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Captulo 1

Introduccin a
micas
Ewa Gubb y Rune Matthiesen

Abstract
o
Explotar el potencial de las micas para el diagnstico clnico, pronstico y con fines teraputicos actualmente
ha estado recibiendo mucha atencin. En los ltimos aos, la mayor parte del esfuerzo se ha puesto en
demostrar las posibles aplicaciones clnicas de los distintos campos micas. El anlisis de costo-eficacia ha
sido, hasta ahora, tanto descuidado. El costo de las aplicaciones micas derivados sigue siendo muy alta, pero
los futuros avances tecnolgicos son propensos a superar este problema.
En este captulo, vamos a dar un contexto general de los principales campos micas y tratar de dar
algunos ejemplos de las aplicaciones ms exitosas de micas que podran ser utilizados en el diagnstico
clnico y en un contexto teraputico.

palabras clave: La investigacin clnica, la bioinformtica, micas, aprendizaje automtico,


diagnstico, teraputico.

1.
micas
y Omes
micas se refiere a diferentes ramas de la ciencia que trata con omes, siendo este ltimo
colecciones completas de objetos o enteros los sistemas bajo estudio, como genoma, proteoma,
metaboloma, etc. Tanto micas y ome tienen slo recientemente graduado en sus humildes
orgenes como sufijos simples de dubi- etimologa ous de pleno derecho, generalmente
aceptada sustantivos. El ms antiguo y conocido de la familia omes de nombres es, por
supuesto, genoma. El trmino se introdujo en 1920 por el botnico alemn Hans Winkler, de
Gen ( gen) + (MOS cro-) om ( cromosoma ). La palabra cromosoma es an ms antigua,
derivada de la chromosom alemn, acuado en 1888 por Wilhelm von Waldeyer-Hartz (1836-
1921), de la Khroma griega ( color) + soma ( cuerpo),
Genome se define ahora como el contenido gentico total contenida en un conjunto haploide de
cromosomas en los eucariotas, en un solo mosome cro- en bacterias, en el ADN o ARN de
virus, o, ms simplemente, como el material gentico de un organismo [The American Su -.
Itage Diccionario de la Lengua Ingls, 4 edicin, desde Dictio- de nary.com sitio web (1)]. El
sufijo -OMe es ahora de uso generalizado y se cree que se origin como una derivacin
regresiva de genoma (1). Como genoma se entiende para abarcar el contenido gentico
completo de un organismo, por lo que, por analoga, la solucin sufi- lleg a sugerir un
conjunto completo, una suma total de objetos e interacciones (de un tipo determinado) en el
sistema analizado. En caso de omes dinmicos, como metaboloma, proteoma, o tome la
transcriptasa,
En teora, slo el genoma puede ser considerado como un conjunto esttico, inmutable. Se
puede argumentar, por supuesto, que la ocurrencia de mutaciones somticas y recombinacin
(dando como resultado sustituciones, deleciones, duplicaciones, etc.) hace que el sistema lejos
de ser absolutamente invariable, a pesar de que los cambios pueden ser locales y el conjunto
completo de genes seguira siendo siendo el mismo.
El sufijo micas entr en uso hace relativamente poco tiempo, forma de nuevo por analoga a
la terminacin de la palabra genmica. Genmica s se introdujo por Victor McKusick y
Frank Ruddle en 1987, como el nombre de la nueva revista que tenan iniciado en el momento
(3). Desde entonces se ha convertido en el nombre de la casa para el estudio de todo el genoma
de un organismo, por ahora tradicionalmente sub puso de pie para incluir la determinacin de la
totalidad de las secuencias de ADN de orga- nismos y su mapeo gentico detallada. La
genmica funcional, con sus estudios de patrones de expresin gnica bajo condi- ciones
variables, podran ser considerados como sus descendientes dinmica, ya que podra llegar a
existir slo en la estela del xito de los diversos proyectos de secuenciacin del genoma.
2.
Descripcin
de algunas
micas
Muchos trminos son micas existente en la actualidad, algunos muy nuevos, algunos ya
cayendo en desuso, y algunos, con suerte, nunca para ser utilizado en absoluto. Si nos fijamos
en la lista completa de los micas (4), se encuentran algunas rarezas reales. Palabras como
arenayomics [el estudio de arenay (ARN)] seguramente debe ser una broma. Sin embargo,
hay otros, aparentemente creado con toda seriedad, pero que a menudo parecen superfluos.
Cytomics y Cellomics (ya firmemente arraigada) puedan estar alojadas cmodamente
dentro de
protemica celulares; Bioma y biolome podran prof- itably cayeron a favor de la bien
establecida biologa de sistemas.
Es difcil ver por qu alguien querra usar un trmino de barrio awk- como hormonomics
cuando tenemos endocrinologa y sistema endocrino. Si tenemos que tener textomics
(debemos hacerlo nosotros?), Por qu necesitamos bibliomics , etc.? Sin embargo, una
lengua es un ing bibliografa pu- entidad y en constante cambio y absorber o deschela estas
nuevas construcciones. Algunos podran adquirir sutilmente diferentes significados o sobrevivir
como son; otras desaparecern. Ser interesante ver lo que pasa. Mientras tanto, no hay mucho
punto en convertirse en un lingstica Quijote tratando de luchar contra molinos de viento
micas, por lo que tendremos mas sean.
Aqu slo vamos a ocuparnos de los principales micas biolgicas y biomdicas. Los omics
descritas a continuacin no son necesariamente distintas ramas de la ciencia; se superponen o se
con- Tain entre s en algunos casos. No estamos tratando de la descrip- cin de todas las micas
posibles: Slo vamos a discutir los trminos ms perti- nente a la investigacin biomdica.

