27 Noviembre de 2015

ARTCULO DE REVISIN

Diagnstico molecular y biosensores

ANDREA CORREA O.1, HECTOR PARRA F.1, KENIA HOYOS G.1

1. Estudiantes del Programa de Bacteriologa, Facultad Ciencias de la Salud,

Universidad de Crdoba- Montera.

RESUMEN

Los avances de la Biotecnologa han permitido la creacin de diferentes mtodos

de diagnsticos moleculares y el empleo de biosensores; permitiendo la deteccin
de marcadores moleculares a partir de protenas, productos metablicos,
alteraciones genticas, entre otros, los cuales pueden estar presentes en los
organismos vivos que ayudan a ser indicadores del estado fisiolgico del cuerpo
actuando con gran sensibilidad y especificidad. Esto ha concedido a la medicina
una ayuda para el diagnstico temprano, seguir el curso de la enfermedad y
administrar un adecuado tratamiento; para esto se utilizan microarrays, tcnicas
inmunohistoqumicas, PCR e Hibridacin, entre otras.

Palabras claves: Biotecnologa, Diagnstico molecular, Biosensores, Microarrays,

tcnicas inmunohistoqumicas, PCR, Hibridacin.

SUMMARY

Biotechnology advances have enabled the creation of different molecular

diagnostic methods and the use of biosensors, allowing detection of molecular
markers from proteins, metabolic products, genetic alterations, among other.
Which ones can be present in alive organisms that help to be indicators of the
physiological state of the body, acting with a large amount sensibility and
specificity.

This has given aid to medicine to an early diagnose, following the disease
evolution and administer the right treatment; in order to this, microarrays,
immunohistochemistry techniques, PCR and hybridization, and among others can
be used.

Keywords: Biotechnology, molecular diagnose, biosensors,

immunohistochemistry, PCR, hybridization.

