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FARMACOS ANTIDEPRESIVOS

En la actualidad existen numerosas drogas antidepresivas de eficacia teraputica demostrada,


an para las formas ms graves de depresin. Se cuentan con agentes antidepresivos
tricclicos, los ms antiguos pero an no superados en eficacia especfica, los tetracclicos de
reciente aparicin, los inhibidores de la recaptacin de serotonina o 5-HT, cuya principal
ventaja es la disminucin de la incidencia de varios efectos adversos, los inhibidores de la
MAO, algunos especficos de la MAO-B, de accin reversible, y las sales de litio de accin
profilctica o preventiva de los trastornos bipolares mixtos y de la depresin mayor o
endgena. Tambin tiene aplicacin teraputica la terapia electroconvulsiva, que aunque muy
limitada, posee indicaciones precisas. Finalmente debe considerarse especialmente a la
psicoterapia como un arma teraputica ms. En la casi totalidad de los pacientes con
depresin psquica, la psicoterapia acta sinergsticamente con las drogas antidepresivas.

ORIGEN, QUMICA Y FARMACOCINTICA.


Antidepresivos tricclicos:
Las drogas de este grupo son todas derivadas de la dibenzoacepina o iminodibencilo, nucleo
heterocclico con dos anillos bencnicos, semejante a la fenotiazina en el que se reemplaza el
tomo de azufre de sta por un puente de etileno en la estructura cclica central. Al igual que
las fenotiazinas el iminodibencilo tiene una cadena lateral ligada al nitrgeno, con 3 tomos de
carbono y un nitrgeno terminal. La imipramina tiene 2 grupos metilos en el N terminal. Huhn
describi en Suiza en el ao 1957, que la imipramina carece de efectos en la esquizofrenia,
para la que originalmente fue sintetizada, pero en cambio result sumamente efectiva en el
tratamiento de la depresin psquica mayor, iniciando otra lnea de avance teraputico en
psiquiatra de gran trascendencia.

Pequeas modificaciones en la cadena lateral de la imipramina, que determinan cambios de


tipo farmacocintico principalmente, dan lugar al resto de los componentes del grupo. El
agregado de un Cl en posicin 7, origina la monoclorimipramina. La supresin de un metilo en
la cadena lateral de la imipramina, demetilacin, da origen a la desipramina. El agregado de un
metilo en la cadena lateral da lugar a la trimipramina. El reemplazo en la molcula de la
imipramina del puente de nitrgeno ( N-CH2- ...), en posicin 5 por un puente de carbono
(C=H2-....), origina la amitriptilina y la demetilacin de sta la nortriptilina. Estos agentes son
inhibidores de la recaptacin axonal de NA y 5-HT que constituye el principal mecanismo de
inactivacin fisiolgica de los neurotransmisores, con distinta potencia y selectividad. Tambin
son antagonistas de los receptores muscarnicos, de los Alfa 1 y de los histaminrgicos H1 y H2,
con potencia de moderada a elevada. Se absorben bien por via oral. Debido a su elevada
lipofilia se distribuyen ampliamente. La mxima concentracin plasmtica se alcanza en 8 a 12
horas. Poseen una vida media en general, prolongada, de 20 a 30 horas. La vida media de los
derivados demetilados, como la desipramina o la nortriptilina es por lo menos el doble de los
congneres metilados. Los tricclicos se metabolizan en hgado, con la participacin de enzimas
microsomales. El mecanismo ms importante es la oxidacin y posterior conjugacin con cido
glucornico. Un paso intermedio tambin muy importante es la demetilacin ya que los
metabolitos, como la desipramina por ejemplo, poseen acciones farmacolgicas y adquieren
mayor capacidad de inhibicin de recaptacin de NA, que los congneres iniciales.
Antidepresivos tetracclicos:
Son derivados de la imipramina. La maprotilina posee un puente de etileno que atraviesa la
estructura central de la molcula. Antagoniza principalmente la recaptacin de NA. Su vida
media es prolongada. La mianserina posee una estructura cclica adicional unida al ciclo central
de la molcula, lo que le confiere la caracterstica tetracclica. Es un anatagonista de los
receptores presinpticos Alfa 2, por lo que activa la liberacin de NA. Bloquea tambin los Alfa
1, los 5-HT 2, los 5-HT 1c y los H 1 y tiene escasas acciones antimuscarnicas. Su vida media es
intermedia duracin.

Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin de 5-HT o Serotonina.


Estos agentes carecen casi por completo de actividad sobre la recaptacin de otros
neurotrasmisores aminrgicos. Tampoco tienen afinidad por adrenoceptores postsinpticos, o
receptores muscarnicos, histaminrgicos, GABArgicos o de 5-HT. La fluoxetina fue el primer
agente utilizado y el prototipo del grupo. Tambin es un potente inhibidor de una enzima
citocromo P- 450 heptica, conocida como CYP2D6, que metaboliza a los antidepresivos
tricclicos, algunos neurolpticos, antiarrtmicos y betabloqueantes.

Ello explica las conocidas interacciones de la fluoxetina con los tricclicos cuando se los
administra conjuntamente (aumento de los niveles plasmticos de stos y potenciacin de sus
acciones) y sugiere la posibilidad de otras interacciones. La fluoxetina se absorbe
completamente por va oral pero su biodisponibilidad se reduce por su gran metabolizacin de
primer paso por el hgado.

Se metaboliza por oxidacin y conjugacin posterior. La vida media de la fluoxetina y de su


metabolito norfluoxetina es prolongada, de 40 a 70 horas. Se ligan firmemente a protenas
tisulares, por lo que despus de suprimir su administracin, la eliminacin del organismo es
muy prolongada

Se absorbe bien por va oral, aunque ms lentamente que los otros agentes del grupo. Su
metabolito demetilado pierde gran parte de su actividad farmacolgica. La vida media
plasmtica es aproximadamente la mitad de la fluoxetina, es decir de 22 a 30 horas.

La fluvoxamina es otro inhibidor de la recaptacin de 5-HT cuya composicin qumica es


diferente de sertralina y fluoxetina. Es una arilcetona-2-aminoetil oxima. Se absorbe bien y
rpidamente por va oral. Se une firmemente a protenas plasmticas y tisulares. Se metaboliza
en hgado, en forma similar a los otros agentes pero no produce metabolitos activos. Su vida
media es corta, 24 horas, aproximadamente.

Todos los inhibidores de la recaptacin de 5- HT pueden interaccionar con los antidepresivos


tricclicos y producir efectos adversos de sobredosis intoxicacin por tricclicos de acuerdo al
mecanismo metablico explicado precedentemente. Lo mismo puede ocurrir, y a travs del
mismo mecanismo, con el uso simultaneo de neurolpticos. La administracin conjunta de
estos agentes con frmacos I-MAO pueden acusar importantes efectos adversos, siendo el
principal el llamado sindrome de la serotonina, producido por un marcado incremento de
serotonina en el espacio intersinptico, caracterizado por hipertermia, temblores, mioclonos,
ansiedad, inquietud, incoordinacin, ataxia, delirios, extrema agitacin y coma. Este sndrome
puede ser fatal.
Inhibidores de la MAO (Monoaminoxidasa).
Estos frmacos inhiben la desaminacin oxidativa de las monoaminas. Existen 2 isoenzimas de
la MAO. La MAO-A es la forma ms comn en el intestino y desdobla selectivamente la 5- HT y
la NA. La MAO-B es ms comn en el cerebro y sus substratos preferidos son la feniletilamina y
la bencilamina. El resto de las aminas bigenas son metabolizadas indistintamenhte por las 2
isoenzimas.

