REVISIN

publicado: 06 de junio de 2017 doi:

10.3389 / fphys.2017.00371

La estructura y funcin de las Na, K-ATPasa

isoformas en Salud y Enfermedad

Michael V. Clausen, Florian Hilbers y Hanne Poulsen *

Departamento de Biologa Molecular y Gentica de la Universidad de Aarhus, Aarhus, Dinamarca

Los gradientes de sodio y potasio a travs de la membrana plasmtica son utilizados por las clulas animales para
numerosos procesos, y la gama de demandas requiere que la bomba de iones responsable, el Na, K-ATPasa, puede
ser fi ne sintonizado a las diferentes necesidades celulares. Por lo tanto, varias isoformas se expresan de cada una
de las tres subunidades que hacen que un Na, K-ATPasa, las subunidades alfa, beta y FXYD. Esta revisin resume
las diversas funciones y los patrones de expresin de las isoformas de la subunidad Na, K-ATPasa y los mapas de
las variaciones de la secuencia para comparar las diferencias estructuralmente. Las mutaciones en los genes Na,
K-ATPasa que codifican isoformas de la subunidad alfa tienen consecuencias fisiolgicas graves, causando
enfermedades muy distintas, a menudo neurolgicos. Las diferencias en los efectos fisiopatolgicos de mutaciones
subrayan adems cmo los parmetros cinticos,

Editado por:
Palabras clave: Na, K-ATPasa, estructura, expresin, isoformas, subunidades, enfermedad
Mario Diaz,

Universidad de La Laguna, Espaa

Revisado por:
INTRODUCCIN
Pablo Martn-Vasallo,

Universidad de La Laguna, Espaa

Durante la evolucin de la vida, la mayora de clulas vivas han mantenido una composicin inica similar de sus citoplasmas,
Tomas Obsil,
incluyendo la baja de calcio, baja en sodio, potasio alto, y pH neutro ( Mulkidjanian et al., 2012 ). Cuando las concentraciones inicas
Universidad Charles, Chequia
extracelulares son signi fi Erent cativamente di ff, se requiere actividad de la bomba de iones perpetua para mantener las
Catalina Lijun Liu,

Universidad de Toledo, Estados Unidos concentraciones intracelulares, que son importantes para numerosos de funciones enzimticas de la clula. Adems, gran parte de la
energa se almacena en los gradientes inicos a travs de la membrana plasmtica, y las empinadas gradientes de sodio y potasio en las
* Correspondencia:

hp@mb.au.dk Hanne
clulas animales se utilizan para facilitar el transporte secundario de molculas (azcares, neurotransmisores, aminocidos, metabolitos)

Poulsen y otros iones (H +, Ca 2+, Cl -). Los gradientes inicos tambin se utilizan para la rpida sealizacin por apertura de sodio o de potasio
canales selectivos en la membrana plasmtica en respuesta a seales extracelulares o el potencial de membrana.

seccin de la especialidad:

Este artculo fue sometido a una

membrana de Fisiologa y de membrana Muchos rganos utilizan los gradientes de sodio y potasio por sus funciones especializadas. En los riones, el Na, K-ATPasa es
Biofsica,
altamente expresado, una estimacin dice que hasta 50 millones de bombas por clula en el tbulo contorneado distal ( El Mernissi y Doucet,
una seccin de la revista
1984 ), Debido a que el gradiente de sodio es utilizado por las principales funciones del rin, al filtro de la sangre de productos de desecho,
Frontiers in Fisiologa
para reabsorber glucosa y aminocidos, para regular los electrolitos y para mantener el pH. En las clulas de esperma, la regulacin de los
Recibido: 01 de febrero de 2017
iones y el potencial de membrana es crucial para la motilidad y la reaccin del acrosoma, y las clulas de esperma expresar un nico Na,
Aceptado: 18 de de mayo de 2017
K-ATPasa isoforma, que es esencial para la fertilidad masculina ( Jimenez et al., 2011a ). No menos importante que el cerebro tiene una
Publicado: 06 de junio de 2017
demanda masiva de actividad de la Na, K-ATPasa, ya que las neuronas dependen de la bomba para revertir sodio postsinptica reflujo, para
Citacin:
restablecer los gradientes de sodio y de potasio utilizados para potenciales de accin fuego, y en los astrocitos, el gradiente de sodio
Clausen MV, Hilbers F y Poulsen H (2017) La
conduce neurotransmisor recaptacin. En materia gris, se estima que la limpieza como sntesis de protenas y otras molculas utilizar slo
estructura y funcin de las Na, K-ATPasa

isoformas en salud y enfermedad. Frente. Physiol.

un cuarto de la energa, mientras que el resto se consume por Na, K-ATPasas ( Attwell y Laughlin, 2001 ).

8: 371.

