Virus del Papiloma Humano y Cncer

Epidemiologia y Historia Natural del Cncer

Cervical: papel del VPH

Alan G. Waxman, MD, MPH

Depto. de Obstetricia y Ginecologa
Universidad de Nuevo Mxico

La Universidad de Nuevo Mxico

 Objetivos
Revisar la epidemiologa y fisiopatologa de la
infeccin por VPH

Discutir los factores de riesgo de transformacin

neoplsica en infecciones por VPH

Discutir enfermedad carga de cncer cervical en

pases de bajos/ medianos ingresos
 Cncer Cervical: Enfermedad Carga de Todo
el Mundo

Tercer tipo de cncer ms comn en

mujeres en todo el mundo
529,800 nuevos diagnsticos al ao
9% de los cnceres en las mujeres
Cuarta causa de muerte por cncer
275,100 muertes por ao
8% de las muertes por cncer en las
mujeres

Globocan 2008 (IARC)

Cncer Cervical: Enfermedad Carga de Todo
el Mundo
>85% de los casos de cncer
cervical y muertes en los pases en
desarrollo
El cncer ms comn en las
mujeres
Principal causa de aos de vida
perdidos en mujeres
Sur-central Asia, Asia Meridional
y Central, Amrica Latina, frica
subsahariana
 La incidencia de cncer cervical en todo el mundo
estimada: 2012

Age standardized rates per 100,000

Tasas ajustadas por edad de nuevos casos de cncer cervical por cada 100,000 mujeres
Globocan 2014
Cervical Cncer: Estimated incidence and mortality in the
Amricas La incidencia y mortalidad por
100,000 mujeres
Incidencia Mortalidad

Latin Am./ 21.2 8.7

Caribean
Mexico 23.3 8.1
Costa Rica 11.4 4.4
Nicaragua 36.2 18.3
Panama 18.7 7.1
Peru 32.7 12.0
Brazil 16.3 7.3
Argentina
U.S.A. 20.9
6.6 8.4
2.7
Canada 6.3 1.7
U.S.A. 6.6 2.7
Age standardized rates per 100,000
Globocan 2012
Cncer en Costa Rica y Panam: Tasas de incidencia y
mortalidad estandarizadas por edad estimada: mujeres

Panam Costa Rica

Globocan 2012
 Alto riesgo de VPH y Cncer Cervical
El Virus del Papiloma Humano (VPH) es el agente
necesario (pero no suficiente) para las
patognesis del cncer cervical
Presente en el 99.7% de cnceres del crvix
Todas las lesiones escamosas y adenocarcinomas
Se encuentran en diapositivas de microscopo
sobre el cncer archivadas desde 1937
2/3 3/4 del cncer cervical es causado por dos
tipos:
VPH 16
VPH 18
 PREVALENCIA DE VPH EN MUJERES CON CITOLOGIA
NORMAL

Forman D et al, Vaccine 2012

 Positividad por VPH segn grupo etareo.
Guanacaste (n=8519)

45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
18- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75+
19 24 29 34 39 44 49 54 59 64 69 74

Herrero et al, JID 2005

Cnceres del Tracto Genital Inferior y Anal
Proporcin debida al VPH de Alto Riesgo
EE.UU. 2003
MMWR 2007;57(RR-2)

Cervix
Crvix 100%

Vulva
Vulva 40%

Total de
Total Casos
Cases
Vagina 40% Causados por VPH
Vagina Due to HPV

Penis
Pene 40% La mayora
atribuibles al
Anus 90% VPH 16
Ano

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000

Etiolgico Contribucin de Genotipos del VPH
 Variacin Regional de genotipos del VPH en CxCa

Eur N.A L.A. Africa Asia Oceania

(2058) (160) (3404) (544) (2641) (170)

de Sanjose et al., Lancet Oncol, 2010

 Prevalencia de VPH de Tipo Especfico en el
Espectro de VPH Relacionadas con Diagnsticos
Cervicales

VPH 16 o 18 en 50% de HSIL

Bosch FX Vaccine 2008;26S K1-K16
 Incidencia Acumulada de NIC 3 Despus de Una nica
Prueba de VPH de Alto Riesgo
25%

VPH+
HPV+ Mujeres, 30 aos y mayores, Citolgicamente Normales
VPH -
HPV-
Cumulative Incidence Rate of CIN3

