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Robustez y Tolerancia.
Adecuabilidad del sistema.
10:45 14:00
Reporte de VMA.
Resultados fuera de especificacin e investigaciones.
Dossier
Idea de
Registro
0 1 3 6 9 12 18 24
Meses
Soporte a la Frmula
(Tradicional o PAT)
TTA
Desarrollo de Validacin de
Mtodos Mtodos Estabilidad Estabilidad
Estabilidad
Analticos Analticos 6 meses 12 meses
3 meses
(Buenas Prcticas (Buenas Prcticas
Cientficas) de Fabricacin)
1.Pruebas de Identificacin.
2.Mtodos de Valoracin/Potencia.
5.Mtodos Especficos
Impurezas
Parmetro ID Valoracin Otros
Cuanti Lmite
Exactitud - + - + +4
- Normalmente NO evaluda.
+ Normalmente evaluada. Precisin
Repetibilidad - + - + +4
(1)En caso que la reproducibilidad se
lleve a cabo, la precisin
Precisin
intermedia no es necesaria.
Intermedia - +1 - +1 +4
(2)La falta de especificidad en un
procedimiento analtico puede ser
compensada con la adicin de
otro mtodo.
Especificidad +2 + + +5 +4
(3)P uede requerirse en algunos
Lmite de
casos.
Deteccin - -3 + - -
(4)Puede no requerirse en algunos
casos. Lmite de
(5)La falta de especificidad en un Cuantificacin - + - - -
ensayo para liberacin puede ser
compensado con un anlisis de
impurezas. Linealidad - + - + -
Rango - + - + -
Robustez - + -3 + +4
NOTAS GENERALES:
vLa falta de especificidad en algn
procedimiento analtico puede ser
compensado por otro mtodo
analtico de soporte.
vEn el caso de que se haya realizado
la prueba de reproducibilidad, la
prueba de precisin intermedia no es
requerida.
La validacin de un mtodo analtico es un pre-requisitos
para la pre-calificacin del registro de un medicamento.
Validacin de
Mtodos
Analticos
Desarrollo
Farmacutico Distribucin
(Liberacin API, (Empaque,
funcionalidad Estabilidad)
de excipientes) Fabricacin
(Uniformidad,
Estabilidad,
Reproducibilidad)
FASE Innovador Genrico
Revistas
Procedimientos Cientficas y
Globales (HQ) o Disertasiones Conocimiento
Estndares
Corporativos Guas
de Expertos Pblico
Corporativas
Guas (Know-How)
Manual de
Calidad de la Bases de Datos
compaa ICH (SciFinder, PubMed)
FARMACOPEAS / Normas
FEUM / USP / WHO / TGA / Eur. Ph. /
Jap. Ph. / NOM / ISO
Lineamientos
Internacionales
Cambio en la
formulacin
Cambio en la
ruta de
sntesis
q I d e n t i f i c a c i n d e f u e n t e s d e e r r o r y
cuantificacin de los mismos.
1. Portada:
Encabezado con datos del laboratorio, datos del producto o
principio activo, nmero de proyecto, nmero de pginas del
documento, titulo del documento.
5. ndice
PROTOCOLO.
PROTOCOLO.
PROTOCOLO.
6. Objetivo
Enunciar el objetivo para el cual el protocolo ha sido diseado.
7. Responsabilidades.
Establecer los roles de cada uno de los involucrados en la
validacin.
8. Metodologa Analtica
Referencia al reporte de desarrollo, farmacopea de referencia,
etc.
11. Referencias.
12.Anexos.
Listado de sustancias de referencia, equipos/instrumentos,
consumibles, etc. que se requieren en la VMA.
13.Observaciones
14.Control de Cambios.
ESPECIFICIDAD /
SELECTIVIDAD
La ICH y la USP, prefieren el uso del trmino Especificidad:
La capacidad de evaluar en forma unequvoca al analito en
presencia de los componentes cuya presencia debera
esperarse tal como impurezas, productos de degradacin,
componentes de la matriz.
Identidad.
Para asegurar la identidad del analito.
Pureza.
Para asegurar la declaracin de la cantidad exacta de
impurezas de un analito (sustancias relacionadas, metales
pesados, disolventes residuales, etc).
Valoracin.
Para permitir la declaracin exacta del contenido de un analito
en la muestra.
Anlisis cualitativos.
Debe tener la capacidad de distinguir compuestos
estructuralmente relacionados (productos de degradacin).
La especificidad: Sobrelapar el cromatograma de la
solucin de impurezas con la solucin muestra.
