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CO

Tema3. Reacciones adversas a medicamentos

Clasificacin de las reacciones adversas

Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios

variados. Una de las ms sencillas las agrupa en cinco categoras, A, B, C, D y E. Estas letras
corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:

Reacciones previsibles de tipo A

Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos
aumentados o exagerados de un frmaco. Son debidas a efectos farmacolgicos en los que el sistema
inmunolgico no est involucrado. Son consecuencia de la propia accin farmacolgica de un
medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.

Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y
habitualmente son de baja mortalidad.

Dentro de este grupo se encuentran:

RAM por sobredosis o toxicidad

Se relaciona directamente con la accin teraputica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se
puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.

RAM por efecto colateral

Se relaciona con la accin teraputica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de accin.
Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS,
la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los
antihistamnicos, etc.

RAM por efecto secundario

Es una consecuencia de la accin teraputica del frmaco, pero no forma parte inherente de ella, por
ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diurticos, etc.

Muchas veces estas definiciones son puramente acadmicas y son difciles de diferenciar.

Pueden afectar al rgano diana del frmaco o a otros rganos. Las causas de estas RAM son:

Modificaciones farmacocinticas
Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un frmaco en los sitios donde acta,
sobre todo en pacientes con insuficiencia heptica, renal o cardiaca.

Los parmetros farmacocinticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades,
por ejemplo en los sndromes de malabsorcin, en la alteracin del volumen de distribucin en
enfermedades cardacas (insuficiencia cardaca, edemas), renales (edemas) o hepticas (ascitis), o por
deficiencias en la eliminacin. Adems pueden producirse interacciones cuando se administran dos o
ms frmacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio
activo en el lugar de accin, lo cual puede cambiar el efecto de un frmaco.

Hipoalbuminemia

Los frmacos que se unen en una proporcin elevada a las protenas plasmticas, por encima del 90
por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinticas en casos de hipoalbuminemia. Los
frmacos se unen a protenas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albmina es la
principal protena transportadora de frmacos. nicamente la fraccin libre, no unida a protenas, es la
que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de accin y unirse al
receptor sobre el que tiene que actuar. La fraccin unida acta como un reservorio, que va dejando
libre al frmaco en funcin de la disminucin de las concentraciones de la fraccin no unida en plasma.
En casos de hipoalbuminemia (enfermedad heptica, desnutricin, sndrome nefrtico), el porcentaje
de frmaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clnicas. La fraccin
libre distribuye ms y tambin se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de
eliminacin o que el volumen de distribucin del frmaco sea pequeo. Entonces un incremento de la
fraccin libre puede traducirse en un efecto farmacolgico superior al esperado.

Enfermedad renal

El rin es un importante rgano de eliminacin de frmacos hidrosolubles y de los metabolitos de los

frmacos liposolubles. En general la eliminacin depende de la filtracin glomerular, aunque algunas
veces tambin interviene la secrecin activa.

Una alteracin de los mecanismos de eliminacin puede provocar una acumulacin del frmaco o de
sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos.

Enfermedad heptica

El hgado es un rgano de transformacin de frmacos. En la mayora de los casos esta

transformacin es un mecanismo de eliminacin, en otros es necesario para que un frmaco se
convierta en el principio activo. La complejidad de las vas metablicas presentes en el hgado hace
que la enfermedad heptica no afecte de igual forma a la farmacocintica de los frmacos que sufren
metabolismo.

La afectacin va a depender de la capacidad que tiene el hgado de extraer frmaco de la sangre. Si la

capacidad de extraccin es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo depender del flujo
heptico (lidocana, propranolol, labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad
depender de la cantidad de frmaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrnseca
(benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producir una reduccin de la eliminacin del
frmaco nicamente si existen alteraciones importantes del flujo heptico, y nicamente se afectar si
la lesin del parnquima es extensa. En el segundo, una lesin heptica tendr ms repercusin en la
eliminacin del frmaco.

Las alteraciones biliares tambin pueden modificar la cintica de frmacos que se eliminen de forma
importante por esta va (rifampicina).

Enfermedad cardaca

La insuficiencia cardaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribucin. La presencia

de edemas afecta a diferentes rganos, por lo que tambin puede modificarse la absorcin de
frmacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hgado congestivo) o la eliminacin
renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguneo).