doi: 10.3389 / fphys.2017.00371

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Clausen et al.
ESTEROIDES CARDIOTONICOS
La importancia vital de la Na, K-ATPasa para los animales hace que sea un objetivo natural
para las toxinas producidas por plantas o animales que desean evitar ser comido. Al menos las
familias de plantas y siguientes Erent 12 di y varias especies de la Bufo sapos producen
inhibidores de Na, K-ATPasa, los llamados esteroides cardiotnicos ( Gao et al., 2011 ). Las
clulas vegetales no tienen Na endgeno, K-ATPasa, ya que utilizan un gradiente de protones
para energizar sus membranas, por lo que los inhibidores de Na, K-ATPasa no son txicos
para ellos.
Varias especies de insectos se alimentan de las plantas con los esteroides
cardiotnicos y almacenan las toxinas que se dieran a venenoso ( Zhen et al., 2012 ). Los
insectos venenosos y sapos pueden, sin embargo, se convierten en presa de otros
animales, incluyendo reptiles, erizos, y roedores. Todos los animales que producen o
ingieren esteroides cardiotnicos tolerar la toxina debido a mutaciones fi cas en sus genes
codificantes Na, K-ATPasa que hacen que las bombas insensible al inhibidor ( Ujvari et al.,
2015 ), Un ejemplo clsico de la carrera de armamentos evolutiva, donde una especie se
desarrolla un arma, y luego su depredador desarrolla una defensa contra ella.
esteroides cardiotnicos como digitalis de la planta dedalera se han utilizado para
tratar las enfermedades cardacas durante siglos. Se recomiendan para fibrilacin
auricular y reducen el ingreso hospitalario para pacientes con insuficiencia cardaca,
pero no se ha demostrado que un ff ect tasas de mortalidad ( Zi y ss Kotecha, 2016 ). El
mechanismof-accin de la digital es todava un tema de debate. Se ha credo que la
inhibicin de la Na, K-ATPasa en cardiomiocitos eleva los niveles de sodio
citoplasmticos, inhibiendo de ese modo el intercambiador de sodiumcalcium y el
aumento de los niveles de calcio citoplsmico, que es imaginado tener una directa e ff
ect sobre la contractilidad del corazn, pero tambin hay evidencia para sugieren que la
digital fortalece el sistema nervioso parasimptico por la activacin vagal y ralentiza la
frecuencia cardaca ( Zi y ss Kotecha, 2016 ).
A niveles no saturante (5-10 nM), se han sugerido los esteroides cardiotnicos para
actuar como ligandos y el Na, K-ATPasa como un receptor que inicia la sealizacin
intracelular a travs de por ejemplo, el inositol
receptor 1,4,5-trifosfato y la quinasa Src para promover la proliferacin celular. En el
cuerpo, los esteroides cardiotnicos pueden surgir de la medicacin, pero bajos
niveles de esteroides cardiotnicos endgenos Tambin se han medido ( Aperia et al.,
2016 ). Sigue siendo controvertido lo que, la sealizacin de K-ATPasa puede ser la
significacin fisiolgica cance de Na, y erences transcriptoma di ff en respuesta a los
esteroides cardiotnicos slo se observaron si las concentraciones intracelulares
relativos de sodio y potasio cambian, es decir, si haba una directa e ff ect en el ion
mecanismo de bombeo ( Klimanova et al., 2017 ).
El mecanismo bsico de transporte de iones
esteroides cardiotnicos se unen el Na, KATPase desde el lado extracelular en la
va de intercambio inico sugerido como revelado por la estructura cristalina de
una alta un complejo de unin FFI nidad entre la digoxina esteroide cardiotnico y
Na, KATPase purific a partir de rin de cerdo ( Laursen et al., 2015 , Figura 1).
El complejo contiene tres subunidades de la protena, a saber, la
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Estructura y funcin de las Na, K-ATPasa isoformas
diez transmembrana (TM) de la subunidad alfa hlice y el single beta TM y
subunidades FXYD. La subunidad beta tiene una parte extracelular grande,
glicosilada, y para la subunidad FXYD ms pequeo, slo la parte TM se
resuelve en la estructura. La subunidad alfa tiene tres dominios citoplsmicos, la
(N), la fosforilacin (P) y los dominios de accionamiento (A), que funcionan como
la quinasa, el sustrato y la fosfatasa, respectivamente, la unin en el ciclo
cataltico de nucletidos, cuando el ATP es hidrolizado ( Figura 2). Un aspartato
conservado en el P-dominio se fosforila y se desfosforil durante el ciclo, y los
movimientos de los dominios citoplsmicos hacer que las hlices TM conectados
al unen y liberan sustratos de la bomba en respuesta. El Na, K-ATPasa fue el
miembro fundador de la familia de tipo P ATPasa ( Skou, 1957 ), Cuyos miembros
comparten este mecanismo bsico para el transporte de numerosos cationes di
ff Erent e incluso los lpidos. Adems de la ouabana unida Na, K-ATPasa,
estructuras cristalinas de dos pasos principales en el ciclo cataltico se han
resuelto, a saber, del potasio ( Morth et al., 2007; Shinoda et al., 2009 ) Y sodio ( Kanai
et al, 2013.; Nyblom et al., 2013 ) forma ocluida ( Figura 2).
El transporte de iones en contra de sus gradientes de concentracin requiere que
el sitio de unin de iones transmembrana acta como una esclusa de aire
transbordador espacial con puertas a cada lado de los cuales al menos uno est
siempre cerrada para evitar el fl energticamente favorecida flujo de iones en la
direccin opuesta. Cuando el Na, K-ATPasa se abre hacia el citoplasma, TM1 se cree
que deslizarse hacia arriba (como en la SERCA bomba de calcio relacionado, Winther
et al., 2013 ) Y permiten tres iones de sodio para acceder a sitios de unin de alta un
nidad FFI en el medio de la membrana, donde las cargas negativas de los residuos de
aspartato y glutamato compensan las cargas de los iones cargados positivamente ( Figura
2). Cuando se une, de la puerta interior se cierra para formar una bomba de ocluido, y
la P-dominio se fosforila por ATP. La bomba se dice que es en la forma E1 cuando
tiene alta un nidad FFI para el sodio, y en la forma E2 cuando se tiene alta un nidad
FFI para el potasio. La transicin de E1 fosforilada (llamado E1P) para E2P est
acoplado a la liberacin de ADP, la apertura de la puerta exterior y la liberacin de los
tres iones de sodio hacia el lado extracelular. Se propone que un protn desde el
citoplasma promueve la liberacin de sodio y compensa carga negativa en el sitio de
unin de iones nico para el sodio, el sitio llamado III, cuando se libera de sodio ( Poulsen
et al., 2010 ). El potasio puede entonces unirse desde el lado extracelular, la puerta
exterior se cierra para ocluir los dos iones de potasio, y el aspartato en la P-dominio es
desfosforilado. La unin de ATP, una transicin de vuelta a la forma E1, y la apertura
de la puerta interior de plomo a la liberacin citoplsmica de la protn en el sitio III y de
los iones de potasio en los sitios I y II, y la bomba est lista para otro ciclo ( Figura 2).
Isoforma EXPRESIN, funcin y fisiologa
La primera indicacin de que hay ms de una isoforma de la Na, K-ATPasa
subunidades vino de valoracin con ouabana en preparaciones de cerebro de
ratn, que mostr una curva bifsica de la actividad ATPasa ( Marcas y semillas,
1.978 ). Ms tarde se descubri que la curva bifsica, que tambin se encuentra en
la rata, se debe a
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Clausen et al.
FIGURA 1 | La estructura de la bomba de sodio. representacin de la superficie de la estructura alfa 1 isoforma obligado digoxina de cerdo ( Laursen et al., 2015 ) (PDB ID: 4RET). subunidades y dominios bomba de sodio se
muestran en colores como se indica. Los dos glicosilaciones beta, digoxina, dos colesteroles y el aspartato fosforilada (D369) se muestran como palos.
una reduccin especfica en ouabana un nidad FFI (baja mM) de alfa 1 en roedores que
hace que sea fcilmente distinguible de las dos isoformas de una alta FFI nidad han
encontrado en el cerebro, alfa2, y alpha3 (baja M un nidades FFI). Las secuencias
primarias de las isoformas alfa estn bien conservados: alfa 1, 2, y 3 son
aproximadamente 87% idnticas entre s y alrededor de 78% idntica a la alfa4
esperma-especfico ( Shamraj y Lingrel, 1994 ). Entre especies, los porcentajes de
identidad de alfa 1, 2, y 3 estn en los altos noventa y para alfa4 en los aos ochenta
bajas ( Clausen et al., 2011 ). Mapeo de la isoforma di ff erences en modelos de homologa
de cada alfa ( Figura 3) muestra que la variacin se encuentra generalmente en la
superficie de la protena, mientras que el ion de unin interior del dominio de membrana y
los enlazadores a los dominios citoplasmticos estn altamente conservadas. La parte
ms diverso de la protena es la superficie de la N-dominio, especialmente en alfa4. La
funcin bsica de la bomba depender ms fuertemente en las partes interiores donde los
iones son transportados en respuesta a la hidrlisis de ATP, mientras que di ff erences en
la superficie permitir que cada isoforma para tener sus propias redes de interaccin
protena-protena.
Adems de las cuatro isoformas alfa, mamferos expresan tres beta y siete
isoformas FXYD de subunidades. La combinacin de alfa 1 y beta 1 se expresa ms
ampliamente (tabla), y cualquier alpha puede expresarse con cualquier beta para
producir una bomba funcional en
Xenopus (ovocitos Crambert et al., 2000; Hilbers et al., 2016 ), aunque en vivo las
asociaciones pueden ser ms selectiva ( Tokhtaeva et al, 2012.; Habeck et al., 2016 ).
Las isoformas di ff Erent tienen propiedades cinticas di ff Erent y un nidades FFI.
Dependiendo del ensayo utilizado, los detalles pueden variar, pero por ejemplo, para
las alfas, existe un consenso general
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Estructura y funcin de las Na, K-ATPasa isoformas
que alfa1 tiene relativamente alta de potasio aparente un nidad FFI, y alpha3
relativamente bajo de sodio un nidad FFI ( Blanco, 2005 ). Las beta y FXYD subunidades
adems un ff ect las propiedades funcionales ( Arystarkhova y Sweadner, 2016; Hilbers et
al., 2016 ), Por lo que el di ff subunidades Erent permitir que las clulas tienen actividad
Na, K-ATPasa con caractersticas funcionales optimizadas. Adems, el ff er subunidades
di en la forma en que son FFI tra cked ay localiza en themembrane, que despus de la
traduccin modificaciones que estn sujetos a, y lo ms importante lo que los socios
celular que interactan con. Por lo tanto, la expresin distinta pro fi les de la Na,
K-ATPasa subunidades habilitar fi ne-sintonizacin en el tiempo y los tejidos de la
actividad de bombeo (Tabla).
Puesto que los gradientes inicos son de vital importancia para cualquier
rgano, perturbacin de la actividad de Na, K-ATPasa se ha implicado en muchas
condiciones patofisiolgicas, incluyendo el cncer ( Durlacher et al., 2015 ),
diabetes ( et vaga al., 2004 ), Y la insuficiencia cardaca ( Schwinger et al., 2003 ), Y
la bomba se ha sugerido como un posible objetivo de la quimioterapia ( Alevizopoulos
et al., 2014 ), Aunque la evidencia an falta por su e fi cacia ( Durlacher et al., 2015 ).
alfa1
La subunidad alfa 1 es esencialmente omnipresente en el tejido y los niveles
celulares. Un rgano que se basa principalmente en los gradientes de sodio y potasio
es el corazn, donde los potenciales de accin rtmicas y calcio que acompaa fl
Uxes determinan las contracciones musculares. Todos los corazones de los animales
examinados alfa1 expreso, al tiempo que vara entre las especies si es el nico
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Clausen et al. Estructura y funcin de las Na, K-ATPasa isoformas

