona
na sndrome nefrtica crtico-sensvel, corresponderia
ao padro clnico de retardo do incio da puberdade.
Estes estudos foram reproduzidos em 1990, por Rees
& Chantler,49 e a maioria das crianas teve taxas de
crescimento normal ou aceleradas durante a infncia
precoce e fase pr-puberal e declinaram durante a puberdade, acompanhadas de retardo do aparecimento
dos caracteres sexuais secundrios.
A questo relacionada altura final dos pacientes
ainda no est definitivamente esclarecida.25 Kerrebijn
& De Kroom56 relatam retomada lenta e varivel do
crescimento, aps a suspenso dos glicocorticides, em
seis crianas pr-adolescentes. Trompeter et al58 mostraram que a altura mdia de seus pacientes (seis masculinos e quatro femininos) com sndrome nefrtica
evoluram entre o percentil 10 e 25 at a idade adulta.
A velocidade de crescimento foi significativamente mais
lenta nos pacientes que receberam a terapia com prednisona durante a fase peri-puberal, quando comparados com meninos mais novos que receberam a mesma
quantidade de prednisona. Nos meninos, o estiro da
puberdade mais curto e tardio que o normal, mas o
crescimento continua com velocidade maior que o
normal por vrios anos, parando em torno de 19 anos.
A estatura final daqueles seguidos at os 20 anos de
idade se encontra dentro dos limites da normalidade
para o potencial gentico dos pacientes.10,59-62
Em 1999, realizou-se um estudo,63 com dados ainda
no publicados, que avaliou o crescimento de 102 pacientes com sndrome nefrtica idioptica, com seguimento
mnimo de trs anos, e que receberam uma dose mdia
de glicocorticides de 1075 mg/kg. A anlise revelou
um grupo de 55 crianas que ganhou canais de crescimento e um outro, com 47 crianas, que perdeu canais
de crescimento. Deste ultimo grupo, seis desenvolveram canais de crescimento <5. O grupo que ganhou
canais de crescimento tinha idade mdia menor na ltima avaliao do estudo e a doena controlada com doses menores de glicocorticides. Estes fatores favoreceram retomada de crescimento aps a suspenso do
glicocorticides e ao estiro da puberdade. A perda de
canais de crescimento relacionou-se significativamente
com o tempo de utilizao e dose total de prednisona,
idade dos pacientes em uso de prednisona mais elevada

na ltima avaliao do estudo e bloqueio e retardo do

estiro da puberdade. Estes mesmos fatores influenciaram a perda de canais de crescimento dos seis pacientes
que desenvolveram, na avaliao final, percentil de estatura < de cinco.
Sem dvida alguma, devero ser realizados novos estudos, na tentativa de melhores esclarecimentos sobre o assunto. A doena, na grande maioria
das vezes, regride na adolescncia, sem deixar seqelas renais, porm, a baixa estatura poder ser a
marca da mesma para o resto da vida, com graves
repercusses psicolgicas para o paciente. Aqueles
pacientes com sndrome nefrtica que utilizaram
corticosterides por longos perodos e que iniciaram a puberdade, devero ter essa administrao
reduzida ao mnimo.

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