Pauta American Epilepsy Society

Pauta Basada en la Evidencia: El tratamiento del estado epiléptico convulsivo

en niños y adultos: Informe del Comité de Orientación de la Sociedad
Americana de Epilepsia

Tracy Glauser, MD, 1 Shlomo Shinnar, MD, PhD, 2 David Gloss, MD, 3 Brian Alldredge, Farmacia, 4 Ravindra Arya,
MD, MS, 1 Jacquelyn Bainbridge, Farmacia, 5 María desnudo, MSPH, RN 1, Thomas Bleck, MD, 6 Edwin W. Dodson, MD, 7
Lisa Garrity, Farmacia, 8 Andy Jagoda, MD, 9 Daniel Lowenstein, MD, 10 John Pellock, MD, 11 James Riviello, MD, 12
Edward Sloan, MD, MPH, 13 David M. Treiman, MD 14 1 División de Neurología, Centro Integral de Epilepsia, Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati y la
Universidad de Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH

2 Departamentos de Neurología, Pediatría y Epidemiología y Salud Pública, y el Centro de Gestión Integral de Epilepsia, Montefiore Medical Center, Albert Einstein College
of Medicine, Bronx, NY
3 CAMC Neurología Grupo, Charleston, WV
4 Facultad de Farmacia, Universidad de California, San Francisco, CA
5 Departamento de Farmacia Clínica, Universidad de Colorado, Skaggs Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas, Aurora, CO
6 Departamentos de Ciencias Neurológicas, Neurocirugía, Medicina, y Anestesiología, Centro Médico de la Universidad Rush, en Chicago, IL
7 Departamentos de Neurología y Pediatría, Escuela de Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis, MO
8 División de Farmacia, Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati, Cincinnati, OH
9 Departamento de Medicina de Emergencia, Hospital Monte Sinaí, Monte Sinai School of Medicine, New York, NY
10 Departamento de Neurología, Universidad de California, San Francisco, CA
11 División de Neurología Pediátrica, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA
12 Universidad de Nueva York Centro Integral de Epilepsia, Nueva York, NY
13 Departamento de Medicina de Emergencia, de la Universidad de Illinois en Chicago, Chicago, IL
14 División de Neurología, Barrow Neurological Institute, Phoenix, AZ

Correspondencia: Tracy Glauser, MD, Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati, División de Neurología, MLC 2015, 3333 Burnet Ave., Cincinnati, OH 45.229-3026. E-mail:
tracy.glauser@cchmc.org

CONTEXTO: El tratamiento farmacológico óptimo para el estado epiléptico convulsivo temprana no está claro. OBJETIVO: Analizar los datos de eficacia, tolerabilidad y seguridad
para el tratamiento anticonvulsivo de los niños y adultos con estado epiléptico convulsivo y utilizar este análisis para desarrollar un algoritmo de tratamiento basado en la evidencia.
FUENTES DE DATOS: Estructurado revisión de la literatura utilizando MEDLINE, Embase, Current Contents, y la biblioteca Cochrane complementado con listas de referencias de
artículos. SELECCIÓN DE ESTUDIOS: ensayos controlados aleatorios de tratamiento anticonvulsivo controlado para las convulsiones que duran más de 5 minutos. EXTRACCIÓN
DE DATOS: Los estudios individuales se calificaron usando criterios predefinidos y estos resultados se utilizaron para formar recomendaciones, conclusiones, y un algoritmo de
tratamiento basado en la evidencia. RESULTADOS: Se identificó un total de 38 ensayos controlados aleatorios, nominal y contribuido a la evaluación. Sólo cuatro ensayos se
considera que tiene pruebas de clase I de la eficacia. Dos estudios se calificaron como de clase II y el 32 restante se considera que tienen evidencia de clase III. En adultos con
epiléptico convulsivo estado, midazolam intramuscular, lorazepam por vía intravenosa, diazepam por vía intravenosa y fenobarbital intravenosa se establecen tan eficaz como
terapia inicial (Nivel A). midazolam intramuscular tiene eficacia superior en comparación con lorazepam por vía intravenosa en adultos con estado epiléptico convulsivo sin acceso
intravenoso establecida (Nivel A). En los niños, lorazepam y diazepam intravenoso intravenosa se establecen tan eficaz para detener las convulsiones que duran por lo menos 5
minutos (nivel A), mientras que el diazepam rectal, midazolam intramuscular, midazolam intranasal, y midazolam oral son probablemente eficaces (nivel B). No hubo diferencias
significativas en la eficacia ha sido demostrada entre lorazepam por vía intravenosa y diazepam por vía intravenosa en adultos o niños con estado epiléptico convulsivo (Nivel