FIGURA 2 | Los cambios conformacionales durante el sodio bomba de ciclo cataltico. Tres estructuras de la bomba de sodio y un modelo de homologa se colocan de acuerdo con el ciclo cataltico se muestra a continuacin tanto
como dibujos animados y esquema de reaccin. Los ocho insertos marcados con letras pequeas destacan importantes detalles estructurales. El modelo de homologa de alfa1 cerdo en el estado SERCA E1-ATP ( Winther et al.,
2013 ) (PDB ID: 4H1W) muestra una conformacin abierta hacia el interior con acceso a los sitios de unin de iones, aqu visualizado por D804 y E327 ( un). En la estructura, slo los fosfatos beta y gamma de la AMPPCP anlogo de
ATP no hidrolizable se resuelven y demuestran un posicionamiento no cebado para la reaccin con D369 ( segundo). Despus de la unin de tres iones de sodio, TM1 reorganiza a una posicin que bloquea la va de entrada
citoplasmtico (flecha en do), y los dominios citoplasmticos se aprietan alrededor del nucletido que reacciona con D369 ( re). Despus de ADP oclusin de sodio se libera y una va extracelular permite la salida de los tres iones de
sodio. En la conformacin abierta externamente, aqu imitado por la unida ouabana 4HYT estructura que se muestra sin el inhibidor, tres residuos de unin a iones son directamente visibles desde el exterior ( mi), y los dominios
intracelulares estn completamente envueltas alrededor de la D369 fosforilada ( F). La unin de dos iones de potasio extracelulares ( gramo) inicia el cierre de la puerta extracelular y desfosforilacin de D369 ( marido). La va estrecha
desde el citoplasma al sitio de unin fi especfico de sodio en la representacin de dibujos animados muestra la ruta de protones C-terminal propuesto utilizado para conservacin de la carga. El cdigo de colores como en Figura 1.

isoforma o si alfa2 y / o alpha3 pueden ser detectados ( Sweadner et al., 1994;
McDonough et al., 2002; Dostanic et al., 2004; Henriksen et al., 2013 , Mesa). En los
corazones humanos, las tres isoformas se expresan, y al no corazones humanos los
niveles de protena de alfa1 y alpha3 se reducen 30-40% en el ventrculo izquierdo
en comparacin con no fallar corazones ( Schwinger et al., 1999 ), Y en el nivel de
ARN, los ventrculos izquierdo y derecho de corazones con insuficiencia muestran
alrededor de 50% de reduccin en las transcripciones que codifican alfa1 y alfa2 ( Borlak distintos; una membrana apical que se enfrenta el lumen y una membrana basolateral
y Thum, 2003 ). Un aumento en la concentracin de sodio intracelular debido a los
niveles ms bajos de Na, K-ATPasa es probable que disminuya la exportacin de
calcio por el Na + / Ca 2 + - intercambiador, lo que puede ser la principal va de
extrusin en cardiomiocitos. La regulacin a la baja de
Na, K-ATPasas es tambin una razn probable para una mayor sensibilidad a los esteroides
cardiotnicos en su defecto corazones ( Shamraj et al., 1993 ).
Varios procesos fisiolgicos dependen de una regulacin muy estricta de la
localizacin subcelular de alfa1. Las caries y superficies en el cuerpo estn revestidas
por capas de clulas epiteliales polarizadas que tienen dominios de membrana
que est orientado lejos del lumen. Dependiendo de la funcin fisiolgica de una
lmina epitelial, la maquinaria de clasificacin celular se asegura de que alpha1
termina ya sea en el apical o la membrana basolateral.
Cuando la intencin es reducir al mnimo la prdida corporal de sodio a travs de por
ejemplo, orina y sudor, alfa 1 se enva a la basolateral