Embarazo

Las modificaciones farmacocinticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una
reduccin de las concentraciones plasmticas, debido fundamentalmente a un incremento en el
volumen de distribucin y a una eliminacin renal mayor y ms rpida, debido al aumento del gasto
cardaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administracin de
dosis ms altas e intervalos de administracin ms cortos, una vez que se ha decidido la
administracin de un frmaco, despus de evaluar su potencial teratgeno y el cociente beneficio-
riesgo.

Interacciones medicamentosas

Las interacciones ms tpicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de
ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos
ampliamente los frmacos inductores (rifampicina, antiepilpticos, barbitricos, hierba de San Juan),
que generalmente afectan a la prctica totalidad de isoenzimas.

Los frmacos inhibidores son un grupo mucho ms amplio, pero generalmente no tienen un efecto
global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrlidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos
de la recaptacin de serotonina, etc.

Pero existen otras interacciones que tambin pueden tener significacin clnica, tanto por
modificaciones en el proceso de absorcin (frmacos modificadores de la velocidad de vaciamiento
gstrico y los inhibidores de la glicoprotena P), distribucin (por desplazamiento en la unin a las
protenas plasmticas o por modificacin de la glicoprotena P), o en la eliminacin renal (inhibicin de
la secrecin activa o de la glicoprotena P). La glicoprotena P es una enzima que se encuentra en
diferentes localizaciones del organismo y que acta como una bomba de expulsin de sustancias, en la
mucosa intestinal la expulsin se produce hacia la luz intestinal, en el tbulo renal hacia la luz tubular.
Su inhibicin, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los frmacos implicados.

Alteraciones en la formulacin farmacutica

Hay que tener en cuenta, adems, que al cambiar la formulacin farmacutica de un principio activo
pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clnicamente importantes.

Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorcin. Por ejemplo, la biodisponibilidad
de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cpsulas.

Es importante adems respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma

que indica el fabricante. La administracin de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal
importante.

Modificaciones farmacodinmicas

Pueden producirse por modificaciones en el nmero o sensibilidad de los receptores en los que actan
los frmacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los frmacos. Los
ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparicin de reacciones adversas con muchos frmacos,
determinadas enfermedades tambin pueden favorecer su aparicin, por ejemplo, los pacientes con
enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por frmacos que dependen de un adecuado
balance hidroelectroltico (digitlicos, antiarrtmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son ms
sensibles a la accin de los frmacos sedantes.

Reacciones tipo B

Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la accin
farmacolgica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la
dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subteraputicas. Tienen una baja incidencia
aunque suelen ser ms graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En
este grupo se encuentran:

Reacciones por idiosincrasia

Son respuestas anormales, sin relacin con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos
farmacolgicos, sin que medie mecanismo inmunolgico y en general obedecen a un condicionamiento
gentico. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinticas o farmacodinmicas, base
de las reacciones adversas idiosincrsicas.

Alteraciones farmacocinticas
Este condicionante gentico determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolizacin, que
puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos ms tpicos se deben a
modificaciones farmacocinticas, como las siguientes:

Hidrlisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas

esta enzima apenas tiene afinidad por el frmaco y la parlisis que ste produce puede prolongarse en
el tiempo ms all de lo deseable. En condiciones normales la hidrlisis de la succinilcolina es rpida,
de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una
pseudocolinesterasa atpica, esta parlisis puede durar hasta tres horas.

Oxidacin-hidroxilacin: si la capacidad enzimtica est disminuida, frmacos como la fenitona,

fenilbutazona, cumarnicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la
toxicidad. Un 5-10 por ciento de los individuos de raza blanca presentan un dficit de la isoenzima del
citocromo P450 responsable de esta reaccin. La herencia de esta alteracin tiene carcter autosmico
recesivo.

Acetilacin: existen dos patrones metablicos, el de acetiladores rpidos y lentos, en funcin de la

velocidad de reaccin de la enzima N-acetiltransferasa. Esta velocidad depende de la cantidad de
enzima disponible. La acetilacin rpida se hereda con carcter autosmico dominante, la acetilacin
lenta tiene carcter recesivo, de forma que nicamente presentan clnica los homocigotos.

Esta va metablica afecta a frmacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y
procainamida.

Los acetiladores rpidos pueden presentar problemas por acumulacin de los metabolitos, algunos de
los cuales pueden ser txicos. Es el caso de la hepatotoxicidad por isoniazida. En los acetiladores
lentos se acumula el frmaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupus
eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad por isoniazida). Las
manifestaciones clnicas desaparecen al suprimir el medicamento.