UN). Los síntomas respiratorios y cardíacos son los eventos adversos emergentes del tratamiento más comúnmente encontrados asociados con la administración del fármaco
anticonvulsivo intravenosa en adultos con estado epiléptico convulsivo (Nivel A). La tasa de depresión respiratoria en pacientes con estado epiléptico convulsivo tratados con
benzodiazepinas es menor que en los pacientes con convulsión

Las siguientes organizaciones han respaldado esta directriz: Fundación para la

Epilepsia Infantil Sociedad de Neurología

Colegio Americano de Médicos de Emergencia Asociación de

Enfermeras Neurología Infantil Asociación Americana de
Enfermeras Neuroscience

Corrientes Epilepsia, Vol. 16, No. 1 (enero / febrero) 2016 pp. 48-61 © Sociedad
Americana de Epilepsia

48
 Convulsiva Estado epiléptico Pauta

sive estado epiléptico tratados con placebo que indica que los problemas respiratorios son una consecuencia importante de la no tratada estado epiléptico convulsivo (Nivel A).
Cuando ambos están disponibles, fosfenitoína se prefiere sobre fenitoína basado en la tolerabilidad pero fenitoína es una alternativa aceptable (Nivel A). En los adultos, en
comparación con la primera terapia, la segunda terapia es menos eficaz, mientras que la tercera terapia es sustancialmente menos eficaz (Nivel A). En los niños, la segunda
terapia parece menos eficaz y no hay datos sobre eficacia de la terapia tercero (Nivel C). La evidencia se sintetizó en un algoritmo de tratamiento. CONCLUSIONES: A pesar de
la escasez de ensayos controlados aleatorios bien diseñados, conclusiones prácticas y un algoritmo de tratamiento integrado para el tratamiento del estado epiléptico convulsivo
en todo el espectro de edad (bebés hasta adultos) se pueden construir. Multicéntrico, se necesitan esfuerzos multinacionales para diseñar, conducir y analizar los ensayos
controlados aleatorios adicionales que pueden responder a las muchas preguntas pendientes clínicamente relevantes identificados en esta directriz.

Fondo terapia y enfoques para el tratamiento farmacológico de estados epilépticos continúan