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Clausen et al.
FIGURA 3 | modelos de homologa de las cuatro isoformas alfa humano. Los modelos fueron construidos a partir de la de potasio ocluidos estructura 3KDP ( Morth et al., 2007 ), Y las diferencias de isoformas estn resaltados como
esferas. diferencias conservadoras no se incluyen lo que significa que los siguientes grupos de aminocidos fueron tratados como idnticas (L, I,
V), (E, D), (K, R), (Q, N), (S, T), (Y, F), y (M, C), mientras que H, G, P, A, y W eran no agrupados.
membrana de las clulas epiteliales como se ve en el sistema tubular renal ( Caplan et al.,
1986 ) Y en las bobinas de secrecin de las glndulas sudorparas ( Zhang et al., 2014 ),
Donde la recaptacin de sodio es conducido por canales y transportadores secundarios.
Para mantener un bajo nivel de potasio mientras que indirectamente el suministro
de agua para el fluido cerebroespinal del sistema nervioso central, las clulas
epiteliales que recubren el plexo coroideo tipo alpha1 a la membrana apical ( Gundersen
et al., 1991; Brown et al., 2004 ). La misma estrategia de clasificacin alpha1 apical se
utiliza en el ojo, donde el epitelio pigmentario de la retina suministra el fluido del
espacio subretinal con la alta concentracin de sodio necesaria para mantener la
corriente de oscuridad que mantiene las clulas fotorreceptoras despolarizadas en
ausencia de luz ( Miller et al., 1978; Gorrin et al., 2010 ).
ALPHA2
La isoforma alfa 2 se expresa predominantemente en el msculo (corazn y
esqueltico) y el cerebro (en astrocitos y clulas gliales). Es de destacar que, mientras
que los astrocitos co-cultivadas con las neuronas expresan fcilmente alfa2, astrocitos
purificados cultivan sin las neuronas slo en raras ocasiones expresarlo ( Peng et al.,
1998 ). Con una sensibilidad relativamente alta a la tensin ( Crambert et al., 2000;
Horisberger y Kharoubi-Hess, 2002; Larsen et al, 2014.; Clausen et al., 2016 ) Y en
combinacin con beta2, un reduce notablemente un nidad FFI para el potasio (K + K 0.5 3
mM, otras isoformas tienen K 0.5 ~ 1 mM, Crambert et al., 2000; Larsen et al., 2014 ), El
complejo alpha2beta2 en gla y astrocitos parece perfectamente orientado para el
despacho de potasio despus de la actividad neuronal intensa, siendo mximamente
activo cuando la concentracin de potasio es alta, y el potencial de membrana
despolarizada.
En el corazn, alfa2 ensambla preferentemente con beta2 y especficamente
se localiza en las membranas T-tubular, mientras que alpha1beta1 se distribuye
ms uniformemente en ambas membranas T-tubulares y membranas sarcolema
externos ( Habeck et al., 2016 ). La subunidad alfa 2 se localiza cerca de la Na + /
Ca 2 + -
intercambiador en el tejido contrctil y puede de este modo indirectamente servir para
ayudar a la regulacin de los niveles de calcio ( Juhszov
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Estructura y funcin de las Na, K-ATPasa isoformas
y Blaustein, 1997 ). Similar a la funcin sugerido en las clulas gliales, se proponen la
sensibilidad de voltaje alto y bajo de potasio una nidad FFI de alpha2beta2 para
asegurar que Na adicional, la actividad KATPase est disponible durante el potencial de
accin cardiaco de larga duracin ( Stanley et al, 2015.; Habeck et al., 2016 ). En el
msculo esqueltico, la actividad alfa 2 es controlado rpidamente en respuesta a
cambios en el uso del msculo, lo que sugiere que puede estar adaptado para
reaccionar sobre los cambios dinmicos en la actividad muscular ( Kravtsova et al., 2016 ).
alpha3
Alpha3 es altamente expresado en el cerebro con una localizacin principal en las
proyecciones neuronales ( Bottger et al., 2011 ) Y en cierta medida en las espinas
dendrticas ( Kim et al., 2007; Blom et al., 2016 ). Durante la actividad neuronal
intensa, la concentracin de sodio en las dendritas y espinas pueden aumentar
drsticamente, estima tan alta como se han propuesto 100 mM ( Rose y Konnerth,
2001 ), Y el espacio libre requerido de sodio intracelular se atribuye principalmente
a alpha3 ( Azarias et al., 2013 ), Que tiene relativamente bajo de sodio un nidad
FFI, 25-50 mM, en comparacin con Na + K 0.5 de aproximadamente 10 mM para
otras isoformas ( Zahler y col., 1997; Blanco y Mercer, 1998; Crambert et al., 2000 ).
Las bombas que contiene alfa3-en las neuronas de este modo parecen estar
optimizado para alta intensidad anillo neuronal fi.
Curiosamente, varios estudios de mecanismos de la enfermedad han encontrado que
refleja ff neurodegenerativa e pueden ser causados por interacciones directas con a3. En
la enfermedad de Alzheimer, la beta-amiloide puede causar la neurodegeneracin, y lo
mismo es cierto para la alfa-sinuclena en la enfermedad de Parkinson. Amiloide-beta, as
como se encontraron alfa-sinuclena conjuntos para interactuar con alpha3, y el mapeo
del dominio de interaccin situada una especificidad c bucle extracelular en la bomba
como el objetivo en ambos casos ( Ohnishi et al, 2015.; Shrivastava et al., 2015 ). Adems,
la protena SOD1 mal plegada, que est asociada con la esclerosis lateral amiotrfica, se
puede unir un dominio intracelular de alpha3 e inhibir la funcin de la bomba ( Ruegsegger
et al., 2016 ).
5 De junio de 2017 | Volumen 8 | artculo 371
Clausen et al.
Alpha3 tambin es altamente expresado en el corazn humano; curiosamente
con el gnero-especfico di ff erences: el relativo
expresin de alpha3 a alpha1 es varias veces mayor en los hombres que en las mujeres como se
juzga a partir de los niveles de ARN ( Gaborit et al., 2010 ).
alfa 4
Los espermatozoides son clulas especializadas en extremo nico en su dependencia
del poder prosperar y llevar a cabo tareas complejas dentro de otros organismos. Por
otra parte, estn sujetos a una ms profunda presin evolutiva que otras clulas, debido
a que slo un nico espermatozoide de un lote de cientos de millones tiene una
posibilidad de fertilizar un vulo, y slo las mutaciones que hacen que un mejor
recuento de espermatozoides en esta carrera. La evolucin espermatozoides
competitivo es evidente a partir de la gran cantidad de protenas de las clulas de
esperma nicas, particularmente protenas de membrana ( Dorus et al., 2010 ). Una de
las protenas fi cos esperma es la isoforma alfa 4 de la bomba de sodio ( Hlivko et al.,
2006; McDermott et al., 2012 ), Y la fuerte presin evolutiva sobre protenas de esperma
es muy evidente para alfa4, que es el ms divergente de la Na, subunidades alfa
KATPase, tanto en comparacin con los otros tres isoformas alfa ( Figura 3), y cuando
se compara entre las especies di ff Erent ( Clausen et al., 2011 ) .Mientras alfa4 se
considera una especificidad esperma c Na, K-ATPasa, una protena ms pequea de
cruz msculo esqueltico humano reacciona con un antisuero alfa4 ( Sugiura et al.,
2005 ), Y el ARNm que se hibridan con sondas de alfa4 estn presentes en humanos y
de ratn msculo esqueltico ( Keryanov y Gardner, 2002 ).
Aunque las clulas de esperma expresan alpha1 adems de alfa4, ratones
machos son completamente estril si carecen de alfa4, y sus espermatozoides no son
capaces de fertilizar los vulos in vitro aunque su viabilidad es ff UNA reflejada ( Jimenez
et al., 2011a ). La falta de alfa4 reduce spermmotility, despolariza el potencial de
membrana y aumenta intracelular de sodio ( Jimenez et al., 2011a ), Mientras que la
sobreexpresin de alfa 4 aumenta su motilidad ( Jimenez et al, 2011b.; McDermott et
al., 2015 ).
A nivel biofsico, cuando se compara con las otras isoformas en un sistema
libre de clulas, alfa4 tiene lowK 0.5 para ouabana y sodio, y regulares para el
potasio ( Blanco et al., 1999 ). Cuando se estudi en un sistema celular, alfa4 es
menos un ff ected por cambios en el voltaje, sodio extracelular y de la temperatura
de alfa1 ( Clausen et al., 2016 ).
Si es mayor la presin evolutiva ha optimizado alfa4 para aumentar la probabilidad
de que alcance los espermatozoides y fertilizar un huevo en el oviducto hembra, podra
haber parmetros fi especficas que hacen que esta bomba ms adecuado para la tarea
que las otras isoformas. Curiosamente, se ha demostrado que a medida que los
espermatozoides capacitate en el tracto genital femenino, la actividad cataltica de alfa 4
est regulado debido a un aumento de la disponibilidad de las bombas en la membrana
( Jimenez et al., 2012 ), Lo que sugiere que alfa4 apoya la hiperpolarizacin y la
disminucin intracelular caracterstica concentracin de sodio de espermatozoides
capacitados. Una alternativa, y no necesariamente conflictivos, la hiptesis es que,
dado que las bombas en la membrana de experiencia espermatozoides cambios
dramticos en por ejemplo, los niveles extracelulares de sodio y el potencial de
membrana como la clula pasa de testculo a oviducto,
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Estructura y funcin de las Na, K-ATPasa isoformas
podra ser ventajoso con una bomba que, al igual alfa4, responde menos a las
alteraciones ambientales ( Clausen et al., 2016 ).
BETAS
La subunidad beta de Na, K-ATPasa es parte del ncleo funcional de la bomba y es
necesario para su cking tra FFI a la membrana plasmtica. La identidad de secuencia
de las tres isoformas humanas son 39% (beta1 y 2), 36% (beta1 y 3), y 47% (beta2 y
3). Tiene un pequeo (30 aminocidos) N-terminal, el dominio intracelular, un
TMhelix, y una ms grande ( ~ 240 aminocidos) C-terminal, dominio extracelular. Al
igual que las isoformas alfa, las isoformas di ff Erent beta tienen tejido distinto y c
expresin especfica de tipo celular pro fi les ( Tabla 1). La isoforma beta2 se encontr
originalmente en clulas gliales en la que participa en los contactos clula-clula y por
lo tanto se le llam inicialmente Molcula de Adhesin En Glia (AMOG, Antonicek et
al., 1987; Martin-Vasallo et al., 1989; Gloor et al., 1990 ). Hay tres conservadas
disulfuro de bonos en el dominio extracelular, que son importantes para la formacin
de una bomba estable ( Noguchi et al., 1994 ), Y el dominio tiene tres, ocho, y dos
sitios de glicosilacin en beta1, 2, y 3, respectivamente. La eliminacin de los
glycosylations causa la retencin en la beta 2 reticulumof endoplasmtico, pero no de
beta 1 o 3, lo que sugiere que los glycosylations juegan roles individuales en las
isoformas di ff Erent ( Tokhtaeva et al., 2010 ).
Beta1 puede responder ms al estrs oxidativo por glutationilacin de
una cistena en el medio de sus
hlice transmembrana, una cistena que no se encuentra en las otras versiones beta ( Rasmussen
et al., 2010 ). In vitro los estudios han demostrado que el estado E1 de la enzima
favorece la cistena para ser glutathionylated ms que el estado E2 ( Garcia et al., 2015 ).
Funcionalmente, beta2 tiene las ECTS ff e ms fuertes en las propiedades cinticas de
la bomba, reduciendo el potasio aparente un nidad FFI y elevar el sodio extracelular un
nidad FFI comparacin con beta1 y 3 ( Larsen et al., 2014 ). Este e ff ect de beta de la
bomba se encontr que era debido a la hlice TM en lugar de los dominios N- o
C-terminales, y especficamente a un rencia di ff entre las tres isoformas en los ngulos
de inclinacin de sus TMhelices ( Hilbers et al., 2016 ).
Los di ff isoformas Erent beta y la variacin en sus post-translacional
modificaciones facilitar la actividad regulatedNa, K-ATPasa, adaptado a los
tejidos Erent di ff y a los cambios ambientales.
En el corazn del ratn, la principal isoforma beta es beta1. No obstante, espec
inactivacin fi c de su gen en cardiomiocitos como resultado un fenotipo que aparece
sano hasta aproximadamente 10 meses de edad, y reduccin de la contractilidad y
agrandamiento del corazn solamente se encuentran despus de 3-4 meses
adicionales ( Barwe et al., 2009 ). Curiosamente, knockout heterocigotos de alpha1
tambin resulta en la contractilidad reducida, mientras knockout heterocigotos de los
resultados alfa2 en la contractilidad hiper ( James et al., 1999 ); el fenotipo alfa2 puede,
sin embargo, ser un ff ect de alfa2 deficiencia secundaria e en el cerebro ( Rindler et al.,
2013 ). Beta2 de knock-out ratones sucumben en el da 17-18 despus del parto,
posiblemente debido a la disfuncin de las estructuras cerebrales de importancia vital ( Magyar
et al., 1994 ). Actualmente, no hay confirmado humana
6 De junio de 2017 | Volumen 8 | artculo 371
Clausen et al. Estructura y funcin de las Na, K-ATPasa isoformas