2.1. Genmica, Como se mencion anteriormente, la genmica es el estudio de todo


genmica funcional y el genoma de un organismo. Es la primera de las ramas micas haber
transcriptmica sido definida, inicialmente implicado principalmente en el anlisis
de los datos procedentes de los proyectos de secuenciacin de ADN.
El primer genoma (de MS2 fago bacteriolgica) fue secuenciado en
1976 (5), el primero completo genoma rial bactericidas
(Haemophilus influenzae) en 1995 (6, 7). Genmica realmente entr
en su propia con la finalizacin del Proyecto Genoma Humano, el,
en colaboracin gramo internacional pro-investigacin con el
objetivo de suministrar cartografa exacta y la secuencia com- pleta
del genoma humano. El proyecto se inici en
1990 con fondos de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados
Unidos y el Wellcome Trust en el Reino Unido, con grupos de
investigacin en muchos pases participantes, que forman el genoma
humano Mapeo Consorcio Internacional (HGPMC). Una empresa
privada, Celera Genomics, se uni a la carrera en 1998. Esto cre
una gran controversia sobre los planes de Celera para vender datos
del genoma humano y el uso de los recursos generados por HGPMC.
Sin embargo, algunos decan que pareca estimular los grupos de
secuencias pblicas en un esfuerzo an ms concertada y as acelera
la consecucin del objetivo. Los primeros borradores del genoma
humano fueron publicados en las revistas Nature (HGPMC) y
Ciencia (El equipo de Celera Genomics secuenciacin) en febrero de
2001 (8-10). La secuencia completa se complet y publicada en abril
de 2003 (11, 12), 50 aos despus del descubrimiento de la
estructura del ADN (13). La mejora de los borradores se dieron a
conocer en 2005; alrededor de 92% de la secuencia est disponible
en el momento. Desde entonces, varios genomas de organismos
modelo tambin se han secuenciado, y muchas otras secuencias
genmicas completas se han aadido a las colecciones de secuencias
[para las estadsticas actuales, vase el sitio web de NCBI (14)].
secuencias completadas son
ya est disponible para el gusano Caenorhabditis elegans, la mosca de la fruta Drosophila
melanogaster, y el ratn Mus musculus; muchos ERS oth- estn en fase de proyecto. Diez
nuevas secuencias del genoma de diferentes especies de Drosophila han sido publicados
recientemente [ver (15) para cusin dis-], con lo que el total de los genomas de mosca de la
fruta secuenciado a 13.
La funcin de los genes y sus patrones de regulacin y expre- sin son de la mxima
importancia para la comprensin de los procesos normales y aberrantes en los organismos
vivos: Ese es el campo de accin para la genmica funcional. El trmino transcriptasa tomics
se utiliza para los estudios detallados de la transcripcin, es decir, los niveles de expresin de
ARNm en un organismo dado, el tejido, etc. (en conjunto especfico de condiciones), y se
puede considerar una parte de, o una extensin de, la genmica funcional. Uno de los mtodos
principales usados en la genmica funcional es la tecnologa de microarrays, capaz de examinar
la expresin de miles de genes en un solo experimento. Microarray experimentos se pueden
emplear para visualizar los genes susceptibles de ser utilizados en un sue TIS particular en un
momento particular, bajo un conjunto particular de condiciones de (16), resultando en perfiles
de expresin gnica. Un microarray es aliado no baja construido en un pequeo vidrio, silicio, o
diapositiva nylon (chip) y contiene muchas de ADN (ADNc, oligonucletidos, etc.) sam- ples
dispuestos en un patrn regular. El supuesto bsico es que la abundancia de transcripcin puede
deducirse de la cantidad de marcado (por ejemplo, con un colorante fluorescente) de ARN (o de
otra sustancia, de- pendiendo de tipo de matriz) se hibrid a tales sondas complementarias. El
anlisis de los resultados podra encontrar genes con similares perfiles de expresin (genes
funcionalmente relacionados). Una comparacin de resultados para los mismos genes en
diferentes condiciones y / o en diferentes etapas de desarrollo podra suministrar informacin
sobre la regulacin de la transcripcin (17-19). Para ser capaz de visualizar e interpretar los
resultados, el anlisis de agrupamiento se realiza generalmente para particin de datos en
algunos grupos significativas con caractersticas comunes. Vari algoritmos ous se puede
emplear para lograr ese objetivo, por ejemplo, SOTA (Self-Organizing Algoritmo del rbol),
SOM (Self-Organizing Map), la agrupacin jerrquica, K-medias, y SVM (con el apoyo Vector
Machine). El aprendizaje automtico se utiliza a menudo para construir tales grupos, utilizando
tcnicas supervisadas y no supervisadas de agrupamiento (20, 21). Para ser capaz de visualizar
e interpretar los resultados, el anlisis de agrupamiento se realiza generalmente para particin
de datos en algunos grupos significativas con caractersticas comunes. Vari algoritmos ous se
puede emplear para lograr ese objetivo, por ejemplo, SOTA (Self-Organizing Algoritmo del
rbol), SOM (Self-Organizing Map), la agrupacin jerrquica, K-medias, y SVM (con el apoyo
Vector Machine). El aprendizaje automtico se utiliza a menudo para construir tales grupos,
utilizando tcnicas supervisadas y no supervisadas de agrupamiento (20, 21). Para ser capaz de
visualizar e interpretar los resultados, el anlisis de agrupamiento se realiza generalmente para
particin de datos en algunos grupos significativas con caractersticas comunes. Vari algoritmos
ous se puede emplear para lograr ese objetivo, por ejemplo, SOTA (Self-Organizing Algoritmo
del rbol), SOM (Self-Organizing Map), la agrupacin jerrquica, K-medias, y SVM (con el
apoyo Vector Machine). El aprendizaje automtico se utiliza a menudo para construir tales
grupos, utilizando tcnicas supervisadas y no supervisadas de agrupamiento (20, 21). y SVM
(Apoyado Vector Machine). El aprendizaje automtico se utiliza a menudo para construir tales
grupos, utilizando tcnicas supervisadas y no supervisadas de agrupamiento (20, 21). y SVM
(Apoyado Vector Machine). El aprendizaje automtico se utiliza a menudo para construir tales
grupos, utilizando tcnicas supervisadas y no supervisadas de agrupamiento (20, 21).
microarrays SNP contienen SNP (single-nucleotide polimorfonucleares phism) variaciones de
uno o ms genes. Cuando una muestra a analizar se aplica al chip, las manchas que muestran
cin hibridizacin corresponden a las variantes genticas particulares presentes en la muestra
(22, 23). En las aplicaciones de genotipificacin [por ejemplo, (24, 25)], microarrays se utilizan
para identificar el nico nucletido polimorfismos que podran estar relacionados con
predisposicin gentica a dis- facilidad o algn otro tipo de variacin gentica. microarrays
SNP se pueden utilizar para perfilar mutaciones somticas (por ejemplo, en el cncer, durante la
infeccin) como la prdida de heterocigosidad (26-28). En
la investigacin biomdica, la aplicacin ms importante de tales matrices est comparando
regiones especficas del genoma entre las cohortes, por ejemplo, emparejado cohortes con y sin
una enfermedad (29, 30).
tcnica de microarrays SNP se utiliza por el Proyecto Internacional HapMap, cuyo objetivo es
desarrollar un mapa de haplotipos del genoma humano (31, 32). Un gran nmero de
enfermedades estn relacionadas con los efectos de muchas variantes diferentes de ADN en
combinacin con factores ambientales. El proyecto cataloga dades similares- y diferencias
genticas en los seres humanos. El uso de la informacin en el HapMap, que podra ser posible
para encontrar los genes que afectan a la enfermedad y analizar las respuestas individuales a los
medicamentos y factores ambientales. La resecuenciacin HapMap ENCODE y proyecto de
genotipado tiene como objetivo producir un amplio conjunto de genotipos a travs de grandes
regiones genmicas (33).
La ltima explosin de nuevo, la investigacin prometedores en el ulacin REG de la expresin
gnica ha sido activado por el descubrimiento de la interferencia de ARN (34). Tanto pequeos
ARN de interferencia (siRNA) y microARN (miARN) ahora se estn estudiando como
especficos de secuencia reguladores postranscripcionales especficos de la expresin gnica
(35), que regulan la traduccin y de la degradacin de mRNAs. Esto abre nuevos horizontes en
la investigacin biomdica: Algunos siRNAs especficos se han introducido en clulas animales
y humanas, logrando Suc silenciamiento de la expresin de los genes elegidos cessful (36).
miRNAs Tambin se ha informado a desempear un papel en la tumorognesis humana (37-
40). Silenciamiento de ARN son propensos a convertirse en herramientas importantes en el
tratamiento de infecciones virales, el cncer y otras enfermedades (35, 41, 42).
La hibridacin genmica comparativa (CGH, utilizando ADN de hibridacin de ADN) mtodo
se puede utilizar para el anlisis de los cambios de nmero de copias de genes en las
poblaciones de clulas anormales y normales. Tales datos derivados de CGH sobre aberraciones
cromosmicas en el cncer son accesibles en la base de datos NCI y NCBI SKY / M-FISH y
CGH y la base de datos del cncer de cromosomas (43).
genmica comparativa es el campo en el que se comparan las secuencias del genoma de
diferentes especies: valiosa Este suministros informacin capaz en la evolucin del genoma y
permite que los modelos animales de enfermedades humanas que se construirn mediante la
bsqueda de genes homlogos en organismos no humanos (44, 45).

