Inmunopatologa

Mecanismos Inmunolgicos de Dao Celular y

Tisular

Como veremos en esta seccin, actualmente se Esta clasificacin disfrut de

La clasificacin
conocen muchos mecanismos diferentes por los popularidad general desde
de Gell y
que los efectos de la respuesta inmune son que apareci y todava se Coombs disfrut
capaces de producir dao en las clulas y tejidos usa, especialmente por de popularidad
del organismo, y adems se sabe que en la personas ajenas a la general desde que
inmunopatologa humana actan casi siempre en inmunologa, debido a su apareci y
diversas combinaciones. Hace 25 aos, la sencillez y aparente todava se usa,
informacin sobre esta rea era mucho menos exclusividad: sin embargo, y especialmente
extensa, a pesar de lo cual, en 1963 Coombs y a pesar de que a travs de los por personas
Gell sintieron que era necesario clasificar a los aos los cuatro tipos de ajenas a la
distintos mecanismos inmunopatolgicos y reaccin postulados se inmunologa,
ofrecieron una clasificacin en cuatro grupos, transformaron en grupos debido a su
caracterizados como sigue: genricos de mecanismos, sencillez y
aparente
debido al aumento progresivo inclusividad.
Tipo I: reaccin anafilctica o dependiente de de informacin, ya no es
reaginas posible sostenerla sin hacerle
violencia a los hechos. Por ello no se sigue en este
Iniciada por la reaccin de un alergeno con clulas libro y en su lugar se adopta una clasificacin ms
tisulares sensibilizadas pasivamente por simple pero con posibilidades de ampliarse para
anticuerpos, en su mayora de la clase IgE, incluir los nuevos mecanismos inmunopatolgicos
producidos por las formas maduras de los conforme se vayan identificando y describiendo.
linfocitos B, las clulas plasmticas, y mediada
por sustancias farmacolgicamente activas La clasificacin propuesta consta de tres grupos:
liberadas por las clulas mencionadas.
Grupo 1, mecanismos humorales
Tipo II: reaccin citotxica mediada por
anticuerpos Son aquellos en los que los efectores de la
respuesta inmune se encuentran en solucin en los
Iniciada por la reaccin de un anticuerpo con un lquidos del cuerpo, por lo menos duran te una
antgeno celular o tisular, o bien con un hapteno o fase de su participacin en el proceso.
antgeno ntimamente asociado a tales estructuras;
el dao se produce por activacin del sistema de
complemento ( C ) o por la accin de ciertas
clulas mono nucleares.
Tipo III: dao por complejos inmunes
Desencadenada por la formacin de complejos
inmunes, ya sea con antgenos fijos en los tejidos
o circulantes; el dao se debe a la liberacin de
enzimas lisosomales de los leucocitos
polimorfonucleares atrados al sitio de depsito de
los complejos por agentes quimiotcticos
generados a partir de la activacin del C por los
complejos.
Grupo 2, mecanismos celulares
Representados por los distintos efectores celulares
de la respuesta inmune, ejerciendo su accin
nociva en forma directa y sin la participacin de
efectores humorales en ella.
Grupo 3, mecanismos combinados
Humorales y celulares, cuando el dao
inmunopatolgico resulta de la accin combinada
de mecanismos de los dos grupos anteriores.

Tipo IV: Hipersensibilidad retardada

Es mediada por clulas linfoides sensibilizadas

que liberan linfocinas o atacan directamente a los
elementos portadores del antgeno, sin
participacin de anticuerpo libre.
 Precursor comn de las clulas participantes en la
respuesta inmune.

En forma simplificada, las clulas que participan en el desarrollo de las respuestas

inmunolgicas provienen de un precursor linfoide comn. Los linfocitos B son los
precursores de las clulas plasmticas, responsables de la produccin de todas las clases y
subclases conocidas de anticuerpos. Los linfocitos T inmaduros, al ser procesados en el timo,
se subdividen en dos grandes ramas: los linfocitos T cooperadores o de ayuda, que funcionan
como el "director de orquesta" del sistema; y los linfocitos T citotxicos, cuya funcin
principal es la eliminacin especfica de clulas alognicas, infectadas por virus y
posiblemente neoplsicas. Las clulas NK, cuya funcin es tambin citotxica pero
inespecfica, no pertenecen a ninguno de los grupos anteriores y su ontogenia es incierta:
podran derivar de precursores linfoides tempranos, pero por algunas caractersticas
antignicas, es posible que se originen de los linfocitos pre-tmicos. Aunque muchas otras
clulas participan en los mecanismos efectores de la respuesta inmune, las clulas accesorias
ms importantes son aquellas que funcionan como presentadoras de antgenos: los monocitos
de sangre perifrica y todas sus formas extravasculares, tales como los macrfagos tisulares,
las clulas de Kupfer en el hgado, las clulas dendrticas en la piel, y las clulas de la gla en
el sistema nervioso central.
 Mecanismos Inmunopatolgicos Humorales

Existen dos variedades de molculas inmunolgicas solubles, los anticuerpos y los componentes del
sistema del C; estas molculas participan en cuando menos cinco formas diferentes de dao
inmunolgico que se describen a continuacin.

Inactivacin de molculas biolgicamente activas

La forma ms simple de mecanismo inmunopatlogico humoral es cuando el anticuerpo est dirigido en

contra de una enzima, hormona, factor de crecimiento, receptor celular u otra sustancia especfica con
una funcin biolgica definida y, como consecuencia de la combinacin del anticuerpo con ella, se
inactiva biolgicamente. Hay por lo menos cuatro mecanismos moleculares diferentes en tal efecto: i)
alteracin directa de la estructura terciaria de la molcula biolgicamente activa; II) rpida depuracin
de la molcula de la circulacin, al formar el complejo con el anticuerpo; III) bloqueo de receptor
celular, que puede deberse a interferencia estrica, a en docitosis acelerada, a eliminacin por medio de
"capping", o a cambios en la estructura terciaria del receptor; IV) En 1978, Alarcn -Segovia y
colaboradores, demostraron que anticuerpos de clase IgG anti-ribonucleopro tena penetran a las clulas
Tg por medio del receptor Fcg y llegan hasta el ncleo; ms recientemente, el mismo grupo demostr
que estos y otros anticuerpos antinucleares, tanto policlonales como monoclonales, inducen el proceso
de apoptosis en las clulas en que penetran, sugiriendo que interfieren con algunas de las funciones de
las protenas nucleares. Otros investigadores han confirmado el fenmeno de penetracin de otros
anticuerpos en otros tipos de clulas y en algunos casos la interferencia del fenmeno con la funcin de
enzimas intracelulares.

Este mecanismo inmunopatolgico -el de inactivacin de molculas biolgicamente activas-, ha sido

identificado en varias enfermedades humanas: los anticuerpos dirigidos en contra de la insulina son bien
conocidos y pueden ser causa de resistencia a esta hormona; en la anemia perniciosa el anticuerpo est
dirigido contra el factor intrnseco y su efecto es la inhibicin de la absorcin de la vitamina B12 en el
intestino; ha sido descrito el caso de un sujeto joven con hemorragias graves debidas a la presencia de
anticuerpos anti-fibringeno; en varias enfermedades, como lupus eritematoso diseminado, tuberculosis
avanzada o alergia a la penicilina se han descrito anticuerpos dirigidos contra factores de coagulacin, a
los que se atribuyen ciertas complicaciones hemorrgicas de estos padecimientos; paradjicamente, en
lupus eritematoso diseminado tambin se encuentran anticuerpos contra fosfolpidos y contra diversas
protenas con actividad anticoagulante, que podran explicar las complicaciones trombticas de la
enfermedad; en individuos hemoflicos tratados con globulina antihemoflica pueden aparecer
anticuerpos contra esta protena; se han descrito anticuerpos contra receptores celulares especficos en la
diabetes mellitus asociada a la acantosis nigricans, en la anemia perniciosa, en la miastenia gravis , en el
hipoparatiroidismo y en otras enfermedades ms.

Estimulacin de molculas biolgicamente activas

Desde un punto de vista molecular este es el mismo mecanismo que el anterior, pero la consecuencia de
la combinacin del anticuerpo con la molcula biolgicamente activa no es la disminucin sino el
aumento en su funcin. Slo se conocen dos ejemplos de este peculiar fenmeno, uno descrito hace ms
de 25 aos y bien documentado y el otro muy reciente; adems, ambos se refieren al mismo receptor
celular de la hormona estimulante de la tiroides (HET), localizado en la membrana de las clulas
foliculares tiroideas. El ejemplo es el hipertiroidismo o enfermedad de Graves, causado por un
anticuerpo que inhibe la combinacin de HET con su receptor pero que al mismo tiempo estimula la
ciclasa de adenilato y la liberacin de hormona tiroidea. En vista de que el grado de toxicidad en la
enfermedad de Graves no se correlaciona con el tamao de la glndula tiroides, y de que algunos de
estos enfermos no tienen bocio, se sospecha que quiz algunos anticuerpos pudieran estimular la
hiperplasia de la tiroides al margen de la secrecin de hormona tiroidea; algunas pruebas in vitro
sugieren que tal hiptesis pudiera ser correcta, pero tambin podra tratarse de que uno y otro
mecanismo operan a travs de distintos receptores (ver figura pgina siguiente).

Anafilaxia o Liberacin de Mediadores Qumicos Vasoactivos

Los fenmenos anafilcticos se caracterizan por tres propiedades generales; i) iniciacin repentina,
frecuentemente pocos minutos despus de la exposicin al antgeno; II) manifestaciones clnicas debidas
a contraccin de msculo liso, aumento en la permeabilidad vascular o en la secrecin de las glndulas
serosas, a distintas combinaciones de estos fenmenos; III) liberacin de un grupo de mediadores
qumicos por la reaccin del antgeno con clulas sensibilizadas pasiva mente que los almacenan en el
citoplasma.

El anticuerpo es de una clase especial, frecuentemente IgE, pero tambin puede ser IgG. Adems de las
reacciones agudas, tambin se consideran anafilcticas ciertas reacciones crnicas y recurrentes propias
del ser humano que se agrupan bajo el nombre genrico de atopia, derivado de la voz griega que
significa extrao o diferente. Hace algunos aos el antgeno responsable de una reaccin anafilctica o
atpica se llamaba alergeno y el anticuerpo participante se conoca como reagina .Tanto en el hombre
como en otras especies animales, las clulas que liberan mediadores qumicos en la anfilaxia son, en los
tejidos, las clulas cebadas y en la sangre, los leucocitos polimorfonucleares basfilos; la liberacin no
requiere lisis celular y se limita a degranulacin citoplsmica. El cuadro 1 y la figura de la pgina 10,
resumen el origen y efectos de los mediadores ms importantes de la alergia.

Cuadro 1. Mediadores de las reacciones

alrgicas/anafilcticas
Mediadores preformados Efecto(s) Efectos(s)

Histamina Vasodilatacin,
Permeabilidad capilar
Heparina Quimiocinesis
Triptasa Broncoconstriccin
Glucosaminidasa Anticoagulante
Factor quimiotctico de los eosinfilos Proteoltico
Reclutamiento de eosinfilos Convertasa de C3
 Factor quimiotctico de los neutrfilos Reclutamiento de eosinfilos
Reclutamiento de neutrfilos Reclutamiento de neutrfilos
Factor activador de plaquetas Activacin plaquetaria
Activacin plaquetaria

Mediadores neoformados a partir del cido araquidnico

Productos de la va de la lipoxigenasa Vasoactivo

Leucotrienos LTC4 y LTD4 (SRS) Broncoconstriccin

Leucotrienos quimiotcticos (LTB4) Quimiotaxis, quimiocinesis

Productos de la va de la ciclo- Broncoconstriccin

oxigenasa
Agregacin plaquetaria
Prostaglandinas
Vasodilatacin
Tromboxanos

La anafilaxia sistmica, especialmente en su forma letal, es muy rara en el hombre; actualmente la gran
mayora de los casos se deben a la alergia a la penicilina y el resto a picaduras de insectos
(particularmente las abejas y los alacranes) o a la administracin intravenosa de sustancias radioapacas.
En cambio, la anafilaxia cutnea (urticaria) es muy frecuente y se caracteriza porque minutos despus
del contacto con el antgeno se siente prurito y se observa enrojecimiento localizado, seguido por la
formacin de una o ms zonas bien delimitadas de edema, blandas y plidas o eritematosas que alcanzan
su mximo desarrollo en 15 a 20 minutos y desaparecen por completo en pocas horas. Estos fenmenos
se deben a la liberacin local de histamina y otros mediadores por las clulas cebadas, lo que causa
aumento inmediato en la permeabilidad vascular y edema. Por lo tanto, cualquier otro tipo de proceso
que resulte en la liberacin localizada de mediadores qumicos vasoactivos puede confundirse con la
anfilaxia localizada; de hecho, tales reacciones se conocen como anafilactoides y entre ellas se
encuentran las llamadas "alergias" al fro o al calor (que no son tales) y otros fenmenos cutneos
semejantes que se presentan en personas muy emotivas, despus de ejercicio fsico excesivo o hasta
despus de traumas mnimos; en ocasiones, estas reacciones anafilactoides corresponden al llamado
edema angioneurtico hereditario, que se debe a la deficiencia o disfuncin del inhibidor de C1 esterasa.
El dermatografismo s es una forma de hipersensibilidad al trauma pero no de naturaleza inmunolgica
sino gentica.
 Hipertiroidismo autoinmune

Los mecanismos inmunopatolgicos pueden resultar en alteraciones funcionales

que no implican necesariamente lesiones anatmicas. Una forma de
hipertiroidismo autoinmune resulta de la produccin de anticuerpos contra el
receptor para la hormona estimulante de la tiroides (HET, popularmente conocida
por sus siglas en ingls como TSH) que, al asociarse con este en la membrana de
la clula tiroidea, remeda la accin de la TSH e induce la sntesis de las hormonas
tiroideas T3 y T4. En condiciones fisiolgicas, la sobreproduccin de T3 y T4
inhibe la produccin de TSH y con ello se logra mantener un equilibrio en los
niveles de las hormonas tiroideas. Cuando hay produccin de autoanticuerpos
contra el receptor de TSH, esta no se inhibe por los elevados niveles de T3 y T4, y
consecuentemente se produce hipertiroidismo. Como estos autoanticuerpos
provocan una estimulacin sostenida de la clula tiroidea, se les denomina LATS
por sus siglas en ingls: long acting thyroid stimulator.

El eccema atpico es una afeccin cutnea crnica que generalmente se inicia durante los primeros
meses de la vida, coincidiendo con el cambio de la leche materna a otras fuentes de protena, las lesiones
tienden a disminuir o hasta desaparecen en la pubertad. Las reas ms frecuentemente afecta das son la
cara, el trax y las superficies flexoras de miembros superiores e inferiores.

El prurito es intenso y las lesiones muestran eritema, ppulas y vesculas, alternando con reas de
hiperqueratosis y surcos cutneos profundos, siempre con bordes bien definidos; conforme el nio crece,
la piel afectada se liquenifica. En casi la mitad de los casos es posible demostrar hipersensibilidad a las
protenas del huevo. La participacin de clulas linfoides especficamente sensibilizadas en este proceso
ha sido sugerida por varios autores, basados sobre todo en la presencia de infiltrados perivasculares de
clulas mononucleares en las lesiones.
 Reacciones alrgicas/anafilcticas

En las reacciones alrgicas o anafilcticas, las clulas cebadas y mastocitos estn

sensibilizados por anticuerpos -predominantemente de clase IgE-, producidos por
clulas plasmticas durante exposiciones previas a un determinado antgeno. En
una exposicin subsecuente al mismo antgeno, llamado alergeno cuando
desencadena este tipo de reaccin, las clulas cebadas liberan una serie de
mediadores preformados contenidos en grnulos, a la vez que, a partir del cido
araquidnico, inician la sntesis y secrecin de otros mediadores como
leucotrienos, prostaglandinas y tromboxano. Todas las manifestaciones clnicas de
las reacciones alrgicas y/o anafilcticas, se deben a los mltiples y variados
efectos de estos mediadores.

En las vas respiratorias se reconocen tres formas principales de atopia: poliposis nasal, fiebre de heno y
asma bronquial . La poliposis nasal se presenta clnicamente como un con junto de masas nodulares,
ocasionalmente pediculadas y de aspecto tumoral, que obstruyen las vas areas superiores y dificultan o
imposibilitan la respiracin nasal normal. Aunque se extirpen quirrgicamente, su ndice de recurrencia
es muy elevado; histolgica mente muestran edema pronunciado e infiltracin masiva por lecucocitos
polimorfo nucleares eosinfilos. La fiebre del heno (rinitis alrgica estacional) se caracteriza clnica
mente por estornudos, congestin nasal, hipersecrecin lacrimal con prurito conjuntival y tos continua y
no productiva; estos sntomas se presentan inmediatamente despus de la exposicin al antgeno, que
con frecuencia es un polen areo. En la fiebre del heno, la gravedad de los sntomas est relacionada con
la magnitud de la exposicin al antgeno relevante. El asma bronquial se presenta clnicamente en forma
de ataques agudos de insuficiencia respiratoria secunda ria a obstruccin de las vas areas, probable
mente debida a contraccin del msculo liso de los bronquios pequeos, aunque tambin contribuyen los
tapones mucosos secundarios a hipersecrecin y las infecciones bronquiales. Los antgenos causales ms
frecuentes se encuentran en el aire inspirado, aunque tambin pueden ser ingeridos con los alimentos,
especialmente en los nios. El polvo casero es el principal vehculo de los antgenos, ya que contiene
partculas de alfombras, cortinas y otros objetos de tela, pelos o plumas, plenes, levaduras, esporas y
muchas otras cosas ms.