TABLA 1 | La expresin de protenas en los tejidos de los mamferos indicadas detectadas por transferencias western (WB) o inmunotincin (IS) de Na, alfa1 K-ATPasa (a1), alfa2 (a2), a3 (a3), alfa 4 (a4), beta1 (b1) , beta2 (b2),
beta3 (b3), y FXYD (g). Las clulas cultivadas no incluidos.

rgano / parte Tejido / estructura Cell / tipo tbulo protena que La protena Organismo Mtodo Referencias
se encuentra probaron para

Cerebro microvasos a1, a2, a3, b1, a1, a2, a3, b1, rata WB Zlokovic et al., 1993
b2 b2

Cerebro Plexo coroideo a1, b1, b2 a1, a2, a3, b1, rata WB Zlokovic et al., 1993
b2

Cerebro Varias reas son estudiados slo neuronas a3 a3 ratn ES Bottger et al., 2011
extensamente

Cerebro a4 humano WB Hlivko et al., 2006

Cerebro Se estudian varias Neuronas y astrocitos b1, b2 b1, b2 rata WB, ES Lecuona et al., 1996
reas

Cerebro Corteza cerebral astroglias a2 a2 rata ES Cholet et al., 2002

Cerebro Axolemma, cerebro, cerebelo, a1, a2, a3 a1, a2, a3 rata WB Urayama et al., 1989
cuerpo calloso, el nervio ptico

Cerebro microsomas b3 b3 rata WB Arystarkhova y

Sweadner, 1997

Colon Mucosa, clulas epiteliales, clulas mesenquimales a1, a3, b1, b2 a1, a3, b1, b2 humano ES Panadero Bechmann et al., 2016

submucosa

Colon plexo mientrico Las neuronas (A1), a3, b1, (b2) a1, a3, b1, b2 humano ES Panadero Bechmann et al., 2016

Colon plexo mientrico clulas gliales (A1), (a3), a1, a3, b1, b2 humano ES Panadero Bechmann et al., 2016

b1, b2

Colon muscular propia Las clulas musculares lisas (A1), a3, b2 a1, a3, b1, b2 humano ES Panadero Bechmann et al., 2016

eritrocitos a1, a3, b1, b2, a1, a2, a3, b1, humano WB Hoffman et al., 2002
b3 b2, b3

Ojo pars plicata epitelio no pigmentado a1, a2, a3 a1, a2, a3 bovino ES Ghosh et al., 1990

Ojo pars plicata epitelio pigmentado A1 a1, a2, a3 bovino ES Ghosh et al., 1990

Ojo pars plana epitelio no pigmentado a1, a2 a1, a2, a3 bovino ES Ghosh et al., 1990

Ojo pars plana epitelio pigmentado A1 a1, a2, a3 bovino ES Ghosh et al., 1990

Ojo Retina fotorreceptores a3, b2, b3 a1, a2, a3, b1, ratn ES Wetzel et al., 1999
b2, b3

Ojo Retina Las clulas horizontales a1, a3, b1 a1, a2, a3, b1, ratn ES Wetzel et al., 1999
b2, b3

Ojo Retina clulas bipolares A3, B2 a1, a2, a3, b1, ratn ES Wetzel et al., 1999
b2, b3

Ojo Retina Las clulas ganglionares a1, a3, b1, b2 a1, a2, a3, b1, ratn ES Wetzel et al., 1999
b2, b3

Ojo Retina clulas amacrinas a3, b1 a1, a2, a3, b1, ratn ES Wetzel et al., 1999
b2, b3

Ojo Retina las clulas de Mller a1, a2, b2 a1, a2, a3, b1, ratn ES Wetzel et al., 1999
b2, b3

Ojo Retina epitelio pigmentado a1, b1 a1, a2, a3, b1, ratn ES Wetzel et al., 1999
b2, b3

Corazn miocardio a1, a2 a1, a2, a3 rata WB Sweadner et al., 1994

ventricular

Corazn miocardio a1, a2, a3 a1, a2, a3 humano WB Sweadner et al., 1994
ventricular

Corazn ventrculo izquierdo, ventrculo A1, A3 a1, a2, a3 macaco WB Sweadner et al., 1994
derecho, la aurcula, tabique

ventricular, msculo papilar, la

aorta

Corazn cardiomiocitos a1, a2, b1, b2, a1, a2, b1, b2, rata del ratn WB, ES Habeck et al., 2016
b3 b3

(Continuado)

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Clausen et al. Estructura y funcin de las Na, K-ATPasa isoformas

TABLA 1 | Continuado

rgano / parte Tejido / estructura Cell / tipo tbulo protena que La protena Organismo Mtodo Referencias
se encuentra probaron para

Corazn microsomas b3 b3 rata WB Arystarkhova y

Sweadner, 1997

Odo interno Cclea clulas del surco externos, clulas Ger, clulas de a1, b1 a1, a2, a3, b1, rata ES Peters et al., 2001
la raz, clulas interdentales, clulas Claudio, b2
clulas de la membrana de Reissner, espiral

brocytes ligamento fi tipo IV

Odo interno Cclea las clulas marginales a1, b1, b2 a1, a2, a3, b1, rata ES Peters et al., 2001
b2

Odo interno Cclea brocyes fi Suprastrial, espiral a1, a2, b1 a1, a2, a3, b1, rata ES Peters et al., 2001
ligamento brocytes fi tipo II b2

Odo interno Cclea neuronas coclear a1, a3, b1 a1, a2, a3, b1, rata ES Peters et al., 2001
b2

Odo interno vestibulum clulas de soporte, clulas transitorias a1, b1 a1, a2, a3, b1, rata ES Peters et al., 2001
b2

Odo interno vestibulum Las clulas no sensoriales, clulas oscuras a1, b1, b2 a1, a2, a3, b1, rata ES Peters et al., 2001
b2

Odo interno vestibulum las neuronas vestibulares a1, a3, b1 a1, a2, a3, b1, rata ES Peters et al., 2001
b2

Odo interno saco endolinftico / clulas del saco endolinftico, clulas a1, b1 a1, a2, a3, b1, rata ES Peters et al., 2001
conducto del conducto endolinftico b2