2.2. protemica
La protemica es una rama de la ciencia que trata del estudio a gran escala de protenas, sus
estructuras y sus funciones, a saber, el estudio de un proteoma. La palabra proteoma es una
teau portman- de protena y genoma. Una posible definicin de proteoma es el conjunto
de protenas producidas durante la vida de un organismo (46). Una definicin ms estrecha y
posiblemente ms til sera tener en cuenta slo las protenas presentes en condiciones
experimentales o ambientales estrictamente definidos o en una cierta etapa mentales Desa-.
Protemica tiene que enfrentarse a una tarea muy compleja de analizar un sistema dinmico de
un conjunto de protenas que cambia constantemente de un ismo orga-, que difieren no slo
entre las diferentes etapas de desarrollo, sino tambin en diferentes tejidos, tipos de clulas, y
los compartimentos intracelulares. estrs ambiental tambin producen cambios en el proteoma.
Estos cambios pueden ser iniciados y se expresan en muchos niveles, en una variedad de
maneras. La concentracin de protena y el contenido pueden ser influenciados por la
regulacin transcripcional y / o traduccional, modificaciones postraduccionales, regulacin de
la actividad (cin activa-, la inhibicin, las interacciones protena-protena, proteolisis, etc.), e
intracelular as como el transporte extracelular. La presencia, ausencia,
Anlisis de proteomas [por ejemplo, en un celular, subcelular, o el nivel de rganos (51-54)] ahora
se est convirtiendo rpidamente ms xito, gracias a mejoras considerables en tcnicas tales como
la MS (espectrometra de masas), MS / MS (MS en tndem), y microarrays de protenas, que se
utilizan en combinacin con algunos mtodos de separacin tradicionales o recin mejoradas [tales
como electroforesis 2D con gradientes de pH inmovilizados (IPG-Dalt) (55), electroforesis capilar,
electroforesis capilar-enfoque isoelctrico, electroforesis en gel de diferencia, cromatografa lquida
, etc. (56)]. La espectrometra de masas se utiliza para encontrar las masas moleculares de las
protenas y sus pptidos constituyentes, dando lugar a la protena de identifica- cin utilizando
mtodos de bases de datos dependiente o -independiente. secuencias de protenas precisas, con
las modificaciones posteriores a la traduccin que se tienen en cuenta, se obtienen usando
espectrmetros de masas en tndem tratar (57, 58). En la mayora de los experimentos, las
protenas se digieren en pptidos antes de ser analizadas en un espectrmetro de masas. Las
mareas PEP-son primero separados por cromatografa y despus se inyectaron en un
espectrmetro de masas para la ionizacin y la posterior separacin en uno o ms medios de
analizadores: Esto nos da perfiles de elucin (tiempos cin reten-) adems de m / z (masa-
sobre- cargo) proporciones para cada uno de los pptidos. La intensidad, a una caracterstica
especfica de masas y tiempo de retencin para un pptido especfico,
En esta etapa, las protenas pueden ser identificados utilizando un mtodo pptido masa de
huellas dactilares (PMF, MS): Esto se utiliza a menudo para mezclas de protenas relativamente
simples. secuencias de pptidos tericos se construyen computacionalmente sobre la base de
masas de pptidos observados y los candidatos de protenas (que contiene tales secuencias)
encontrado mediante la bsqueda en una base de datos de protenas.
Para muestras ms complejas, los pptidos elegidos tambin pueden ser sub- proyectada a la
fragmentacin inducida por colisin (MS / MS) y los datos resultantes se usan para encontrar la
secuencia de aminocidos exacta. Hay un buen nmero de programas dedicados al
procesamiento de datos y el anlisis de MS
tanto comerciales como a disposicin del pblico [como la mascota, VEMS, X! Tandem,
Phenyx, etc .; Tambin ver el sitio web de herramientas ExPASy Protemica para una lista
ms completa (60)]. Diferentes bases de datos en formato FASTA se pueden utilizar para
bsquedas de secuencias; la ms extensa se puede encontrar en la EBI, NCBI, y Swiss-
Prot WEB- sitios, con la base de datos IPI que constituye el recurso de nivel superior de
no redundantes bases de datos de secuencias de protenas.
Lo ms importante para los perfiles protemicos, es posible determinar la abundancia
absoluta o relativa de teins pro individuales; estos datos cuantitativos se pueden obtener en
la EM por un perfil de intensidad pptido o mediante marcaje de istopos estables (61).
Para ser interpretado PROP- erly, MS datos tienen que someterse a ING proceso-
sofisticada en varios niveles. Es difcil sobrestimar la importancia de la aplicacin de
mtodos estadsticos y computacionales apropiados en este proceso de varias etapas [para
una revisin, vase (62)]. Bueno, herramientas de software de bioinformtica fiables son
crticos para con precisin Intrpretes en las enormes cantidades de datos entregados por
espectrmetros de masas probar mtodos, tanto para la identificacin de protenas y para
los estudios cuantitativos. Por suerte, un buen nmero de estas herramientas ya estn
disponibles pblicamente y se estn mejorando constantemente (63-66). Una revisin de
varios mtodos para la cuantificacin en la EM, la lista de paquetes de software que
emplean estos mtodos, recientemente se ha publicado (67, 68).
La mayora de las protenas en organismos vivos estn sujetas a modificaciones
posteriores a la traduccin dinmicas (PTMs). Tales modificaciones desempean un papel
importante en la regulacin de la actividad de protena, cin transcriptasa, y los niveles de
traduccin, etc. Tambin podran ser importante en la patognesis de algunas
enfermedades, tales como enfermedades autoinmunes (69), las enfermedades del corazn
(70) , enfermedad de Alzheimer, rosis mltiple scle-, la malaria y el cncer (71-74). PTM
han sido objeto de muchos estudios en el pasado y seguir sin duda se est examinando en
el futuro. Un anlisis de modificaciones postraduccionales de las histonas es un ejemplo
prctico, donde se encontraron modificaciones de histonas humanos (tales como
acetilaciones, metilaciones, y naciones ubiquiti-) utilizando la tecnologa LC-MSMS y el
paquete de software VEMS (61). modificaciones postraduccionales va a cambiar la masa
de protenas y pptidos analizados por MS y pueden ser, en teora, fcilmente
identificados. El reto aqu es el hecho de que con- Sidering modificaciones posteriores a la
traduccin aumenta drsticamente la demanda de potencia de clculo requerida. Hay un
buen nmero de herramientas de software para hacer frente con xito el problema,