Alteraciones farmacodinmicas
En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificacin del metabolismo,
sino a otros aspectos que tambin alteran la respuesta a frmacos. Diversas caractersticas peculiares
de los rganos diana producen respuestas farmacolgicas inesperadas:

Anemia hemoltica: es inducida por frmacos oxidantes en personas con deficiencias enzimticas del
eritrocito determinadas genticamente. Es el caso del dficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en
estos pacientes se puede inducir una anemia hemoltica con ciertos medicamentos como primaquina,
cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K,
probenecid, cido nalidxico, tolbutamida etc.

Tambin puede ocurrir en el dficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este

ltimo caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina tambin pueden
dar lugar a hemlisis cuando se administran determinados frmacos, como sulfamidas o primaquina.

Las crisis de porfiria provocadas por frmacos inductores enzimticos: en esta enfermedad existe
una alteracin de la va metablica de las porfirinas, en la que se produce un aumento excesivo de la
actividad de la enzima aminolevulnico sintetasa.

Entre los frmacos que pueden inducir esta enzima, que en estos enfermos est desreprimida,
provocando un ataque agudo de porfiria se encuentran: barbitricos, glutetimida, clordiazepxido,
aminopiridina, griseofulvina, hipoglucemiantes orales, fenitona, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina.

Hipertermia maligna: es una reaccin adversa asociada con anestsicos generales y succinilcolina.
Parece tener un carcter hereditario autosmico dominante.

Es muy posible que tambin tengan una base gentica la ictericia por anovulatorios, la inhibicin de
la eritropoyesis por cloranfenicol o la agranulocitosis por fenilbutazona.

Reacciones de intolerancia o hiperergia

Se produce una reaccin anormal en intensidad con una dosis mnima del medicamento, en ocasiones
puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente. Hay entidades caractersticas:

Los efectos farmacolgicos excesivos observados con los anticoagulantes orales o la vitamina D.

Reaccin de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento de enfermedades bacterianas

entricas, parasitosis, micosis y/o infecciones por espiroquetas. Clnicamente cursa con fiebre, edema
localizado, exantema cutneo, adenopatas, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesiones
cutneas previas.

Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en el diez por ciento de sujetos
normales y hasta en el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr, y otros cuadros
virales o no.
 Podran incluirse aqu otras reacciones adversas causadas probablemente por una interaccin entre
un virus y un frmaco, como posiblemente sean el Sd. de Reye por cido acetilsaliclico o la mayor
incidencia de efectos adversos a medicamentos en pacientes con sida, claramente superiores a la
observada con los mismos frmacos en otras condiciones.

Otro sntoma caracterstico de reaccin de intolerancia es el temblor desencadenado por los beta-
estimulantes.

Reacciones de hipersensibilidad o alergia

Son reacciones en las que media un mecanismo inmunolgico. Aproximadamente del cinco al diez por
ciento de las reacciones imprevisibles son alrgicas. En general producen sntomas que no guardan
relacin con la dosis ni con los efectos farmacolgicos, cesan al suspender el frmaco y necesitan un
contacto previo con el frmaco, o con estructuras similares, para que se produzca la sensibilizacin.

Se distinguen cuatro tipos segn la clasificacin de Gell y Coombs.

Tipo I. Reacciones alrgicas inmediatas mediadas por IgE

Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras la administracin del frmaco, pueden
manifestarse en forma de urticaria generalizada que se acompaa o no de edema con dificultad para
la deglucin o respiracin si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir sntomas naso-
conjuntivales o de broncoespasmo. La mxima expresin clnica es el shock anafilctico que cursa con
hipotensin y prdida de conciencia. Una reaccin anafilctica compromete la vida del enfermo y
aunque se conoce como se inicia no se sabe cual va a ser su evolucin, por lo que la actuacin mdica
debe ser rpida.

Hay criterios clnicos que hacen sospechar un mecanismo de reaccin inmediata, que deben ser
conocidos por todos:

1. Las manifestaciones clnicas no estn relacionadas con los efectos del medicamento.
2. Son dosis independientes, mnimas dosis pueden desencadenar reacciones muy severas.
3. Siempre existe una tolerancia previa al frmaco o a frmacos estructuralmente afines, pues se
necesita un periodo previo de sensibilizacin, tambin conocido como periodo de induccin.
4. Estos efectos son reproducibles con pequeas dosis del frmaco, o frmacos de estructura qumica
similar (reaccin cruzada).
5 No hay sntomas si no hay contacto con el frmaco.
Aunque pueden producirse cuadros anafilcticos con cualquier frmaco, los implicados con mayor
frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, insulina, dextrano, anestsicos, relajantes musculares,
contrastes yodados, antisueros.

Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotxicos

Se producen por interaccin de anticuerpos circulantes con antgenos farmacolgicos unidos a
membranas celulares, generalmente de clulas sanguneas o del endotelio vascular. Activan la cascada
del complemento produciendo lisis celular. En los tejidos, el antgeno farmacolgico puede provocar la
sntesis de anticuerpos contra el rgano, provocando una situacin de autoinmunidad.

Destacan dos tipos de reacciones:

a) Hematolgicas (anemia hemoltica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia, leucopenias,

agranulocitosis).
b) Nefritis intersticial alrgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre, leucocitosis, eosinofilia,
azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria, proteinuria.

Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman entre el
medicamento y el sistema de complemento
Suelen ocurrir en casos de permanencia del frmaco durante largo tiempo en la circulacin sangunea,
lo que permite la produccin de anticuerpos tipo IgG y la formacin de inmunocomplejos circulantes
pequeos que se depositan en los vasos sanguneos y en el espacio extracapilar. Producen lesin por
activacin del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos con liberacin de enzimas
proteolticas. Las manifestaciones clnicas son:

a) Vasculitis sistmicas y cutneas: es la manifestacin ms tpica de una reaccin tipo III, su

expresividad clnica es muy variable y puede ir desde un cuadro de urticaria, hasta una afectacin
multisistmica.

b) Enfermedad del suero: hoy en da poco frecuente. Para el diagnstico deben estar presentes al
menos dos de las siguientes manifestaciones:

1. Erupcin cutnea, siendo la ms comn la urticaria o angioedema, pero tambin puede

manifestarse como exantema o eritema multiforme.
2. Artralgias, siendo preferente la afectacin de grandes articulaciones.
3. Linfadenopata, que puede ir acompaada de esplenomegalia.
En sangre perifrica puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmente cursa con fiebre. Las
manifestaciones clnicas aparecen entre 6-20 das si no hay sensibilizacin previa y de 12-36 horas si
existe sensibilizacin previa. Se ha descrito sobre todo con penicilinas de accin prolongada,
sulfamidas, tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantona, cefalosporinas o dextranos.

c) Lupus eritematoso sistmico inducido por frmacos: es ms frecuente en varones, cursa sin
afectacin renal, disfuncin neurolgica central y rara vez con leucopenia y trombocitopenia, aunque s
puede haber aumento de VSG y anemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara la
hipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA desnaturalizado o a la histona.

Tipo IV (celular): reaccin de tipo tardo mediada por clulas (linfocitos T)

El antgeno sensibiliza los linfocitos y produce su activacin, la liberacin de linfoquinas y la necrosis
hstica.

El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otras manifestaciones alrgicas,
precisa de un periodo previo de sensibilizacin. Es caracterstica la localizacin de las lesiones, lo que
hace sospechar el cuadro.

Tambin se produce por este mecanismo la ictericia por halotano.

Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival e infiltracin corneal por
colirios, etc.

Reacciones pseudoalrgicas
Son reacciones que se manifiestan clnicamente de forma similar a las reacciones alrgicas
inmediatas, pero en las que no media un mecanismo inmunolgico. Se desencadenan por una
liberacin inespecfica de histamina desde basfilos y mastocitos.

Es el caso de opiceos, dextranos, cido acetilsaliclico, algunos medios de contraste y relajantes

musculares.

Reacciones tipo C

Las reacciones tipo C (continuous: continua), estn relacionadas con el tratamiento prolongado con un
frmaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.

En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilizacin del frmaco tanto para
alcanzar un efecto positivo como para evitar el sndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la
necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto teraputico, este efecto es tpico de
los frmacos adrenrgicos. Son tambin fenmenos adaptativos las discinesias en tratamientos
prolongados con levodopa y con neurolpticos.

Los tratamientos prolongados pueden adems producir depsitos de los frmacos en diferentes
tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los tbulos renales, la amiodarona en la
crnea. Otros ejemplos son la nefropata por analgsicos o el hipotiroidismo con amiodarona.