1 Biotecnologa: Diagnstico molecular y biosensores

27 Noviembre de 2015
INTRODUCCION
Con la evolucin del hombre y el
paso de las dcadas se han
elaborado y potenciado todas
aquellas tcnicas que abarcan el
diagnstico de las enfermedades
basadas en la manipulacin de los
componentes de la clula, pero para
llegar a esto la ciencia debi
interrelacionar varias reas como la
fsica, la qumica y la biologia1.
El proceso de generacin de nuevas
ideas y conocimientos en cuanto a la
biotecnologa roja fue dado gracias al
desarrollo del modelo estructural del
ADN por Watson y Crick en los aos
50, que dio paso a las investigaciones
bioqumicas y genticas, no solo del
genoma humano sino de otras
especies como los microorganismos y
que permiti a la ingeniera gentica
crear los procesos recombinantes del
ADN que permitira introducir
fracciones de este a otras clulas o
clonar ciertos tipos de clulas.
Esta ciencia y desarrollo tecnolgico
nuevo conllev al desarrollo
biotecnolgico de mtodos
diagnsticos de enfermedades
basadas en la biologa molecular y
biosensores, los cuales permiten
detectar de una forma temprana las
aberraciones genticas hereditarias o
adquiridas que transforman la
estructura del ADN alterando la
produccin de protenas normales
creando un proceso patolgico.
2 Biotecnologa: Diagnstico molecular y biosensores
ARTCULO DE REVISIN
Adems todo esto permiti no solo la
creacin e introduccin al mercado
tanto de protenas o enzimas de
inters sino de medicamentos que
pudieran combatir algunas
enfermedades.
Las nacientes, pero cada vez ms
consolidadas tcnicas de micro
fabricacin, incluidas las de
fabricacin a nanoescala, han abierto
un panorama de gran porvenir para
el desarrollo y aplicacin de los
biosensores, dada la reduccin de
costes que la miniaturizacin conlleva
y la posibilidad de producirlos a gran
escala2 de biosensores; adems la
creacin y fabricacin de enzimas
basadas en el proceso de
secuenciacin de ADN ha abierto al
mundo a la investigacin de muchas
de las enfermedades teniendo en
cuenta la biologa molecular.
Desde entonces el desarrollo
tecnolgico a aportando una nueva
rea de la tecnologa de gran inters
mdico para el diagnstico,
seguimiento y tratamiento oportuno
de enfermedades.
DIAGNSTICO MOLECULAR
La biologa molecular estudia la
composicin, estructura y funcin de
las molculas importantes para la
vida, manteniendo estrechas
relaciones con diversas disciplinas
entre las que destacan la bioqumica
y la gentica, el desarrollo de la
biologa molecular ha ido ntimamente
ligado al desarrollo de las tcnicas
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moleculares, propiciado
principalmente por las aportaciones
de fsicos y qumicos3.
La biologa molecular se han
convertido desde los aos ochenta,
en un instrumentos indispensable
para los laboratorios de diagnstico
de medicina veterinaria y medicina
humana, basadas no solo en el
anlisis del genoma bacteriano en los
tejidos del animal infectado que haya
muerto, o en las secreciones de
animales vivos enfermos4, sino en el
propio genoma de las especies
aquejadas con una enfermedad
hereditaria y los productos de este
como diversas protenas.
Como se sabe el genoma no es una
estructura esttica, si no que puede
presentar ciertas modificaciones que
conllevan al cambio del estado
fisiolgico del paciente, estas
modificaciones o cambios en el
genoma pueden ser puntuales, las
cuales son mutaciones simples que
generaran cierto tipo de delecciones,
inserciones y hasta sustituciones de
uno o varios nucletidos; o tambin
pueden ser a gran escala
ocasionando una aberracin
cromosmica en el ADN, esto
generan entonces la codificacin de
un ARNm variante y la produccin de
protenas con caractersticas
diferentes a la normal o por el
contrario la ausencia de produccin
de esta.
Estos procesos de modificacin de
ADN no solo pueden ser generados
3 Biotecnologa: Diagnstico molecular y biosensores
ARTCULO DE REVISIN
por un carcter o gen hereditario, si
no que pueden ser debido a la
adquisicin de un agente extrao en
el ambiente que sea capaz de inducir
la mutacin del ADN como tal.
Teniendo en cuenta esto, el principio
del diagnstico de enfermedades con
la implementacin de tcnicas de
biologa molecular, est basado en la
comparacin del ADN fluctuante y el
ADN normal, lo que permitir un
adecuado seguimiento y la
instauracin de un tratamiento que
pueda mejorar el estado del paciente.
TECNICAS DE BIOLOGIA
MOLECULAR
Las tcnicas de biologa molecular
son aquellas tcnicas de laboratorio
que se usan para aislar ADN o
extraerlo en su mxima pureza y as
visualizar su estado fraccionndolo,
amplificndolo y determinando la
ganancia o prdida de sitios de
restriccin, se Pueden encontrar
tcnicas moleculares que varan
segn el tipo de muestra que se
desee analizar y dentro de las cuales
encontramos PCR, Cloning, Southern
blot, Secuenciacin, Northern blot,
RT-PCR, Hibridacin in situ, Western
blot, Inmunohistoqumicas, ELISA,
Citometra de flujo5 (Tabla 1).
Adems Existen varias tcnicas
moleculares capaces de detectar
varias tipos de molculas como
pueden ser ADN, ARN y protenas,
dentro de las cuales encontramos:
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Electroforesis en gel: se basa en farmacogentica (identificacin de

la separacin de cidos nuclecos dianas teraputicas para el
o protenas segn su tamao y desarrollo de frmacos), al
carga elctrica mediante campo diagnstico de enfermedades,
elctrico en medio poroso, su deteccin de mutaciones y
aplicacin est dada a la polimorfismos adems de anlisis
comparacin de muestras de perfiles de expresin. su
biolgicas que se comporten de ventaja se basa en la posibilidad
una manera distinta (ADN de un del estudio de varios elementos
individuo sano vs ADN de un simultneamente en la misma
individuo enfermo), es una tcnica muestra, requiriendo cantidades
sencilla pero a menudo necesita mnimas de reactivo5.
comparar datos con otros
5
conocidos .
Hibridacin: Es la unin de
sondas especificas marcadas a
los cidos nucledos o protenas a
identificar, esta tcnica de usa en
PCR, chips de ADN, Southern blot
y Northern blot y presenta una alta
especificidad aunque requiere de
un mtodo de visualizacin5.
Microarrays: permiten analizar
ARNm mediante ensayos de
hibridacin, estos ARNm son
capaces de aparearse con
molculas de DNA inmovilizadas
en la superficie del chip por
complementariedad6, esto la hace
una tcnica cuantitativa, de alta
validez, reproducibilidad y
sensibilidad. Se aplica en la
monitorizacin de niveles de
biomarcadores, deteccin de
cambios en material gentico,
evaluacin de interacciones entre
protenas
Biochips: son ensayos
bioqumicos miniaturizados que se
aplican a la farmacogenmica y