utilizando una varie- dad de enfoques, incluyendo PTMfinder (75, 76), Modi (77), VEMS
(61, 63), y ProSight PTM (78).
A un nivel bsico, microarrays de protenas, ahora ampliamente utilizadas en los estudios
teomics pro, son conceptualmente similares a microarrays de ADN / ARN. En la prctica,
son algo diferentes en su naturaleza [(vase (79) para obtener una descripcin sucinta y
perspectivas discusin].
arrays cuantitativos (80), con su disposicin de anticuerpos manchados en un chip para capturar
protenas especficas en una muestra compleja, son ms una reminiscencia de arrays genmicos
clsica que arrays funcionales. En esta tcnica, las protenas unidas especficamente a los
puntos de anticuerpo (previamente fijados a un chip en un patrn regular) son no baja de
visualizados mediante la unin del segundo anticuerpo que lleva una etiqueta fluorescentes.
Una variacin de este mtodo, las matrices de fase inversa (81), utiliza un arreglo de pequeas
alcuotas de muestra de protena (extracto, lisado) visto en chips, a la cual anticuerpos marcados
se puede hibridar. Los extractos crudos se pueden utilizar directamente con este mtodo, y slo
una capa de anticuerpo por el chip tiene que ser aplicada. Al cuantificar la cantidad de
marcador unido, matrices de protenas funcionales, que consta de protenas purificadas fijados
a un chip, se utilizan para una variedad de actividad de la protena y los estudios estructurales
(82). interacciones protena con otras protenas, cidos nucleicos, lpidos, e hidratos de carbono,
as como con pequeas (por ejemplo, sustratos de enzimas, o posiblemente similares a
frmacos) molculas pueden ser estu- IED uso de tales matrices. Este tipo de micromatriz tiene
potencialmente muchas aplicaciones, no slo en la ciencia pura (suponiendo que hay tal cosa),
sino tambin en el diseo de frmacos y en bien afinado, Personal- diagnstico de la
enfermedad y el tratamiento zado. Algunos ejemplos de aplicaciones interesan- tes de matrices
de protenas son los tipos utilizados en los estu- dios de enfermedades autoinmunes. Las
matrices de protenas pueden ser construidos usando coleccin de autoantgenos (conocidos o
potenciales) y se sondaron con anticuerpos marcados de suero que contiene (83, 84). Por el
momento, el nico tratamiento para la mayora de las enfermedades autoinmunes graves (tales
como, esclerosis mltiple de Crohn, el Parkinson, lupus, etc.) no es especfica y por lo general
implica sion sistema inmune supre-, la introduccin de un mayor riesgo de infecciones y cies
malignan- . Si se podan encontrar eptopos especficos para estos trastornos, a continuacin,
algunas terapias mejor orientados-podran concebirse, sin interfiriendo con el resto del sistema
inmune [para una revisin de los mtodos utilizados en la investigacin de enfermedades
autoinmunes, ver (85)]. etc.) no es especfica y por lo general implica sion sistema inmune
supre-, la introduccin de un mayor riesgo de infecciones y cies malignan-. Si se podan
encontrar eptopos especficos para estos trastornos, a continuacin, algunas terapias mejor
orientados-podran concebirse, sin interfiriendo con el resto del sistema inmune [para una
revisin de los mtodos utilizados en la investigacin de enfermedades autoinmunes, ver (85)].
etc.) no es especfica y por lo general implica sion sistema inmune supre-, la introduccin de un
mayor riesgo de infecciones y cies malignan-. Si se podan encontrar eptopos especficos para
estos trastornos, a continuacin, algunas terapias mejor orientados-podran concebirse, sin
interfiriendo con el resto del sistema inmune [para una revisin de los mtodos utilizados en la
investigacin de enfermedades autoinmunes, ver (85)].
Todo el campo de los microarrays de protenas est avanzando a una velocidad tremenda, con
nuevos sistemas de estar constantemente desa- artculo de opinin en busca de matrices alized
ms estables, reproducibles, y fcilmente indivi-. Un ejemplo es la traduccin en superficie
tipo de matriz. cido nucleico matrices de protenas programables (NAPPA) tienen cDNA
impresos en portaobjetos y luego se transcriben y se traducen in situ usando reticulocitos de
conejo (86). Otra matriz, DAPA (array de ADN a la matriz de protena), sigue una idea similar,
pero hace que las impresiones de las matrices de protenas en chips separados, manteniendo las
placas de la ADN tem- para su reutilizacin (87). proyectos de investigacin y de deteccin de
drogas a gran escala podran considerar el uso de una variacin sobre el tema: suspen- sin
gama de tecnologa (SAT), tambin conocida como cordn de multiplexado
tcnica de matriz. Estos son pticamente codificada (por ejemplo, con fluorescentes
combinaciones de colorantes), partculas de polmero de tamao micromtrico; microarrays
suspen- sin puede contener cientos de miles a millones de sondas individuales, creados para
permitir el anlisis altamente multiplexada de muestras complejas (88, 89).
A pesar de (o quizs debido a) el estado altamente dinmico de la tecnologa, hay an muchos
problemas que deben abordarse: desde el diseo y la produccin de una gama completa de, los
microarrays de protenas puras estables con sus bases de datos inherentes y software de manejo
de anlisis para la resolucin de de los interrogantes organizativos, sociales, ticas y tcnicas de
estos emocionantes traer. En la prctica clnica, slo algunas de las tcnicas avanzadas se estn
utilizando en ese momento; hay una cuestin de costo y la diseminacin de informacin, pero
sobre todo, la de, validacin clnica adecuada a gran escala. Para este tipo de tcnicas que se
utilizan en condiciones de campo, una cierta reduccin de escala podra tambin ser
requerido, y kits clnicos ms especializados tendr que ser producido.
Recopilar y mantener las bases de datos de protenas anno- tated con informacin sobre sus
orgenes, funciones, interacciones, modificaciones, etc., es uno de los objetos ms importantes
de teomics pro. Varias colaboraciones internacionales se han establecido para crear y mantener
esas bases de datos, as como para apoyar el desarrollo de las herramientas necesarias y
coordinar y promover la investigacin funda- mental, tales como la Organizacin del Proteoma
Humano (OPH) y la Eupa [la Federacin Europea de teomics sociedades pro- nacionales (90)].
Un estudio reciente que compara el grado de cobertura obtenido por la protemica basadas en
MS a la obtenida con el anlisis de microarrays de expresin (51) sugiere que la protemica y
transcriptmica met ods son similares en su capacidad para suministrar una medida integral de
la expresin gnica.