Analito
Impurezas
Muestra
Solucin de referencia
de impurezas
Las muestra para especificidad incluyen:
Diluente (blanco)
!
Durante la validacin se requiere realizar pruebas de estrs
forzado del principio activo:
Parmetro de Estrs Degradacin Forzada
HCl 1 N (Temp. Ambiente & 60C) / 1h, 2h, 3h, 6h, 12h,
cido
24h y 7d
NaOH 1 N (Temp. Ambiente & 60C) / 1h, 2h, 3h, 6h, 12h,
Base
24h y 7d
2 10% de H2O2 (Temp. Ambiente / hasta 7 d & 60C /
H2O2 / Oxgeno
hasta 3h)
vEl valor de pureza peak purity debe ser superior a 99.0% (990),
idealmente 99.5% (995) para considerar aun pico puro. En
Chromeleon, se busca una forma rectangular.
Respuesta
La relacin lineal a lo largo de un rango determinado se
determina mediante:
Intercepto = 96233.62403
Coeficiente de 0.9998
determinacin (r2)
y-intercepto como % = 2.2
y = mx + b.
Alcuota de
Nivel (%) Aforo Final (mL) [Final] mg/mL
solucin stock (mL)
60
80
100
120
140
PRECISIN DEL
SISTEMA
La precisin expresa la cercana entre una serie de
mediciones obtenidas a partir de preparaciones mltiples
de una muestra homognea bajo condiciones iguales de
preparacin.
vPrecisin de la medicin.
vPrecisin de la preparacin.
La precisin de la medicin: Realizar una preparacin de
solucin estndar y realizar la medicin hasta 10 veces.
Determinar la variacin entre las mediciones (error debido
al instrumento).
Precisin de la Medicin
1 4211748
2 4224937
3 4235605
4 4233847
5 4227235
6 4228839
7 4166996
8 4229071
9 4149503
10 4187006
Promedio = 4209479
CV (%) = 0.7
La precisin de la preparacin: Realizar la preparacin
de la solucin estndar de referencia por sextuplicado.
Determinar el coeficiente de variacin de las 6
preparaciones individuales (medir el error del analista).
Precisin de la preparacin
1 140036
2 135222
3 140288
4 140634
5 138390
6 140113
Promedio = 139114
CV (%) = 1.5
CRITERIOS DE ACEPTACIN:
r2 0.98
y% 50.0% de la respuesta del lmite de
cuantificacin o del lmite mximo permisible.
En mtodos cromatogrficos tpicamente se usa la aproximacin
Seal/Ruido.
LC
LD
Seal / Ruido = 3:1
Ruido
Tambin se pueden determinar el LC y el LD mediante:
Estndar Tizanidine
No. Relacin area / peso
1 76
2 75
3 84
4 74
5 76
6 79
Promedio = 77
CV (%) = 4.6
No. Tizanidine
Estndar Relacin Seal / Ruido
1 33
2 39
3 34
4 33
5 29
6 34
Promedio = 34
CRITERIOS DE ACEPTACIN:
DL = 3.3 / S
CRITERIOS DE ACEPTACIN:
LC = 10 / S
API
A
A
=
Diluente
(Agua)
B
=
Lmite
de
Reporte
0.1%
(API
0.02
g/mL)
C
=
Lmite
de
cuan@cacin
(API
0.44
g/mL)
API al 100%
API a concentracin
de impurezas.
PRECISIN -
REPETIBILIDAD
Qu tan lejos
estoy de darle en el
blanco?
Exacto e Inexacto e
Impreciso Impreciso.
Preciso y
Exacto
Inexacto y
preciso
Inaccurate &
La precisin del mtodo, expresa la cercana que se tiene
entre una serie de mediciones obtenidas a a partir de
mltiples preparaciones de muestra problema a partir de
una poblacin homognea.
2
n # n &
n xi % xi (
2
s
$ i=1 ' RSD% = CV % = 100
s= i=1 x
n(n 1)
El 68% de los valores de la variable estn comprendidos entre x .
El 95% de los valores de la variable estn comprendidos entre x 2 .