Existen dos formas de asma bronquial, una claramente

De las variantes descritas para el asma
mediada por el mecanismo anafilctico (asma
extrnseca) y la otra no relacionada con reaccin inmune bronquial, la llamada extrnseca est
conocida (asma intrnseca); en este ltimo caso la relacionada con la anafilaxia y la calificada como
constriccin bronquial puede desencadenarse por intrnseca no tiene relacin con la reaccin
irritacin qumica, cambios en la temperatura, tensin inmunitaria. En esta ltima, la
emocional, infeccin bacteriana, actividad fsica y broncoconstricccin puede desencadenarse
muchas otras situaciones aparentemente inconexas. En como respuesta a irritacin por sustancias
ambos tipos de asma se observan cambios pulmonares qumicas, tensin emocional, proceso
semejantes: en el ataque agudo, que puede ser letal por
infeccioso, actividad fsica mayor de la habitual
asfixia, la mayor parte de los bronquios se encuentran
ocludos por espesos tapones mucosos; en pacientes con y otros diversos factores que parecieran no
asma bronquial crnica las alteraciones se observan tanto estar relacionados.
en los bronquios como en los espacios areos distales. El
epitelio bronquial muestra hiperplasia de clulas
caliciformes y de las glndulas mucosas, engrosamiento de la membrana basal epitelial, hipertrofia del
msculo liso bronquial e infiltracin de toda la pared por clulas inflamatorias con predominio de
eosinfilos, que tambin invaden la luz y los tapones mucosos. Los espacios areos distales muestran
fibrosis focal, atelectasia o enfisema, casi siempre de tipo pericntrico. La combinacin de asma e
infecciones bronquiales recurrentes, que es muy frecuente, transforma lenta pero progresivamente a
estos enfermos en lisiados respiratorios y aumenta su vulnerabilidad a las infecciones pulmonares.

La destruccin inmunolgica de eritrocitos Mecanismo Citotxico Inmune

resulta en dos tipos de consecuencias clnicas,
una debida a la disminucin en las funciones de
estas clulas y la otra causada por la liberacin
repentina de Hb en el plasma; tales
consecuencias se observan en las transfusiones
incompatibles, en la eritroblastosis fetal, en las
anemias hemolticas autoinmunes y en las
reacciones hemolticas a distintos frmacos.
Este tipo de mecanismo inmunopatolgico humoral
requiere la participacin de tres componentes de la
respuesta inmune, dos de los cuales poseen
caractersticas especiales: i) el anticuerpo deber ser de la
variedad que fija C, por lo que se restringe a IgG1, IgG3
e IgM; II) el antgeno debe estar fijo en la membrana de
la clula blanco, ya sea porque ese es su sitio normal o
bien porque se combina en forma irreversible con algn
componente intrnseco de la membrana; III) el sistema
del C debe estar completo y funcional.

La tumefaccin celular que resulta de su exposicin a anticuerpos especficos + C es consecuencia del

ingreso repentino de H2O en el citoplasma, producido por un trastorno en el intercambio inico a travs
de la

La tumefaccin celular que resulta de su exposicin a anticuerpos especficos + C es consecuencia del

ingreso repentino de H2O en el citoplasma, producido por un trastorno en el intercambio inico a travs
de la membrana celular, que es el principal mecanismo de control del H 2O intracelular. La prdida del
gradiente de concentracin de Na+ y K+ permite el ingreso masivo de H2O al interior de la clula con la
consecuente tumefaccin citoplsmica. Por lo tanto, la secuencia de los eventos en el efecto citotxico
mediado por anticuerpo + Ces la siguiente: i) prdida de la regulacin catinica; II) ingreso masivo de
H2O al citoplasma; III) tumefaccin celular; IV) prdida de macromolculas intracelulares. Esta
secuencia se explica por el establecimiento de perforaciones en la membrana celular producidas por los
cinco componentes terminales del C, al formar lo que se conoce como Complejo de Ataque a la
Membrana (CAM) (figura pgina 14) .

Sistema del complemento

El sistema del complemento est formado por una serie de protenas que en su
mayora son apoenzimas, es decir, precursores enzimticos. De manera anloga a
lo que ocurre en la "cascada" de la coagulacin, la activacin de los componentes
iniciales conduce a la hidrolisis enzimtica secuencial del resto de las protenas del
sistema. La activacin del complemento por la va clsica se inicia con la
activacin del complejo C1qrs por complejos antgeno-anticuerpo. Este complejo
ataca enzimticamente a C4, que al adquirir a su vez actividad proteoltica,
produce la hidrolisis de C2, que al ser activado, es capaz de degradar
enzimticamente a C3. La hidrolisis secuencial contina hasta C8 que, al activarse,
provoca la polimerizacin de C9 y conduce a la lisis osmtica de la clula
"blanco". El sistema puede asimismo activarse por microorganismos o toxinas sin
la intervencin de anticuerpos a travs de la llamada va alterna. A partir de C3,
ambas vas de activacin utilizan una secuencia comn de producir citlisis.

Las enfermedades humanas en las que participa el mecanismo inmunopatolgico citotxico afectan
primariamente a los elementos en contacto directo con la circulacin: eritrocitos, leucocitos, plaquetas y
endotelio vascular. Tales padecimientos son: la anemia hemoltica, la linfopenia, la agranulocitosis y la
trombocitopenia de origen inmunolgico, y probablemente algunos casos de prpura vascular. Adems,
el mecanismo citotxico tambin podra estar involucrado en otras situaciones inmunopatolgicas, como
ciertos casos de infertilidad masculina, de tiroiditis alrgica, de lupus eritematoso diseminado, de
glomerulonefritis, de rechazo hiperagudo de aloinjertos y quiz otros ms.

La destruccin inmunolgica de eritrocitos resulta en dos tipos de consecuencias clnicas, una debida a
la disminucin en las funciones de estas clulas y la otra causada por la liberacin repentina de Hb en el
plasma; tales consecuencias se observan en las transfusiones incompatibles , en la eritroblastosis fetal,
en las anemias hemolticas auto inmunes y en las
reacciones hemolticas a distintos frmacos.
En la eritroblastosis fetal la madre Rh-negativa
Las transfusiones incompatibles ocurren cuando existen
diferencias inmunolgicas entre donador y receptor; por se sensibiliza a los eritrocitos Rh-positivos del
ejemplo, los sujetos con sangre tipo A poseen producto, y si los anticuerpos producidos por la
anticuerpos en contra de los eritrocitos de individuos madre cruzan la placenta pueden destruir a los
tipo B, de modo que si los primeros reciben una glbulos rojos fetales con participacin del
transfusin de sangre de los segundos, los anticuerpos sistema de complemento.
antieritrocitos B reaccionarn contra los antgenos
especficos de los eritrocitos B y estas clulas sern
destruidas por el sistema del C. Actualmente se conocen ms de 14 sistemas humanos diferentes, que
incluyen ms de 60 grupos sanguneos distintos; sin embargo, en relacin con las transfusiones, los
sistemas ms importantes son el ABO y el Rh. Cuando s e hace una transfusin incompatible, la anoxia
tisular del enfermo puede empeorar por la destruccin de eritrocitos; aunque slo por excepcin es este
un problema grave, debe corregirse de inmediato, porque la perfusin tisular insuficiente combinada con
la liberacin repentina de grandes cantidades de Hb, que se filtra por los glomrulos y se precipita en la
luz de los tubos renales, puede llevar a necrosis tubular e insuficiencia renal aguda.

Cuadro 2. Clasificacin de las anemias hemolticas

inmunolgicas
Anemia hemoltica autoinmune

Primaria

Secundaria

Enfermedades del tejido conjuntivo

Enfermedades linfoproliferativas

Anemia hemoltica aloinmune

 Secundaria a transfusin de sangre

Por isoinmunizacin materno-fetal

Anemia hemoltica inducida por medicamentos

Tipo penicilina

Tipo fenacetina

Tipo a-metildopa

En la eritroblastosis fetal la madre Rh-negativa se sensibiliza a los eritrocitos Rh-positivos del producto,
y si los anticuerpos producidos por la madre cruzan la placenta pueden destruir a los glbulos rojos
fetales con ayuda del C. El feto reacciona a la hemolisis con hemopoyesis extramedular intensa; en
casos graves la elevada concentracin de productos de degradacin de la Hb (mayor de 30 mg/dL)
durante el perodo neonatal puede ser causa de dao cerebral grave e irreversible (kernicterus). El
tratamiento del producto se lleva a cabo con fototerapia y en ocasiones puede requerirse de recambio
sanguneo. El sistema antignico ms comnmente involucrado es el Rh(D), pues los antgenos ABO
rara vez se asocian con sensiblizacin materno-fetal. Para prevenir la anemia hemoltica del recin
nacido por incompatibilidad en el sistema Rh, debe administrarse globulina anti Rh(D), a todas las
madres Rh(-) que den a luz un producto Rh(+), en las primeras horas siguientes al parto. El objetivo es
que los eritrocitos fetales que pasan a la circulacin materna durante el alumbramiento, sean "ocultados"
y eliminados rpidamente de la circulacin materna.

Complejo de ataque a la membrana (CAM)

Los componentes C5-C9 forman el complejo de ataque a la membrana, el producto

 final de la activacin del sistema de complemento que determina el ingreso masivo
de agua en la clula, la prdida de los gradientes de concentracin de iones en los
espacios intra y extracelular y la salida de macromolculas intracelulares. El C9
polimerizado forma una estructura tubular transmembranal a travs de la cual
(como se muestra en la figura) o en su vecindad, ocurre el transporte de agua,
iones y macromolculas.

En las anemias hemolticas autoinmunes la hemlisis es el resultado de la sensibilizacin de los

eritrocitos por autoanticuerpos que, mediante la activacin del sistema de complemento, o facilitando su
secuestro por el sistema fagoctico mononuclear, condicionan la destruccin temprana de los glbulos
rojos.

La anemia hemoltica autoinmune es producida en el 90 a 95% de los casos por autoanticuerpos de la

clase IgG. Los pacientes con esta forma de anemia presentan hemolisis crnica, extravascular, en su
forma primaria, es decir, no asociada a ninguna otra enfermedad ni desencadenada por algn evento en
especial. En algunos pacientes con anemia hemoltica por anticuerpos IgG, esta es secundaria a
enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso generalizado, o a enfermedades
linfoproliferativas crnicas del tipo de la leucemia y el linfoma.

Los pacientes que tienen anemia por anticuerpos de clase IgM suelen tener crisis hemolticas
desencadenadas por la exposicin al fro. La hemolisis es intravascular, media da por C y por ello se
presenta hemoglobinuria y acrocianosis. En la mayor parte de los enfermos con anticuerpos de clase
IgM, la anemia es secundaria a gamopatas policlonales (como en infecciones por el virus de Epstein-
Barr o por Mycoplasma pneumoniae), monoclonales o padecimientos linfoproliferativos malignos. Las
formas primarias son muy infrecuentes. En un grupo pequeo de pacientes con anemia hemoltica
autoinmune, se detectan anticuerpos de clase IgM que se demuestran en el laboratorio a dos diferentes
temperaturas y por ello se les llama bifsicos. Estos pacientes suelen presentar un cuadro clnico
infrecuente conocido como hemoglobinuria paroxstica del fro.

El diagnstico se establece al demostrar hemolisis y adems la presencia de anticuerpos en la membrana

eritrocitaria. La prueba de la antiglobulina o de Coombs se ha empleado tradicionalmente para este
propsito, aunque su sensibilidad no es ptima. En la actualidad, la investigacin de estos anticuerpos
puede hacerse con gran sensibilidad mediante citometra de flujo.

El tratamiento de eleccin de las formas crnicas primarias o secundarias a padecimientos crnicos son
los corticosteroides a dosis relativamente altas, hasta controlar la hemolisis, para luego reducirlas en
forma lenta. Los enfermos que no responden satisfactoriamente a los esteroides deben someterse a
esplenectoma. En cualquier caso, tanto la administracin de esteroides como la decisin de la
esplenectoma, deben ser responsabilidad del especialista en hematologa.

En las formas secundarias a infecciones, la resolucin de la infeccin conduce a la desaparicin de la

anemia y esta puede no requerir tratamiento por s misma. En las formas desencadenadas por el fro, lo
mejor es el empleo de ropa abrigadora en las pocas de bajas temperaturas ambientales.
La hemoglobinuria paroxstica nocturna, aunque
La anemia hemoltica inducida por frmacos
mediada por el C, no es propiamente una forma de
anemia hemoltica inmunolgica dado que no existen alo agrupa en realidad tres formas de anemia
ni autoanticuerpos contra los eritrocitos. En esta hemoltica, con mecanismos fisiopatolgicos
enfermedad, la deficiencia de las protenas CD55/DAF distintos, cuyo nico denominador comn es
(decay accelerating factor), CD59/MIRL (membrane que los cuadros hemolticos ocurren despus de
inhibitor of reactive lysis) y/o HRF (homologous la administracin de ciertos medicamentos.
restriction factor), que son inhibidores naturales de la
activacin del sistema de C sobre la membrana celular,
determina una susceptibilidad anormalmente aumentada de los eritrocitos a la lisis por C.

Anemias hemolticas por frmacos

Las anemias hemolticas inducidas por medicamentos son resultado de tres

mecanismos distintos. En el primer caso, cuyo ejemplo es la penicilina, el
medicamento o un metabolito del mismo, se adsorbe pasivamente a la membrana
eritrocitaria; los anticuerpos anti-frmaco, se unen y destruyen al eritrocito. En el
segundo caso, ejemplificado por la fenacetina, el frmaco no es antignico hasta
que no forme un complejo con alguna protena autloga; formado el complejo, se
deposita en la membrana de los eritrocitos, donde es reconocida por anticuerpos
contra el complejo frmaco-protena. En el tercer grupo, tipo a-metildopa, los
anticuerpos no estn dirigidos contra el frmaco, ni contra sus metabolitos, ni
contra complejos de los anteriores con protenas autlogas, sino que son
verdaderos autoanticuerpos antieritrocitos. Se cree que estos frmacos alteran
mecanismos centrales de regulacin y condicionan fenmenos autoinmunes.
La anemia hemoltica inducida por frmacos agrupa en realidad tres formas de anemia hemoltica, con
mecanismos fisiopatolgicos distintos, cuyo nico denominador comn es que los cuadros hemolticos
ocurren despus de la administracin de ciertos medicamentos (figura pgina 16). En el primer caso, se
desarrollan anticuerpos contra drogas o metabolitos que directamente se depositan en forma pasiva sobre
la membrana eritrocitaria. Los anticuerpos interaccionan con estas sustancias y el eritrocito es destrudo
en forma inocente. La penicilina y la cefalotina son ejemplos de esta forma de anemia hemoltica
adquirida. En el segundo caso, el blanco de los anticuerpos es un complejo formado por una protena
plasmtica autloga y un frmaco. Ya sea que este complejo se deposite inicialmente en la membrana
eritrocitaria y posteriormente se le una el anticuerpo; o que el complejo protena-frmaco-anticuerpo se
forme en el plasma para luego depositarse sobre la membrana eritrocitaria, el resultado final es la
destruccin acelerada de los eritrocitos, una vez ms, en forma inocente. La quinidina, la
cloropropamida y la fenacetina, inducen anemia hemoltica por este mecanismo. En el tercer caso, el
frmaco tiene un papel misterioso, porque no reacciona con la membrana de los eritrocitos ni con los
anticuerpos responsables de la hemolisis. En estos casos, existen verdaderos anticuerpos autoinmunes,
que reaccionan con antgenos nativos de la membrana eritrocitaria para mediar su destruccin. La a-
metildopa es el mejor ejemplo de agente inductor de este tipo de anemias hemolticas. En los dos
primeros casos, al dejar de administrar el frmaco el proceso hemoltico se controla pues, aunque no
desaparezcan los anticuerpos, estos no pueden causar hemolisis en ausencia del frmaco; sin embargo,
en el tercero, la suspensin del medicamento no resulta en la remisin del proceso hemoltico, lo que
apoya el concepto de que el trastorno causado por este tipo de frmacos ocurre a nivel central.

Los complejos inmunes producen dao celular y Complejos Inmunes

tisular de dos maneras distintas: por efecto
directo en las estructuras en las que se Los complejos inmunes producen dao celular y tisular
depositan y por activacin de otros mecanismos de dos maneras distintas: por efecto directo en las
efectores, que pueden ser humorales, celulares estructuras en las que se depositan y por activacin de
o ambos.
otros mecanismos efectores, que pueden ser humorales,
celulares o ambos, y que se constituyen en las causas
directas del dao. Los complejos in munes se forman por
la combinacin del anticuerpo con el antgeno, lo que puede ocurrir en los espacios tisulares (in situ) o
en la circulacin. Uno de los factores ms importantes en el efecto de los complejos inmunes en el
organismo es la concentracin relativa de ambos reactantes cuando se combinan. Finalmente, es obvio
que la naturaleza del antgeno y el tipo de anticuerpo que forman un complejo inmune tambin influye
en el efecto que tendr en los tejidos.

Cuando el antgeno es componente de una protena estructural o de una membrana celular, los complejos
inmunes se forman in situ; esto es lo que ocurre en el sndrome de Good- pasture, en el que el anticuerpo
circulante se combina con un antgeno instrnseco de las membranas basales de los capilares
glomerulares y alveolares. Otro ejemplo es el pnfigo vulgar, en que el antgeno se localiza en la
superficie de las clulas epiteliales y el anticuerpo, que se encuentra en la circulacin, se combina con l.
Otra manera como se forman complejos inmunes in situ es cuando ciertos antgenos se localizan en los
glomrulos renales, lo que ocurre por el tamao y/o la carga del antgeno; una vez localizado el
antgeno, el anticuerpo circulante forma el complejo inmune con l. Este mecanismo se ha postulado en
ciertos casos humanos de glomerulonefritis secundaria a infecciones virales, bacterianas o parasitarias,
en que los antgenos de estos agentes infecciosos se han identificado en los depsitos subepiteliales.
Los complejos inmunes tambin pueden formarse cuando el antgeno y el anticuerpo son solubles e
interaccionan al difundirse en los espacios intersticiales, como ocurre en el fenmeno de Arthus; en este
caso el antgeno se deposita en la dermis y el anticuerpo es circulante, de modo que los reactantes se
encuentran en la pared vascular ocasionando vasculitis aguda con trombosis, oclusin vascular y muerte
isqumica de la piel suprayacente.