Los primeros utilizados (fenelzina, nialamida y posteriormente tranilcipromina) son


inhibidores irreversibles de ambos tipos de MAO, siendo ste su principal inconveniente, ya
que la reactivacin de la actividad enzimtica depende prcticamente de nueva sntesis de la
misma, proceso que necesita 2 - 3 semanas para alcanzar la situacin inicial.

Durante ese tiempo las monoaminas se acumulan por falta de metabolizacin y pueden causar
importantes efectos adversos. Los inhibidores reversibles de la MAO slo lo hacen por unas
horas, menos de 24, por lo que su uso es ms seguro. La fenelzina y nialamida son derivadas
de la hidrazina, y como ella son hepatotxicos. Por eso la utilizacin de estos agentes a
disminuido ampliamente.

La tranilcipromina es un inhibidor de MAO, que resulta de la ciclacin de la anfetamina. No es


un derivado hidraznico. Son agentes no selectivos que inhiben indistintamente a la MAO-A
como a la MAO-B. La moclobemida es un derivado benzamdico, inhibidor selectivo de la MAO-
A, de accin reversible. Inhibe selectivamente la desaminacin de la 5-HT, NA y DA. El deprenil
o selegilina es una fenilisopropil-N-metilpropinilamina, inhibidor altamente selectivo de la
MAO-B. Esta isoenzima predomina en ciertas regiones del SNC, como los ganglios de la base.
Por eso, la selegilina ha demostrado utilidad en la enfermedad de Parkinson ya que inhibe
selectivamente la degradacin de la dopamina intracerebral. Algunas benzodiacepinas del
grupo de las triazolobenzodiacepinas han demostrado poseer tambin acciones
antidepresivas, aunque su uso en esa indicacin es limitado. El rol del alprazolam ha sido
evaluado en tal sentido demostrando ciertas acciones antidepresivas y para el control de las
crisis de pnico. Un compuesto relacionado, el adinazolam, ha demostrado en forma
experimental sensibilizar a neuronas hipocampales a la serotonina, de tal manera que
posiblemente sea un agente potencialmente til como antidepresivo.

MECANISMOS DE ACCIN.
El mecanismo de la accin de los antidepresivos es an un tema de discusin. Previamente se
consideraba que la depresin se originara en una desregulacin del sistema noradrenrgico
cerebral, sobre todo de las neuronas localizadas en el locus coeruleus, cerca del piso del IV
ventrculo, neuronas que se proyectan ampliamente a centros cerebrales superiores.
Posteriormente cobr vigencia la desregulacin del sistema serotoninrgico, localizado
principalmente en el cerebro medio y ncleo del rafe, que tambin se proyecta ampliamente
en el cerebro. Sin embargo, como los sistemas monoaminrgicos cerebrales estn
interconectados, es posible que el origen del problema depresivo incluya a ms de un sistema.
Existen tambin hormonas como el cortisol, la T3, y sus factores hipotalmicos de liberacin
que juegan un rol en la gnesis de las depresiones.

De acuerdo con las acciones que producen los agentes antidepresivos, parece lgico relacionar
dichas acciones con mecanismos de adaptacin o regulacin de receptores, sobre todo los de
NA y 5-HT. Los antidepresivos que se utilizan actan de acuerdo a uno de los siguientes
mecanismos: reducen la degradacin de neurotransmisores, como por ejemplo los inhibidores
de la MAO, o bloquean la recaptacin de los mismos en las sinapsis, como por ejemplo los
tricclicos o la fluoxetina. Otros como los tetracclicos, adems bloquean autoreceptores como
los Alfa 2 adrenrgicos. En cualquier caso, la concentracin de los neurotransmisores en el
espacio intersinptico se incrementa marcadamente. Sin embargo, aunque esta accin ocurre
inmediatamente, la respuesta clnica antidepresiva se observa recin despus de varias
semanas. Esto indica que se desarrollan mecanismos de adaptacin, compensacin o
autorregulacin de los receptores involucrados y que dichos mecanismos son ms importantes
que la disponibilidad inmediata de los neurotransmisores en las sinapsis para la determinacin
del comienzo de la accin antidepresiva.