2.3. metabolmica Metabolmica ofertas de investigacin con la identificacin, la


cuantificacin y la caracterizacin de los metabolitos pequeos de la
molcula en el metaboloma (que pueden definirse como el conjunto
de todos los metabolitos pequeos molcula que se encuentra en un
especfico de la clula, rgano, u organismo) (91).
Pequeos cambios en el proteoma son a menudo visibles diferencias mucho ms dramticos en
la huella digital metabolmica. Desde un punto ical clin- de vista, debe ser posible identificar
cambios metablicos relacionados con la enfermedad en modelos animales y pacientes
humanos y tambin analizar y predecir la eficacia y los efectos secundarios de los frmacos
mediante la observacin de los cambios en el metaboloma (92).
Algunos trastornos metablicos, como la alcaptonuria (principalmente la deficiencia de oxidasa
del cido homogentsico), pentosuria (deficiencia de reductasa-L xilulosa), cistinuria
(reabsorcin inadecuada de tine Cys- durante el proceso de filtracin en los riones), y
albinismo han sido conocidos desde principios de 1900. La investigacin sobre estas
enfermedades fue iniciado en ese momento por Sir Archibald Garrod, que tambin
introdujo la idea de que algunas enfermedades eran errores innatos del metabolismo.
Su libro del mismo ttulo fue publicado en 1909 y revisado en 1923.
Hoy en da conocemos muchos ms (alrededor de 150) trastornos metablicos heredados
genticamente (93). Algunos ejem- plos mejor conocidos de estos son fibrosis qustica,
hipotiroidismo, anemia de clulas falciformes mia ane-, fenilcetonuria, y la enfermedad de Tay-
Sachs; sus firmas metablicos y genticos estn ahora muy bien caracterizados (94-97). haps
per- no es sorprendente, incluso aquellas enfermedades mendelianos simples an estn siendo
intensamente estudiados. Algunos result no ser tan simple despus de todo: Por ejemplo, hay
una variabilidad considerable de expresin en algunos casos, posiblemente causada por factores
ambientales, mltiples alelos, o genes modificadores (98).
La metabolmica es en muchos aspectos muy diferentes de la genmica y, en cierta medida, de
la protemica. Aparte de las molculas estudiadas estn ms pequeos, hay tambin menos. Un
nmero ms bajo (en comparacin con, por ejemplo, contenido de protenas de un organismo)
de metabolitos, que se estima en el intervalo de aproximadamente 2.500-3.000, tambin hace
metablica Perfiles un poco menos difcil de analizar que una desconcertante variedad de
protenas producidas en cualquier momento, cuyas fibras n- muy bien puede entrar en los
cientos de miles de personas. En las aplicaciones clnicas, es un factor importante que ambas
muestras experimentales para los estudios de metabolmica y muestras para fines de
diagnstico son fciles de obtener y, en la mayora de los casos, se realizan de una manera no
invasiva (principalmente de los fluidos corporales).
La huella de la metabolmica tambin puede reflejar los de estilo de vida, la dieta, y los efectos
de otros factores ambientales mucho ms fcilmente que los perfiles obtenidos por otros
mtodos micas. Algunos marcadores de la enfermedad de metabolmica han existido desde
hace muchos aos, si no siglos (por ejemplo, los niveles de glucosa en la diabetes, el colesterol
por el riesgo de enfermedades del corazn), y las mediciones de sus niveles para el diagnstico
de ciertas enfermedades estn firmemente establecidos y rutina- riamente a cabo . Tal enfoque
de anlisis cuantitativo, da nowa- menudo ampliarse para varios metabolitos en una va o
realizaron para clases enteras de compuestos, es una de las dos metodologas de corriente en la
metabolmica modernas, el verdadero fingerprinting metablica sec- ond ser (99, 100). En este
ltimo enfoque, los patrones de metabolitos en sistemas perturbados (por enfermedad, las
toxinas, o de otros factores) de control y se comparan. Esto se hace usando mtodos tales como
la resonancia magntica nuclear (RMN), MS, y diversos tipos de cromatografa. El anlisis se
forma per- empleando herramientas estadsticas tales como el anlisis de agrupamiento
jerrquico o anlisis de componentes principales y utiliza diversas bases de datos de ING
screen- (101). Una revisin interesante de ders Disorders metablicos y sus biomarcadores
especficos ha sido publicado recientemente en la AAPS Journal (93). Otro documento general,
por Dettmer et al. (102), discute la metabolmica basada en espectrometra de masas, con sus
enfoques especficos para la preparacin de muestras, separacin, Esto se hace usando mtodos
tales como la resonancia magntica nuclear (RMN), MS, y diversos tipos de cromatografa. El
anlisis se forma per- empleando herramientas estadsticas tales como el anlisis de
agrupamiento jerrquico o anlisis de componentes principales y utiliza diversas bases de datos
de ING screen- (101). Una revisin interesante de ders Disorders metablicos y sus
biomarcadores especficos ha sido publicado recientemente en la AAPS Journal (93). Otro
documento general, por Dettmer et al. (102), discute la metabolmica basada en espectrometra
de masas, con sus enfoques especficos para la preparacin de muestras, separacin, Esto se
hace usando mtodos tales como la resonancia magntica nuclear (RMN), MS, y diversos tipos
de cromatografa. El anlisis se forma per- empleando herramientas estadsticas tales como el
anlisis de agrupamiento jerrquico o anlisis de componentes principales y utiliza diversas
bases de datos de ING screen- (101). Una revisin interesante de ders Disorders metablicos y
sus biomarcadores especficos ha sido publicado recientemente en la AAPS Journal (93). Otro
documento general, por Dettmer et al. (102), discute la metabolmica basada en espectrometra
de masas, con sus enfoques especficos para la preparacin de muestras, separacin, Una
revisin interesante de ders Disorders metablicos y sus biomarcadores especficos ha sido
publicado recientemente en la AAPS Journal (93). Otro documento general, por Dettmer et al.
(102), discute la metabolmica basada en espectrometra de masas, con sus enfoques
especficos para la preparacin de muestras, separacin, Una revisin interesante de ders
Disorders metablicos y sus biomarcadores especficos ha sido publicado recientemente en la
AAPS Journal (93). Otro documento general, por Dettmer et al. (102), discute la metabolmica
basada en espectrometra de masas, con sus enfoques especficos para la preparacin de
muestras, separacin,
11 Gubb y Matthiesen Introduccin a micas 11