La forma ms comn de lesin por complejos inmunes resulta de la interaccin antgeno y anticuerpo
solubles en la circulacin, con depsito ulterior en los tejidos. Los complejos ms patgenos son los
formados en equivalencia de los reactantes o en ligero exceso de antgeno y tambin son los ms
solubles; en cambio, los complejos inmunes formados en exceso de anticuerpo se depuran rpidamente
de la circulacin y no slo no son patgenos sino que su presencia general mente indica el fin de la
reaccin tisular. Los complejos inmunes solubles se han encontrado en la circulacin en numerosas
enfermedades, pero en la mayor parte de ellas no se correlacionan con la actividad del padecimiento. De
hecho, cuando se hacen encuestas serolgicas amplias en sujetos normales siempre hay algunos con
complejos inmunes circulantes, sobre todo mujeres embarazadas. Para establecer una relacin entre
complejos inmunes circulantes y un proceso patolgico conviene cumplir con los siguientes tres
criterios: i) correlacin satisfactoria entre el depsito tisular de los complejos inmunes y la actividad del
padecimiento; II) desaparicin de los complejos inmunes tisulares seguida de mejora de las lesiones
reversibles; III) identificacin del depsito tisular como un verdadero complejo inmune por medio de la
demostracin del antgeno y de la actividad especfica de anticuerpo de la Ig (los componentes del C
pueden o no estar presentes). El primer criterio es el ms subjetivo pero tambin el ms importante, ya
que en la mayora de los casos es el nico que puede satisfacerse: el segundo criterio es ms objetivo y
adems extremadamente til, sobre todo en el manejo teraputico de varias enfermedades renales
producidas por complejos inmunes, pero requiere biopsias renales repetidas y tcnicas de
inmunofluorescencia, que no siempre son accesibles, sobre todo en la prctica privada; el tercer criterio
slo se ha cumplido en unos cuantos casos y requiere facilidades institucionales de investigacin
altamente especializada.

El nmero de enfermedades humanas en que se ha propuesto a los complejos inmunes como patgenos
es enorme, pero si se aplican los criterios sealados arriba se reduce considerablemente. Quiz algunos
de los ejemplos ms convincentes del papel patgeno de los complejos in munes se encuentran en ciertas
enfermedades renales y vasculares, que se re sumen a continuacin, junto con el lupus eritematoso
diseminado y el pnfigo vulgar, dos padecimientos
claramente inmunolgicos.
Los complejos inmunes pueden producir dao
Los complejos inmunes pueden producir dao renal
humano de dos maneras distintas: una es la formacin de renal humano de dos maneras distintas: una es
complejos inmunes in situ, y la otra es el atrapamiento la formacin de complejos inmunes in situ, y la
pasivo de complejos inmunes circulantes en estructuras otra es el atrapamiento pasivo de complejos
glomerulares y vasculares. Aunque en ninguno de los inmunes circulantes en estructuras
dos casos el antgeno es necesariamente de origen renal, glomerulares y vasculares.
en el primero de ellos esto es la regla e involucra a dos
sustancias renales distintas: una es parte de las protenas
no colagnicas que constituyen a la membrana basal del capilar glomerular (MBG). La enfermedad renal
por complejos inmunes donde el antgeno est en MBG se presenta como sndrome de Goodpasture
(vide supra) aunque la misma combinacin de glomerulonefritis rpidamente progresiva y hemorragia
pulmonar puede aparecer como consecuencia de otros mecanismos inmunopatolgicos, como el
depsito de complejos inmunes circulantes no relacionados. En algunos casos de este sndrome la lesin
es principalmente pulmonar y en otros prevalecen los cambios renales; lo ms comn es que la
hemorragia pulmonar sea grave y frecuentemente la causa de la muerte, y que el rin muestre
glomerulonefritis proliferativa intra- y extracapilar con formacin masiva de medias lunas y necrosis
vascular y glomerular, as como graves alteraciones tubulointersticiales. La inmunofluorescencia revela
el clsico depsito lineal de IgG en la membrana basal glomerular; C3 casi nunca est presente y lo
mismo ocurre con los depsitos electrodensos bajo el microscopio electrnico. En el pulmn, la regla es
que la inmunofluorescencia y la microscopa electrnica sean negativas. Tales inconsistencias entre la
teora y los hallazgos objetivos deben tener alguna explicacin, pero todava no se conoce.

Ciertos complejos inmunes formados en la circulacin a

Otra consecuencia reconocida del depsito de partir de reactantes no relacionados con el rin pueden
complejos inmunes circulantes en los tejidos es quedar atrapados en los glomrulos y en los vasos
la vasculitis. Las caractersticas clnicas y intrarrenales; una vez alojados ah pueden causar dao
patolgicas de este grupo de lesiones tisular por s mismos o activando otros mecanismos
inmunolgicas dependen casi exclusivamente nocivos inespecficos. Los antgenos identificados en
del tamao, tipo y distribucin de los vasos estos complejos inmunes pertenecen a dos tipos
sanguneos afectados. generales: agentes biolgicos infecciosos o componentes
tisulares autlogos. Entre los primeros hay antgenos de
virus, estreptococos, neumococos, estafilococos,
treponemas sifilticos, plasmodios y esquistosomas; entre los segundos se encuentran ADN, IgG,
tiroglobulina, antgeno tubular renal y ciertos antgenos tumorales. Sin embargo, la correlacin
cuantitativa estricta entre complejos inmunes circulantes y depsitos glomerulares no se ha establecido,
en muchos pacientes con depsitos glomerulares masivos de complejos inmunes extrnsecos la
enfermedad glomerular no es progresiva, y todava se discute el mecanismo molecular de los depsitos
subepiteliales electrodensos en la glomerulonefritis postestreptoccica humana, que no se han podido
reproducir experimentalmente.

La glomerulonefritis aguda postestreptoccica ocurre, con un periodo latente, de una a tres semanas
despus de infecciones causa das por ciertos tipos de estreptococo hemoltico del grupo A; durante el
mencionado periodo latente, el sujeto infectado forma anticuerpos contra varios antgenos
estreptoccicos, como estreptolisina O, es treptocinasa y hialuronidasa. Los pacientes generalmente
muestran hematuria, edema facial y discreta hipertensin arterial; los niveles sricos de C disminuyen al
principio del padecimiento pero en pocas semanas vuelven a cifras normales. La biopsia renal revela un
proceso inflamatorio proliferativo intracapilar con abundantes leucocitos poli morfonucleares; en ciertos
casos puede haber tambin hemorragia capsular y depsitos granulares de IgG y C a lo largo de las
paredes capilares glomerulares; con el microscopio electrnico se aprecian masas nodulares de material
electrodenso en la mitad epitelial de la membrana basal capilar, haciendo saliente hacia el espacio
intercapilar y formando las clsicas "jorobas" descritas como caractersticas de esta enfermedad hace ya
muchos aos. Sin embargo, la misma imagen histolgica, inmunohistoqumica y ultraestructural ha sido
descrita en nefropatas asociadas con sfilis, endocarditis bacteriana, vlvulas intracraneanas, hepatitis
viral, paludismo y otras ms, todas asociadas con la produccin de complejos inmunes circulantes y su
depsito inespecfico en los glomrulos renales.
Otra consecuencia reconocida del depsito de complejos inmunes circulantes en los tejidos es la
vasculitis. Las caractersticas clnicas y patolgicas de este grupo de lesiones inmunolgicas depende
casi exclusivamente del tamao, tipo y distribucin de los vasos sanguneos afectados. Desde un punto
de vista prctico es posible distinguir tres tipos principales: i) vasculitis macroscpica clsica, un grupo
muy poco frecuente de enfermedades que afectan arterias musculares de tamao mediano o mayor y que
cursan con hipertensin arterial moderada y una amplsima variedad de manifestaciones clnicas; este
grupo incluye la poliarteritis nodosa de Kussmaul y Maier, la arteritis temporal o de clulas gigantes,
algunos casos de granulomatosis de Wegener y la angetis granulomatosa de Churg y Strauss; II) la
vasculitis microscpica tambin conocida como angetis de hipersensibilidad o vasculitis necrosante,
que se asocia con ciertas enfermedades del tejido conjuntivo, con la urticaria crnica recurrente con
crioglobulinemias, infecciones por estreptococos, trastornos linfoprofilerativos, reacciones a
medicamentos y otras entidades ms que incluyen la vasculitis nodular, el eritema elevado diutinum, la
prpura de Henoch-Schnlein o crioglobulinemia mixta esencial, y otras ms; clnicamente esta
vasculitis microscpica puede expresarse como ppulas eritematosas que no palidecen cuando se
comprimen y por lo tanto se denominan "prpura palpable" frecuentemente acompaadas por fiebre,
artralgias, mialgias y malestar general, al margen de cualquier otro padecimiento que pudiera
explicarlas; III) formas mixtas de vasculitis, que afectan vasos de todos calibres y que hasta hoy son
muy difciles de interpretar inmunopatolgicamente.

En 1943, Rich y Gregory produjeron experimentalmente vasculitis necrosante generalizada en el conejo

por medio de la inyeccin intravenosa de suero de caballo; aunque estos autores compararon sus
resultados con la poliarteritis nodosa humana, en la realidad las lesiones experimentales semejan ms de
cerca a la angetis por hipersensibilidad. En efecto, el aspecto histolgico habitual en ambos casos es la
necrosis fibrinoide segmentaria o total de la pared vascular con infiltracin masiva por leucocitos
polimorfo nucleares y algunas clulas mononucleares; los eosinfilos y las clulas plasmticas son
menos frecuentes. Una caracterstica comn en la vasculitis necrosante humana es la fragmentacin de
los leucocitos polimorfonucleares con depsito de "polvo nuclear" en la pared vascular necrtica
(vasculitis leucocitoclsica), que se observa sobre todo en las vnulas de la piel. A la luz de los
conocimientos actuales, es posible que el fenmeno de fragmentacin nuclear que acompaa a este tipo
de lesiones, sea el resultado del proceso de apoptosis.

En muchas formas de vasculitis se han identificado complejos inmunes circulantes; en casi el 50% de los
pacientes con poliarteritis nodosa existe antigenemia de virus B de la hepatitis, aunque en muchos de
estos casos las lesiones vasculares fueron reversibles y se curaron de su enfermedad lo que
desafortunadamente no es el resultado habitual en la forma clsica de poliarteritis nodosa. La bsqueda
de Ig y de componentes del C por inmunofluorescencia es generalmente negativa cuando la lesin
examinada ha estado presente por ms de 24 a 48 horas, y esto es cierto no slo de cambios poco
intensos en vasos finos sino tambin de alteraciones graves en arterias de mayor calibre, como en el
fenmeno de Lucio en la lepra lepromatosa.

Un ejemplo sobresaliente de enfermedad producida por complejos inmunes es el lupus eritematoso

diseminado (LED), un complejo sndrome asociado con autoanticuerpos dirigidos en contra de una
variedad de componentes tisulares distintos, especialmente sustancias intranucleares. La causa de la
ruptura de la tolerancia hacia lo propio, el "horror autotoxicus" descrito por Paul Ehrlich, que fue un
enigma durante muchos aos, parece empezar a esclarecerse en la ltima dcada. As, se sabe que en los
genes de la lnea germinal existen familias encargadas de codificar a los anticuerpos "naturales", entre
los cuales abundan aquellos que son polirreactivos, es decir que pueden reaccionar con ms de un
antgeno (propio o no) y que por lo mismo pueden sobrevivir al encontrar en el medio interno un
elemento molecular del cual sostenerse. En el caso de que a partir de esa clona, surjan mutantes con
especificidad mayor por un solo antgeno (propio o no), los productos de la clona mutante tendrn una
mayor madurez en su especificidad y sern entonces monorreactivos, es decir, slo reaccionarn con un
determinan te antignico (propio o no) con gran afinidad.

En las enfermedades por autoinmunidad, se cree que si se dispone de un autoantgeno que pueda rescatar
a la(s) clona(s) mutantes(s) con monoespecificidad madura, se generarn, con la participacin activa de
clulas cooperadoras del tipo TH2, los autoanticuerpos altamente especficos y con capacidad
patognica, que caracterizan a las enfermedades por autoinmunidad.

El LED es un padecimiento que afecta sobre todo a mujeres jvenes y produce alteraciones en diversos
rganos y tejidos; la variedad de los cambios renales observados ejemplifica de manera especialmente
clara las distintas relaciones entre los complejos inmunes y las alteraciones tisulares. Actualmente se
reconocen por lo menos tres tipos diferentes de nefritis lpica: la mesangial, la proliferativa y la
membranosa; en vista de que tanto su manejo teraputico como su pronstico son diferentes, conviene
distinguir entre ellas lo que por fortuna puede hacerse clnicamente en la mayor parte de los casos sin
necesidad de recurrir a la biopsia renal. La glomerulonefritis mesangial se caracteriza por depsito de Ig
y C en el mesangio, que se ensancha y adquiere carcter fibriliar; no hay proliferacin celular ni
alteraciones en la pared de los capilares glomerulares. El proceso es benigno y no requiere tratamiento
alguno. La glomerulonefritis proliferativa, que puede ser desde ligera (focal y segmentaria) hasta grave o
avanzada (difusa y generalizada), muestra muchos cambios inflamatorios como proliferacin mesangio-
endotelial, obliteracin de la luz de los capilares, necrosis focal de asas, trombosis, infiltracin por
leucocitos polimorfonucleares, formacin de "asas de alambre", cuerpos hematoxiflicos, proliferacin
de clulas capsulares con formacin de "medias lunas", vasculitis necrosante en arteriolas aferentes y
eferentes, as como intertubulares, y dao tubulointersticial intenso. En el mesangio y en las paredes
libres de los capilares, as como en otras estructuras, como las arteriolas, la cpsula glomerular y las
membranas basales de los tubos, hay depsito masivo de Igs y C en forma de grumos grandes e
irregulares, frecuentemente asociados con fibrina. En los casos avanzados esta lesin es de mal
pronstico y requiere tratamiento vigoroso, pues generalmente progresa con rapidez a la insuficiencia
renal. La glomerulonefritis membranosa revela engrosamiento uniforme de la pared de los capilares en
todos los glomrulos, con escasa o nula proliferacin celular, que aumenta el tamao de cada glomrulo
hasta que llena por completo el espacio capsular; las Igs y el C se depositan en forma de finas y
uniformes granulaciones en la pared capilar, y con el microscopio electrnico se observan los depsitos
en el interior de la membrana basal y alternando con segmentos no afectados de ella.

Esta variedad anatmica de nefritis lpica se asocia a sndrome nefrtico y con frecuencia es resistente
al tratamiento. Los tres tipos de nefritis lpica tienden a conservarse durante la evolucin del
padecimiento, aunque se han descrito transformaciones entre ellas, sobre todo de la mesangial a la
proliferativa; ocasionalmente tambin se observa regresin de una forma proliferativa avanza da a leve,
en especial despus de tratamiento intensivo.

Otro ejemplo de enfermedad humana asociada con el depsito de complejos inmunes es el pnfigio
vulgar, un padecimiento crnico buloso caracterizado por el desarrollo de vesculas delgadas y flcidas
en piel y mucosas de aspecto previamente normal: no es raro que se inicie con extensas ulceraciones
orales. En estos pacientes, la tensin lateral aplicada a piel de aspecto normal o la compresin de las
vesculas resulta en denudacin de la piel o extensin de la vescula, lo que se conoce como signo de
Nikolsky. Histolgicamente, la vescula es intraepidrmica y contiene lquido seroso donde flotan
clulas epiteliales aisladas y redondeadas (clulas de Tzanck). En los mrgenes de la bula hay intensa
acantlisis. Con tcnicas inmunohistoqumicas se demuestra la presencia de Igs y C localizados en los
espacios epidrmicos intercelulares.

Mecanismos Inmunopatolgicos Celulares

Existen en la actualidad por lo menos cinco mecanismos inmunopatolgicos celulares operacionalmente

diferentes, aunque gran parte de las pruebas que los distinguen son todava experimentales, algunas de
ellas obtenidas en modelos in vitro . Se sabe que varios de estos mecanismos funcionan in vivo y
tambin que probablemente participan en la inmunopatologa humana, aunque no de todos se posee el
mismo nivel de informacin, posiblemente n o actan de manera aislada sino en combinacin aunque su
participacin relativa seguramente ser distinta en diferentes padecimientos. En lo que sigue se
describen brevemente cada uno de estos cinco mecanismos y a continuacin se presentan algunos
ejemplos de enfermedades humanas en los que participan.

Clulas Citotxicas

La aparicin de los linfocitos T citotxicos (Tc) se estimula preferencialmente por antgenos tumorales,
por productos de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH-I) expresados en la
superficie celular y por antgenos virales. Los Tc requieren contacto ntimo con la clula blanco para
ejercer su accin letal, aunque este contacto no necesita ser mayor de un minuto. La interaccin linfocito
Tc-clula blanco requiere varias condiciones para ser eficiente: el linfocito Tc debe ser viable y estar
metablicamente activo porque su adherencia a la clula blanco requiere energa; el medio debe
contener cationes divalentes (Ca 2+ y Mg 2+); en cambio la clula blanco funciona nica mente como
portadora del antgeno, ya que clulas fijadas en glutaraldehido son igual mente eficientes. Por medio de
tcnicas de micromanipulacin se ha demostrado que un solo linfocito Tc puede destruir varias clulas
blanco en forma secuencial.

El "golpe letal" con que el linfocito provoca la muerte de

Los linfocitos T citotxicos requieren contacto
las clulas blanco acta por dos distintos mecanismos.
En el primero se observa que pocos minutos despus de ntimo con la clula blanco para ejercer su
establecido el con tacto con un linfocito Tc, la clula accin letal, aunque este contacto no necesita
blanco se hincha y pierde molculas pequeas pero no ser mayor de un minuto.
macromolculas; estas ltimas slo logran atravesar la
membrana celular despus de que han ocurrido cambios
secundarios en la clula como consecuencia del trastorno en la regulacion osmtica y el ingreso de H 2O
al citoplasma. Por medio de molculas de dextrano de distintos pesos moleculares se ha establecido que
el tamao mnimo que previene la prdida de macromolculas intracelulares es 40,000 daltones y que la
lesin inicial producida por el linfocito Tc mide aproximadamente 9 nm de dimetro. Naturalmente,
todo lo anterior es similar a lo descrito para la lesin producida por el CAM (vide supra) y se ha
sugerido que, en efecto, son muy semejantes. En el segundo mecanismo, el "golpe letal" consiste en la
seal mediada muy probablemente por la subunidad de la linfotoxina que, actuando como ligando del
antgeno Fas, induce el proceso de apoptosis de la clula blanco. Cuando opera este mecanismo, la
clula blanco muestra todas las caractersticas morfolgicas y bioqumicas de la muerte programada.