Los siguientes efectos sobre los receptores a monoaminas se desarrollan por la accin de los
agentes antidepresivos tricclicos y por los inhibidores de la recaptacin de 5-HT.

1. Bloqueo de la captacin axonal de NA y de 5-HT , lo que produce aumento de la


concentracin y mayor disponibilidad de los neurotransmisores en la sinapsis.

2. Como consecuencia, se produce un estmulo desencadenado por la NA y 5-HT sobre los


autoreceptores presinpticos Alfa 2 y de 5-HT.

3. Como el tratamiento es continuado, la actividad de las neuronas sufre una progresiva


adaptacin, que incluye una desensibilizacin de los receptores presinpticos, continuamente
activados.

4. Ello da lugar a un retorno progresivo al estado previo y un aumento de la respuesta a los


agonistas Alfa 1 y posiblemente a una aumentada sensibilidad a la 5-HT.

5. En la administracin crnica, por la mayor disponiblidad de NA, se reduce el nmero y la


sensibilidad de los receptores Beta adrenrgicos, por regulacin en descenso.

6. Tambin se observa un aumento de la respuesta de los receptores Alfa 1, por aumento del
nmero y sensiblidad de los mismos. Ello ocurre porque los antidepresivos tricclicos son
tambin bloqueadores Alfa 1, lo que origina una regulacin en ascenso de estos receptores,
situacin opuesta a lo que ocurre con los receptores Beta.

7. En tratamientos prolongados, la inhibicin de la recaptacin de 5-HT, sobre todo por los


agentes inhibidores especficos, se traduce por un aumento de la disponibilidad de 5-HT y
potenciacin de la transmisin serotoninrgica pos tsinptica. Tambin disminuye la
sensibilidad de los autoreceptores presinpticos de 5-HT.

8. Los antidepresivos tricclicos producen efectos similares sobre la transmisin


serotoninrgica y los inhibidores de MAO disminuyen la sensibilidad de los receptores
presinticos de la 5-HT y en consecuencia, tambin incrementan la actividad de 5-HT
postsinptica.

9. En resumen, el efecto neto de los agentes mencionados, es incrementar la transmisin


serotoninrgica.

10. Los agentes tetracclicos no parecen interferir con la recaptacin axonal de catecolaminas.
La mayor disponibilidad de NA en la sinapsis se debera a un bloqueo de los receptores Alfa 2
presinpticos.
11. Los tricclicos tambin son antagonistaqs de los receptores muscarnicos y de los
histaminrgicos H1 y H2. Como fuera especificado precedentemente, tambin bloquean los
Alfa.

12. Ninguno de los antidepresivos parece ejercer acciones importantes en el sistema


dopaminrgico, al contrario de los neurolpticos que son antagonistas de la DA. En resumen, la
accin de los antidepresivos ocurrira por un aumento de la disponibilidad de NA y sobre todo
5-HT en la hendidura sinptica, por inhibicin de la recaptacin axonal de las monoaminas.

El desarrollo de los efectos antidepresivos demora 2-3 semanas o a veces ms en aparecer,