y anlisis, con nfasis en la toma de huellas dactilares metablico. Con la gran cantidad de
datos que se acumulan en el campo de la genmica y la protemica, un enfoque integrador lleva
una gran promesa; Se utiliz una metodologa tal, por ejemplo, en estudios de la enfermedad de
hgado graso (103, 104).
Los mtodos avanzados disponibles en la actualidad, tales como MS y la resonancia magntica
nuclear (RMN), son compatibles con muchos de base de datos y herramientas de recursos tales
como KEGG [(vas, red de protenas, el gen y la informacin qumica (105)], BioCyc [Redes
Celulares y la informacin del genoma (106)], Reactome [reacciones, las vas (107)],
OMMBID (metablico y Bases Ular Molec- de la enfermedad hereditaria), y OMIM [genes
humanos y los trastornos genticos (108)]. Recientemente, una nueva base de datos de la
metabolmica ., HMDB (Base de datos Metaboloma humano), fue publicado como un primer
borrador versin (91) de acuerdo con los autores, es un bioinformtica de usos mltiples -
quimioinformtica - ics informat- mdicos de base de datos con un fuerte enfoque en la
cuantitativa, analtica o informacin de escala molecular sobre metabolitos,sus enzimas
asociadas o transportadores y sus propiedades relacionadas con la enfermedad.

3. Biomarcadores

Aunque algunos biomarcadores a nivel del genoma se han encontrado para algunos de los (-solo gen simples,)
enfermedades mendelianas (110), esto es mucho ms difcil para la mayora de los ders Disorders
multifactoriales, aunque se estn haciendo progresos considerables en este campo (111). El enfoque de la
protemica parece ser muy prometedor en el momento (112-114); tambin hay algunos nuevos desarrollos en
miARN perfiles (40, 115) y la investigacin de biomarcadores metabolmica (116).
En muchos casos, uno debera esperar combinaciones de biomarcadores o patrones, en lugar de
biomarcadores individuales, para ser de valor real en cal prc- clasificacin mdica, diagnstico
y tratamiento. Esta
12 Gubb y Matthiesen Introduccin a micas 12

es casi cierto para trastornos con un alto grado de heterogeneidad y progreso de la enfermedad
compleja, tales como sis mltiple esclerodermia (117-120) o mieloma mltiple (121). El uso de
biomarcadores no slo para el diagnstico, sino tambin para el seguimiento y predecir el
posible progreso de enfermedades graves y categorizacin de ellos en subclases es
particularmente importante (122, 123). Esto es especialmente cierto para los trastornos para los
que el tratamiento en s conlleva un alto riesgo y su implementacin puede ser problemtico, no
es deseable, o incluso innecesaria en algunas circunstancias.
Uno de los campos ms difciles tantes y potencialmente enorme impor- en la investigacin de
biomarcadores est estudiando predisease biomark- ERS. Estos suelen ser entendidos como
algunos cambios de alerta temprana en el perfil metablico normal mucho antes de cualquier
sntoma fsico notable. Tratando de establecer archivos pro tpicos metablicos en individuos
sanos en general sera un paso esencial en la consecucin de este; la tarea se hace
extremadamente difcil por la variacin individual, las diferencias ambientales y de desarrollo,
etc.
Es interesante ver lo que los clnicos recomendacio- nes y prcticas actuales en el campo de los
biomarcadores son por el momento; como ejemplo, veamos biomarcadores en el campo del
cncer de mama. En octubre de 2007, la Sociedad Americana de Oncologa Clnica (ASCO)
public el 2007 Actualizacin de Recomendaciones para el Uso de los marcadores tumorales
en el cncer de mama (124). Se consideraron trece categoras, seis de los cuales eran nuevos
en comparacin con las anteriores recomendaciones emitidas en el ao 2000. Los siguientes
categoras mostraron evidencia de la utilidad clnica y se recomiendan especialmente para su
uso en la prctica: CA 15-3 (antgeno de cncer), CA 27.29 (cncer antgeno), antgeno
carcinoembrionario (CEA), receptor de estrgeno (ER), receptor de progesterona (PGR),
epidrmico humano del factor de crecimiento receptor 2 (HER-2), el plasmingeno uroquinasa
acti- vador (uPA, nuevo), que demostr pruebas suficientes para apoyar el uso rutinario en la
prctica clnica, fueron ADN / ploida por citometra de flujo, P53, catepsina D, ciclina E, la
protemica, ciertos ensayos multiparamtricos, la deteccin de micrometstasis de mdula sea,
y las clulas tumorales circulantes. El informe tambin seala que algunos otros ensayos
multiparamtricos, tales como el ensayo de MammaPrint (125), la Firma de Rotterdam, y el
cncer de mama genes ratio de expresin, estn todava bajo investigacin. que demostr
pruebas suficientes para apoyar el uso rutinario en la prctica clnica, fueron ADN / ploida por
citometra de flujo, P53, catepsina D, ciclina E, la protemica, ciertos ensayos
multiparamtricos, la deteccin de micrometstasis de mdula sea, y las clulas tumorales
circulantes. El informe tambin seala que algunos otros ensayos multiparamtricos, tales como
el ensayo de MammaPrint (125), la Firma de Rotterdam, y el cncer de mama genes ratio de
expresin, estn todava bajo investigacin.
Algunos de los estudios ms prometedores considerados por ASCO eran las de mltiples
biomarcadores de protenas en microarrays de tejidos (126-128), y que han identificado
subclases de cncer de mama con implicaciones clnicas. El informe que aqu se subraya la
necesidad de una mejor validacin, como por desgracia en la actualidad, ninguna de las
tcnicas de perfiles protemicos se ha validado suficientemente para ser utilizado para el
cuidado del paciente. MammaPrint y Oncotype DX (tanto
13 Gubb y Matthiesen Introduccin a micas 13