Las clulas asesinas naturales son elementos Clulas Asesinas Naturales (NK)
linfoides que existen en el hombre y que tienen
la capacidad de destruir una amplia variedad de Las clulas asesinas naturales se conocen en la literatura
elementos tumorales y de clulas infectadas por internacional como "NK", las iniciales de las palabras
ciertos virus. inglesas "Natural Killer". Se trata de elementos linfoides
que existen en el hombre y que tienen la capacidad de
destruir una amplia variedad de elementos tumorales y
de clulas infectadas por ciertos virus. Las clulas NK son distintas a los linfocitos T o B: a diferencia de
las clulas T, las clulas NK no requieren un proceso de maduracin intratmica, no sufren arreglos del
receptor de clulas T y no expresan el antgeno CD3; aunque s expresan CD2, poseen receptores de baja
afinidad para el fragmento Fc de la IgG (FcgRIII, CD16) y expresan adems las subunidades y g del
receptor para interleucina 2 (IL-2); a diferencia de las clulas B, no expresan CD19, CD20, CD21 ni Ig
de superficie ni sufren arreglos de los genes que codifican inmunoglobulinas; finalmente, tampoco son
fagocticas ni se adhieren al vidrio. Las clulas NK comparten con los linfocitos Tc su capacidad para
destruir directamente ciertas clulas en ausencia de anticuerpo y C, pero difieren de esos linfocitos en
que no requieren sensibilizacin previa y en que no muestran especificidad inmunolgica clsica: de
hecho, al margen de la especie animal de donde se derive, las clulas NK lisan distintos tipos de clulas
sin atencin a diferencia de rgano, cepa o especie. Microscpicamente las clulas NK aparecen como
elementos linfoides grandes con un solo grnulo voluminoso en el citoplasma; probablemente provienen
de la mdula sea y se ha sugerido que se originan de precursores de linfocitos T. El papel fisiolgico de
las clulas NK se desconoce, pero se ha postulado que desempean un papel importante en la defensa
del husped en contra de algunas infecciones virales y que participan en la "vigilancia inmunolgica". El
mecanismo de la lisis celular producida por clulas NK parece ser semejante al descrito por los
linfocitos Tc, pero adems durante el contacto con las clulas blanco las clulas NK se degranulan y
generan gran cantidad de O2. Las clulas NK son susceptibles de activarse por diversas citocinas sin
tener que cumplir el requisito, que han de llenar las clulas Tc, de haberse activado previamente por un
antgeno. As, la actividad de las clulas NK se aumenta en presencia de Interferones (tipo I y g), IL-2,
IL-12, y factor de necrosis tumoral (TNF).

El mecanismo a travs del cual las clulas NK reconocen

Los elementos linfoides que participan en el
mecanismo de citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpo son tambin las
clulas NK; sin embargo, estas no son las nicas
clulas que pueden funcionar con este
mecanismo inmunopatolgico, sino que
tambin lo hacen leucocitos
polimorfonucleares, macrfagos y clulas
hepticas fetales.
a las clulas blanco es an incierto. Han sido
infructuosos los experimentos encaminados a descubrir
la(s) estructura(s) molecular(es) de la membrana de las
clulas blanco a las que se unen las clulas NK, por lo
que se ha supuesto que es ms bien la ausencia de una
estructura normal lo que las clulas NK detectan en la
membrana de ciertas clulas neoplsicas o infectadas por
ciertos virus. Los candidatos ms viables en el humano
son las molculas de clase I del complejo mayor de
histocompatibilidad, concretamente los antgenos del
locus C.

Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpo

Los elementos linfoides que participan en este mecanismo de citotoxicidad celular son tambin las
clulas NK; sin embargo, estas no son las nicas clulas que pueden funcionar con este mecanismo
inmunopatolgico, sino que tambin lo hacen leucocitos poli morfonucleares, macrfagos y clulas
hepticas fetales. Aunque el anticuerpo forma parte de los reactantes, es mejor considerar a este
mecanismo dentro de los celulares en vista de que el anticuerpo no desempea papel alguno en la lisis de
la clula blanco y su nica funcin es conferirle especificidad al fenmeno. En efecto, en la
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo la clula blanco se cubre con un anticuerpo de la clase
IgG que ni siquiera debe estar dirigido contra uno de sus componentes (en los experimentos originales se
cubrieron eritrocitos de gallina con un complejo antgeno-anticuerpo formado por PPD-antiPPD) y esto
la hace susceptible de lisis por clulas NK y los otros elementos sealados arriba. Ya se mencion que
las clulas NK poseen receptores para fragmento Fc de IgG (CD16), por lo que se piensa que el papel
del anticuerpo es establecer un puente entre la clula blanco y la efectora.
 Cuadro 3. Citocinas que participan en procesos de inflamacin y dao
tisular

Citocina Fuente Blanco Efecto principal

I. Mediadores de Inmunidad Natural

Interferones Mf (a) Todas Antiviral, proliferacin

tipo I Fibroplastos Clulas NK Activacin
Mf, Clulas T Neutrfilos Inflamacin
TNF Endotelio Inflamacin,
Hipotlamo coagulacin
Higado Fiebre
Msculo protenas de fase aguda
Grasa Catabolismo (caquexia)
Timocitos Catabolismo (caquexia)
IL-1 Mf Timocitos Co-estimulacin
Endotelio Co-estimulacin
Hipotlamo Inflamacin,
Hgado coagulacin
Msculo Fiebre
IL-6 Mf, endotelio, Grasa protenas de fase aguda
clulas T
Timocitos Catabolismo (caquexia)
B maduras Catabolismo (caquexia)
Quimiocinas Mf, endotelio Hgado Co-estimulador
fibroplastos, Leucocitos Crecimiento
plaquetas, protenas de fase aguda
clulas T Quimiotaxis y
activacin

II. Mediadores de Activacin, Crecimiento y Diferenciacin de Linfocitos

IL-2 Clulas T Clulas T Crecimiento, sntesis de

Clulas NK IL
IL-4 Clulas T CD4+, Clulas B Crecimiento y
clulas cebadas Clulas B activacin
 Mf Crecimiento, sntesis de
TGB-B Clulas T, Mf Clulas T Ac
Clulas T Cambio de isotipo a IgE
Mf activacin
Otras Crecimiento
activacin y
proliferacin
activacin
Regulacin del
crecimiento

III. Mediadores de Inflamacin Inmune (Especfica)

Interfern y Clulas T y NK Mf, Activacin

endotelio,
Linfotoxina Clulas T clulas NK Activacin
IL-10 Clulas T Neutrfilos, Inhibicin
NK, Activacin
IL-5 Clulas T Mf
Activacin
Crecimiento y
Clulas B
IL-12 Mf activacin
MIF Clulas T Eosinfilos Activacin
Clulas B (diferenciacin)
Clulas NK y T motilidad
Mf

Abreviaturas: Mf = Fagocito mononuclear; TNF = Factor de necrosis tumoral; IL = Interleucina;

TGF = Factor transformador del crecimiento; MIF= Factor inhibidor de la migracin de
macrfagos.

En paralelo con las clulas Tc y la actividad antitumoral de las clulas NK, la lisis celular producida por
este mecanismo requiere contacto directo con la clula blanco, viabilidad y actividad metablica de las
clulas efectoras, con preservacin de la biosntesis de protenas aunque no necesariamente de ADN o
ARN, cationes divalentes en el medio (Ca2+ en unos sistemas y Mg2+ en otros), y tambin es sensible a
la temperatura.

Con el nombre genrico de citocinas se designa

 Citocinas
a una serie ya larga y creciente de mediadores
solubles de carcter proteico que modulan las Con este nombre genrico se designa una serie ya larga y
reacciones inmunolgicas, as como la creciente de mediadores solubles de carcter proteico
participacin de otras clulas y sistemas durante que modulan las reacciones inmunolgicas, as como la
el curso de una respuesta inmunitaria. participacin de otras clulas y sistemas durante el curso
de una respuesta inmunitaria. A pesar de que son muchas
y muy diversas las protenas que se designan como
citocinas, comparten ciertas propiedades que les permiten agruparse como tales y que son las siguientes:
1) se producen durante la fase efectora de la inmunidad, especfica o inespecfica, desencadenan
mecanismos inflamatorios y los regulan; 2) su secrecin es autolimitada y de corta duracin; 3) muchas
citocinas individuales pueden ser producidas por diversos tipos celulares; 4) suelen actuar sobre distintas
clulas u rganos blanco, propiedad que se llama pleiotropismo; 5) pueden tener diversos efectos sobre
una misma clula blanco; 6) sus efectos pueden ser redundantes, es decir, varias citocinas pueden tener
el mismo efecto sobre las mismas clulas; 7) con frecuencia influyen en la sntesis y en los efectos de
otras citocinas; 8) anlogamente a otras hormonas proteicas, sus efectos se inician cuando son captadas
por un receptor especfico en la membrana de las clulas blanco; 9) la expresin de dichos receptores es
regulada por diversas seales, incluyendo a otras citocinas; 10) la mayora de las respuestas a citocinas
implican biosntesis de novo de ARnm LEY protenas y 11) para muchas clulas blanco, las citocinas
actan como reguladores de la divisin celular, es decir, como factores de crecimiento. Las citocinas se
pueden agrupar en dos grandes categoras: las que participan en mecanismos de inflamacin y dao
tisular y las que estimulan la hemopoyesis. El cuadro 3 resume algunas caractersticas generales de las
del primer grupo, que a su vez pueden subdividirse en aquellas involucra das en mecanismos
inespecficos (naturales) de inmunidad; en las que regulan la activacin, crecimiento y diferenciacin de
clulas linfoides y en las que participan en procesos especficos de inflamacin. El cuadro 4 resume las
caractersticas de las citocinas que estimulan la hematopoyesis.
 Cuadro 4. Citocinas que estimulan la hematopoyesis

Citocina Fuente Blanco Efectos principales

Ligando de Clula Clula Activacin

C-KIT estromal totipotencial
de la M.O.
Crecimiento/diferenciacin
IL-3 Clulas T Prog. inmaduro
Crecimiento/diferenciacin
GM-CSF Clulas T, Diferenciacin
Prog. inmaduro
Mf, Activacin
Prog.
endotelio comprometido
fibroplastos Diferenciacin a Mf
Mf
M-CSF
Mf, Prog.
endotelio, Diferenciacin a granulocito
comprometido
G-CSF fibroplastos

Mf, Diferenciacin a clulas B

Prog.
IL-7 endotelio, comprometido
fibroplastos

Clula Prog. inmaduro

estromal
de la M.O.,
fibroplastos

Abreviaturas: M.O. = Mdula sea; G = Granulocitos, M = Macrfagos; CSF = Factor

estimulante de colonias; Mf + Fagocito mononuclear; Prog. = Clula progenitora.

Desde el punto de vista de su participacin en mecanismos de dao tisular, las citocinas que participan
en la inmunidad natural conducen a las clulas efectoras de la inflamacin, primordialmente macrfagos
y linfocitos T citotxicos, a reaccionar en forma inespecfica en respuesta hacia un antgeno, con
participacin mnima o nula de anticuerpos especficos. Las clulas T que producen este tipo de
citocinas y, por ende, este tipo de respuesta , se conocen como clulas T del tipo TH1, y se distinguen de
las clulas T del tipo TH2 porque estas ltimas producen primordialmente las citocinas que regulan la
inflamacin con especificidad inmunolgica, en la que participan los anticuerpos como principales
protagonistas. En el curso de una res puesta inmunolgica se activan ambos tipos de clulas pero tiende
a existir predominio de una de las dos formas de respuesta, ya que uno y otro tipo de clulas producen
citocinas que mutuamente pueden inhibir sus funciones: el interfern g, producto de clulas TH1 inhibe
a las clulas TH2, mientras que la IL-10, producida por las clulas TH2, inhibe la funcin de las clulas
TH1. Cuando se pierde el balance entre la actividad de uno y otro tipo de clulas, estos circuitos
inhibitorios determinan que exista predominio franco de uno de los dos tipos de respuesta. Desde el
punto de vista inmunopatolgico, la forma de presentacin clnica, as como la gravedad de algunas
enfermedades, pareceran estar definidas por el tipo de clulas que predominan. Uno de los ejemplos
ms floridos a este respecto es la lepra. Cuando un individuo adquiere esta infeccin y su respuesta es
predominantemente de tipo TH1, expresar la forma tuberculoide de la enfermedad, de curso ms
benigno y mejor respuesta al tratamiento, porque las respuestas predominantemente celulares son ms
eficientes para la destruccin de las bacterias responsables; en cambio, si la respuesta es
fundamentalmente del tipo TH2, aunque se producen cantidades exhuberantes de anticuerpos de todos
los isotipos, estos no son eficientes para la eliminacin del microorganismo, conduciendo a la forma ms
grave y difcil de tratar de esta infeccin, la lepra lepromatosa. En otras enfermedades infecciosas y por
autoinmunidad, parece tan importante el papel del balance entre las clulas TH1 y TH2, que se
vislumbra su manipulacin como herramienta
teraputica a muy corto plazo.
Desde el punto de vista de su participacin en
Macrfagos Citotxicos mecanismos de dao tisular, las citocinas que
participan en la inmunidad natural conducen a
Los macrfagos constituyen el tipo celular predominante las clulas efectoras de la inflamacin,
en los infiltrados inflamatorios que caracterizan a la primordialmente macrfagos y linfocitos T
inmunidad celular. Hoy se acepta que la gran mayora de citotxicos, a reaccionar en forma inespecfica
estos elementos son reclutados a partir de monocitos
en respuesta hacia un antgeno, con
circulantes por citocinas producidas por linfocitos T
sensibilizados que han reaccionado con el antgeno participacin mnima o nula de anticuerpos
especfico. De acuerdo al tipo de citocinas que especficos.
predominen en un determinado individuo y momento,
las funciones efectoras de los macrfagos sern
diferentes: cuando la respuesta es del tipo TH1, la participacin del macrfago es la caracterstica del
tipo "retardado", exhibiendo gran actividad cito txica, de fagocitosis y destruccin intracelular de
parsitos; mientras que si predomina la respuesta de tipo TH2, su principal actividad ser la de mediar
cito toxicidad dependiente de anticuerpos y fagocitosis por el efecto opsonisante de anticuerpos y
complemento.

Algunos ejemplos de enfermedades humanas con

En algunas enfermedades infecciosas y por
participacin de mecanismos inmunopatolgicos
celulares. autoinmunidad, parece tan importante el papel
del balance entre las clulas TH1 y TH2, que se
Existen dos grupos principales de enfermedades vislumbra su manipulacin como herramienta
humanas con participacin de hipersensibilidad celular teraputica a muy corto plazo.
que se distinguen, por el origen del antgeno o antgenos
responsables, en exgeno y endgeno o autlogo. Los
antgenos exgenos son muy variables, pero de nuevo pueden considerarse en dos grupos: virales y no
virales. Por lo tanto, segn la naturaleza del antgeno o antgenos, las enfermedades humanas causadas
total o parcialmente por hipersensibilidad celular corresponden a tres categoras generales: no virales,
virales y autlogos. En los prrafos siguientes se mencionan algunos ejemplos de cada una de ellas.
 El mejor y ms comn ejemplo de los padecimientos
Segn la naturaleza del antgeno o antgenos, debidos a antgenos exgenos no virales es la dermatitis
las enfermedades humanas causadas total o por contacto. Se trata de una reaccin de
parcialmente por hipersensibilidad celular hipersensibilidad celular producida por una gran
corresponden a tres categoras generales: no variedad de antgenos qumicos, que van desde simples
virales, virales y autlogas. elementos como nquel o cromo, hasta sustancias
complejas como drogas y cosmticos ; son frecuentes los
catecoles derivados de plantas como la hiedra venenosa
o el cedro venenoso. Aunque la sensibilizacin puede ocurrir despus de un solo contacto con un
antgeno potente, lo ms comn es que se requieran contactos repetidos. Una vez que el sujeto est
sensibilizado, la dermatitis apare ce 24 a 48 horas despus de cada exposicin al antgeno. Clnicamente
la dermatitis se inicia como una rea localizada de eritema, edema y erupcin papapulovesicular con
prurito intenso. El rascarse conduce inevitablemente a la ruptura de vesculas, dando lugar a una
dermatitis aguda serosa. El proceso aumenta en intensidad durante los siguientes 4 a 7 das y puede
tardar hasta un mes en resolverse. Debido a que la mayor parte de los antgenos responsables de la
dermatitis por contacto son molculas pequeas, se sospecha que actan como haptenos; por lo tanto,
probablemente se combinan con albmina, precursores de queratina, o quiz colgena o protenas de
membranas celulares. Actualmente se sabe que las clulas de Langerhans de la epidermis desempean
un papel importante en la presentacin del antgeno a los linfocitos, sustituyendo en ello a los
macrfagos, que tienen esa funcin en casi todo el resto del organismo.

Citocinas y sus funciones

Las clulas presentadoras de antgenos (CPA) establecen comunicacin con dos

tipos de clulas T de ayuda (TH), las clulas TH1 y las TH2. Las primeras
producen las citocinas que son primordialmente responsables de fenmenos
 inflamatorios, tales como IFN g, TNF e IL-2; a la vez que se estimulan a travs de
circuitos autcrinos mediados por IL-2. Las clulas TH2 producen citocinas
involucradas en la produccin de anticuerpos y la maduracin de la especificidad
de los mismos y, anlogamente, se estimulan en forma autcrina a travs de la IL-
4. El balance de la activacin de unas y otras, mantenido por el IFN g y la IL-10,
determina la forma de expresin de la respuesta inmune que, en casos de
enfermedades infecciosas y autoinmunes, parece ser definitiva en la gravedad de
sus manifestaciones clnicas.

Los mecanismos inmunopatolgicos celulares son probablemente responsables de por lo menos parte de
las lesiones observadas en ciertas infecciones virales del sistema nervioso central (SNC) y del hgado.
En las enfermedades virales agudas del SNC, como poliomielitis, rabia o herpes simple, las lesiones son
consecuencia directa del efecto cito ptico viral: en cambio, en las encefalomielitis posvacunales, en la
parotiditis y en el sarampin, los virus respectivos causan dao directo mnimo al SNC y los agentes
principalmente responsables de la destruccin tisular son las clulas inmunes sensibilizadas en contra de
antgenos virales, mielnicos o combinaciones de ambos. Un buen ejemplo de este problema era la
encefalomielitis pos vacunal, que se presentaba entre 5 y 15 das despus de la aplicacin de la vacuna
antirrbica preparada con sustancia cerebral; desde que se introdujo la vacuna preparada en embrin de
pato, los casos de encefalomielitis causados por vacunacin antirrbica han desaparecido. El antgeno en
este tipo de hipersensibilidad celular se conoce como protena encefalitognica y se cono ce bastante
bien: su principal determinante antignico es un nonapptido con la siguiente secuencia de residuos de
aminocidos: Fe-Ser-Trip-Ala-Glu-Gli-Gln-Lis.