porque el incremento de la concentracin de los neurotransmisores en el espacio
intersinptico activa los autoreceptores presinpticos, que inhiben la liberacin de los mismos
y se recupera el equilibrio inicial. Sin embargo, el mantenimiento de la teraputica origina una
adaptacin progresiva de los receptores presinpticos por disminucin de la sensibilidad y por
regulacin en descenso. De esa manera, luego de 2-3 semanas de tratamiento, a pesar de la
mayor concentracin de los neurotransmisores en la hendidura, no se produce la
autoregulacin negativa de la liberacin fisiolgica. El resultado final, luego de ese tiempo, es
el incremento de la transmisin noradrenrgica y serotoninrgica principalmente, o su
potenciacin en las estructuras cerebrales involucradas. El bloqueo de los receptores
muscarnicos, de los H1 y H2 y de los Alfa 1, por los frmacos tricclicos, se relaciona
primariamente con los efectos adversos de estos agentes (efectos anticolinrgicos, sedacin,
hipotensin ortostatica) y no con sus acciones antidepresivas. El incremento de la transmisin
serotoninrgica por parte de los agentes antidepresivos es coincidente con las teoras que
involucran a la serotonina en la genesis de la depresin. Algunos investigadores postulan que
la depresin est relacionada con una funcin incrementada de los autoreceptores
presinpticos de 5-HT que trae como consecuencia una inhibicin de la transmisin
serotoninrgica. Coincidentemente con esta postulacin, tambin fue demostrado que la
supresin del triptofano, precursor en la sntesis de la 5-HT, de la dieta, produce una depresin
moderada o leve en personas normales, y agrava la depresin de pacientes deprimidos.

La administracin del triptofano hace desaparecer el cuadro clnico o provoca una importante
mejora. La 5-HT es tambin esencial para el mantenimiento de funciones orgnicas como el
sueo, ritmos circadianos y la temperatura corporal, funciones que se encuentran alteradas en
los pacientes con depresin. Todos estos hallazgos y el mejor conocimiento los mecanismos de
accin de las drogas antidepresivas, tienden a ratificar la relacin entre dficit de la
transmisin de la transmisin serotoninrgica y la gnesis de la depresin psquica.

ACCIONES FARMACOLGICAS

Sistema Nervioso Central: Accin Psicotrpica Antidepresiva: En personas normales los


antidepresivos no producen efectos muy aparentes, salvo ligera euforia y discreta sedacin o
sonmolencia inicial, cansancio, efectos anticolinrgicos y dificultad para la concentracin,
principalmente on los tricclicos.. En cambio en pacientes con depresin, luego de un periodo
de latencia de 2 a 3 semanas, el estado de nimo comienza a mejorar, el humor tambin
mejora, y aparece paulatinamente una sensacin de bienestar. Los trastornos del sueo
tienden a desaparecer y disminuye el nmero de veces que el paciente se despierta.
Disminuye el nmero de REM (movimientos oculares rpidos) y aumenta la latencia o tiempo
de aparicin de los REM, una vez iniciado el sueo .La amitriptilina, la clorimipramina y la
trazadona son especialmente sedantes, en tal sentido. Tambin los IMAO corrigen los
trastornos del sueo, insomnio o hipersomnia. Por accin de los antidepresivos, el apetito
mejora progresivamente, lo mismo que se eleva la autoestima y disminuyen las ideas de culpa.
No todos los pacientes responden con una mejora similar.

Aparentemente la depresin mayor recurrente es la forma clnica que responde mejor. Un


escaso nmero de pacientes no responde al tratamiento, aunque tambin es frecuente
observar insuficientes dosis y abandono precoz del tratamiento por no obtenerse respuesta
rpidamente. En algunos pacientes, el efecto antidepresivo puede desencadenar un cuadro de
excitacin hipomanaca o mana franca, sobre todo en pacientes con trastornos bipolares y con
dosis altas. Debe considerarse en tal sentido, que la fluoxetina y congneres tienen efectos
estimulantes, y se presume (ya que no existen evidencias definitivas), que tambin
incrementan en los pacientes la hostilidad y agresividad. Excluyendo estos pacientes, la
incidencia de hipomana o mana es de menos del 1 %.

Acciones sobre SNA: Los derivados tricclicos poseen un potente efecto anticolinrgico,
particularmente antimuscarnico de tipo atropnico. Los pacientes tratados con tricclicos
pueden desarrollar constipacin, disminucin de las secreciones exocrinas, de la salivacin, por
ejemplo, midriasis, visin borrosa, taquicardia, palpitaciones y retencin urinaria. Este ltimo
efecto puede ser importante en pacientes de edad, sexo masculino, con adenoma de benigno
de prstata, ya que la complicacin es frecuente en los mismos.