Reacciones tipo D
Las reacciones tipo D (delayed: retardado), tambin se denominan retardadas, aunque no hay que
confundir con lo que se conoce como reaccin tarda. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del
tratamiento, pero slo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos ms representativos son la
teratognesis y carcinognesis. No tienen por qu ser debidas a una exposicin prolongada o
continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la
exposicin haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes.

Carcinognesis
Muchos productos qumicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cncer, por tanto, no es
extrao pensar que los frmacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los
estudios pre-clnicos se evala especialmente la capacidad carcinognica de los frmacos, en
diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen
definitivamente la capacidad carcinognica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en
el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por
ello, es importante recoger informacin al respecto despus de la comercializacin de un frmaco,
cuando se utiliza a las dosis y duracin establecidas inicialmente como seguras.

La carcinognesis puede basarse en modificaciones genticas o inmunolgicas.

Muchos de los frmacos anticancerosos pueden producir modificaciones genticas que son
responsables del desarrollo de lneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en clulas
cancerosas. Estas modificaciones genticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el
tratamiento responsable, pero tambin puede transmitirse a su descendencia.

Estos frmacos y los inmunosupresores pueden tambin modificar el sistema inmune, reduciendo su
actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cncer.
Adems, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de
procesos tumorales incrementa la capacidad carcinognica de estos medicamentos. Se ha descrito una
mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con frmacos inmunosupresores,
tanto en pacientes que han recibido un trasplante de rganos como en pacientes con enfermedades
autoinmunes que reciban estos tratamientos.

Teratognesis
Algunos frmacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unin a las protenas
plasmticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto,
pueden producir efectos txicos y/o teratogenia. Como consecuencia, tambin es obligado realizar una
investigacin exhaustiva pre-clnica para evaluar la capacidad teratognica de cualquier medicamento.

Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre,
y por tanto son necesarios estudios posteriores o la observacin clnica para aclarar este aspecto. Es
en cualquier caso, una investigacin limitada, por los riesgos que comporta, difciles de asumir, que
hace que muchos frmacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe
en relacin con este tema.

La FDA ha establecido una clasificacin segn la cual los frmacos se dividen en cinco categoras,
dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:

Categora A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto
durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la
posibilidad de teratognesis parece remota.
Categora B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratognico para el feto
pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en
animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha
confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe
evidencia de riesgo en trimestres posteriores).
Categora C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto
(teratognicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen
estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Slo deben administrarse si el beneficio potencial
justifica el riesgo para el feto.
Categora D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser
aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el frmaco es necesario en una situacin lmite o para
una enfermedad grave en la que frmacos ms seguros son inefectivos o no pueden usarse).
 Categora X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalas fetales o hay evidencia de
riesgo teratognico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer
embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que estn o pueden
quedarse embarazadas.

La categora A incluye frmacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero tambin
pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categora C engloba frmacos con
mayor riesgo aunque slo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye frmacos con
riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse nicamente si el beneficio supera al riesgo.
Los frmacos contraindicados constituyen la categora X, puesto que su beneficio en ningn caso
supera el riesgo fetal.

Los efectos teratgenos pueden manifestarse de diferentes formas:

Infertilidad: la mutagnesis de las clulas germinales produce infertilidad.

Muerte: algunos frmacos pueden producir abortos espontneos y muerte perinatal (aminopterina).
Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad.
Alteraciones del crecimiento fetal.
Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfolgicas, bioqumicas como alteraciones
de la conducta.
Efectos diferidos: entre los que se incluiran alteraciones genticas, incluida la carcinognesis,
efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.

El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del
embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estn
tomando frmacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad frtil, en mujeres
que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habr que tener siempre presente esta
posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratgeno demostrado en el ser humano los siguientes
frmacos: aminopterina, andrgenos, gestgenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina,
trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes
alquilantes, los antimetabolitos, antiepilpticos, inhibidores de la enzima de conversin de la
angiotensina y el litio.

Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes
rganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Frmacos que deben
evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucsidos, tetraciclinas, sulfamidas,
anticoagulantes orales, cido acetilsaliclico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas,
quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaucin en este periodo los anestsicos
generales y locales, opiceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitona, beta-bloqueantes, beta-
adrenrgicos, sulfato magnsico, tiazidas, diazxido, litio, fenotiazinas y corticoides.

Reacciones tipo E

Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido
"efecto rebote", es decir el sntoma por el que se haba iniciado el tratamiento, al suspenderlo,
aparece de forma ms acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstruccin
nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tpicos o el espasmo
coronario tras suspender la administracin de nitratos.