En los varios tipos de hepatitis viral tambin se sospecha la participacin de mecanismos

inmunopatolgicos celulares, que probablemente reaccionan en contra de los antgenos virales
expresados en la superficie de los hepatocitos infectados, o bien de componentes celulares hechos
antignicos por su asociacin con partculas virales. En los adultos, el virus B de la hepatitis es muy
poco (o nada) citoptico; cuando produce hepatitis viral aguda las clulas hepticas slo se destruyen en
presencia de clulas inflamatorias, y en la hepatitis crnica activa (con antgenos de virus B+) se
observan muchos hepatocitos infectados sin obvias alteraciones degenerativas; los portadores
asintomticos del virus B, que no revelan infiltrado por clulas mononucleares, tambin tienen clulas
hepticas de este tipo. En vista de estas observaciones se postula que los anticuerpos humorales dirigidos
en contra del antgeno del virus B de la hepatitis son realmente protectores, aunque tambin se admite
que los complejos inmunes son capaces de producir dao en otros sitios del organismo, como la
poliarteritis nodosa mencionada con anterioridad.

La polimiositis no slo ocurre como una enfermedad muscular primaria, sino tambin asociada a
trastornos generales del tejido conjuntivo, como dermatomiositis, lupus eritematoso diseminado, artritis
reumatoide, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y otras ms. Los pacientes generalmente se quejan
de dolor y debilidad de los msculos afectados, que generalmente son cervicales y lumbares. En la
biopsia se observan lesiones de distinta gravedad en las clulas musculares, que van desde cambios en el
dimetro hasta necrosis y sustitucin por tejido fibroso, siempre asocia das con infiltrados ms o menos
densos de clulas mononucleares, principalmente linfocitos y macrfagos. Los linfocitos obtenidos de
pacientes con polimiositis tienen efecto citotxico en clulas musculares fetales in vitro, mientras que no
le producen dao a fibroblas tos embrionarios, lo que sugiere que el efecto es mediado por linfocitos Tc
especficos en contra de algn antgeno del miocito.

La tiroiditis de Hashimoto es un ejemplo de dao tisular producido por citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpo, en vista de las siguientes observaciones: i) existen varios anticuerpos dirigidos en contra
de distintos antgenos tiroideos, pero ninguno se correlaciona con cambios en los componentes del C; II)
los linfocitos de la sangre perifrica de sujetos sanos lisan clulas blanco cubiertas con tiro globulina
cuando se incuban en presencia de suero de pacientes con tiroiditis de Hashimoto; III) hay una
correlacin significativa entre la citoxicidad y los ttulos de anticuerpo antitiroglobulina en grupos de
estos pacientes; IV) las clulas derivadas de especmenes quirrgicos de tiroiditis de Hashimoto
incluyen clulas NK capaces de lisar clulas blanco cubiertas de anticuerpo y v) la ultraestructura de la
tiroides revela numerosas clulas plasmticas adheridas a la membrana basal del folculo y entre las
clulas foliculares, as como linfocitos y otras clulas mononucleares.

Inmunopatologa
Pags. 28 a 30
Parte C, Libro 2

Mecanismos Inmunopatolgicos Combinados,

Humorales y Celulares

La tercera forma general en que los mecanismos inmunopatolgicos pueden producir dao celular y
tisular es a travs de la accin combinada de anticuerpos y clulas sensibilizadas. Tal combinacin es
con mucho la ms frecuente en la clnica, como se ha sealado ya varias veces en los prrafos anteriores.
Sin embargo, debe mencionarse que la presencia simultnea de anticuerpos y clulas sensibilizadas
dirigidos contra el mismo antgeno no significa que vayan a actuar en forma aditiva: los anticuerpos
pueden ser protectores mientras las clulas producen el dao como en la encefalomielitis autoinmune
experimental, o bien, los complejos inmunes ser los responsables de las lesiones mientras las clulas son
protectoras, como se sospecha que ocurre en algunas enfermedades virales. Sin embargo, los mejores
ejemplos de la accin combinada de anticuerpos y clulas sensibilizadas son las enfermedades por
autoinmunidad y el rechazo de aloinjertos; como este ltimo tema consitituye la parte final de este
captulo (vide infra) , en lo que sigue se comentan algunas enfermedades autoinmunes.

La enfermedad autoinmune por

antonomasia es el lupus eritematoso
diseminado (LED), un padecimiento
multisistmico caracterizado por
mltiples sndromes clnicos, una
amplia variedad de autoanticuerpos
circulantes y un grupo reducido y
 Los pacientes con atrofia idioptica de las suprarrenales
frecuentemente inespecfico de generalmente tienen anticuerpos circulantes que reaccionan
alteraciones anatmicas, excepto quiz con clulas de las tres capas, mientras que la histologa de la
en la piel y en el rin. glndula muestra infiltracin masiva por linfocitos,
macrfagos y clulas plasmticas, junto con atrofia y fibrosis
de corteza y mdula; ocasionalmente se observan islotes de clulas corticales con signos de
regeneracin. Aunque coexisten los dos elementos de la autoinmunidad, no se ha establecido en forma
precisa cul es su participacin relativa en la destruccin del rgano: los anticuerpos son IgG y por lo
tanto pueden atravesar la placenta y sin embargo, los nios nacidos de madres con atrofia idioptica de
las suprarrenales y ttulos elevados de anticuerpos han sido normales; la histologa sugiere que la
hipersensibilidad celular es importante. Cuando la enfermedad de Addison se asocia con otras
endocrinopatas autoinmunes (insuficiencia ovrica, diabetes mellitus, anemia perniciosa,
hipoparatiroidismo o hipopituitarismo) , todos los pacientes tienen anticuerpos antisuprarrenales y la
mitad de ellos reaccionan tambin con clulas secretoras de esteroides presentes en gnadas y placenta,
aunque se absorben totalmente con homogeneizados de suprarrenales. De todos modos, estos
anticuerpos pudieran ser uno de los enlaces entre lo que hoy se conoce como "sndromes
poliendcrinos", de los que se reconocen dos tipos: uno se denomina "endocrinopata cndida" y se
caracteriza por hipoparatiroidismo asociado a candidiasis mucocutnea crnica en nios y el otro resulta
de la asociacin de adrenalitis, tiroiditis y diabetes mellitus tipo I.

Otra enfermedad claramente autoinmune es la orquitis secundaria a la parotiditis viral. Se trata de una
complicacin rara en nios, pero que ocurre en el 20 a 30% de los adultos afectados por parotiditis viral.
La tumefaccin testicular generalmente se inicia cuando el crecimiento parotdeo est disminuyendo; el
testculo es muy doloroso y aumenta de tamao casi al doble. Histolgicamente muestra primero
inflamacin aguda que pronto es sustituida por infiltracin masiva de clulas linfoides: simultneamente
aparecen cambios degenerativos en los tubos seminferos, que pierden las clulas germinales pero
conservan las de Sertoli, mientras que las clulas de Leydig son menos afectadas. La secuela del proceso
es fibrosis con atrofia completa o parcial del testculo; si el proceso es unilateral no afecta la fertilidad,
pero si es bilateral (lo que ocurre en cerca del 15% de los casos) es causa de infertilidad. No se ha
logrado aislar al paramyxovirus de los testculos de pacientes con orquitis secundaria a la parotiditis.

La enfermedad autoinmune por antonomasia es el lupus eritematoso diseminado (LED), un

padecimiento multisistmico caracterizado por mltiples sndromes clnicos, una amplia variedad de
autoanticuerpos circulantes y un grupo reducido y frecuentemente inespecfico de alteraciones
anatmicas, excepto quiz en la piel y en el rin (vide supra). El LED predomina en mujeres jvenes
(la relacin mujer: hombre es 9:1) y se caracteriza por remisiones y exacerbaciones de duracin
variable; se dice que la prevalencia del LED es de 1 en 700, pero en mujeres de raza negra parece ser
mucho ms alta, hasta de 1 en 245. Las principales manifestaciones del LED se presentan en piel,
articulaciones, riones y sistema nervioso central. En la piel el LED se caracteriza por eritema malar
bilateral, plano o elevado ocasionalmente descamativo y con tapones foliculares, que no afecta los
pliegues nasolabiales y por lo tanto adopta la forma de "alas de mariposa"; otros cambios cutneos son
cada fcil del cabello, fotosensibilidad y episodios de prpura palpable o vasculitis leucocitoclsica
(vide supra). Las articulaciones pueden demostrar artritis no erosiva en dos o ms localizaciones
perifricas, con dolor, tumefaccin e hidrartrosis. Los cambios renales ya fueron descritos, como
ejemplos de dao tisular por complejos inmunes. Las alteraciones neuropsiquitricas son muy frecuentes
y van desde anomalas del comportamiento hasta franca psicosis, o bien trastornos motores que pueden
culminar en convulsiones. El cuadro clnico de LED activo puede ser dramtico con trastornos graves en
mltiples aparatos y sistemas, y la muerte puede deberse a hemorragia cerebral o pulmonar, a
insuficiencia renal, a sepsis generalizada (facilitada por tratamiento inmunosupresor) o a una
combinacin de todas estas causas.

Existen muchas anormalidades inmunolgicas en los

pacientes con LED: el 80% tienen hipergammaglobulinemia, Existen muchas anormalidades
disminucin de componentes del C, factor reumatoide y gran inmunolgicas en los pacientes con
variedad de autoanticuerpos circulantes, muchos de ellos LED: el 80% tienen
dirigidos contra componentes nucleares, tanto protenas como hipergammaglobulinemia, disminucin
ARN y ADN. Tambin se encuentran autoanticuerpos de componentes del C, factor
antieritrocitos en el 50% de los pacientes, que slo causan reumatoide y gran variedad de
anemia hemoltica autoinmune cuando fijan C. Otros autoanticuerpos circulantes, muchos de
autoanticuerpos circulantes estn dirigidos contra diversos ellos dirigidos contra componentes
factores de la coagulacin, como el factor VIII, plaquetas y nucleares, tanto protenas como ARN y
fosfolpidos en general. Aparentemente los anticuerpos ADN.
plaquetarios son los nicos responsables de producir
hemorragias como resultado de los trastornos en la funcin y nmero de las plaquetas ya que los
anticuerpos dirigidos contra fosfolpidos y factores de la coagulacin, a pesar de su comportamiento
anticoagulante in vitro, paradjicamente son causantes de trombosis, amn de ser responsables de las
reacciones falsas positivas para la sfilis, que se detectan en ms del 20% de estos pacientes. A pesar de
que en pacientes con LED se han descrito trastornos en la funcin de algunos anticoagulantes naturales,
(protenas C y S y antitrombina III), as como tambin alteraciones en el sistema fibrinoltico
dependiente de plasmina; a la vez que se han demostrado anticuerpos contra muchas de estas protenas,
el papel fisiopatolgico de dichos anticuerpos en el desarrollo de los fenmenos trombticos es muy
dudoso. Tambin se han descrito autoanticuerpos dirigidos contra ciertos organelos intracelulares, como
mitocondrias, lisosomas o ribosomas, en pacientes con LED, pero no son frecuentes y se desconoce su
papel en la patogenia de la enfermedad. Finalmente, se han descrito dos tipos de anticuerpos que son
linfocitotxicos in vitro en el suero de pacientes con LED; uno se relaciona ms con abortos, infecciones
virales o manifestaciones neurolgicas que con linfopenia, mientras que el segundo tipo est formado
por anticuerpos antineuronales de clase IgG, detectados en pacientes con trastornos neuropsiquitricos.

El LED es un verdadero crucigrama biolgico, donde la inmunopatologa desempea un papel

importante, si no es que definitivo. Sera miope pasar por alto otros elementos no inmunolgicos que
seguramente participan en el LED, como la carga gentica individual, las infecciones virales y los
factores hormonales. Estudios de familias han revelado mayor frecuencia no slo de LED sino de otras
enfermedades inmunolgicas en los familiares de sujetos enfermos de LED. Muchas enfermedades
autoinmunes se asocian positiva y significativamente con la presencia de los antgenos HLA DR3 y DR4
mientras que lo hacen en forma negativa con el antgeno HLA DR2. Los virus desempean un
importante papel en los modelos experimentales de LED y desde hace tiempo se sospecha que participan
en la etiologa del LED humano. Respecto a las hormonas, cuando se usan estrgenos como
anticonceptivos, el LED se exacerba, y el LED es ms frecuente en varones con el sndrome de
Klinefelter, que muestran niveles elevados de estriol.

Pags. 31 a 34 Inmunopatologa
 Parte C, Libro 2

Inmunodeficiencias

Existen dos formas generales de inmunodeficiencias: las congnitas y las adquiridas. A pesar de que
estas ltimas son muchos ms frecuentes, hasta 1981 las inmunodeficiencias congnitas eran las que
atraan ms inters, sobre todo por su caracter de "experimentos de la naturaleza" y la luz que arrojaban
sobre la organizacin y funcionamiento del aparato inmune normal. Pero a partir de la iniciacin de la
epidemia del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) la atencin del mundo inmunolgico se
ha reorientado y hoy son las formas adquiridas, y muy especialmente el SIDA, las que se estudian con
mayor inters. La clasificacin de las inmunodeficiencias, propuesta por la OMS en 1978, reconoce
cinco categoras, basadas en los efectores de la respuesta inmune:

1. Deficiencia de anticuerpos o de clulas B.

2. Deficiencia de clulas T.
3. Deficiencia combinada de clulas B y T.
4. Disfunciones fagocticas.
5. Deficiencias de complemento.

Entre las inmunodeficiencias congnitas existen ejemplos puros de cada una de estas categoras mientras
que casi todas las adquiridas corresponden a la categora nmero 3.

INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS

No hay duda de que la malnutricin es la causa ms comn de inmunodeficiencia adquirida en todo el

mundo, incluyendo a Mxico. Una dieta pobre en protenas resulta en involucin tmica, linfopenia y
disminucin de linfocitos en las zonas T-dependientes del tejido linfoide; los linfocitos obtenidos de
sangre perifrica de sujetos malnutridos tienen respuestas disminuidas tanto in vivo como in vitro; en la
desnutricin infantil de 3er. grado (kwashiorkor) la inmunidad celular est disminuida y aunque los
niveles sricos de Igs son normales, la formacin de anticuerpos tambin se encuentra afectada. Las
relaciones entre la malnutricin y las infecciones son complejas y de reforzamiento mutuo: un nio
desnutrido se infecta con facilidad, y un nio infectado puede caer en desnutricin rpidamente. Sin
embargo, es realmente poco lo que se sabe al nivel de mecanismos moleculares, del papel de la IgA en
la defensa de los aparatos res piratorio y digestivo en la desnutricin, de los efectos especficos de varios
constituyentes esenciales de la dieta, y de otras cosas ms.

Hasta 1981 las inmunodeficiencias

congnitas eran las que atraan ms
inters, pero a partir de la iniciacin de
la epidemia del sndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA),
El sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X o
enfermedad de Duncan es una reaccin poco frecuente a la la atencin del mundo inmunolgico se
infeccin por virus de Epstein-Barr (EBV); en 3 de los 6 ha reorientado y hoy son las formas
pacientes originalmente descritos, la muerte ocurri unas adquiridas, y muy especialmente el
cuantas semanas despus del inicio y en la autopsia se SIDA, las que se estudian con ms
encontr proliferacin masiva de linfocitos atpicos que inters.
infiltraban los espacios perivasculares de la corteza cerebral,
mientras que los otros tres sujetos vivieron tiempos ms prolongados. Se han descrito otras familias
afectadas, como la de tres hermanos posiblemente portadores que tuvieron 70 descendientes masculinos,
de los que 20 murieron de mono nucleosis infecciosa o desarrollaron complicaciones como
hipogammaglobulinemia, linfoma de Burkitt, anemia aplstica o plasmo citoma. Es posible que los
linfocitos B sean los afectados en este sndrome en vista de que son los que proliferan despus de la
infeccin por el virus de EBV.

El SIDA se reconoci como un brote epidmico de neumona

por Pneumocystis carinii , infecciones por citomegalovirus y No hay duda de que la malnutricin es
otros grmenes oportunistas, en jvenes homosexuales la causa ms comn de
masculinos de los Estados Unidos de Amrica e Inglaterra, a inmunodeficiencia adquirida en todo el
mediados de 1981. En los quince aos transcurridos la mundo, incluyendo a Mxico. Una
epidemia ha crecido en importancia y en distribucin dieta pobre en protenas resulta en
geogrfica; al primero de enero de 1996 se haban informado involucin tmica, linfopenia y
25 746 casos en Mxico. Con el aumento en la experiencia se disminucin de linfocitos en las zonas
han identifica do otros grupos de poblacin con alto riesgo de T-dependientes del tejido linfoide.
desarrollar SIDA, adems de los hombres jvenes
homosexuales: tambin se observa en drogadictos especialmente los que usan la va intravenosa para
administrarse la droga, en hemoflicos y en general todos los receptores de productos sanguneos. El
SIDA tambin afecta mujeres cuyas parejas sexuales tengan el padecimiento, as como nios nacidos de
padres con SIDA. En Africa la enfermedad tiene caractersticas epidemiolgicas y clnicas peculiares: es
igualmente frecuente en mujeres que en hombres y no existe preferencia por homosexuales; de hecho no
existe duda de que el SIDA puede ocurrir en sujetos heterosexuales, aunque todava se acepta que su
frecuencia es mayor en hombres homosexuales, lo que probablemente tenga importancia
epidemiolgica.

El SIDA es una inmunodeficiencia que afecta principalmente

El SIDA es una inmunodeficiencia que
afecta principalmente a los linfocitos
ayudantes o promotores, que se
identifican por expresar los antgenos
CD3 y CD4, cuyas cifras disminuyen
porque progresivamente se destruyen
con la evolucin de la enfermedad; los
mecanismos de la destruccin de las
clulas CD3/CD4 por la infeccin viral
parecen ser mltiples.
a los linfocitos ayudantes o promotores, que se identifican por
expresar los antgenos CD3 y CD4, cuyas cifras disminuyen
porque progresivamente se destruyen con la evolucin de la
enferme dad; los mecanismos de la destruccin de las clulas
CD3/CD4 por la infeccin viral parecen ser mltiples: 1) por
efecto citoptico directo, 2) por formacin de sincicios, 3) por
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de las clulas
infectadas en un intento de eliminar la infeccin y 4) por
apoptosis mediada por mecanismos no bien definidos por
productos de las clulas CD8.
Como consecuencia de la destruccin masiva de las clulas CD4, elementos centrales de la activacin de
la respuesta inmune, los individuos infectados van perdiendo progresivamente la capacidad de responder
a todo tipo de antgenos, lo que es relativamente fcil de demostrar clnicamente por medio de pruebas
cutneas con distintos antgenos como trycophyton, cndida, virus de la parotiditis y otros: adems, el
bloqueo de la res puesta inmune explica satisfactoriamente toda la fisiopatologa del SIDA, que consiste
en dos tipos de complicaciones, ambas igualmente graves: 1) infecciones oportunistas producidas por los
grmenes ya mencionados, a los que deben agregarse el bacilo tuberculoso y la amiba, que en Mxico ya
se han reconocido como oportunistas; y 2) neoplasias malignas como el sarcoma de Kaposi, linfomas de
linfocitos B y otras, que aparecen en uno de cada tres pacientes con SIDA y que tienen un
comportamiento especialmente agresivo: de hecho el sarcoma de Kaposi es 100 veces ms frecuente en
individuos con SIDA que en la poblacin general.