4 Biotecnologa: Diagnstico molecular y biosensores

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5
TECNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR APLICABLES ESPECIFICAMENTE PARA ADN, ARN o PROTENAS .
Metodologa Aplicacin Ventajas Limitaciones
Mtodo enzimtico Amplificacin de genes, Lmite de deteccin Requiere de material
de amplificacin de modificacin de muy alto. gentico bicatenario y
secuencias fragmentos de ADN, tcnicas de visualizacin,
PCR (reaccin en
especficas de ADN genotipificacn, es semicuantitativa,
cadena de la
para obtener deteccin de frecuentes falsos
polimerasa)
millones de copias, mutaciones, marcadores positivos por
mediante la ADN genticos, expresin de contaminacin leve.
polimerasa. genes.
Variante de la PCR Cuantificacin de Tcnica cuantitativa, Requiere de curva de
en la que se expresin gnica, mayor sensibilidad y calibrado para la
cuantifica de forma valoracin de la eficacia rapidez, menos cuantificacin absoluta y
PCR cuantitativa o absoluta o relativa el de frmacos, deteccin probabilidad e una alta calidad del
en tiempo real producto de la de agentes infecciosos y contaminacin, no material de partida, se
amplificacin de polimorfismos, requiere electroforesis aconseja la
TECNICAS PARA ADN. diagnostico tumoral, para su visualizacin. estandarizacin.
ADN medicin de telmeros.
Duplicar un gen o Obtener un fragmento Posibilidad de ampliar Se obtiene solo una
Cloning
una porcin de este. de ADN buscado. la muestra exacta. copia.
Electroforesis e Deteccin de tamao y Permite cuantificar Tcnica lenta, requiere
hibridacin para cantidad de un tamao y abundancia. grandes cantidades de
Southern blot
secuencias fragmento de ADN de ADN.
especficas de ADN. inters.
Conocimiento de la Entender la estructura, Permite el No permite el
secuencia de bases detectar mutaciones y conocimiento de la conocimiento de la
nitrogenadas mecanismos estructura ms bsica funcin de las bases.
mediante un mtodo fisiopatolgicos de un nucletido o gen.
Secuenciacin
qumico o generados por
enzimtico. interferencia en la
secuencia y homologa
de genes.
Electroforesis e Deteccin de tamao y Tcnica ms sensible Tcnica lenta que
hibridacin para nmero de para detectar niveles requiere grandes
TECNICAS PARA
Northern blot secuencias transcripciones. de expresin de cantidades de ARN.
ARN
especficas de ARNm.
ARNm.

5 Biotecnologa: Diagnstico molecular y biosensores

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Amplificacin de Cuantificacin de Requiere cantidades Tcnica semicuantitativa.