ya comercializados y en uso, aunque no necesariamente recomendado por ASCO) son


ejemplos de xitos recientes en la investigacin de biomarcadores utilizando perfiles de
expresin gnica. MammaPrint es una firma expresin prognosis 70-gen utilizado para
predecir el riesgo de recurrencia del cncer de mama (tumores etapas 1 y 2), Oncotype DX
es una firma de 21 genes, tambin para predecir la probabilidad de recurrencia.
Una interesante discusin sobre las aplicaciones prcticas de estos ensayos de expresin
gnica se puede encontrar en un artculo reciente Clinical Lab-oratorio Noticias (129),
donde MammaPrint y Oncotype DX se comparan desde el punto de vista de un mdico en
el campo. Parece que hay muchos factores que influyen en la decisin de si debe o no
utilizar una prueba de este tipo, de las dudas sobre su estado validacin cin al tipo de
muestra que se suministra (por ejemplo, tejido fresco o congelado, etc.). Algunos de
expresin firmas ms genes representan posibles fuentes tiles para el pronstico en el
cncer de mama temprano son discutidos por Sotiriou y Piccart (130); dos enumeran all (
SIG-msterdam naturaleza y puntuacin de recurrencia) son sometidos a ensayos
clnicos hensive ms Comprehensive, a pesar de todas las firmas listadas se han validado
de forma independiente.
Algunos de los resultados que surgen de los estudios de ADN DAO vas de respuesta de
edad se encuentran entre los ltimos protemica Suc historias Cess (131, 132). PARP
(polimerasa poli-ADP-ribosa) se ha convertido en uno de los nuevos objetivos para el
tratamiento del cncer; estudios preclnicos indican que los inhibidores de PARP inhiben
selectivamente la proliferacin de clulas tumorales. En noviembre de 2007, BiPar
Sciences Inc. anunci el inicio de un estudio de fase 2 de su inhibidor de PARP plomo,
BSI-201, en pacientes con cncer de mama triple negativo. Otro estudio de la protemica
(133, 134) encontrado aumento de la expresin de cito- serina hidroximetiltransferasa
plsmica (cSHMT), Tbx3 (T-box factor de transcripcin 3), y la utrofina en el plasma de
pacientes con cncer de ovario y de mama, utilizando muestras tomadas en las primeras
etapas de enferme- dad.
Teniendo en cuenta que ms de 200 artculos sobre biomarcadores de cncer de mama
solo se han publicado entre 1996 y finales de 2007, el nmero de nuevas pruebas
recomendadas o en uso prc- tica no es tan grande. Sin embargo, hay muchas razones para
ser optimistas: Algunos de los papeles estaban en mtodos slo (esperanza- totalmente ser
mejorado y ms ampliamente empleada). Muchos otros, a pesar de que presentan
excelentes biomarcadores candidatos, no eran lo suficientemente apoyadas por la
validacin clnica adecuada: la parte posterior N de dibujo que puede y debe ser
remediado.
La falta de estudios de validacin clnica a gran escala adecuadas como un seguimiento de
los resultados de investigacin ms prometedoras, como ya es nombrada ya anteriormente,
es probablemente el factor ms crtico (aparte de la baja especificidad de algunos
marcadores validados ya-). Para tal
14 Gubb y Matthiesen Introduccin a micas 14

estudios, es muy importante para obtener muestras de grandes grupos de controles emparejados
y personas enfermas, teniendo en cuenta los efectos de la medicacin y el sesgo-centro
especfico, etc. La reproducibilidad entre los diferentes experimentos y centros experimentales
debe ser mejorado. Los diversos problemas y las posibles soluciones se discuten ahora
ampliamente (135-137), y protocolos y prcticas pro de esperar comunes sern pronto
establecerse y seguirse. Una vez dicho todo esto, hay, por supuesto, un buen nmero de
biomarcadores validados muy conocida y utilizada en la prctica clnica, algunos ya de muchos
aos de pie; algunos ejemplos se dan a continuacin.
El antgeno prosttico especfico (138-140) (PSA), introducido por primera vez hace cerca de
15 aos, se utiliza como marcador en el diagnstico y agement-hombre de cncer de prstata;
CA 15-3 (antgeno de cncer), CA 27.29 (antgeno de cncer), antgeno carcinoembrionario
(CEA), receptor de estrgeno (ER), receptor de progesterona (PGR), y el crecimiento
epidrmico humano receptor del factor de 2 (HER-2) ya estaban mencionado en las
Recomendaciones para el uso de marcadores tumorales en el cncer de mama se discuti
anteriormente.
alfa-fetoprotena humana (AFP) es el marcador tumoral principal (junto con HCG
humano) para diagnosticar el cncer testicular, carcinoma atocellular HEp, y clulas
germinales (seminoma) carcinoma (141-143). Cromogranina A es el marcador que se
encuentra en cantidades aumentadas en pacientes con tumores neuroendocrinos
metastsico, aunque hay algunos informes contradictorios sobre su especificidad (144,
145).
Definitivamente, hay muchas historias alentadoras en torno, no slo en el campo de los
biomarcadores sino tambin en terapia prctica: Los resultados del ensayo PERCY Quattro
Recientemente se han publicado y discutido en The Times They Are A-Cambio, una edito-
rial en Cncer (146). El acetato de ensayo en comparacin de medroxiprogesterona (MPA),
subcutnea interfern-alfa (INF-a), subcutnea interleucina-2 (IL-2), o una combinacin de las
dos citoquinas para el tratamiento de pacientes con carcinoma metastsico de clulas renales.
Aunque lejos de ser absolutamente concluyentes, el ensayo mostr algunas ventajas claras de
algunos de los tratamientos examinados. Los autores de la editorial subrayan la necesidad de
ensayos de seguimiento bien diseados y plantean muchas nuevas preguntas a ser respondidas,
el ing ASK de las preguntas que son, de hecho,

