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Ello explica las conocidas interacciones de la fluoxetina con los tricclicos cuando se los
administra conjuntamente (aumento de los niveles plasmticos de stos y potenciacin de sus
acciones) y sugiere la posibilidad de otras interacciones. La fluoxetina se absorbe
completamente por va oral pero su biodisponibilidad se reduce por su gran metabolizacin de
primer paso por el hgado.
Se absorbe bien por va oral, aunque ms lentamente que los otros agentes del grupo. Su
metabolito demetilado pierde gran parte de su actividad farmacolgica. La vida media
plasmtica es aproximadamente la mitad de la fluoxetina, es decir de 22 a 30 horas.
Durante ese tiempo las monoaminas se acumulan por falta de metabolizacin y pueden causar
importantes efectos adversos. Los inhibidores reversibles de la MAO slo lo hacen por unas
horas, menos de 24, por lo que su uso es ms seguro. La fenelzina y nialamida son derivadas
de la hidrazina, y como ella son hepatotxicos. Por eso la utilizacin de estos agentes a
disminuido ampliamente.
MECANISMOS DE ACCIN.
El mecanismo de la accin de los antidepresivos es an un tema de discusin. Previamente se
consideraba que la depresin se originara en una desregulacin del sistema noradrenrgico
cerebral, sobre todo de las neuronas localizadas en el locus coeruleus, cerca del piso del IV
ventrculo, neuronas que se proyectan ampliamente a centros cerebrales superiores.
Posteriormente cobr vigencia la desregulacin del sistema serotoninrgico, localizado
principalmente en el cerebro medio y ncleo del rafe, que tambin se proyecta ampliamente
en el cerebro. Sin embargo, como los sistemas monoaminrgicos cerebrales estn
interconectados, es posible que el origen del problema depresivo incluya a ms de un sistema.
Existen tambin hormonas como el cortisol, la T3, y sus factores hipotalmicos de liberacin
que juegan un rol en la gnesis de las depresiones.
De acuerdo con las acciones que producen los agentes antidepresivos, parece lgico relacionar
dichas acciones con mecanismos de adaptacin o regulacin de receptores, sobre todo los de
NA y 5-HT. Los antidepresivos que se utilizan actan de acuerdo a uno de los siguientes
mecanismos: reducen la degradacin de neurotransmisores, como por ejemplo los inhibidores
de la MAO, o bloquean la recaptacin de los mismos en las sinapsis, como por ejemplo los
tricclicos o la fluoxetina. Otros como los tetracclicos, adems bloquean autoreceptores como
los Alfa 2 adrenrgicos. En cualquier caso, la concentracin de los neurotransmisores en el
espacio intersinptico se incrementa marcadamente. Sin embargo, aunque esta accin ocurre
inmediatamente, la respuesta clnica antidepresiva se observa recin despus de varias
semanas. Esto indica que se desarrollan mecanismos de adaptacin, compensacin o
autorregulacin de los receptores involucrados y que dichos mecanismos son ms importantes
que la disponibilidad inmediata de los neurotransmisores en las sinapsis para la determinacin
del comienzo de la accin antidepresiva.
Los siguientes efectos sobre los receptores a monoaminas se desarrollan por la accin de los
agentes antidepresivos tricclicos y por los inhibidores de la recaptacin de 5-HT.
6. Tambin se observa un aumento de la respuesta de los receptores Alfa 1, por aumento del
nmero y sensiblidad de los mismos. Ello ocurre porque los antidepresivos tricclicos son
tambin bloqueadores Alfa 1, lo que origina una regulacin en ascenso de estos receptores,
situacin opuesta a lo que ocurre con los receptores Beta.
10. Los agentes tetracclicos no parecen interferir con la recaptacin axonal de catecolaminas.
La mayor disponibilidad de NA en la sinapsis se debera a un bloqueo de los receptores Alfa 2
presinpticos.
11. Los tricclicos tambin son antagonistaqs de los receptores muscarnicos y de los
histaminrgicos H1 y H2. Como fuera especificado precedentemente, tambin bloquean los
Alfa.
La administracin del triptofano hace desaparecer el cuadro clnico o provoca una importante
mejora. La 5-HT es tambin esencial para el mantenimiento de funciones orgnicas como el
sueo, ritmos circadianos y la temperatura corporal, funciones que se encuentran alteradas en
los pacientes con depresin. Todos estos hallazgos y el mejor conocimiento los mecanismos de
accin de las drogas antidepresivas, tienden a ratificar la relacin entre dficit de la
transmisin de la transmisin serotoninrgica y la gnesis de la depresin psquica.
ACCIONES FARMACOLGICAS
Acciones sobre SNA: Los derivados tricclicos poseen un potente efecto anticolinrgico,
particularmente antimuscarnico de tipo atropnico. Los pacientes tratados con tricclicos
pueden desarrollar constipacin, disminucin de las secreciones exocrinas, de la salivacin, por
ejemplo, midriasis, visin borrosa, taquicardia, palpitaciones y retencin urinaria. Este ltimo
efecto puede ser importante en pacientes de edad, sexo masculino, con adenoma de benigno
de prstata, ya que la complicacin es frecuente en los mismos.