La fluoxetina y los inhibidores especficos de la recaptacin de 5-HT, prcticamente carecen de


efectos anticolinrgicos. Los agentes tetracclicos tambin ejercen escasas acciones
antimuscarnicas pero como bloquen los receptores Alfa 2 presinpticos, los Alfa 1, los 5-HT2, y
los H1, poseen acciones sedativas marcadas. Los IMAO, aunque no son bloqueadores de los
receptores muscarnicos, producen con frecuencia sequedad de boca, visin borrosa,
constipacin y trastornos de la miccin. Tambin se ha observado aumento de la secrecin
sudoral localizada por activacin de los receptores Alfa 1 de las glndulas sudorparas.
Acciones cardiovasculares. Los agentes tricclicos pueden producir hipotensin ortosttica,
efecto relacionado con sus acciones bloqueadoras Alfa 1 y taquicardia sinusal por bloqueo
muscarnico. Estas acciones son frecuentes (5 al 20 %). Tambin pueden producir algunos
trastornos del ritmo cardaco, particularmente en pacientes con patologa preexistente como
un bloqueo de rama por ejemplo, y desencadenar un bloqueo A-V completo.

Los triciclicos son adems cardiodepresores, efecto tipo quinidina, que es potencialmente
peligroso por las interacciones con otras drogas, de accin similar. El ECG de los pacientes
tratados con tricclicos puede demostrar prolongacin de los tiempos de conduccin (P-R ; QRS
y Q-T), e inversin o aplanamiento de la onda T. La mayor disponibilidad de catecolaminas a
nivel miocrdico puede resultar en varias formas de cardiotoxicidad. Por las razones aludidas,
el estado funcional cardiovascular de los pacientes tratados crnicamente con antidepresivos
tricclicos debe ser peridicamente evaluado.

La fluoxetina y otros inhibidores de la recaptacin de 5-HT producen pocos efectos cardacos.


La trazadona incluso produce una leve bradicardia

Los IMAO no selectivos, del tipo de la tranilcipromina o los hidraznicos como la fenelzina,
producen frecuentemente hipotensin ortosttica, invocndose varias razones como causa:
inhibicin dde la liberacin de NA por activacin de los receptores Alfa 2 presinpticos,
formacin de octopamina, inhibicin de la tirosinhidroxilasa , todo ello por mayor
disponibilidad neuronal de la NA y DA. Por el mismo mec anismo los IMAO, son agentes
antihipertensivos, aunque su uso en tal sentido es limitado. Adems la inhibicin irreversible
de MAO, determina que el efecto persiste por 2-3 semanas, ya que la recuperacin depende
de nueva sntesis de de MAO.

Ello puede llevar a una acumulacin de tiramina, precursor de las catecolaminas en el proceso
biosinttico y tambin presente en numerosos alimentos. El exceso de tiramina puede
desencadenar uno de los efectos adversos ms serios de los IMAO, la crisis hipertensiva. Los
IMAO-A, de accin reversible poseen menos efectos adversos cardiovasculares. La MAO-A
metaboliza preferentemente a la tiramina y como la accin de inhibidores reversibles, como la
moclobemida, dura slo unas horas el efecto adverso mencionado es mucho ms difcil de
ocurrir.

Por otra parte, los inhibidores de la MAO-B, como el deprenil, a las dosis que son necesarias
en teraputica, dejan de ser selectivos y afectan preferentemente el metabolismo de la DA,
por lo que son de utilidad en la enfermedad de Parkinson. Otras acciones: La fluoxetina y los
inhibidores de la recaptacin de 5-HT desarrollan efectos anorexgenos, que deben ser
considerados en la institucin del tratamiento. Su indicacin sera ms conveniente en
pacientes obesos. Estos agentes tambin fueron involucrados en la regulacin del consumo de
alcohol en alcohlicos crnicos, reduciendo el consumo.