fragmentos de expresin gnica, mnimas de ARN.
inters para obtener valoracin de la eficacia
millones de copias, de frmacos, deteccin
RT-PCR
con un paso previo de agentes infecciosos,
de conversin de diagnostico tumoral.
ARNm en ADNc
Bicatenario.
Visualizacin de una Analizar la presencia y/o Sondas ms sensibles Las sondas de ARN son
secuencia de ADN o distribucin de una y especficas que las ms lbiles que las de
ARN en el sitio secuencia de ADN o de ADN, la ADN.
donde se encuentra ARN transcrito de visualizacin del tejido
Hibridacin in situ
mediante hibridacin inters en tejidos o permite correlacionar el
por clulas. resultado con muestras
complementariedad histolgicas e
de bases. inmunolgicas.
Electroforesis en gel Examinar cambios en Tcnica con gran Tcnica semicuantitativa
separa protenas niveles sensibilidad, permite poco especfica,
segn Proteicos. detectar el peso laboriosa, requiere
Western blot peso molecular, molecular de las tcnicas de visualizacin.
deteccin protenas.
Mediante Ac
especficos.
Deteccin de Localizacin de Posibles a partir de Tcnica semicuantitativa.
molculas mediante protenas muestras congeladas o
Inmunohistoqumicas
uniones especficas Especficas en tejidos o en formol.
TECNICAS PARA Antgeno-anticuerpo. clulas.
PROTEINAS Ensayo Cuantificacin de Sencilla, rpida, Requiere tcnicas de
inmunoenzimtico molculas. econmica, visualizacin de la
ELISA (Enzyme
que puede ser automatizable, anlisis reaccin enzimtica.
linked inmuno
directo/ indirecto, simultaneo de varias
sorbent assay)
Cualitativo/ muestras.
cuantitativo.
Paso de clulas por Recuento celular, Tcnica rpida, permite Requiere clulas en
un fluido bajo una evaluacin de valorar el contenido suspensin.
Citometra de flujo fuente de luz que marcadores fenotpicos, total de ADN de una
permite su ciclos celulares poblacin celular.
visualizacin. apoptosis.

6 Biotecnologa: Diagnstico molecular y biosensores

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Entonces como se ha mostrado de una especie el cual es de gran

anteriormente en cada anlisis de inters pecuario.
diagnstico molecular hay un sin
nmero de tcnicas que se pueden En cuanto a las aplicaciones de la
utilizar y que estn disponibles en el biologa molecular en el estudio y
mercado, pero es importante destacar manejo de las enfermedades
que la eleccin de la tcnica podemos encontrar:
apropiada para un determinado Identificacin de la etiologa
examen de diagnstico debe ser muy gnica: Corresponde al
cuidadosa y a dems estar basada en descubrimiento de genes que
el conocimiento de las ventajas y contribuyen al desarrollo de
desventajas esta7. enfermedades, una vez
APLICACIONES DE LA BIOLOGIA identificado el o los genes
MOLECULAR responsables se abren amplias
perspectivas para la comprensin
las aplicaciones diagnsticas de la de sus mecanismo patognicos,
biologa molecular son diagnsticos, tratamiento y
8
extremadamente variadas y prevencin .
bsicamente son aplicables a
cualquier problema diagnstico Estudio de la patogenia de las
asociado a procesos biolgicos8, enfermedades: El poder de la
estas tcnicas han permitido la medicina molecular tambin se
bsqueda de ADN en muchos manifiesta en el estudio de los
campos uno de ellos la medicina, mecanismos, que permiten que el
permitiendo as con la gentica genotipo se traduzca en el
molecular humana el diagnstico de fenotipo anormal de una
mutaciones genticas que enfermedad. Esta aplicacin de la
contribuyen al desarrollo de medicina molecular se ha
9
enfermedades , bsqueda de alelos denominado gentica funcional o
asociados a una caracterstica de patogentica y tiene importancia
inters, diagnostico bacteriano y viral, no slo para entender los
test de paternidad, diagnstico de mecanismos de una enfermedad
identidad forense, as como deteccin sino tambin para el desarrollo de
de marcadores celulares de inters. nuevos tratamientos9.

Tambin se puede utilizar estas

Diagnstico molecular de
tcnicas en el campo control de
agentes infecciosos: se basa en
calidad que pueden determinar
la deteccin de genes o partculas
contaminacin microbiana de
del agente infeccioso que est
alimentos y agua, adems seleccin
ocasionando la enfermedad en el
de marcadores para el mejoramiento
7 Biotecnologa: Diagnstico molecular y biosensores
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paciente, llevando a la ventaja de

ser ms rpida que otros mtodos
diagnsticos y con la posibilidad
de un nmero menor de muestra
(tabla 2).

TECNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR APLICADA AL DIAGNOSTICO DE

AGENTES INFECCIOSOS7.
Microorganismo Metodologa
Virus
CMV PCR, Branched DNA
Enterovirus RT-PCR
PCR, hibridacin in situ de
VEB
ARN6
Branched DNA, Hibridacion
VHC
in situ6
VHS I Y VHS II PCR
VIH Branched DNA
Secuenciacion, PCR,
VPH
hibridacion in situ6
Bacterias
Bartonella hensalae PCR
Bordetella pertussis PCR
Chlamydia pneumonia PCR
Legionella pneumophila PCR
Mycoplasma pneumonia PCR
Mycobacterium sp
S. aureus MR PCR, PFGE
Hongos
Aspergillus sp/ Candida sp PCR, hibridacin in situ6
Pneumocystis carinii PCR

BIOSENSORES travs de la reaccin catalizada por la

glucosa oxidasa; ste biosensor fue
Los biosensores iniciaron su diseado en 1962, acoplando la
desarrollo y comercializacin, glucosa oxidasa a un electrodo
fundamentalmente, alrededor de los selectivo de oxgeno10.
aos 60, orientados a aplicaciones
clnicas y de impacto bioqumico. El Durante la ltima dcada se han
primero desarrollado fue un sensor producido notables avances en lo que
enzimtico para determinar la respecta a las tecnologas que
concentracin de glucosa en sangre a soportan el desarrollo de nuevos

8 Biotecnologa: Diagnstico molecular y biosensores

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procedimientos de anlisis. En este generando un cambio particular que

sentido, la capacidad cataltica y de otro componente del sensor, el
reconocimiento de los sistemas elemento transductor, convierte en
biolgicos y qumicos11. una seal fcilmente medible.

Qu es un biosensor? Clasificacin de los biosensores

Un biosensor es un dispositivo que Los biosensores pueden clasificarse

usa reacciones bioqumicas atendiendo a diferentes criterios.
especficas mediadas por enzimas,
anticuerpos, organelos, tejidos o
clulas completas para detectar
compuestos qumicos usualmente por
seales elctricas, trmicas u
12
pticas .

Segn la IUPAC, un biosensor est

constituido por dos partes integradas:
un elemento de reconocimiento
biolgico o biorreceptor y un Clasificacin de biosensores
transductor fisicoqumico13. La segn su estructura
interaccin entre el biorreceptor y el
Se puede definir un biosensor como
analito ocasiona cambios fsicos o
un dispositivo analtico que consta
qumicos (de tipo elctrico, ptico,
bsicamente de dos partes:
trmico o msico) que son detectados
y transformados en una seal Una fase sensible (elemento
elctrica por el transductor14. de reconocimiento): capaz de
La utilizacin del biorreceptor permite interaccionar selectivamente
aportar selectividad y pueden con la especie de inters, con
emplearse protenas, cidos el resultado de un cambio
nucleicos, microorganismos, fsico o qumico del sistema
organelas, o tejidos. La eleccin del cuya intensidad estar
material biolgico depende de las relacionada con la
caractersticas del analito. concentracin de la especie a
analizar.
Los elementos biolgicos Un transductor de tipo
mencionados funcionan como ptico, elctrico, trmico,
elementos de reconocimiento, es msico, acstico o magntico,
decir, entran en contacto directo con el cual transforma la
el compuesto qumico que nos interaccin bioqumica en una
interesa detectar (llamado analito),