En 1984 se identific el agente etiolgico del SIDA; se trata de un retrovirus con especial afinidad por
linfocitos ayudantes o pro motores, conocido como VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) del
que se distinguen dos subtipos, el 1 y el 2. Las propiedades caractersticas de estos retrovirus son
tropismo por linfocitos T, su capacidad para producir clulas gigantes, una transcriptasa inversa de alto
peso molecular que depende de Mg2+, una protena central de peso relativa mente bajo (24,000
daltones), cierta homologa de sus cidos nucleicos y ciertos antgenos comunes, as como un posible
origen africano. Este virus se ha identificado no slo en los tejidos, sino tambin en la sangre, la saliva y
el semen de pacientes con SIDA y de sujetos seropositivos (vide infra) asintomticos.

Se calcula que actualmente hay varios millones de personas en todo el mundo infectadas por el VIH, y
que del 10 al 30% de estos individuos desarrollarn SIDA en los prximos 5 a 10 aos. El cuadro clnico
del SIDA es diferente en distintos pases: en los E.U.A., Mxico y Europa se caracteriza por
linfadenopata generalizada, fiebre, prdida involuntaria de peso, infecciones respiratorias oportunistas y
sntomas de afeccin cerebral, mientras que en Hait y Africa prevalecen las manifestaciones
gastrointestinales y dermatolgicas con gran adelgazamiento y fiebre elevada. La mayora de los casos
de SIDA, en cualquier localizacin geogrfica, desarrollan neumona por Pneumocystis carinii ,
habitualmente cuando sus clulas CD3/CD4 se encuentran en niveles inferiores a 200 por microlitro, a la
vez que ocurren otras infecciones oportunistas como candidiasis orofarngea, criptococosis menngea y
herpes zoster recurrente. Actualmente se distinguen tres grupos de sujetos infectados con HIV: 1) los
asintomticos, infectados por el VIH y que se identifican por tener anticuerpos especficos dirigidos
contra protenas virales, o por tener secuencias genmicas del VIH; 2) los que muestran linfadenopata y
fiebre, pero toda va conservan nmeros normales de linfocitos T CD3/CD4 y que se conocen como pre-
SIDA o como el complejo relacionado al SIDA (CRESI) y 3) los que ya tienen inmunodeficiencia franca
(clulas CD3/CD4 en sangre menores de 200/L), infecciones oportunistas, sntomas respiratorios o
cerebrales y sarcoma de Kaposi u otros tumores malignos, que es el SIDA.

El padecimiento es, hasta ahora, mortal en el 100% de los casos y en la actualidad slo existen
tratamientos a base de sustancias inhibidoras de la transcriptasa inversa y/o de algunos inhibidores de
proteinasas de ms reciente introduccin en la terapetica que, aunque mejoran la cantidad y calidad de
vida de los sujetos afectados, no pueden considerarse todava como realmente efectivos. En vista de lo
anterior se considera que el SIDA es la enfermedad epidmica ms grave que ha ocurrido en todo el
mundo en los ltimos 50 aos.
Otro grupo grande de inmunodeficiencias adquiridas son las yatrognicas, que resultan de tratamientos
con drogas inmunosupresoras en tres tipos de pacientes:

Los portadores de neoplasias malignas generalizadas que reciben quimioterapia,

Los enfermos con procesos autoinmunes como el LED, el sndrome de Goodpasture o la
granulomatosis de Wegener
Los receptores de trasplantes alognicos.

En todos estos casos la inmunodeficiencia es un riesgo calculado que corre a cambio de poder usar un
tratamiento efectivo para situaciones clnicas muy graves; por lo tanto, slo debe hacerse en pacientes
hospitalizados en instituciones con las facilidades necesarias y con personal experimentado en el manejo
de lo que eufemsticamente ha dado en llamarse "el husped comprometido".

INMUNODEFICIENCIAS CONGNITAS

De acuerdo con la clasificacin de la O.M.S, la hipogammaglobulinemia congnita ligada al cromosoma

X (tipo Bruton) es una deficiencia de anticuerpos o de clulas B. Los nios afectados muestran niveles
menores de 100 mg/dL de IgG y no se detectan IgM o IgA: no hay linfopenia y los linfocitos slo estn
discretamente disminuidos en los rganos linfoides. Lo que no hay en ninguna parte son clulas
plasmticas, lo que constituye el dato caracterstico de esta inmunodeficiencia congnita. Las
infecciones repetidas se deben a grmenes grampositivos; el caso descrito por Bruton tuvo 19
infecciones en 4 aos, incluyendo 5 episodios de otitis, 3 de parotiditis epidmica y 2 de neumona.
Adems estos nios tienen mayor frecuencia de artritis reumatoide y de tumores malignos del tejido
linfoide. Existen otras formas de deficiencia de clulas B y es probable que en ellas los mecanismos de
la enfermedad sean distintos, como la deficiencia selectiva de IgA, la deficiencia ligada al cromosoma X
con hiper IgM, la hipogammaglobulinemia transitoria, etc.

Las deficiencias de clulas T puras son extremadamente raras; la mayor parte de los pacientes muestran
tambin cierto grado de deficiencia de clulas B. El sndrome de Di George o aplasia tmica congnita,
se caracteriza por una facies anormal, hipoparatiroidismo, cardiopata congnita e inmunodeficiencia
celular. La hipocalcemia puede aparecer en las primeras 24 horas de vida y es resistente al tratamiento.
Los pacientes que sobreviven el periodo neonatal desarrollan infecciones crnicas y recurrentes debidas
a distintos virus, bacterias, hongos o protozoarios, siendo especialmente frecuentes la candidiasis
mucocutnea y las neumonas.

El grupo de las deficiencias combinadas de clulas B y T es heterogneo e incluye deficiencias

completas, como la inmunodeficiencia combinada grave, o parciales como en la ataxia telangiectasia;
seguramente que la patogenia de cada una de estas inmunodeficiencias es diferente aunque en ciertos
casos se han identificado defectos enzimticos, como la deficiencia de desaminasa de adenosina. Como
ejemplo puede mencionarse el sndrome de Wiskott-Aldrich, que consiste en la asociacin de eccema,
infecciones pigenas recurrentes, trombocitopenia y deficiencia combinada de clulas B y T ; la
enfermedad se hereda ligada al cromosoma X y los pacientes muestran sntomas desde pequeos.

Existen varios sndromes basados en disfuncin fagoctica , por fortuna todos muy raros. En algunos de
ellos las clulas primariamente afectadas son los leucocitos polimorfonucleares, como el sndrome de
Job o el sndrome del lecucocito "flojo", mientras que en otros el defecto se encuentra en el sistema
fagoctico mononuclear como en la enfermedad granulomatosa crnica o en el sndrome de Chediak-
Higashi. Afortunadamente ya se dispone de mtodos diagnsticos confiables para explorar defectos en
diversas fases de la fagocitosis, peculiarmente en el diagnstico de la enfermedad granulomatosa
crnica, quizs la ms frecuente, en la que mtodos citofluorogrficos permiten detectar la anormalidad
en la capacidad oxidativa de los leucocitos polimorfonucleares.

Se han descrito numerosos tipos de deficiencias del C, varios de ellos asociados a mayor susceptibilidad
a las infecciones; adems, la deficiencia de C2 se acompaa de un sndrome semejante al LED, o bien de
prpura anafilactoide o dermatomiositis, mientras que la deficiencia de C4 puede ser asintomtica o
tambin cursar con manifestaciones de LED.

Inmunopatologa
35 a 44
Parte C, Libro 2

Inmunopatologa de los Tumores

Las diferencias de comportamiento que son caractersticas de las neoplasias pueden ser detectadas por
el aparato inmunolgico. Sin embargo, la deteccin de diferencias no implica necesariamente la
destruccin del elemento extrao, aun cuando se asocien con el comportamiento anormal; el resultado
ltimo de la respuesta inmunolgica a los antgenos tumorales est determina do por un gran nmero de
contingencias, que a su vez son variables a travs del tiempo.

ANTGENOS ESPECFICOS DE TUMORES HUMANOS

El suero de algunas enfermas con cncer mamario tiene anticuerpos que reaccionan con la superficie de
las clulas neoplsicas establecidas in vitro. Adems, en los mismos sueros se han demostrado
complejos inmunes y se ha sugerido que estn formados por los anticuerpos y los antgenos especficos
contra los que estn dirigidos.

Uno de los antgenos especficos de tumores humanos mejor conocido es el antgeno carcinoembrionario
(ACE), una gliocoprotena de peso molecular aparente de 180,000 daltones con 60% de carbohidratos,
detectado cuando se inmunizaron conejos con extractos de cncer del colon y cuyos anticuerpos
reaccionan con colon embrionario normal pero no con colon normal adulto. Aunque el suero de
pacientes con distintos tipos de tumores malignos, como pncreas, pulmn, mama, hgado, colon y recto,
muestra niveles elevados de ACE, la proporcin de sujetos normales que tambin tienen los mismos
niveles de ACE es demasiado grande como para usarlo como una prueba diagnstica. En cambio, las
determinaciones seriadas de ACE en un mismo paciente pueden usarse para monitorear los efectos del
tratamiento y detectar la recurrencia del tumor. Ya se han preparado anticuerpos monoclonales contra
clulas de cncer del colon y tambin contra ACE purificado.
LA RESPUESTA INMUNE A LOS ANTGENOS
La promesa de inmunoterapia
TUMORALES especfica y efectiva de las
enfermedades neoplsicas todava no
El inters en la respuesta inmune a los antgenos tumorales se se cumple y en la actualidad parece un
remota a Jensen y a Ehrlich, a principios de este siglo, pero en poco ms alejada que hace unos aos,
las ltimas dcadas ha experimentado un renacimiento gracias en vista de la complejidad
a los avances de la inmunologa. La promesa de insospechada de la interaccin
inmunoterapia especfica y efectiva todava no se cumple y en inmunolgica entre el tumor y su
la actualidad parece un poco ms alejada que hace unos aos, husped.
en vista de la complejidad insospechada de la interaccin
inmunolgica entre el tumor y su husped. Reservas
semejantes se tienen sobre imunodiagnstico de los tumores y hasta el alguna vez triunfante concepto de
"vigilancia inmunolgica" ya no se acepta universalmente como la explicacin biolgica de la existencia
de la respuesta inmune

Efectores de la respuesta inmune

Las clulas neoplsicas no son reconocidas como tales por el aparato inmunolgico, sino slo como
portadoras de molculas antignicas, muy probablemente en su membrana. Tal reconocimiento resulta
en la generacin de todos los efectores de la respuesta inmune, pero la interaccin con los antgenos
depender, como ya se mencion antes, de numerosas contingencias. Por ejemplo, la destruccin de
clulas tumorales por anticuerpos citotxicos slo ocurre cuando se satisfacen dos condiciones: 1) los
anticuerpos deben tener libre acceso a las clulas neoplsicas y 2) tales clulas deben poseer los
antgenos especficos adecuadamente expuestos en su superficie. Estas dos condiciones se cumplen en
forma ideal en las leucemias experimentales producidas por virus. En cambio, los anticuerpos dirigidos
en contra de antgenos tumorales presentes en la superficie de clulas de neoplasias epiteliales slidas
que no circulan, o que poseen baja densidad de antgenos, o que han perdido tales antgenos por
completo, tienen poco o ningn efecto en la viabilidad o el crecimiento de la neoplasia. Sin embargo,
pueden influir en otros aspectos del tumor; por ejemplo, se ha demostrado que la frecuencia de
metstasis es menor en animales con niveles elevados de anticuerpos antitumorales en la circulacin y
tambin que estos niveles evitan la formacin de metstasis pulmonares cuando se inyectan clulas
neoplsicas en el torrente sanguneo, pero en cambio son incapaces de suprimir el crecimiento del
mismo tumor si se inyecta subcutneamente. Finalmente, los anticuerpos humorales son inefectivos
cuando se supera una cierta dosis crtica de clulas neoplsicas. Esta ltima observacin es importante
para el concepto clnico de "carga" tumoral, que se menciona en la seccin sobre tratamiento del cncer
por medios inmunolgicos.

La inmunidad adoptiva contra tumores experimentales se puede transferir pasivamente mucho mejor con
linfocitos que con suero. Cuando las clulas neoplsicas se mezclan in vitro con linfocitos inmunes antes
de inyectar las en un animal singnico, la responsable de la inmunidad es la poblacin de clulas T. Por
ejemplo, en el sarcoma producido por metilcolantreno, en el ratn, las clulas T que confieren
inmunidad tambin son responsables de la produccin de mediadores que activan a los macrfagos y a
las clulas NK. Con un modelo diferente de tumor experimental se ha demostrado que la transferencia
pasiva de linfocitos T inmunes destruye a la neoplasia siempre y cuando se eliminen las clulas T
supresoras por medio de ciclofosfamida. En otros modelos experimentales las clulas neoplsicas
recubiertas por anticuerpo (IgG) son destruidas in vitro por diferentes tipos de clulas efectoras, todas
ellas con receptores del fragmento Fc del anticuerpo (leucocitos polimorfonucleares, macrfagos y
clulas NK). Tal observacin sugiere que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos puede
desempear un papel en la resistencia a los tumores in vivo.

Los macrfagos de animales normales no son citotxicos in vitro en contra de una variedad de clulas
tumorales, pero cuando provienen de animales infectados con microorganismos intracelulares, s revelan
citotoxicidad y el mismo efecto se observa con macrfagos activados por lipopolisacridos o por algunas
citocinas. Esta citotoxicidad no es especfica pues se manifiesta contra diferentes lneas de clulas
neoplsicas pero no en contra de sus contrapartes normales, y es diferente de la expresada por
macrfagos activados provenientes de animales inmunizados con clulas de linfoma irradiadas, que est
dirigida exclusivamente en contra del mismo linfoma.

El mecanismo por el que los macrfagos activados destruyen a las clulas tumorales requiere contacto
ntimo entre los dos elementos pero no incluye a la fagocitosis. Por medio de marcas no degradables y
no txicas en los lisosomas secundarios, se ha demostrado en ciertos modelos in vitro que el macrfago
y la clula neoplsica fusionan sus membranas plasmticas y a continuacin el macrfago transfiere el
contenido de sus liso somas al citoplasma de la clula tumoral. La inmunopotenciacin de animales
experimentales por medio de agentes capaces de aumentar la actividad citotxica de los macrfagos in
vitro, resulta en reduccin de la frecuencia o retraso en la aparicin de neoplasias inducidas
qumicamente. Tal inmunopotenciacin se ve abolida por la administracin de sustancias txicas para
los macrfagos, como carragenina, partculas de slice o sales de oro. Cuando se estimulan los
macrfagos del ratn con adyuvante completo de Freund, se reduce la frecuencia de ciertos tumores
espontneos y aumenta la resistencia al implante de neoplasias singnicas. Los macrfagos derivados de
estos animales revelan aumento en su capacidad para destruir clulas neoplsicas in vitro y para inhibir
el crecimiento de los mismos tumores in vivo. Estas y otras muchas observaciones experimentales
forman la base para el uso de inmunopotenciacin inespecfica como adyuvante en el tratamiento de
ciertos tumores humanos. El bacilo de Calmette -Guerin (BCG) ha sido uno de los agentes
inmunopotenciadores ms ampliamente empleados con estos propsitos, aunque los resultados de
diversos esquemas de administracin an dejan mucho que desear.

Las clulas NK se han identificado en bazo, ganglios linfticos, mdula sea y sangre perifrica de
muchas especies animales diferentes, incluyendo al hombre. Son muy diferentes de los linfocitos T
citotxicos y de los macrfagos activados. Las clulas NK se desarrollan normalmente en ratones
congnitamente atmicos (nu/nu), as como en ratones timectomizados neonatalmente. Las clulas NK
reconocen y destruyen in vitro una amplia variedad de clulas tumorales, de clulas infectadas por virus
y hasta algunas clulas normales. Debido a esta aparente inespecificidad, algunos autores prefieren no
incluirlas en el catlogo de efectores antitumorales de la respuesta inmune.

"Vigilancia" inmunolgica contra los tumores

La teora de la vigilancia inmunolgica postula que los efectores inmunes se desarrollan como un
mecanismo para reconocer y destruir clulas autlogas portadoras de marcadores extraos o ajenos,
como son las clulas neoplsicas, portadoras en muchas ocasiones de antgenos tumorales especficos.
Para actuar con eficiencia, la vigilancia inmunolgica debe ser capaz de reconocer y reaccionar contra
antgenos tumorales de las clonas nuevas que hayan alcanzado un tamao crtico, ms all del cual ya no
tendra fuerza como mecanismo de control.
La idea de la vigilancia inmunolgica es tan atractiva y ha
sido presentada tan elocuentemente por Burnet, que uno est La teora de la vigilancia inmunolgica
tentado a aceptarla como evidente. Sin embargo, los postula que los efectores inmunes se
problemas surgen cuando se trata de demostrarl a desarrollan como un mecanismo para
experimentalmente. Las dos predicciones principales de la reconocer y destruir clulas autlogas
hiptesis de la vigilancia inmunolgica son: 1) la deficiencia o portadoras de marcadores extraos o
eliminacin de la competencia inmunolgica debera ajenos, como son las clulas
aumentar la frecuencia de todos los tumores en los sujetos as neoplsicas, portadoras en muchas
afectados, en comparacin con los controles apropiados, es ocasiones de antgenos tumorales
decir, individuos de la misma edad y sexo pero con respuesta especficos.
inmune normal; 2) la inmunopotenciacin debera tener el
efecto opuesto, o sea una disminucin aparente en la frecuencia de todos los tipos de tumores. En
animales experimenta les, ninguna de las dos predicciones se ha cumplido en forma satisfactoria.
Muchos, pero no todos los animales inmunodeficientes, muestran aumento en la frecuencia de
neoplasias con una definitiva predileccin por linfomas y leucemias, lo que se explica mejor como
consecuencia de infecciones virales y no como fracaso de la vigilancia inmunolgica. Los ratones
congnitamente atmicos (nu/nu) no poseen linfocitos T y sin embargo muestran la misma frecuencia de
tumores que los ratones normales. No es raro que si se inyecta una dosis muy baja de clulas neoplsicas
se desarrollen ms tumores (no menos) que cuando la dosis es mayor; esta observacin llev a postular
la hiptesis del "sneaking through" , segn la cual unas cuantas clulas neoplsicas con tienen
demasiado poco antgeno como para sensibilizar al husped, de modo que cuando se desarrolla una
respuesta inmune significativa la neoplasia es ya tan grande que se escapa a la potencialidad del sistema
inmunolgico. Aunque el "sneaking through" tambin es una hiptesis, la observacin en que se basa no
hubiera sido posible si la vigilancia imunolgica estuviera funcionando. Finalmente, el modelo natural
del SIDA parece tambin descartar la hiptesis de la existencia de tal mecanismo de vigilancia ya que,
en estos individuos que han perdido su capacidad in munolgica, si bien s se observa una mayor
frecuencia de tumores malignos, estos son de nuevo , preferentemente, linfomas y el ya comentado
sarcoma de Kaposi, en quienes la existencia de una etiologa viral est casi documentada; si la sola
inmunodeficiencia de los pacientes con SIDA los pusiera en mayor riesgo de padecer enfermedades
neoplsicas en general, deberamos observar en ellos una mucha mayor frecuencia (como ocurre con el
sarcoma de Kaposi) de las neoplasias comunes (cervix uterino, colon, mama, estmago, prstata) en
sujetos sin inmunodeficiencia.