EFECTOS ADVERSOS

Antidrepresivos Tricclicos: La incidencia de efectos adversos de los agentes tricclicos es


relativamente elevada, 5 % aproximadamente. Los mismos dependen principalmente de las
acciones que se generan por el bloqueo de los receptores sobre los que actan. Pueden
mencionarse los siguientes:

1. Trastornos de la acomodacin visual, midriasis y posibilidad de desarrollo de glaucoma o


complicacin de un glaucoma de ngulo estrecho.

2. Retencin urinaria, sobre todo en ancianos con hipertrofia prosttica. Miccin retardada.

3. Trastornos aparato digestivo: sequedad bucal, trastornos para hablar, constipacin,


disminucin de las secreciones, retardo del tiempo de vaciamiento gstrico, interacciones
entre drogas a nivel de la absorcin.

4 Efectos sobre SNC: Trastornos de la memoria, confusin, debilidad, fatiga, delirio (tipo
atropnico). Sedacin. Adems, potenciacin de la accin depresora de otros agentes como el
alcohol, barbitricos o benzodiacepinas.ansiolticas. Reacciones extrapiramidales. Temblor,
(que responde a los betabloqueantes), convulsiones tnico-clnicas, sobre todo en nios.
Hipomana o mania franca.

5. Efectos sobre aparato cardiovascular: hipotensin ortosttica, taquicardia, modificaciones


del ECG (prolongacin del P-R, QRS y Q-T). Bloqueo A-V. Depresin miocrdica. Precipitacin
de una insuficiencia cardiaca en pacientes predispuestos.

6. Trastornos de la funcin sexual: disminucin de la libido, anorgasmia, impotencia.

7. Erupciones cutneas, agranulocitosis, ictericia colestsica, aumento de peso (efecto comn


de los antidepresivos, a excepcin de la fluoxetina y congneres). Sudoracin excesiva, de
causa no bien determinada.
Inhibidores de MAO:
1. Hipotensin ortosttica, por la desregulacin noradrenrgica. Posibilidad de crisis
hipertensiva, sndrome tiramnico o sndrome del queso, sobre todo con los IMAO
irreversibles. La crisis hipertensiva por IMAO debe ser tratada con un bloqueador de los
receptores Alfa 1, de accin rpida y corta vida media como la fentolamina (Regitina) , i.v., 5-
10 mg 2. Hepatotoxicidad: ictericia hepatocelular (mas grave con los compuestos hidraznicos).
3. Irritabilidad, hiperreflexia, trastornos de la eyaculacin y de la libido, agitacin y
alucinaciones, sobre todo en casos de sobredosificacin.

Inhibidores de la recaptacin de 5-HT.


La fluoxetina y sus congneres no producen efectos anticolinrgicos. Tampoco producen
hipotensin ortosttica o trastornos del ritmo cardaco. Por ello son considerados agentes ms
seguros que los tricclicos o IMAO.

1. Sin embargo, son frecuentes otros efectos adversos como la nusea, anorexia y diarrea.
Tambin ansiedad, nerviosismo, insomnio, mareos, fatiga o astenia, sudoracin y
disfuncin sexual como disminucin de la libido y trastornos de la eyaculacin. La
frecuencia de estos los efectos adversos es de 5 a 30 %. Un pequeo porcentaje de
pacientes debe suspender la administracin de fluoxetina por los efectos adversos, pero
debido a la vida media relativamente prolongada de este agente y su metabolito activo,
norfluoxetina, la desaparicin de los efectos adversos puede demorar en resolverse.
Otros efectos frecuentes derivan de sus acciones estimulantes: ansiedad, nerviosismo,
temblor e insomnio.
2. Pueden desencadenar hipomana o mana franca, sobre todo en pacientes con
trastornos bipolares. Tambin reacciones psicticas o paranoides. Se han registrado
reacciones distnicas, convulsiones, disquinesia orolingual, acatisia y empeoramiento de
reacciones extrapiramidales en pacientes tratados con neurolpticos.
3. Poco despus de la comercializacin de la fluoxetina, se describieron sospechas acerca
que podra inducir ideacin suicida y comportamiento violento. El primer efecto (ideacin
suicida), ha sido descartadio en la actualidad pero se sigue dudando que no aumente la
agresividad y la hostilidad.