Odo interno ganglio espiral, rgano de Corti El tipo I Espiral neuronas del ganglio (A1), a3 a1, a2, a3 rata ES McLean et al., 2009

Odo interno ganglio espiral, rgano de Corti Tipo de neuronas del ganglio espiral II (A1) a1, a2, a3 rata ES McLean et al., 2009

Odo interno ganglio espiral, rgano de Corti Las clulas de las falanges A1 a1, a2, a3 rata ES McLean et al., 2009

articulaciones Cartlago condrocitos a1, a3, b1, b2 a1, a2, a3, b1, bovino WB, ES Mobasheri et al., 1997
b2

Rin Mdula renal A1, A3 a1, a2, a3 rata WB Urayama et al., 1989

Rin nefrona tbulo contorneado proximal, proximal tubule a1, b1, g a1, b1, g rata ES Wetzel y Sweadner de 2001
recta, medular rama ascendente gruesa, tbulo
contorneado distal, tbulo conectar

Rin nefrona Cortical rama gruesa ascendente, a1, b1 a1, b1, g rata ES Wetzel y Sweadner de 2001
conducto colector cortical

Rin nefrona Los glomrulos, las extremidades delgadas de Henle, a1, b1, g rata ES Wetzel y Sweadner de 2001
recogida medular conducto

Rin microsomas b3 b3 rata WB Shyjan y Levenson, 1989

Rin a4 humano WB Hlivko et al., 2006

Hgado A1 a1, a2, a3, b1 rata WB Shyjan y Levenson, 1989

Hgado b3 b3 rata WB Arystarkhova y

Sweadner, 1997

Hgado Hepatocitos, clulas epitelial a1, b1, b2 a1, a3, b1, b2 humano ES Panadero Bechmann et al., 2016

Hgado Clulas endoteliales a1, a3, b1, b2 humano ES Panadero Bechmann et al., 2016

Pulmn b3 b3 rata WB Arystarkhova y

Sweadner, 1997

Pulmn a1, a2 a1, a2, a3, b1 rata WB Shyjan y Levenson, 1989

Pulmn b1 b1 rata WB Zhang et al., 1997

(Continuado)

Fronteras en Fisiologa | www.frontiersin.org 8 De junio de 2017 | Volumen 8 | artculo 371

Clausen et al. Estructura y funcin de las Na, K-ATPasa isoformas

TABLA 1 | Continuado

rgano / parte Tejido / estructura Cell / tipo tbulo protena que La protena Organismo Mtodo Referencias
se encuentra probaron para

Placenta a1, a2, a3 a1, a2, a3 humano WB Esplin et al., 2003

Prstata Clulas epiteliales a1, b1, b2, b3 a1, a2, a3, b1, b2, rata ES Mobasheri et al., 2003
b3, g

Prstata El msculo liso, estroma a1, a2, b1, b2 a1, a2, a3, b1, b2, rata ES Mobasheri et al., 2003
b3, g

Msculo Extensor largo de los a1, a2, b1, b2, a1, a2, a3, b1, ratn WB He et al., 2001
esqueltico dedos b3 b2, b3

Bazo microsomas A1 a1, a2, a3, b rata WB Shyjan y Levenson, 1989

testculo Esperma a1, a4 a1, a4 rata ES Blanco et al., 2000

testculo Esperma a4 a4 humano WB, ES Hlivko et al., 2006

testculo Esperma a4 a4 bovino WB, ES Newton et al., 2009

testculo Esperma a1, a4 a1, a4 ratn WB Jimenez et al., 2011a

testculo microsomas b3 b3 rata WB Arystarkhova y

Sweadner, 1997

tero Las clulas epiteliales, clulas musculares lisas a1, a2, (a3), b1, a1, a2, a3, b1, b2, humano ES Floyd et al., 2010
b2, (b3), g b3, g

Shyjan y Levenson, 1989; Urayama et al., 1989; Ghosh et al., 1990; Zlokovic et al., 1993; Sweadner et al., 1994; Lecuona et al., 1996; Arystarkhova y Sweadner, 1997; . Mobasheri et al, 1997, 2003; Zhang et al., 1997; Wetzel et al., 1999;
Blanco et al., 2000; He et al., 2001; Peters et al., 2001; Wetzel y Sweadner, 2001; Cholet et al., 2002; Hoffman et al., 2002; Esplin et al., 2003; Hlivko et al., 2006; McLean et al., 2009; Newton et al., 2009; Floyd et al., 2010; Bottger et al.,
2011; Jimenez et al, 2011a.; Panadero Bechmann et al, 2016.; Habeck et al., 2016 .

enfermedades genticas ligadas a mutaciones en cualquiera de las subunidades beta. tolerada ( Arystarkhova et al., 2013 ). En el conducto colector del rin, FXYD4 se expresa,
que, a diferencia de la mayora de FXYDs, aumenta de sodio de la bomba un nidad FFI y
por lo tanto aumenta la actividad ( Geering de 2005 ).

FXYDs
Las funciones de FXYD3 (Mat-8) y FXYD5 (dysadherin) no estn claros, pero
parecen que se sobreexpresa en algunas clulas cancerosas ( Arimochi et al., 2007;
La unidad funcional mnima de la Na, K-ATPasa tiene un alfa y una subunidad beta,
Nam et al., 2007 ), Y FXYD6 y 7 se expresan en el cerebro ( Geering de 2005 ).
pero puede ser ms fi modificarse por una tercera subunidad, la FXYD, el nombre de
Actualmente no hay con fi rmado enfermedades genticas humanas relacionadas con
un motivo PFxYD compartido en el N-terminal, parte extracelular de la protena sola TM
mutaciones en subunidades FXYD.
. Mamferos expresan siete protenas FXYD, la mayora de los cuales parecen bajar el
sustrato A nidades FFI o Vmax de la bomba, aunque tambin pueden servir funciones,
adems de la modulacin de Na, la funcin K-ATPasa ( Geering de 2005 ).

MUTACIONES causantes de enfermedades en Na,

K-ATPasa ALPHA ISOFORMAS Alpha1 en la

FXYD1 es altamente expresado en el corazn, msculo esqueltico y cerebro.
Dos serinas en la parte intracelular se pueden phosporylated por protena
quinasas A y C, y su nombre alternativo, phospholemman, re refleja que fue
descrito originalmente como una altamente fosforilada ( ~ 15-45%) protena
corazn ( Palmer et al., 1991; Walaas et al., 1994; Cheung et al., 2010 ). La
fosforilacin disminuye la inhibitorio e ff ect de FXYD1 ( Cheung et al., 2010;
Mishra et al., 2015 ), Y el ratn knock-out de la subunidad aumenta la actividad de
Na, K-ATPasa en el corazn ( Jia et al., 2005; Bell et al., 2008 ).
Enfermedad
mutaciones deletreas en ATP1A1 es improbable que sean compatibles con la vida, pero en
un subconjunto de los adenomas productores de aldosterona (APA) en la glndula
suprarrenal, las mutaciones somticas en ATP1A1 puede contribuir a la equilibrio hormonal
alterado ( Azizan et al, 2013.; Beuschlein et al., 2013 ). sobreproduccin suprarrenal de
aldosterona es la causa de la hipertensin en hasta un 10% de los pacientes hipertensos, y si
adenomas suprarrenales son identificados y eliminado, por lo general se va a curar a los
pacientes.