4. integrativa
Enfoque
En la prctica, los mtodos de diversos campos, tales como la genmica, transcriptmica, la
protemica, la metabolmica y (as como lipidomics, glycomics, etc.), se utilizan en la
investigacin de
15 Gubb y Matthiesen Introduccin a micas 15

enfermedades humanas. Para determinar las perturbaciones en las complejas vas implicadas en
diversos trastornos, se podra buscar algunos subconjuntos de genes con similares perfiles de
expresin, formando tros clus- de genes relacionados funcionalmente, y tambin realizar ing
profil- protena (147-152). Algunas otras combinaciones micas se utilizaron con xito en los
ltimos aos; por ejemplo, la genmica funcional y mtodos metabolmica se combinaron en el
estudio de los cnceres neuroendocrino (153). La investigacin en mltiples ERS biomark- la
esclerosis mltiple, utilizando tanto la protemica y la metabolmica, se describe en una
2.006 opinin marcadores de la enfermedad (120).
El ejemplo casi clsico de la utilizacin de la genmica, tomics la transcriptasa, y mtodos de
protemica en una sola investigacin fue la de Mootha et al. (154), que analiza el sndrome de
Leigh. Despus de realizar el perfil genmico, el grupo sugiri 30 genes como candidatos
implicados en el trastorno. El grupo construye una expresin gentica mitocondrial, en busca de
genes con expresin juego a los sospechosos de estar involucrados en la enferme- dad. Un gen
para LRPPRC (pentatricopeptide repetibilidad contiene protena rica en leucina) se
corresponda con el perfil. a continuacin, se llev a cabo perfiles de protena mitocondrial, y
en los fragmentos de protena anlisis de seguimiento que concuerden con la protena predicha
para LRPPRC se encontraron. Posteriormente, el grupo secuenci el gen LRPPRC y se
encontr una nica mutacin de base presente en todos los 22 pacientes que probaron.
En la prctica, en la mayora de estos estudios, algunos de los datos podra no provenir de un
nico estudio individual o en grupo, pero se encontrara en las publicaciones ya existentes o
bases de datos de acceso pblico. De hecho, parece que hay una gran cantidad de datos a la
espera de ser redescubierta y volverse a analizar y luego seguido por ms estudios de
investigacin micas.
Varios ejemplos de diferentes campos micas y algunos de los mtodos utilizados en el estudio
de enfermedades en seres humanos y modelos animales se resumen en la Tabla 1.1.

Expresiones de gratitud

Este trabajo ha sido parcialmente financiado por el Ministerio de Industria, Turismo y


Comercio del Gobierno de la Comunidad Autnoma del Pas Vasco (Etortek Programas de
Investigacin 2005/2006) y desde el Tech- nology Departamento de Innovacin del Condado de
Bizkaia. Soporte para RM fue proporcionada de Ramn y Cajal (RYC-2006-001.446).
Tabla 1.1
Ejemplos de tcnicas micas utilizados en la investigacin clnica
Enfermedades / animal
modelo / proceso bioqumico
estudiados campos micas y algunos de los mtodos utilizados Referencia
perfiles metablicos, la metabolmica,
metabolismo de la glucosa
espectrometra de masas (LC-MS / MS), (155)
normal, la homeostasis,
radioinmunoensayo, ensayo de
sensibilidad a la insulina
hexoquinasa
el sndrome de Leigh, Protemica mitocondriales, PAGE, espectrometra de masas
deficiencia del complejo I (LC-MS / MS), la genmica, la homocigosidad (156)
mapeo, Affymetrix GeneChip mapeo

Protemica de cncer de rin, perfiles metablicos, PGINA, MS, (157)


inmunotransferencia
enfermedad de Alzheimer, el Parkinson
la enfermedad, y la esclerosis mltiple metabolmica, espectrometra de masas de plasma (158)

Varios tipos de cncer Genomics, transcriptmica, la interferencia de ARN (159)


(RNAi)
protenas de almacenamiento de la planta, los alrgenos protemica, columnas de afinidad, en la pgina
(160)
La diabetes, la obesidad, cardiopata coronaria La genmica funcional, cs, RMN (161, 162)
metabonomi enfermedad espectroscopia, la espectrometra de
masas
La diabetes tipo II y dyslipidemi a, spec Metabonmica biofluido RMN troscopy (163)
La distrofia muscular en ratones Metabolmica, RMN (164)
La esclerosis lateral amiotrfica en un genmica, protemica, la inmunoqumica,
la modelo de ratn
enfermedad de la ingeniera
de Crohn y la gentica, el silenciamiento
Genmica, dede
microarrays genes (165)
expresin,
colitis ulcerosa RT-PCR cuantitativa (166)
La artritis reumatoide,
hipertensin,, enfermedad de Genomics, asociacin de todo el genoma,
la arteria coronaria, trastorno genotipificacin, GeneChip arrays (167)
bipolar, diabetes de Crohn
Genmica, gentica de (94)
fenilcetonuria
poblaciones, la metabolmica
La expresin gnica en genmica de hgado humano, de perfiles de expresin, la genotipificacin (168)
enfermedad y ulcerosa de Crohn
colitis protemica, la genmica, microarrays de protenas (169)
Metabolmica, lquida de alto rendimiento
Mal de Parkinson cromatografa, coulomtrica (170)
electroqumica deteccin por red
de
Lipidmica enfermedad coronaria, lquido espectrometra de masas-cromatogr (171)

El cncer de ovario Glicmica, espectrometra de masas


(MALDI-FTMS) (172)

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