Tradicionalmente, breves convulsiones se definen como que dura menos de 5 minutos,
mientras prolongada de los ataques duran entre 5 y 30 minutos; estado epiléptico se define
como más de 30 minutos de cualquiera de 1) la actividad convulsiva continua o 2) dos o
más convulsiones secuenciales sin recuperación plena de la consciencia entre convulsiones
(1). La definición de 30 minutos se basa en la duración de estado epiléptico convulsivo que
puede conducir a lesión neuronal permanente por sí mismo (2). Dado que la mayoría de las
convulsiones son breves, y una vez a la convulsión dura más de 5 minutos es probable que
se prolongue (3), protocolos de tratamiento de estado han utilizado una definición 5 minutos
para minimizar tanto el riesgo de convulsiones alcanzan los 30 minutos y los efectos
adversos resultados asociados con la intervención innecesaria sobre las convulsiones
breves, autolimitadas (2,
4). Esta guía sigue esta convención y, para propósitos de tratamiento, utiliza el
estado epiléptico término para representar ambos estudios con convulsiones
prolongadas y estado epiléptico definido tradicionalmente.
presentes Estado epiléptico en varias formas: 1) el estado epiléptico convulsivo
que consiste en repetidos generalizada) convulsiones clónicas clónicas (GTC con
depresión postictal persistente de la función neurológica entre convulsiones; 2) el
estado epiléptico no convulsivo donde convulsiones producen un estado continuo o
fluctuante “crepúsculo epiléptico”; y 3) las crisis parciales repetidas manifiestan como
signos focales de motor, síntomas sensoriales focales, o deterioro focal de la función
(por ejemplo, afasia) no asociada con la conciencia alterado (epilepsia parcial
continua).
Entre 50.000 y 150.000 estadounidenses cada año han estado
epiléptico (5-7), con una mortalidad estimada en menos del 3% en los niños,
pero hasta un 30% en los adultos (5, 6, 8). El objetivo de la terapia es la
rápida terminación de tanto la actividad convulsiva clínica y eléctrica, ya que
la terapia apropiada y oportuna del estado epiléptico reduce la mortalidad y
la morbilidad (9) asociado. En última instancia, el pronóstico está más
fuertemente relacionada con la etiología, la duración del estado epiléptico, y
la edad del paciente (10-12). de atención y de emergencia principios críticos
básicos de la terapia como el apoyo a la respiración, el mantenimiento de la
presión arterial, la obtención de un acceso intravenoso (IV), e identificar y
tratar la causa subyacente han logrado amplia aceptación y se implementan
de forma rutinaria por ambos neurólogos y nonneurologists.
variar dramáticamente. Desafortunadamente, los pacientes aún reciben tratamiento
inadecuado para una variedad de razones, incluyendo, pero no limitado a, la terapia
dirigida a la reducción en lugar de la terminación de las convulsiones, el uso de terapias
ineficaces como sedantes y paralíticos, y la administración de dosis anticonvulsivos
insuficientes.
En 1993, la Fundación de Epilepsia de América pidió a su consejo
asesor profesional de convocar un grupo de trabajo de expertos para
desarrollar un protocolo de tratamiento y materiales educativos
relacionados que representa el mejor tratamiento médico actual del
estado epiléptico convulsivo. La directriz consenso posterior proporciona
a los médicos un enfoque coherente, racional (2). Durante las últimas 2
décadas, las nuevas terapias médicas y nuevos datos de ensayos
clínicos han surgido en relación directa con el tratamiento de este tipo
más temido de la actividad convulsiva. Junto con la aceptación de la
evidencia basada en lugar de directrices basadas en el consenso, la
Fundación de Epilepsia en 2004 y la Sociedad Americana de Epilepsia en
2012 comenzó el proceso de reevaluar la literatura médica existente y el
desarrollo de una nueva directriz.
Propósito de esta Guía y definición de términos
El objetivo de esta guía es actual para proporcionar respuestas basadas en la
evidencia para la eficacia, seguridad y tolerabilidad preguntas con respecto al
tratamiento del estado epiléptico convulsivo y para sintetizar estas respuestas en un
algoritmo de tratamiento. Esta guía se centra en el estado epiléptico convulsivo, ya
que es a la vez el tipo más común de estado epiléptico y se asocia con una
morbilidad y mortalidad. Anticonvulsiva “eficacia” es la capacidad del fármaco para
detener el estado epiléptico convulsivo, “tolerabilidad” implica la “incidencia, la
gravedad y el impacto” de efectos adversos relacionados anticonvulsivos (13, 14),
“eficacia” abarca tanto la eficacia anticonvulsiva y tolerabilidad, y “seguridad” se
refiere a eventos adversos potencialmente mortales.
recomendaciones de la pauta tienen como objetivo ayudar a los médicos en
todo el mundo entender las pruebas pertinentes existentes para el tratamiento de
pacientes con estado epiléptico. La guía está destinada a su uso por los médicos
individuales, hospitales, autoridades de salud y proveedores. Reconocemos que esta
directriz