FXYD2, o gamma, se encontr la primera FXYD estar asociado con la Na,
K-ATPasa ( Forbush et al., 1978 ). Se expresa altamente en el rin, y como FXYD1,
disminuye la actividad de la bomba, una inhibicin que tambin se alivia si la
protena es eliminado en ratones ( Jones et al., 2005; Arystarkhova, 2016 ). Los
ratones que carecen FXYD2 son viables, pero han deteriorado reproduccin,
posiblemente debido a un fenotipo metablico donde la glucosa es altamente
La va de seal normal es que las clulas suprarrenales responden a la hormona de
pptido angiotensina II y a la despolarizacin potassiumby extracelular y la apertura de los
canales de calcio dependientes de voltaje, y el aumento en los niveles de calcio
citoplsmico estimula la expresin de la sintasa aldosterona. La dependencia de los
estmulos extracelulares puede, sin embargo, ser eludidas si las seales de aguas abajo
son inducidas directamente por mutaciones en los sistemas que normalmente

Fronteras en Fisiologa | www.frontiersin.org 9 De junio de 2017 | Volumen 8 | artculo 371

Clausen et al.
potenciales y de calcio de la membrana de control de los niveles, incluyendo un canal
de potasio ( KCNJ5, Choi et al., 2011 ), Un canal de calcio ( CACNA1D, Azizan et al., 2013 ), bomba se ve comprometida o porque la unin y el transporte de iones son una ff
Y una bomba de calcio ( ATP2B3,
Beuschlein et al., 2013 ). Ms recientemente, se ha encontrado una relacin entre el
DPA y causando mutaciones beta-catenina ( CTNNB1)
a excesivamente activar la va de sealizacin de Wnt que normalmente controla el
desarrollo de la corteza suprarrenal ( Teo et al., 2015 ). Incluso en las glndulas
suprarrenales con hiperplasia pero sin adenoma, las mutaciones somticas en CACNA1D
( Scholl et al., 2015 ) y ATP1A1
( Nishimoto et al., 2015 ) se han encontrado. El acoplamiento de ATP1A1 mutaciones a la
hipertensin no inmediatamente hacen tanto sentido como para los reguladores del
canal de potasio y calcio. Por qu una copia no funcional nica del gen han marcado
como correo ff efecto sobre la produccin de aldosterona? Una pista es que hay un
punto de acceso prominente para mutacin en TM1 al lado del ion coordinacin Glu327
en TM4, especialmente Leu104Arg se encuentra comnmente inAPAs, y otro punto
que ocurre de nuevo para alteraciones est en TM4 justo al lado de Glu327 ( Figura 1,
Kopec et al., 2014 ). Un tercer punto de acceso est en TM9, donde deleciones cierran al sitio
III, el sitio de sodio-especfico, se encuentran ( Figura 2).
La expresin de formas themutant de la causa de la bomba despolarizacin ( Beuschlein
et al, 2013.; Stindl et al., 2015 ), y estudios de expresin en Xenopus ovocitos muestran
que las mutaciones todos causan ganancia de funcin similar, a saber, que en lugar de
ser una bomba de iones, themutations en ATP1A1 hacer Thena, K-ATPasas en los
canales inicos que permiten protones sodiumor (dependiendo de la c mutacin
especificidad) a fluir en la clula. El potasio no es (o para las deleciones TM9, slo para
un menor de edad extender) transportados, y los niveles de potasio fisiolgicos tener
insignificante e ff ect ( Azizan et al., 2013 ). El e ff ect de convertir una bomba en un canal
es mucho ms grave que la simple inactivacin de la bomba. los ATP1A1
mutaciones muestran claramente este-nicas regiones wheremutations hacer que la bomba
se convierta han sido reportados en APAs un canal catinico, mientras que muchas de las
mutaciones causantes de enfermedad en
ATP1A2 y ATP1A3 parecen afectar la funcin de la bomba (cf. a continuacin).
Farmacolgicamente, el mismo es evidente inhibidores de la bomba de como los esteroides
son exia FL, pie cavo, atrofia ptica, y la prdida de audicin neurosensorial, Demos
cardiotnicos son txicos, pero no casi tan txica como una molcula enorme producido en Palythoa
corales, palitoxina, que se une la bomba de sodio y la convierte en un canal haciendo que
las puertas interior y exterior para abrir simultneamente. Palitoxina es la molcula no
peptdica segundo ms letal conocido, ya que slo una nica molcula en una superficie
celular puede disipar gradiente inico de la clula ( Rossini y Bigiani de 2011 ).
Alpha2 en la Enfermedad
HemiplegicMigraine familiar (FHM) es una forma autosmica heredada de la
migraa en los pacientes experimentan aura y debilidad en un lado del cuerpo
durante los ataques. FHM que causan mutaciones han sido identificados en tres
genes que codifican un canal de calcio (FHM1), un canal de sodio (FHM3) y la
subunidad alfa 2 (FHM2) ( De Fusco et al., 2003 ). Al menos 80 mutaciones en
ATP1A2 se han descrito para causar FHM2 ( Figura 4, revisado en Bottger et al,
2012.; Pelzer et al., 2016 ). En contraste con el
ATP1A1 mutaciones que todos los puntos de acceso de destino recurrentes, muchas de las
mutaciones en ATP1A2 se ha informado de una sola vez, y una ff ect tanto la
transmembrana y citoplasmticos de las partes de la protena. La mayora de las
mutaciones que se han caracterizado
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Estructura y funcin de las Na, K-ATPasa isoformas
causar la prdida o reduccin de la funcin, ya sea porque la funcin de ATPasa de la
reflejada, pero muchas de las mutaciones tambin perjudica tra FFI cking de la bomba
a la membrana ( Morth et al., 2009 , Spiller y Friedrich, 2014 ).
El Na, K-ATPasa en astrocitos con alfa2 y la subunidad beta2 tiene relativamente
bajos de potasio una nidad FFI y se sugiere a ser particularmente importante cuando
la concentracin de potasio extracelular es alta ( Larsen et al., 2014 ). De acuerdo con
esta sugerencia, modelos de ratones con mutaciones FHM2 golpeado en la
demostracin de una reduccin del aclaramiento de potasio y glutamato ( Bottger et al,
2016.; Capuani et al., 2016 ). los niveles de potasio y glutamato elevados son
conocidos para aumentar cortical difusin de la depresin, que se sugiere para
causar algunos de los sntomas experimentados por los pacientes que tienen un
ataque de migraa con aura, y una mayor difusin de la depresin se midi en los
ratones knockin ( Lauritzen et al., 2011 ). difusin de la depresin cortical se
caracteriza por una ola de la falta de actividad neuronal que viaja a travs de la
materia gris cerebral despus de un breve perodo de hiperexcitabilidad.
Normalmente, los astrocitos protegen contra la depresin cortical propagacin porque
ocupan de potasio y glutamato ( Lauritzen et al., 2011 ), Pero cuando hay una gran
necesidad de la restauracin de los gradientes inicos y un solo alelo fromwhich un
alfa2 completamente funcional se puede expresar, el astrocito puede no ser capaz de
fi ful ll que el papel a la satisfaccin: la Na, K-ATPasa es tanto directamente
involucrados en la limpieza de potasio e indirectamente en la limpieza glutamato,
debido a que el transportador de glutamato utiliza la energa de co-transporte de tres
iones de sodio y contratransporte de un ion de potasio para el transporte de una
molcula de glutamato.
Alpha3 en la Enfermedad
mutaciones autosmicas dominantes en ATP1A3 Se primera muestra para causar
de inicio rpido distona parkinsonismo (RDP, Aguiar de Carvalho et al., 2004 ), Y
ms tarde otros dos sndromes neurolgicos, AlternatingHemiplegia de la infancia
(AHC, Heinzen et al, 2012.; Rosewich et al., 2012 ) Y CEJILLAS (ataxia cerebelar,
et al., 2014 ). Aunque los tres sndromes fueron originalmente identificado como
fenotpicamente distinta, se ha hecho evidente que muchos pacientes no se
enmarcan en una categora u otra, pero pueden tener sntomas que caen en un
espectro continuo, as como sntomas nicos para las mutaciones individuales ( Rosewich
et al, 2014.; Paciorkowski et al, 2015.; Sweney et al, 2015.; Kanemasa et al, 2016.;
Liu et al, 2016.; Smedemark-Margulies et al, 2016.; Sweadner et al., 2016 ).
RDP se caracteriza por una activacin, evento estresante causando repentinos
(horas a das) aparicin de gradiente rostrocaudal irreversible de la distona con
parkinsonismo. El inicio es generalmente causada por el estrs fsico o emocional en
la edad adulta temprana, y adems de los ECTS ff motor de correos, la mayora de los
pacientes tienen sntomas psiquitricos ( Brashear et al., 2012 ). Los pacientes no
responden a la L-DOPA, y no hay ninguna terapia farmacolgica disponible.
AHC pacientes suelen ser diagnosticados antes de los 18 meses de edad a
partir de episodios recurrentes de debilidad o parlisis de un lado del cuerpo. Los
ataques pueden variar en longitud desde
10 De junio de 2017 | Volumen 8 | artculo 371
Clausen et al. Estructura y funcin de las Na, K-ATPasa isoformas