INTERACCIONES ENTRE DROGAS.

Los agentes antidepresivos pueden provocar graves interacciones cuando se administran


conjuntamente y adems interaccionan con otros frmacos o comidas por lo que su uso
teraputico debe ser cuidadoso en todos los casos. La interaccin de antidepresivos
tricclicos con IMAO puede desencadenar graves efectos caracterizados por hiperpirexia,
excitacin del SNC, convulsiones, hipertensin arterial y coma. Su mecanismo no es bien
conocido. Se aconseja un periodo libre de frmacos de por lo menos 14 das para
prescribir el otro. En la actualidad se ha experimentado con la combi-nacin de IMAO con
tricclicos, en dosis pequeas, vigilando sus efectos. Los tricclicos tambin potencian la
accin del alcohol y otros depresores del SNC. Los efectos de los tricclicos pueden
potenciarse si se administran conjuntamente con fenitoina, fenilbutazona, aspirina,
neurolpticos derivados de la fenotiazina, ya que los mismos desplazan a los tricclicos del
transportador plasmtico, la albmina, incrementando su fraccin libre. De la misma
manera tambin potencian sus efectos por inhibicin del metabolismo los anticonceptivos
hormonales y otros esteroides, el metilfenidato, otros neurolpticos, la cimetidina, el
propranolol. Finalmente, los barbitricos y el tabaquismo activan su metabolismo por
induccin enzimtica.
Los IMAO producen un marcado incremento de las concentraciones de las aminas
bigenas en el sistema nervioso. Por lo tanto la administracin conjunta de agentes como
las anfetaminas, efedrina, tiramina (presente en muchas comidas , vinos aejos, quesos
estacionados), levodopa, aminas simpaticomimticas , nafazolina, pseudoefedrina y otras,
producen un desplazamiento de las catecolaminas almacenadas que pasan al espacio
intersinptico y pueden desencadenar graves reacciones hipertensivas.
Se han descrito accidentes cerebrovasculares y muerte por este mecanismo. Los
inhibidores de la recaptacin de 5-HT, fluoxetina y derivados, tambin pueden producir
graves interacciones. La interaccin con tricclicos ya fue mencionada.

La fluoxetina inhibe un citocromo P-450, CYP2D6, enzima que metaboliza a los tricclicos.
El resultado de la administracin conjunta puede entonces producir un aumento de la
concentracin plasmtica de los tricclicos de 4 a 5 veces la concentracin inicial con
efectos de intoxicacin por estos ltimos. La interaccin con neurolticos puede tambin
ser de gravedad. Es un efecto de inhibicin enzimtica de la fluoxetina para los
neurolpticos y viceversa. Por ejemplo la concentracin de haloperidol puede
incrementarse marcadamente si se lo administra en conjunto con fluoxetina.

La administracin conjunta de fluoxetina e IMAO, puede desencadenar el sindrome de la


serotonina caracterizado por gran ansiedad, inquietud extrema, temblores, escalofros,
incoordinacin, insomnio y efectos cardiovasculares. Puede ser fatal. Ha ocurrido incluso
en pacientes que han suprimido la fluoxetina una o dos semanas antes de los IMAO.
La combinacin de fluoxetina y carbamazepina puede tambin desencadenar el sndrome
de la serotonina. Otros agentes no psicotrpicos, como algunos betabloqueantes como el
metoprolol y varios antiarrtmicos son tambin metabolizados por la enzima CYP2D6 y por
lo tanto su combinacin con fluoxetina puede resultar en intoxicacin por dichos
frmacos.

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