Citotoxicidad inducida por clulas NK

 Las clulas NK o asesinas naturales, morfolgicamente caracterizadas por ser
linfocitos grandes y granulares, que caractersticamente expresan los antgenos
CD2, CD16 y CD56, son clulas capaces de ejercer citotoxicidad a travs de dos
mecanismos distintos. El primero, de capital importancia en la eliminacin de
clulas anormales, infectadas o neoplsicas, implica seales de reconocimiento no
bien conocidas en la actualidad, que determinan que las clulas NK provoquen la
citlisis de clulas tumorales e incluso induzcan apoptosis en las mismas. El
segundo, llamado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA),
consiste en el reconocimiento de la fraccin cristalizable (Fc) de anticuerpos
unidos a clulas "blanco", a travs de receptores especficos (CD16), como seal
para desencadenar sus funciones citotxicas.

La segunda prediccin, que la inmunopotenciacin debera disminuir la frecuencia de todos los tumores,
tambin ha proporcionado datos ambivalentes; por ejemplo, el BCG inhibi el crecimiento tumoral en
45% de sarcomas murinos inducidos qumicamente, no lo afect en otro 45% y posiblemente lo facilit
en el 10% restante. Cuando el trata miento con BCG se inicia despus de que el tumor ya sea una masa
palpable general mente estimula, en lugar de inhibir, su crecimiento, excepto cuando se administra
localmente por inyeccin intratumoral. Sin embargo, para cada experimento negativo es posible citar
otro positivo, y para cada uno de los argumentos en contra de la vigilancia inmunolgica hay tambin un
contra-argumento: por ejemplo, los animales experimentales no sobreviven el tiempo necesario para
revelar el aumento en frecuencia de todos los tipos de tumores; los ratones atmicos no tienen linfocitos
T pero en cambio sus clulas NK estn completamente desarrolladas; para cada tumor que hace
"sneaking through" puede haber docenas que no lo logren; la inmunopotenciacin funciona dentro de
ciertos lmites impuestos por la antigenicidad de las clulas neoplsicas, la carga de tumor, la
accesibilidad de efectores de la respuesta inmune a los antgenos tumorales, etc., y adems es poco
relevante a la vigilancia inmunolgica que se refiere a la emergencia de los tumores y no a la
inmunoterapia de neoplasias establecidas.

El hecho de que la vigilancia inmunolgica slo puede demostrarse experimental mente en ciertas
situaciones no ha enfriado a sus partidarios. Algunos han sealado que aproximadamente el 25% de los
sujetos que alcanzan la edad adulta en el mundo occidental desarrollan alguna forma de neoplasias,
dejando el 75% restante protegido de tales padecimientos por la vigilancia inmunolgica; adems,
existen casos raros pero adecuadamente documentados de desaparicin espontnea de tumores de
distintos tipos; tambin algunos de los tumores que involucionan y muchos de los de crecimiento lento y
mejor pronstico se encuentran densamente infiltrados por linfocitos . En pocos casos se ha observado
que la administracin local de BCG en melanomas de la piel se acompaa de regresin no slo del
tumor inyectado sino de algunos ndulos satlites situados a cierta distancia del primario. Naturalmente,
todas estas observaciones se refieren ms bien al posible efecto de la respuesta inmune en neoplasias
establecidas que a la vigilancia inmunolgica.

En una revisin publicada en 1982, Thomas seal: "Naturalmente, lo que se necesita es una serie de
experimentos en el hombre, planeados y ejecutados para responder a la pregunta que automticamente
surge: que pasara si se elimina el putativo mecanismo de defensa representado por la inmunidad
celular en seres humanos? se alteraran la frecuencia y la evolucin clnica del cncer?. De hecho, estos
experimentos ya han sido hechos y se continan hasta hoy... Distintos tumores malignos ocurren con
frecuencia asombrosa en sujetos que han recibido aloinjertos de rin y de corazn en aos recientes, y
la nica explicacin plausible para ello es el uso obligatorio y rutinario de drogas inmunosupresoras".

En 143 pacientes con trasplante de corazn que sobrevivieron tres o ms meses, 10 desarrollaron
neoplasias malignas: 6 linfomas, 3 carcinomas y 1 leucemia aguda. Entre el 5 y el 7% de los sujetos
trasplantados con rin tuvieron algn tumor maligno en los siguientes tres o cuatro aos; la edad
promedio fue de 38 aos, indicando que la frecuencia de cncer fue extraordinariamente elevada. En 432
alotrasplantados de rin se demostraron 453 neoplasias malignas, lo que significa que en 21 pacientes
hubo ms de un tumor; el 65% fueron carcinomas, o sea, tumores malignos epiteliales, mientras que el
resto fueron leucemias y linfomas. En cambio, ya se ha mencionado que en el SIDA 1 de cada 3
pacientes desarrolla sarcoma de Kaposi o linfomas, y slo ocasionalmente se ha sea lado la presencia
de otros tipos de neoplasias; en este ltimo caso, la asociacin con infecciones virales se parece mucho
ms a lo que ocurre en las inmunodeficiencias inducidas en
animales experimentales.

La inmunopotenciacin se ha estudiado en el hombre En la interaccin entre la respuesta

siguiendo la frecuencia de leucemias en poblaciones inmune y las clulas neoplsicas, estas
vacunadas con BCG y sus respectivos controles no vacunados. ltimas pueden ser todo menos pasivas
En un estudio de este tipo se compararon las muertes por y estpidas. Aparentemente, los
leucemia en sujetos vacunados con BCG antes de los 15 aos tumores siguen algunas de las
de edad y se encontr que entre los nios vacunados era la estrategias adoptadas por los parsitos
mitad de las ocurridas entre nios no vacunados. Aunque hay para evadir los efectores de la respuesta
otros estudios con resultados semejantes, tambin existen inmune.
problemas de diseo e interpretacin de los datos que deben
aclararse en otros estudios prospectivos. Pero si stos datos se confirman, existe la posibilidad de
disminuir la frecuencia y la mortalidad de leucemia de dos a siete veces por medio de un procedimiento
sencillo y que adems tambin confiere cierto grado de proteccin contra la tuberculosis, por lo menos
en pases como Mxico, donde la infeccin es un problema grave de salud pblica.

Inmunoevasin de los tumores

En la interaccin entre la respuesta inmune y las clulas neoplsicas, estas ltimas pueden ser todo
menos pasivas y estpidas. Aparentemente, los tumores siguen algunas de las estrategias adoptadas por
los parsitos para evadir los efectores de la respuesta inmune. A continuacin se mencionan algunas de
ellas.

a) Inmunoseleccin. La mayor parte de las neoplasias se derivan de la transformacin de una sola clula
y por lo tanto representan una clona; sin embargo, las clulas pertenecientes a esta clona no se
mantienen idnticas entre s. Conforme el tumor crece, la poblacin celular se transforma en una mezcla
heterognea de subclonas diferentes. Cuando los cambios de una subclona resultan en la disminucin de
su antigenicidad, las clulas afectadas estn en ventaja frente a la presin de seleccin ejercida por la
respuesta inmune del husped contra la poblacin total de clulas tumorales. Una variante interesante de
inmunoseleccin es la observada en forma de diferencias antignicas significativas entre un
fibrosarcoma experimental, inducido qumicamente, y sus metstasis. La inmunizacin de ratones con
clulas irradiadas del tumor metastsico lo protege contra la inoculacin posterior de esas mismas
clulas vivas pero no en contra de las del tumor primario. Este resultado sugiere que los antgenos
expresados por las clulas metastsicas son diferentes a los posedos por el tumor primario, aunque
ambos son igualmente antignicos.

b) Inmunomodulacin. La prdida temporal o transitoria de antgenos especficos como consecuencia de

exposicin a anticuerpos se conoce como inmunomodulacin. Los antgenos desaparecen de la
superficie celular despus de haberse colectado en un solo sitio de la membrana celular ("capping"), sea
por endocitosis o por desprendimiento.

c) Factores bloqueadores. Los complejos antgeno-anticuerpo que se desprenden de la superficie de las

clulas neoplsicas durante la inmunomodulacin pudieran ser los responsables de este fenmeno de
bloqueo, descrito como la capacidad del suero de pacientes con enfermedades neoplsicas, de inhibir la
destruccin in vitro de clulas tumorales por linfocitos T citotxicos.

d) Estmulo de linfocitos T supresores . En ciertos ratones portadores de neoplasias inducidas

qumicamente se ha de mostrado la presencia de culas T supresoras especficas para el tumor.

Tambin se han detectado apenas 24 horas despus de la implantacin subcutnea de sarcomas

inducidos por metilcolantreno. La transferencia pasiva de clulas Ts puede suprimir el rechazo de dosis
inmunognicas de clulas neoplsicas cuando se administran simultneamente (o hasta 5 das despus)
con el tumor.

e) Facilitacin. El descubrimiento de este fenmeno debera haber detenido en seco muchos intentos
entusiastas y bien intencionados (pero generalmente ignorantes), de usar a la respuesta inmune como
tratamiento del cncer humano. En resumen, cuando a los animales se les inocula primero con clulas
neoplsicas inactivadas por irradiacin, por luz ultravioleta o por fijacin qumica y, posteriormente, se
les inyectan clulas vivas del mismo tumor, el resultado habitual es la promocin del crecimiento
neoplsico. Este efecto, descorazonador pero muy real, est mediado por una clase especial de
anticuerpos que actan en las clulas neoplsicas o en los efectores inmunes.

f) "Sneaking Through" Este fenmeno ya ha sido mencionado y consiste en el favorecimiento del

crecimiento neoplsico por una respuesta inmune dbil. Con algunos tumores murinos, la facilitacin
puede producirse con una dosis previa de clulas neoplsicas inactiva das, menor a la necesaria para
inducir resistencia.
INMUNODIAGNSTICO

Existen dos formas como la respuesta inmune puede contribuir al diagnstico de los tu mores: una es a
travs de la demostracin de inmunidad tumoral y la otra es por medio de la identificacin inmunolgica
de marca dores de clulas neoplsicas. Para ejemplificar el primer caso tenemos la gran frecuencia y los
elevados ttulos de anticuerpos en contra del virus herpes simple tipo 1 y 2 (predomina el ltimo) en
carcinoma del cuello uterino, contra el virus de Epstein-Barr en el linfoma de Burkitt y en el carcinoma
nasofarngeo, contra el virus citomeglico y el herpes virus tipo 6 en el sarcoma de Kaposi, o contra el
virus B de la hepatitis en el hepatocarcinoma; en todos estos casos el efector inmune detectado es el
anticuerpo dirigido en contra de antgenos virales, pero las neoplasias probablemente estn causadas por
el virus. Aunque se han identificado anticuerpos contra antgenos de melanomas y de sarcomas
osteognicos, estos son especficos de tumores individuales y no pueden usarse para establecer la
presencia precoz de neoplasias del mismo tipo ya que no dan reacciones cruzadas.

Los marcadores de ciertas neoplasias son productos de las clulas tumorales lo suficientemente distintos
en cantidad y en calidad de los de clulas normales como para indicar su presencia. Muchos de estos
productos se denominan antgenos, aunque so lamente funcionan como tales cuando se inyectan en otras
especies; la gran mayora no son inmunognicos en el hombre o en el animal portador del tumor. Los
productos que se secretan a la sangre son los mejores marcadores; algunos ejemplos son las Ig
monoclonales en el mieloma mltiple, la a-fetoprotena en hepatocarcinomas y otras neoplasias como
teratocarcinomas con componente embrionario y el antgeno carcinoembrionario (ACE) en carcinomas
del colon y otras neoplasias. El cuadro 5 resume los marcadores tumorales que se emplean con mayor
frecuencia en la clnica.

En cualquier prueba diagnstica hay que distinguir tres

caractersticas distintas: sensibilidad y especificidad Los marcadores de ciertas neoplasias
nosogrficas, y valor predictivo. La sensibilidad nosogrfica son productos de las clulas tumorales
es la proporcin de sujetos enfermos detectados por la prueba lo suficientemente distintos en cantidad
(positiva o anormal); la especificidad nosogrfica es la y en calidad de los de clulas normales
proporcin de sujetos sanos detectados como tales por la como para indicar su presencia.
prueba (negativa o normal), y el valor predictivo (positivo o Muchos de estos productos se
negativo) es la probabilidad, expresada como porcentaje, de denominan antgenos, aunque
que el resultado catalogue a un individuo correctamente, como solamente funcionan como tales
afectado o no por una determinada enfermedad. El valor cuando se inyectan en otras especies.
predictivo de una prueba no es, a diferencia de su sensibilidad
y especificidad nosogrficas, una caracterstica intrnseca de la misma, sino que se ve importantemente
impactada por la prevalencia de la enfermedad en la comunidad en que se aplique la prueba; as, el valor
predictivo de un resultado negativo de una prueba para detectar carcinoma de prstata, ser mayor en
una comunidad en que la prevalencia de la enfermedad es muy baja, pues el riesgo de falsos negativos es
menor; de manera anloga, el valor predictivo de un resultado positivo ser ms alto en una poblacin en
donde la prevalencia de la enfermedad es mayor, pues la probabilidad de un resultado falso positivo es
necesariamente ms baja. Quiz el estudio ms extenso del uso de un marcador para el diagnstico de un
tumor ha sido el realizado con el radioinmunoensayo del ACE. En este trabajo colaborativo se
examinaron 35,000 muestras de plasma de ms de 10,000 pacientes y sujetos sanos en aproximada
mente 100 instituciones. Aunque la conclusin de este estudio es que la prueba es de valor en el
diagnstico y manejo de enfermos con cncer, el anlisis independiente de los mismos datos revel una
sensibilidad de slo 72% en casos de carcinoma de colon confirmados por biopsia ; adems se
obtuvieron 57 resultados positivos en pacientes sin cncer pero con enfisema pulmonar y 65 en
alcohlicos sin neoplasia. La especificidad de la prueba fue en general baja, en vista de que hasta el 20%
de enfermedades no neoplsicas son tambin positivas y los sujetos sanos pero fumadores tambin son
positivos ; finalmente, el valor predictivo fue extremadamente bajo (29%) considerando una sensibilidad
del 72% y una especificidad del 80% cuando se aplica a una poblacin con una prevalencia elevada de
cncer de colon.

Cuadro 5. Marcadores tumorales con utilidad

clnica probada
Nombre Tumores con los que se asocia
comnmente
Antgeno CA 125
Antgeno CA 15-3 Carcinoma ovrico
Antgeno CA 19-9 Carcinoma de mama
Antgeno carcinoembrionario Carcinoma de tubo digestivo
Antgeno especfico de prstata Carcinoma de tubo digestivo
Componentes "M" Carcinoma de prstata
Fetoprotena a-1 Gamopatas monoclonales
Fosfatasa prosttica antignica Carcinoma heptico
Gonadotrofina corinica Carcinoma de prstata
Microglobulina -2 Tumores gonadales
Tumores de origen linfoide (B)

Adicionalmente, existen neoplasias endcrinas en las que la hormona

correspondiente (v.g. tiroglobu lina, ACTH, osteocalcina) se produce en
exceso y sus niveles en suero pueden emplearse como indicador de la
magnitud de la masa tumoral. Otros marcadores tumorales como
translocaciones cromosmicas y aneuploidias no se incluyen aqu puesto que
no se demuestran mediante procedi mientos inmunolgicos

En la actualidad el uso de anticuerpos monoclonales est ampliando la variedad de antgenos que pueden
usarse como marcadores tumorales. Uno de los ejemplos recientes que cumple casi con las
caractersticas de una prueba diagnstica ideal es el antgeno especfico de prstata (PSA), una proteasa
de serina de origen prosttico cuyos niveles sricos aumentan considerablemente en pacientes con
carcinoma de prstata pero no en pacientes con hipertrofia prosttica benigna. Dado que el sistema de
cuantificacin de PSA est muy bien estandarizado y que todas las compaas que fabrican reactivos
para su determinacin se han calibrado con un material universal, es posible hablar de unidades para la
toma de decisiones; as, en pacientes con niveles sricos de PSA iguales o por debajo de 4 ng/mL la
probabilidad de que exista carcinoma de prstata es menor del 10%, mientras que en los pacientes con
niveles de 10 ng/mL o mayores, la probabilidad es del 70% (y aumenta conforme aumentan los niveles
del PSA). En pacientes con niveles de 4.1 a 9.9 ng/mL est indicado hacer biopsias por aspiracin en
cuatro cuadrantes. Los resultados de estudios multicntricos indican que las biopsias de pacientes con
niveles de PSA entre 4.4 y 9.9 ng/mL revelan hipertrofia prosttica benigna en el 74% de los casos y
carcinoma de la prstata en el 26% restante; de estos, adems, el 78% tienen enfermedad confinada, que
se comprueba al realizarse la prostatectoma radical.