FIGURA 4 | mapas estructurales de las mutaciones que causan enfermedades. Los aminocidos alterados por mutaciones causantes de enfermedad en los tres genes de subunidad alfa se muestran como esferas y codificados por colores como se

indica para cada subunidad. ATP1A2 y ATP1A3 mutaciones que afectan a posiciones similares en los dos alfas tambin se indican. Las alteraciones de cidos alfa 1 amino no se han reportado en los otros alfas. Los residuos se asignan sobre la

estructura de rin de cerdo potasio ocluida 2ZXE ( Shinoda et al., 2009 ) (Alfa en negro de dibujos animados, beta en azul de dibujos animados, gamma en prpura de la historieta, iones de potasio como esferas de color rojo). En alpha1, todos los

residuos eliminados se indican. En alfa2 y 3, se indican slo los casos con delecin de los residuos individuales. Debajo de cada subunidad, se indica esquemticamente el que las espirales y hlices TM son el objetivo de las mutaciones. Las

mutaciones mltiples que afectan a los residuos en un nico segmento se indican mediante una marca si causan la misma enfermedad. Las mutaciones se enumeran debajo usando el mismo color de codificacin, FS: marco de lectura.

minutos a das y normalmente se combinan con sntomas paroxsticos adicionales como
distona, coreoatetosis, nistagmo y aproximadamente la mitad de los pacientes tienen
ataques epilpticos. Durante el sueo, los sntomas desaparecen ( Heinzen et al., 2014 ).
AHC se asocia ms con el progresivo deterioro de la salud del paciente entre los
ataques, incluyendo retraso en el desarrollo, retraso mental, hipotona y habilidades
motoras comprometidas. Para el tratamiento, el canal de calcio unarizine bloqueador fl
puede reducir la duracin y gravedad de los ataques en algunos pacientes, y
benzodiazepinas puede tener positivo e ff ect, posiblemente debido a que inducen el
sueo. Una dieta cetnico Tambin se ha informado de detener la progresin de la
enfermedad ( Roubergue et al., 2015 ).
sndrome CEJILLAS tpicamente comienza en la infancia cuando la fiebre desencadena
la enfermedad, que se caracteriza por ataxia cerebelosa,
son exia fl, y prdida progresiva de la vista y el odo. Nistagmo e hipotona son
tambin sntomas comunes ( Heimer et al., 2015 ). Para todas las tres
enfermedades, es evidente que la ATP1A3
mutaciones tienen una alta penetrancia, sino tambin que el fondo gentico de un
individuo eja un FF es importante para sus manifestaciones. Debido a la gravedad
de la RDP y AHC, las mutaciones son tpicamente de novo, mientras CEJILLAS
tambin se hereda.
En la actualidad hay cerca de 80 di ff Erent enfermedades asociadas a mutaciones
reportadas en ATP1A3 ( Figura 4). En algunas posiciones, cambios de aminocidos causar
RDP as como AHC, pero la mayora de las mutaciones son nicos para una de las
enfermedades, y hay correlaciones genotipo-fenotipo: todos los pacientes CEJILLAS
secuenciados tienen la misma, la mutacin individual, E818K, y todo las personas identi fi
cada con la mutacin tienen CEJILLAS. Por AHC y RDP, ATP1A3

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Clausen et al.
Las mutaciones se han encontrado en la mayora pero no todos los pacientes secuenciados,
por lo que queda por determinar si las mutaciones en otros genes pueden dar sntomas
similares. Sorprendentemente, slo dos mutaciones, D801N y E815K, representan hasta dos
terceras partes de los pacientes con HAI, mientras que las mutaciones causantes de RDP
parecen apuntar a la protena en trminos generales, sin puntos de acceso obvias ( Figura 4). En como se ha dilucidado inmany estudios, pero queda mucho por aprender acerca de cmo
comparacin con las mutaciones causantes de enfermedad en ATP1A1 y ATP1A2, RDP es en
ese sentido ms similar a FHM2 donde muchas de las mutaciones pueden estar asociados
con la prdida de funcin, mientras que algunas posiciones de punto de acceso dan los
fenotipos en AHC y CEJILLAS, como tambin se observa para la hipertensin que causan ATP1A1 probablemente revelar nuevos enlaces entre las mutaciones a ff in de subunidades alfa y
mutaciones. Queda por determinar si las ganancias alfa3 cualquiera de las funciones
novedosas en pacientes con HAI o capos, pero se ha sugerido que las mutaciones causantes
de AHC pueden ejercer un efecto negativo dominante e ff ect en el a3 expresa a partir del
alelo sano por un mecanismo desconocido ( Li et al., 2015 ).
Notablemente, ninguna de las mutaciones que cambian alfa1 de una bomba a un
canal han sido descritos para los otros genes, probablemente porque eso sera
demasiado severa alteracin. Algunas de las mutaciones en ATP1A2 y ATP1A3 orientar
las mismas posiciones ( Figura 4), pero es evidente a partir del mapeo estructural que
la
ATP1A3 mutaciones menudo se dirigen a los sitios de unin de iones, mientras que ese no
es el caso para ATP1A2, posiblemente, lo que sugiere que la unin de iones alfa2
deteriorada sera incompatible con la vida o que causan otros sntomas que FHM.
CONCLUSIN
El Na, K-ATPasa fue primero descrita hace 60 aos por Jens Christian Skou ( Skou,
1957 ), pero novela penetracin en la estructura atmica de la bomba, la regulacin
celular y fisiopatolgicos papeles
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Estructura y funcin de las Na, K-ATPasa isoformas
contina emergiendo, y muchos aspectos esperan futuros estudios. Las diferentes
isoformas de subunidades estn optimizados para los requisitos y desafos que tipos de
clulas di ff Erent enfrentan para mantener la homeostasis inica fi cas: la variacin
subunidad permite fi ne-sintonizacin de las propiedades cinticas bsicos de la bomba
la variacin determina interacciones con otros socios celulares y por lo tanto regula por
ejemplo, la actividad, la localizacin y la estabilidad de la bomba. Adems, las
posibilidades sorprendentemente mejoradas para ADN del paciente secuenciacin
condiciones fisiopatolgicas: adenomas distinta de la adrenal puede obtener una ventaja
de mutaciones somticas un ff in de la subunidad alfa 1, y las mutaciones alterando por
ejemplo, Los residuos de unin en alfa2 inico puede conferir enfermedades distintas de
FHM2. Tambin es todava enigmtico por qu las mutaciones Erent di ff en la causa gen
alpha3 tales enfermedades variadas, y desde alfa4 es esencial para la funcin
espermtica, las mutaciones en su gen es muy probable que una fertilidad ff ect los
portadores masculinos. Queda adems a determinar si las mutaciones en los genes de la
subunidad beta o FXYD estn asociados con enfermedades.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
MC, FH, y HP discutieron, escribieron y editaron el manuscrito e hicieron las
tablas y figuras.
FONDOS
HP y FH fueron financiados por la Fundacin Lundbeck. MC fue financiado por
AIAS, AU.
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El conflicto de intereses declaracin: Los autores declaran que la investigacin se llev a cabo en ausencia
de cualquier relacin comerciales o financieras que puedan interpretarse como un potencial conflicto de
intereses.
El revisor PMV y gastos de envo Editor declararon su filiacin compartido una FFI, y el editor de manejo
establece que el proceso, sin embargo, se reuni con los estndares de una revisin justa y objetiva.
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diecisis De junio de 2017 | Volumen 8 | artculo 371