20%
Acumulada de CIN3
Tasa de Incidencia

15%

10%

5%

0%
0.0 4.5 15.0 27.0 39.0 51.0 63.0 75.0 87.0 99.0 111.0 119.5
Follow-Up Time (Months)
Tiempo de Seguimiento (Meses)
Sherman et al., JNCI, 2003
 Incidencia Acumulada de NIC 3
El Efecto del Aislamiento del VPH 16 y VPH 18
25% 30 Aos y Mayores, Mujeres Citolgicamente Normales
VPH 16+
HPV16+
VPH 18+/VPH16-
HPV18+/HPV16-
Rate of CIN3

20%
VPH +/VPH 16-/VPH 18-
Acumulada de CIN3

HPV+/HPV16-/HPV18-
VPH-
Incidencia

HPV-
15%
deIncidence

10%
Cumulative
Tasa

5%

0%
0.0 4.5 15.0 27.0 39.0 51.0 63.0 75.0 87.0 99.0 111.0 119.5
Tiempo de Seguimento
Follow-Up (Meses)
Time (months)

Khan et al., JNCI, 2005

Los factores de riesgo para el cncer

Una mujer posmenopusica tomar estrgeno y

progestina
El riesgo relativo de cncer de mama: 30
Un fumador hombre blanco
El riesgo relativo de cncer de pulmn: 8
Una mujer con VPH 16
El riesgo relative de cncer cervical: 434
Virologa del VPH

AGW
 Historia Natural del VPH
Virus con doble hebra de ADN
Cpsida 72 Capsmero icosadrica
Se conocen 15 tipos que producen
cncer (se sospechan 3 otros)
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,
59, 68, 73,82
Hasta 80 % de las personas tendrn
una infeccin por VPH en algn
momento de sus vidas
Usualmente, infeccin por VPH se
regressa espontneo, sin tratamiento
Especialmente jvenes
 La edad media de la primera relacin sexual es 16
aos

Deteccin VPH

NIC 3
Cancer

AGE 15 20 25 30 35 40 45

Adapted from: Schiffman MH, Castle PE. N Engl J Med 2005:353;2101-04.

 Nuevo entendimiento de Historia Natural

Wright and Schiffman, NEJM 2003

Slide thanks to Jose Jeronimo, MD PATH
 Nuevo entendimiento de Historia Natural

Prevencin Primaria Prevencin Secundaria

Wright and Schiffman, NEJM 2003

Slide thanks to Jose Jeronimo, MD PATH
Persistencia del VPH como factor de riesgo para NIC 3+

Kjaer JNCI 2010

Resolucin de las infecciones por VPH en el tiempo

Rodriguez AC et al. Rapid clearance of human papillomavirus and

implications for clinical focus on persistent infections.J Natl Cancer Inst.
2008 Apr 2;100(7):513-7. Epub 2008 Mar 25.
La persistencia y progresin del VPH
Las infecciones de VPH Guanacaste cohorte (n=842)-La mayora se aclaran en un plazo
de 2 aos. Un pequeo porcentaje progreso a muy pequeas lesiones de NIC 3.
Schiffman M , Rodrguez AC. Lancet Oncol 2008; 9(5): 404 - 406
Ejemplo de NIC 3
pequeo
NIC 3 despues
muchos aos
 B

La persistencia y progresin del VPH en dos cohortes.

Grandes lesiones de NIC 3 no tratadas progresando a cncer invasivo en Aukland

cohorte (N=92)
Schiffman M , Rodrguez AC. Lancet Oncol 2008; 9(5): 404 - 406
Organizacin del Genoma del VPH

URR E6
E7
Regin L1 Regin
Tarda E1 Temprana
Protenas
de la Replicacin viral
Cpsida Inmortalizacin de la
L2 E5 E2 clula hospedera
E4
 Ciclo de Vida del VPH Genital:
Infeccin Latente