INMUNOTERAPIA

En animales experimentales se han desarrollado tres procedimientos generales para modificar la

respuesta inmune a las neoplasias: estmulo inespecfico de los mecanismos efectores
(inmunopotenciacin); inmunizacin activa o pasiva y eliminacin de factores bloqueadores.

a) Inmunopotenciacin. Se ha realizado experimentalmente por medio de diferentes agentes como BCG,

levamisol, C-parvum, interfern, hormonas tmicas, etc. La literatura en este campo es inmensa y en ella
pueden encontrarse con facilidad modelos experimentales en los que la inmunopotenciacin con alguno
de los agentes mencionados ha retrasado la aparicin, disminuido la incidencia, inhibido el desarrollo o
inducido la regresin de tumores malignos, casi siempre producidos por virus o sustancias qumicas. Sin
embargo, hay que tener cuidado porque tambin existen modelos en los que la inmunopotenciacin ha
resultado en promocin del crecimiento de los tumores. Los distintos agentes actan a diferentes niveles
de la respuesta imune y el resultado est probablemente
mediado por macrfagos, clulas NK o ambas.

En el hombre tambin se han probado diferentes formas de En el carcinoma superficial de vejiga

inmunoterapia. La inmunopotenciacin con BCG o algunos de urinaria, la administracin intravesical
sus derivados, se ha usado en distintos tumores como de un cepa especfica de BCG llamada
melanoma, leucemia linfoblstica y otras formas de leucemia, Tice, ha mostrado ser de mayor
linfomas, carcinoma mamario, de colon y recto, broncognico, utilidad y menor toxicidad que el
etc. En el melanoma la administracin intralesional parece ser empleo de quimioterapia intravesical
la ms efectiva; en el carcinoma broncognico, los pacientes con diversos frmacos.
en tumor en estadio I que recibieron BCG intrapleural cinco
das despus de la reseccin mostraron menor frecuencia de recurrencias. En el carcinoma superficial de
vejiga urinaria, la administracin intravesical de un cepa especfica de BCG llamada Tice, ha mostrado
ser de mayor utilidad y menor toxicidad que el empleo de quimioterapia intravesical con diversos
frmacos. El interfern se est usando en la actualidad en varios tipos de tumores tambin con distintos
resultados.

Se han acoplado drogas citotxicas,

como la cliclofosfamida y la
doxorrubicina, o toxinas como la
ricina, a anticuerpos especficos
dirigidos contra antgenos tumorales
creando una "bala mgica" que
conserva la especificidad del
anticuerpo al mismo tiempo que
aumenta muchas veces su
b) Inmunizacin activa o pasiva . En vista de que los tumores
espontneos en animales son poco inmunognicos se ha citotoxicidad.
intentado acoplar antgenos potentes a las clulas neoplsicas
("heterogenizacin") para aumentar la respuesta inmune a los antgenos tumorales. El modelo que mejor
ha trabajado es el que acopla tuberculina a las clulas neoplsicas por medio de concanavalina A; los
animales vacunados con BCG reaccionan con potentes respuestas inmunes a la inyeccin de las clulas
heterogeneizadas con tuberculina. Tambin se han acoplado drogas citotxicas, como la c iclofosfamida
y la doxorrubicina, o toxinas como la ricina, a anticuerpos especficos dirigidos contra antgenos
tumorales creando una "bala mgica" que conserva la especificidad el anticuerpo al mismo tiempo que
aumenta muchas veces su citotoxicidad. La inyeccin intravenosa de macrfagos singnicos en ratones
con metstasis ganglionares y pulmonares resulta en disminucin significativa de la carga tumoral. En
cambio, la administracin de agentes txicos para los macrfagos, como carragenina o slice, aumenta la
frecuencia de las metstasis, tanto espontneas como inducidas, en animales experimentales. Adems, si
se inyectan linfocinas encapsuladas en liposomas o bien el compuesto N-acetil-L-alanil-D-isoglutamina,
que es un potente activador de los macrfagos, se produce destruccin significativa de metatsis
pulmonares de melanoma del ratn producidas por inyeccin
intravenosa de clulas tumorales.

En los humanos, la administracin de clulas LAK (de las La eliminacin de factores

siglas en ingls Lymphokine Activated Killers), que no son bloqueadores por plasmafresis o
otra cosa que clulas NK autlogas expuestas ex vivo a IL-2 inmunoadsorcin se ha intentado en el
humana e incubadas durante 48 horas antes de su reinfusin, hombre en un caso de carcinoma de
fue una forma de inmunizacin pasiva que despert mucho colon y en varios casos de carcinoma
entusiasmo hace algunos aos, pero que en los ltimos ha mamario con resutados inicialmente
decado al ampliarse la experiencia con su empleo. muy halagadores, pero que requieren
confirmarse mediante experiencias ms
c) Eliminacin de factores bloqueadores . Para eliminar de la amplias.
circulacin a los factores bloqueadores que impiden el ataque
inmunolgico a las clulas neoplsicas, se ha intentado pasar el plasma por columnas de protena A de
estafilococo (que fija la IgG) y volverse a inyectar por va intravenosa al animal. Ese procedimiento
tiene efectos dramticos e inmediatos en el crecimiento del cncer mamario en el perro, pero los
beneficios son tan rpidos que es poco probable que se deban a la eliminacin de los factores
bloqueadores. El mtodo tambin se ha usado en la leucemia felina, con el mismo xito. La eliminacin
de factores bloqueadores por plasmafresis o pasando el plasma por columnas de protena A se ha
intentado en el hombre en un caso de carcinoma de colon y en varios casos de carcinoma mamario con
resutados inicialmente muy halagadores, pero que requieren confirmarse mediante experiencias ms
amplias.

Inmunopatologa
Pags. 45 a 47
Parte C, Libro 2

Inmunopatologa de los Trasplantes

Conviene resumir los aspectos sobresalientes de la respuesta inmune a los trasplantes de tejidos
alognicos y xenognicos, en vista de que el nivel de complejidad antignica de un tejido u rgano
trasplantado de un ser humano a otro impone diferencias, no slo cuantitativas, sino cualitativas con la
respuesta inmune a antgenos puros o por lo menos ms
sencillos.

Por definicin, los antgenos de trasplantes son los que afectan Por definicin, los antgenos de
la supervivencia de los injertos intercambiados entre trasplantes son los que afectan la
individuos genticamente distintos, sean de la misma o de supervivencia de los injertos
diferentes especies. En todas las especies de vertebrados intercambiados entre individuos
estudiados hasta hoy los antgenos de trasplantes son muchos genticamente distintos, sean de la
pero pueden dividirse en dos grupos: los "fuertes", que misma
dependen del complejo principal de histocompatiblidad (CPH)
y los "dbiles", que forman varios sistemas. En receptores no inmunizados previamente, los antgenos
del CPH son los que determinan la sensibilizacin del receptor y el rechazo del trasplante, mientras que
los otros sistemas son secundarios; en cambio, cuando el receptor ya est inmunizado, los antgenos
"dbiles" adquieren una importancia igual o hasta mayor a la de los del CPH. Se sabe que el CPH
humano, consiste en un grupo de genes ligados ntima mente y situados en el brazo corto del cromosoma
6; los antgenos de histocompatibilidad que codifican estos genes se conocen genricamente como HLA
y sus principales loci se denominan HLA - A, -B, -C, -DR, -DP, -DQ y -DZ. Estos sitios codifican series
alelomorfas de antgenos localizados en la membrana celular de la mayora de las clulas nucleadas del
organismo. En la especie humana cuya reproduccin es abierta y dado que la forma de herencia de los
genes del CPH es autosmica codominante, la probabilidad de que dos individuos no gemelos
homocigotos compartan los mismos antgenos HLA es casi nula; sin embargo, la dotacin de antgenos
HLA en un cromosoma paterno (haplotipo) suele heredarse como una unidad completa, lo que asegura
que, en general, el producto hereda de sus dos padres una de slo cuatro combinaciones posibles y cada
uno de sus hermanos tiene 1/4 posibilidades de heredar la
misma combinacin de antgenos HLA.

Los mecanismos de sensibilizacin del receptor a los Los mecanismos de sensibilizacin del
antgenos HLA del donador dependen de dos factores: 1) la receptor a los antgenos HLA del
relacin gentica entre donador y receptor y 2) la naturaleza donador dependen de dos factores: la
de la conexin del injerto con la circulacin del receptor. En relacin gentica entre donador y
relacin con el segundo factor sealado existen tres formas receptor y la naturaleza de la conexin
distintas en que esta conexin puede establecerse: a) cuan do del injerto con la circulacin del
el aloinjerto es una suspensin celular que se inyecta receptor.
directamente en el sistema vascular del receptor, como en las
transfusiones sanguneas o de mdula sea, el mecanismo de sensibilizacin es el transporte circulatorio
de los elementos portadores de antgenos HLA del donador a los sitios donde se concentran las clulas
in munes del receptor; b) otro grupo de trasplantes, como son los de piel o tejido endcrino, establecen
conexiones vasculares con el receptor en la medida en que sus propios vasos se anastomosan con los del
lecho en donde se encuentran, a travs del misterioso proceso conocido como "inosculacin" (la unin
selectiva de arteriolas y vnulas del receptor con sus homlogas del tejido trasplantado); sin embargo, en
estos casos el papel de los vasos linfticos tambin podra ser importante; c) en los trasplantes donde las
conexiones vasculares entre donador y receptor se establecen quirrgicamente (rin, pulmn, corazn,
hgado) las clulas linfoides del receptor se ponen en contacto inmediato con las clulas nucleadas
intravasculares y con las clulas endoteliales del donador.

Los dos efectores de la respuesta inmune, anticuerpos

Los dos efectores de la respuesta humorales y clulas sensibilizadas, participan en la reaccin
inmune, anticuerpos humorales y del receptor en contra de los antgenos del donador aunque la
clulas sensibilizadas, participan en la magnitud de su participacin relativa en cada caso difiere de
reaccin del receptor en contra de los acuerdo con distintos factores, siendo los dos ms
antgenos del donador aunque la importantes: el tipo de contacto entre los antgenos HLA del
magnitud de su participacin relativa donador y el aparato inmune del receptor, y el estado de
en cada caso es diferente. inmunizacin previa del receptor a los antgenos del donador.
Por ejemplo, un alotrasplante de piel en un individuo no
previamente sensibilizado a los antgenos HLA del donador se rechaza primariamente por la accin de
linfocitos Tc, con escasa o nula participacin de anticuerpos; en cambio, un segundo trasplante de piel
del mismo donador al mismo receptor se rechaza en forma de "injerto blanco", lo que significa que ni
siquiera llegan a establecerse anastomosis vasculares entre el aloinjerto y el husped, debido a la
violenta e inmediata accin de los anticuerpos humorales del receptor en contra de los antgenos HLA
del donador. En aloinjertos realizados en humanos con fines teraputicos la situacin es habitualmente
ms compleja, debido a que se usan diversos agentes inmunosupresores (ciclosporina A, esteroides,
azatioprina, globulina antitimoctica, radiacin y otros ms) que cambian en distintos grados y formas
(no todas bien conocidas) la actividad de los efectores de la respuesta inmune contra el aloinjerto.
Naturalmente, las clulas sensibilizadas del receptor actan sobre los elementos portadores de los
antgenos alognicos del donador a travs de los mecanismos inmunopatolgicos citotxicos descritos
en prrafos anteriores, y lo mismo hacen los anticuerpos humorales dirigidos en contra de los mismos
antgenos.

La inmunopatologa del rechazo de los aloinjertos humanos se

El rechazo hiperagudo, mediado por
anticuerpos preformados, es por
fortuna un evento muy raro; la
catstrofe se observa sobre todo en
mujeres multparas y en individuos que
reciben un segundo aloinjerto, o bien
en casos de incompatibilidad entre el
receptor y el aloinjerto en el sistema
ABO sanguneo.
mutuamente sino todo lo contrario, con frecuencia coinciden en la misma biopsia renal o aloinjerto
extirpado.
conoce mejor en el rin, ya que es el rgano en el que se
tiene ms experiencia; por esta razn la descripcin que sigue
se basa en estudios de aloinjertos renales, aunque a juzgar por
lo que se sabe del rechazo de aloinjertos de otros rganos
humanos slidos (corazn e hgado) los mismos principios
generales son vlidos. Se distinguen tres tipos generales de
eventos inmunolgicos y morfolgicos en el rechazo de
aloinjertos renales: hiperagudo, agudo y crnico. Difieren
fundamentalmente en la velocidad de su instalacin y en su
histologa, ms que en su duracin; adems, no se excluyen

El rechazo hiperagudo es por fortuna un evento muy raro; la catstrofe se observa sobre todo en mujeres
multparas y en individuos que reciben un segundo aloinjerto, o bien en caso de incompatibilidad entre
el receptor y el aloinjerto en el sistema ABO sanguneo. El fracaso del trasplante se hace evidente
minutos despus de la perfusin vascular: el aloinjerto aparece tumefacto, hinchado, moteado y blando,
desde luego sin pulsaciones. El proceso es irreversible y si el rgano se deja in situ varios das, cuando
finalmente se extirpa muestra trombosis venosa generalizada y necrosis extensa del parnquima. El
aspecto microscpico vara segn el momento de la evolucin en que se obtenga la muestra: en las
etapas inciales hay hemorragia masiva y necrosis isqumica, o bien leucostasis intensa en capilares
glomerulares e intertubulares, con tumefaccin y descamacin de clulas endoteliales y necrosis
ocasional de clulas musculares lisas en la media de los vasos de mayor calibre; posteriormente se
observa trombosis generalizada y necrosis tubular con extensos depsitos de fibrina. El rechazo
hiperagudo es causado por anticuerpos presentes en la circulacin del receptor dirigidos en contra de los
antgenos del CPH del donador; al restablecerse quirrgicamente la circulacin en el aloinjerto, los
mencionados anticuerpos se combinan con los antgenos del CPH presentes en las clulas endoteliales
de los vasos renales, fijan C y daan a las clulas exponiendo la membrana basal subyacente y
permitiendo la agregacin y degranulacin de las plaquetas, lo que activa el sistema de coagulacin, con
el depstico local de fibrina y la formacin de trombos.

El rechazo agudo generalmente se observa durante los

El rechazo agudo de un injerto renal
primeros meses despus del tras plante, pero puede ocurrir
generalmente se observa durante los
desde unos cuantos das depus de la operacin. El episodio se primeros meses despus del trasplante,
caracteriza clnicamente por fiebre, leucocitosis, hipertensin pero puede ocurrir desde unos cuantos das
arterial, proteinuria y disminucin progresiva del volumen despus de la operacin. El episodio se
urinario, acompaada de insuficiencia renal. Histolgicamente caracteriza clnicamente por fiebre,
consta de dos componentes, vascular y celular, que participan lecuocitosis, hipertensin arterial,
en grado variable en distintos casos pero ambos siempre estn proteinuria y disminucin progresiva del
presentes. El componente vascular es semejante al del rechazo volumen urinario, acompaada de
hiperagudo pero mucho menos intenso; hay dao endotelial en insuficiencia renal
arteriolas, capilares glomerulares e intertubulares y vnulas, y
como consecuencia se observan arteriolitis y glomerulitis necrosante, con infiltracin por leucocitos
polimorfonucleares y por fibrina, hemorragia intersticial y trombosis. El componente celular es una
nefritis tbulo-intersticial de gravedad variable, desde reas focales de infiltracin perivascular por
clulas mononucleares hasta infiltracin intertubular masiva con obliteracin completa de la estructura
tubular, de modo que el rin semeja un rgano linfoide. Las clulas son linfocitos pequeos y
medianos, macrfagos, inmunoblastos, clulas plasmticas y otros elementos mononucleares. Estas
clulas no estn confinadas al espacio intertubular sino que penetran la membrana basal de los tubos y
desplazan a las clulas tubulares o se introducen en su citoplasma. Los glomrulos son poco afectados
por la infiltracin celular. El componente vascular se explica igual que en el rechazo hiperagudo, o sea,
anticuerpos circulantes en el receptor dirigidos en contra de los antgenos del CPH del donador, pero se
desconoce la razn de la diferencia en intensidad de las lesiones y tamao de los vasos afectados. El
componente celular es la expresin de la inmunidad celular en contra del aloinjerto, pero la aparente
preferencia por los tubos, de las clulas linfoides sensibiliza
das, es difcil de explicar.
Clnicamente, el rechazo crnico se
Clnicamente, el rechazo crnico se caracteriza por el
caracteriza por el deterioro lentamente
deterioro lentamente progresivo de la funcin del aloinjerto, progresivo de la funcin del aloinjerto, sin
sin datos de rechazo agudo y generalmente a pesar de datos de rechazo agudo y generalmente a
tratamiento inmunosupresor vigoroso. Actualmente es la pesar de tratamiento inmunosupresor
forma ms comn de rechazo y sin embargo es la que menos vigoroso. Actualmente es la forma ms
se comprende. Histolgicamente se observan alteraciones en comn de rechazo y sin embargo es la que
vasos, glomrulos y tbulos de naturaleza muy distinta a las menos se comprende.
descritas en el rechazo agudo, aunque si ocurre un episodio de
este ltimo durante la evolucin de un rechazo crnico, se observar una superposicin de lesiones. Los
cambios vaculares obliterativos caractersticos del rechazo crnico se encuentran en el 50% de los
aloinjertos que sobreviven ms de tres meses: inicialmente son focales pero con el tiempo se
generalizan, de modo que constituyen la causa principal del fracaso del aloinjerto en los que duran ms
tiempo. Las lesiones ocurren en arterias interlobares principalmente, pero los vasos intrarrenales de
todos los calibres pueden estar afectados: se trata de una hiperplasia fibroproliferativa del tejido
conjuntivo subntimo que produce obstruccin parcial o total de la luz, ruptura focal y prdida de la
lmina elstica interna (que tambin puede mostrar reduplicacin en otros sitios), atrofia y fibrosis de la
media y engrosamiento fibroso de la adventicia. Como consecuencia de esta vasculopata obstructiva,
los tubos renales sufren atrofia isqumica, lo que resulta en aproximacin de los glomrulos entre s y
aumento aparente del tejido conjuntivo intertubular. Los glomrulos muestran cambios atribuibles al
rechazo crnico desde seis meses hasta varios aos despus del trasplante, pero slo se observan en el
30% de los casos: la lesin se denomina glomerulopata del trasplante y consiste en ligera atrofia de las
asas capilares con lobulacin prominente, aumento en la matriz mesangial sin proliferacin celular y
depsito de material semejante al de la membrana basal en la pared de los capilares. La patogena de
estas alteraciones es desconocida.