El 99% de los valores de la variable estn comprendidos entre x 3 .
xn P
0.6826895
2 0.9544997
3 0.9973002
4 0.9999366
5 0.9999994
Existen 3 niveles de evaluacin de la precisin del
mtodo:
Sacar su % promedio y
su CV% de manera
individual
NOTAS:
Promedio Verdadero
Tpicamente existen 4 maneras rutinarias de determinar la
exactitud de un mtodo:
Placebo de Alcuota de
Nivel (%) API-1 solucin stock Aforo Final (mL) [Final] mg/mL
(g) de API-1 (mL)
60%
80%
100%
120%
140%
ESCENARIO:
Placebo de Alcuota de
Nivel (%) API-1 solucin stock Aforo Final (mL) [Final] mg/mL
(g) de API-1 (mL)
60% LR
80% LR
100% LR
120% LR
140% LR
ESTABILIDAD DE LA
MUESTRA Y
ESTNDARES
La estabilidad de la muestra y estndares bajo
condiciones particulares de almacenamiento nos permite
definir que tanto podemos confiar en las soluciones de
anlisis preparadas.
v Efecto el filtro
v Equivalencia de filtros
v Efecto de la purga.
Composicin de la fase mvil (10% relativo o +/- 2% absoluto cualquiera que sea
mayor.
Fortaleza Inica (concentracin del agente de apareamiento inico o buffer) +/-
10% de la concentracin
Diferentes columnas (lotes o nmero de serie al menos).
Temperatura (+/- 5C), flujo (+/- 10%), volumen de inyeccin (+/- 5 L), cambios
de gradiente (10%), detector UV (+/- 2 nm).
!
Efecto del radio
de la fase mvil
!
Efecto del pH
!
NOTAS:
Resultados y
Robustez por medio de DoE
(2(t R )B (t R ) A )
RS =
WA + WB
Precisin del sistema, igual que la precisin de la
medicin, para establecer que el sistema est
estable y listo para iniciar una corrida de anlisis
cromatogrfico.
240 nm longitud de
onda nomial.
220 nm longitud de
onda de chequeo.
Diferencias
significativas tienen
que ser estudiadas.
Factor de Respuesta Relativo.
1. Portada:
Encabezado con datos del laboratorio, datos del producto o
principio activo, nmero de proyecto, nmero de pginas del
documento, titulo del documento.
5. ndice
REPORTE.
6. Propsito u Objetivo
Enunciar el objetivo para el cual el protocolo ha sido diseado.
8. Metodologa Analtica
Escritura completa de la metodologa analtica que incluya,
activacin, limpieza y acondicionamiento de la columna,
condiciones cromatogrficas, preparacin de muestra y
estndares, instrumentos, cromatograma tipo y clculos..
REPORTE.
9. Resultados de la Validacin.
Reporte de los resultados, estadsticos grficas obtenidas.
Respetando el orden establecido en el protocolo de VMA.
Seguir las indicaciones del PNO local de redondeo y reporte de
cifras significativas.
12.Investigaciones.
Reportar las investigaciones que se generaron en el transcurso
de la ejecucin del protocolo de VMA.
13.Conclusiones de la Validacin.
REPORTE DE
VALIDACIN DE
MTODOS
ANALTICOS
RESULTADOS FUERA
DE ESPECIFICACIN
TODO resultado fuera de especificacin debe ser
reportado de acuerdo al procedimiento interno de
Notificacin de Eventos y clasificarlo segn sea el
caso.
vCambios en el equipo/instrumento.
Tpicamente se realizan:
Especificidad/selectividad.
Repetibilidad (precisin).
Exactitud del mtodo (en el rango de la especificacin)
u Equivalencia de columnas.
Linealidad SI NO
Rango SI NO
EJEMPLOS: Caractersticas
Validacin Verificacin
de desempeo
Exactitud NO NO
Identificacin por IR, UV
o HPLC de principio
Precisin NO NO
activo.
Especificidad SI Puede ser
LD NO NO
LC NO NO
Linealidad NO NO
Rango NO NO
EJEMPLOS: Caractersticas
Validacin Verificacin
de desempeo
Exactitud NO NO
Identificacin por HPLC
de Producto Terminado
Precisin NO NO
(medicamento)
Especificidad SI SI
LD NO NO
LC NO NO
Linealidad NO NO
Rango NO NO
EJEMPLOS: Caractersticas
Validacin Verificacin
de desempeo
Especificidad SI SI
LD NO NO
LC NO NO
Linealidad SI NO
Rango SI NO
EJEMPLOS: Caractersticas
Validacin Verificacin
de desempeo
Especificidad SI SI
LD SI Puede ser
LC SI SI
Linealidad SI NO
Rango SI NO
CRITERIOS DE ACEPTACIN:
LA VALIDACIN DE MTODOS
ANALTICOS CONTRIBUYE A LOGRAR
ESTE OBJETIVO.
GRACIAS
EXAMEN GRUPAL