El VPH entra al epitelio en la

capa basal
El virus pierde el cpside y
existe como episoma circular en
el nucleo de clulas basales
Se replica en tndem con el
DNA del huesped
Las clulas parecen
histolgicamente y
citolgicamente normales AGW
El VPH entra al epitelio normal y se asienta
en la capa basal
Infeccin Latente por VPH : El episoma viral
se reproduce con el ncleo de la clula
 Infeccin del VPH Genital:
Tres Posibles Cursos
Remisin Sostenida
Respuesta inmune mediada por la clula contiene infeccin
Infeccin Productiva
En presencia de cofactores, el VPH se replica de forma
independiente en relacin con el ADN del husped
Cofactores Identificados: HSV, tabaquismo, factores nutricionales,
inmunosupresin
Transformacin Neoplsica
El riesgo establecido por la infeccin persiste
 Ciclo de Vida del VPH Genital:
Infeccin Productiva
El virus comienza a reproducirse independiente de la
clula hospedera
En la maduracin, el virus reproducido se mueve con ella
y otra vez reproduce cpsidas
Esto da lugar a muchos viriones intactos en cada clula
Estas clulas, llamadas coilocitos, muestran el efecto de
la infeccin viral ncleo ampliado y halo perinuclear
El virus es liberado cuando las clulas superficiales
moribundas se despojan
Estas clulas superficiales aparecen como Clulas
Escamosas Atpicas-Significado Indeterminado
(ASC-US) o Lesin Escamosa Intraepitelial de Bajo Grado
(LEI-BG)
 Infeccin Productiva por VPH: Liberacin del
Virus, Formacin de Coilocito, CEA-SI y LEI-BG
 Infeccin Productiva por VPH: Liberacin del
Virus, Formacin de Coilocito, CEA-SI y LEI-BG

Coilocito
 Ciclo de Vida del VPH Genital:
Transformacin Neoplsica

La integridad del episoma

permite que el virus co-exista con
el hospedero por dcadas durante URR E6
la fase latente E7
L1
E1

L2 E2
E5
E4
 Ciclo de Vida del VPH Genital:
Transformacin Neoplsica

La integridad del episoma

permite que el virus co-exista con
el hospedero por dcadas durante URR E6
la fase latente E7
L1
E1
La mutacin al azar resulta en la
separacin del episoma en la
regin E1 / E2 L2 E2
E5
E4
Ciclo de Vida del VPH Genital:
Transformacin Neoplsica
La separacin en E1 / E2
permite la expresin de E6 y E7
Permite al ADN viral que se URR E6
integre al ADN del hospedero
E7
L1
E1

L2 E2
E5
E4
E6 y E7 inhiben las protenas supresoras de
tumores p53 y pRB, permitiendo el
crecimiento celular no regulado
Respuesta Normal al VPH 16+ con Estrs
Estrs
E6-p53 E7-pRb
p53 pRb

S G1 S
G1
Ciclo
Cell Cell
Ciclo
Celular M Celular
Cycle G2
M Cycle G2
E6 y E7 inhiben las protenas supresoras de
tumores p53 y pRB, permitiendo el
crecimiento celular no regulado
Respuesta Normal al VPH 16+ con Estrs
Estrs
E6-p53 E7-pRb
p53 pRb

S G1 S
G1
Ciclo
Cell Cell
Ciclo
Celular M Celular
Cycle G2
M Cycle G2
 Ciclo de Vida del VPH Genital:
Transformacin Neoplsica

Acumulacin de miles de
mutaciones al azar durante URR E6
meses a aos; esto permite la E7
transformacin neoplsica L1
E1

L2 E2
E5
E4
VPH. Transformacin Neoplsica: CIN 3
VPH. Transformacin Neoplsica:
Cncer Invasor
Qu cofactores contribuir a la progresin
de la infeccin por el VPH con el cncer?

AGW
 Cofactores en el VPH. Neoplasia mediada
Fumar
Cofactor consistente para NIC 3 y cncer en mujeres VPH+
Puede o no estar relacionado con la persistencia del VPH
Anticonceptivos Orales
Datos equivocados
Ninguna relacin con NIC 3 y el cncer en mujeres VPH+ en
estudios prospectivos
Uso de Condn
Disminuye la persistencia de la infeccin por VPH
Puede reducir la progresin a LEI-AG
Puede aumentar la eliminacin de las infecciones por VPH y LEI
 Cofactores en el VPH. Neoplasia mediada
Clamidia
Aumenta la persistencia de las infecciones por VPH
Aumenta el riesgo de LEI-AG y cncer si VPH+
Tricomoniasis, Virus del Herpes Simple, otras
Enfermedades de Transmisin Sexual
Asociacin inconsistente
Dieta, Nutricin, Alcohol
Datos inconcluyentes
Sistema Inmune Comprometido
VPH+ asociado con alto riesgo de NIC, LEI-AG, lesiones ms
grandes y ms participacin en mltiples reas, menos regresin
Tasa de cncer invasor no parece ser ms alta
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Orlando, Florida | April 2-7, 2017

April 2-7, 2017

Orlando, Florida
USA

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