Los triciclicos son adems cardiodepresores, efecto tipo quinidina, que es potencialmente
peligroso por las interacciones con otras drogas, de accin similar. El ECG de los pacientes
tratados con tricclicos puede demostrar prolongacin de los tiempos de conduccin (P-R ; QRS
y Q-T), e inversin o aplanamiento de la onda T. La mayor disponibilidad de catecolaminas a
nivel miocrdico puede resultar en varias formas de cardiotoxicidad. Por las razones aludidas,
el estado funcional cardiovascular de los pacientes tratados crnicamente con antidepresivos
tricclicos debe ser peridicamente evaluado.
Los IMAO no selectivos, del tipo de la tranilcipromina o los hidraznicos como la fenelzina,
producen frecuentemente hipotensin ortosttica, invocndose varias razones como causa:
inhibicin dde la liberacin de NA por activacin de los receptores Alfa 2 presinpticos,
formacin de octopamina, inhibicin de la tirosinhidroxilasa , todo ello por mayor
disponibilidad neuronal de la NA y DA. Por el mismo mec anismo los IMAO, son agentes
antihipertensivos, aunque su uso en tal sentido es limitado. Adems la inhibicin irreversible
de MAO, determina que el efecto persiste por 2-3 semanas, ya que la recuperacin depende
de nueva sntesis de de MAO.
Ello puede llevar a una acumulacin de tiramina, precursor de las catecolaminas en el proceso
biosinttico y tambin presente en numerosos alimentos. El exceso de tiramina puede
desencadenar uno de los efectos adversos ms serios de los IMAO, la crisis hipertensiva. Los
IMAO-A, de accin reversible poseen menos efectos adversos cardiovasculares. La MAO-A
metaboliza preferentemente a la tiramina y como la accin de inhibidores reversibles, como la
moclobemida, dura slo unas horas el efecto adverso mencionado es mucho ms difcil de
ocurrir.
Por otra parte, los inhibidores de la MAO-B, como el deprenil, a las dosis que son necesarias
en teraputica, dejan de ser selectivos y afectan preferentemente el metabolismo de la DA,
por lo que son de utilidad en la enfermedad de Parkinson. Otras acciones: La fluoxetina y los
inhibidores de la recaptacin de 5-HT desarrollan efectos anorexgenos, que deben ser
considerados en la institucin del tratamiento. Su indicacin sera ms conveniente en
pacientes obesos. Estos agentes tambin fueron involucrados en la regulacin del consumo de
alcohol en alcohlicos crnicos, reduciendo el consumo.
EFECTOS ADVERSOS
2. Retencin urinaria, sobre todo en ancianos con hipertrofia prosttica. Miccin retardada.
4 Efectos sobre SNC: Trastornos de la memoria, confusin, debilidad, fatiga, delirio (tipo
atropnico). Sedacin. Adems, potenciacin de la accin depresora de otros agentes como el
alcohol, barbitricos o benzodiacepinas.ansiolticas. Reacciones extrapiramidales. Temblor,
(que responde a los betabloqueantes), convulsiones tnico-clnicas, sobre todo en nios.
Hipomana o mania franca.
1. Sin embargo, son frecuentes otros efectos adversos como la nusea, anorexia y diarrea.
Tambin ansiedad, nerviosismo, insomnio, mareos, fatiga o astenia, sudoracin y
disfuncin sexual como disminucin de la libido y trastornos de la eyaculacin. La
frecuencia de estos los efectos adversos es de 5 a 30 %. Un pequeo porcentaje de
pacientes debe suspender la administracin de fluoxetina por los efectos adversos, pero
debido a la vida media relativamente prolongada de este agente y su metabolito activo,
norfluoxetina, la desaparicin de los efectos adversos puede demorar en resolverse.
Otros efectos frecuentes derivan de sus acciones estimulantes: ansiedad, nerviosismo,
temblor e insomnio.
2. Pueden desencadenar hipomana o mana franca, sobre todo en pacientes con
trastornos bipolares. Tambin reacciones psicticas o paranoides. Se han registrado
reacciones distnicas, convulsiones, disquinesia orolingual, acatisia y empeoramiento de
reacciones extrapiramidales en pacientes tratados con neurolpticos.
3. Poco despus de la comercializacin de la fluoxetina, se describieron sospechas acerca
que podra inducir ideacin suicida y comportamiento violento. El primer efecto (ideacin
suicida), ha sido descartadio en la actualidad pero se sigue dudando que no aumente la
agresividad y la hostilidad.
La fluoxetina inhibe un citocromo P-450, CYP2D6, enzima que metaboliza a los tricclicos.
El resultado de la administracin conjunta puede entonces producir un aumento de la
concentracin plasmtica de los tricclicos de 4 a 5 veces la concentracin inicial con
efectos de intoxicacin por estos ltimos. La interaccin con neurolticos puede tambin
ser de gravedad. Es un efecto de inhibicin enzimtica de la fluoxetina para los
neurolpticos y viceversa. Por ejemplo la concentracin de haloperidol puede
incrementarse marcadamente si se lo administra en conjunto con fluoxetina.