9 Biotecnologa: Diagnstico molecular y biosensores

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seal analtica susceptible de
ser medida11.
Clasificacin segn forma de
acoplamiento del elemento de
reconocimiento y el transductor.
Se establecen dos categoras en
funcin de la forma de acoplamiento
del elemento de reconocimiento y el
transductor.
Estos dos elementos esenciales
pueden estar conectados
pticamente (mediante el empleo de
una fibra ptica) o elctricamente; o
bien el transductor (detector) y la
fase sensible pueden estar
integrados en un nico elemento.
Sensores biolgicos de
reconocimiento ms comunes
Las molculas de reconocimiento en
los biosensores deben cumplir con
diferentes criterios para que puedan
ser utilizadas; entre estos debe
poseer afinidad hacia el elemento
objeto de reconocimiento, ser
selectiva para escoger a este
elemento en presencia de otras
sustancias y adems que tenga la
capacidad de permanecer estable por
un tiempo determinado2.
Existen dos tipos de sensores
biolgicos, que dependen del enlace
que se forme, puede conllevar
simplemente el enlace entre el
elemento receptor y la molcula
conocida (antgeno- anticuerpo) o que
la interaccin sea de naturaleza
10 Biotecnologa: Diagnstico molecular y biosensores
ARTCULO DE REVISIN
cataltica (Enzima- sustrato-
producto).
-Sensores biocatalticos: Utilizan
catalizadores biolgicos que median
la reaccin qumica, en los que
pueden intervenir diferentes sustratos
para generar uno o varios productos,
al finalizar el proceso el biocatalizador
es capaz de regenerarse para ser
nuevamente utilizada. Entre estos se
pueden encontrar enzimas, clulas,
tejidos y organelas subcelulares.
-Sensores de bioafinidad: consisten
en la interaccin del analito con el
elemento de reconocimiento, sin que
exista una transformacin cataltica.
La interaccin conlleva a la
modificacin de un equilibrio en el
que se forma un complejo analito-
receptor. Entre estos podemos
encontrar anticuerpos, lectinas,
receptores, cidos nucleicos y
canales inicos2.
Ilustracin 1. Representacin esquemtica
de un biosensor. Disponible en:
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http://www.revista.unam.mx/vol.15/num12/art Biosensor para la deteccin

97/
de anticuerpos anti-VIH:
Aplicaciones clnicas de los basado en la utilizacin
biosensores combinada de una enzima
alostrica, modificada
Las aplicaciones de estos dispositivos genticamente, y una matriz
son mltiples: agricultura, con redes de microelectrodos.
alimentacin o defensa. Sin embargo, Una de las ventajas de este
el 92% de las aplicaciones se biosensor es su alta
encuentran en el campo de la sensibilidad, su sencillez en la
medicina. deteccin y su portabilidad16.
Entre estas aplicaciones podemos Un equipo de investigadores
encontrar: del Instituto de
Microelectrnica de Barcelona
Biosensores para medir la (IMB), adscrito a esta
glucosa en personas universidad, desarroll en el
diabticas: este dispositivo pasado ao 2009, un
trata se simular la accin biosensor que permite la
biolgica al incluir dentro de deteccin del virus de
este medio enzimas que inmunodeficiencia humana
15
degradan la glucosa junto con (VIH) en una hora .
un electrodo encargado de
traducir la degradacin en un Deteccin de clulas
valor de la concentracin de la cancergenas.
glucosa en la sangre. Fue
ideado en el ao 1962 por los Otras aplicaciones
mdicos estadounidenses
Los biosensores se utilizan
Clark y Lyons, en vista de la
para la deteccin e
incomodidad y sufrimiento que
identificacin de
supona para los diabticos
microorganismos patgenos y
someterse a continuos anlisis
toxinas que contaminan el
de sangre15. A adicionalmente,
ambiente.
el biosensor desarrollado
Uso de biosensores aplicado al
muestra una respuesta rpida
control de calidad los
en el tiempo y tambin una
alimentos.
buena selectividad y
Para la deteccin de toxinas
reproducibilidad a temperatura
producidas por hongos,
ambiente, adems de permitir
enterotoxinas, entre otras.
una buena reusabilidad16.
Los biosensores se utilizan
para determinar las

11 Biotecnologa: Diagnstico molecular y biosensores

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caractersticas organolpticas recibir un tratamiento especializado y

de los alimentos. En el caso de eficaz.
frutas se puede analizar el
contenido de algunos cidos BIBLIOGRAFIA
orgnicos y azcares que son 1. Montoya C., Dolly. Nuevas
indicadores de la madurez de necesidades en ingeniera para
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actualmente el diagnostico se realiza tcnicas moleculares para el
con tcnicas especializadas y que no diagnstico de las
estn disponibles en muchos enfermedades porcinas en
laboratorios se conviertan en tcnicas Colombia. Informa. 2002.[Acces
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