49
Convulsiva Estado epiléptico Pauta
necesitará un escrutinio local y el ajuste con el fin de que sea relevante para los
entornos sociales y económicos en los que se utilizará. Este proceso debe
conducir a un sentido de propiedad de cualquier pauta ajustada, que será
esencial para la aplicación efectiva y dará lugar a una mejora en los resultados
de salud para las personas con estado epiléptico convulsivo.
Alcance de esta guía
Esta pauta se dirigirá a la evidencia con respecto al tratamiento del estado epiléptico
convulsivo. A los efectos de esta directriz, sólo se consideraron los estudios que incluyeron
sujetos que tienen una duración de los ataques de al menos 5 minutos. El análisis de la
pauta es presentado por la edad del sujeto (estudios de adultos, estudios pediátricos), ya
que los estudios se centraron en forma arbitraria, ya sea adulto o sujetos pediátricos.
algoritmo de tratamiento de la directriz no es la edad específica desde 1) la fisiopatología
de la enfermedad de convulsiones prolongadas y estado de mal epiléptico y 2) efectos de
los medicamentos anticonvulsivos sobre los receptores neuronales son los mismos desde
bebés hasta adultos, permitiendo un enfoque unificado para todos los pacientes mayores
de neonatos. Las siguientes cuestiones no se examinan en esta guía: méritos de diversas
definiciones de estado epiléptico, el tratamiento del estado epiléptico refractario, tratamiento
de mal epiléptico neonatal estado, la terapia anticonvulsivante crónica posterior, la terapia
de etiología específica (por ejemplo, para la malaria cerebral), el papel de diferentes
pruebas de diagnóstico (por ejemplo, EEG, CT, MRI) para los pacientes con estado
epiléptico, el papel de la cirugía de la epilepsia, neuroestimulación, o la dieta cetogénica en
el tratamiento de pacientes con estado epiléptico. Hay un parámetro de práctica Academia
Americana de Neurología en la evaluación de diagnóstico del niño con estado epiléptico
(15).
La variabilidad en los costos anticonvulsivos hace que sea difícil para esta
directriz para tratar o incorporar cuestiones de coste-efectividad y análisis económicos
relacionados. Sin embargo, se reconoce que costo y la disponibilidad de
medicamentos son parámetros prácticos de modificar la selección de la terapia
anticonvulsiva inicial. Esta guía no debe interpretarse como rígido. Más bien, la
elección de la terapia en última instancia, debe incluir la consideración de los datos
clínicos de cada paciente, junto con la disponibilidad y costo de viabilidad local de los
diferentes opciones de tratamiento.
métodos
La metodología utilizada para construir la porción basada en la evidencia
de esta directriz se basa en elementos de la directriz de desarrollo
utilizados por la Academia Americana de Neurología
(http://www.aan.com/Guidelines/) y la Internacional League Against
Epilepsy. La metodología se ha especificado antes de que se realizaron
las búsquedas. Se realizó una búsqueda en la literatura, incluyendo
MEDLINE y Current Contents, artículos relevantes publicados entre enero
de 1940 y septiembre de 2014 (ambos inclusive). Además, la Cochrane
Library (Base de Datos de Revisiones Sistemáticas, Registro Central de
Ensayos Controlados, Metodología Registro, la base de datos de
Resúmenes de Revisiones de Efectos, Tecnología de la Salud Base de
Datos de Evaluación y Evaluación Económica del NHS base de datos) se
forma seriada buscaron (la última en abril de 2015). Los estudios se
consideraron potencialmente relevantes si incluían el término “estado
epiléptico,
50
o revisión sistemática. Se incluyeron todos los idiomas. No hay límites de edad o sexo se
impusieron, pero las búsquedas se limitan a sujetos humanos. No hay estudios publicados
sólo como resúmenes se incluyeron. Los artículos fueron excluidos del análisis adicional si
se relacionan con usos nonepilepsy de anticonvulsivos o centrado en los mecanismos
básicos anticonvulsivos.
Cada estudio potencialmente relevante encontrado a través de esta
metodología de búsqueda se abstrae de datos específicos, los cuales
fueron colocados en tablas de evidencia para su posterior análisis. El
panel de revisión formado por un grupo de neurólogos, enfermeras
neurología, médicos de urgencias, farmacéuticos clínicos, metodólogos, y
médicos de atención neurocrítico con experiencia en el estado epiléptico y
anticonvulsivos. Potencialmente se evaluaron los estudios relevantes para
su clase de pruebas utilizando criterios que se detallan en la Tabla 1.
conclusiones y recomendaciones de la pauta se basaron en los criterios
detallados en la Tabla 2. Estas tablas integran la Agencia de los Estados
Unidos para el Cuidado de la Salud y la Investigación de Políticas (16) y
la American Academia de Neurología sistema (17) de puntuación. Sin
embargo,
1) Un margen de no inferioridad 10% entre fármaco de ensayo y fármaco de
comparación se considera clínicamente apropiado para los análisis de no
inferioridad y falló estudios de superioridad (Tabla 1).
Se necesitaron 2) Menos de clase I o II de los estudios para alcanzar un nivel A o B
recomendación que para otras afecciones neurológicas debido a los desafíos en
la realización aleatorizado, controlado, doble ciego, los estudios status epilepticus
(tabla 2).
El análisis se dirigió a cinco preguntas que involucran adultos / niños con
convulsiones que duran más de 5 minutos:
Q1. ¿Qué anticonvulsivos son eficaces como inicial y posterior-
La terapia quent?
Q2. ¿Qué eventos adversos están asociados con anticonvulsivo
¿administración?
Q3. ¿Qué es la benzodiazepina más efectiva?
Q4. IV es fosfenitoína más eficaz que la fenitoína IV?
Q5. Cuando hace caída de eficacia anticonvulsiva significativa (es decir,
Después de cuántos anticonvulsivantes diferentes entre sí un estado epiléptico
refractario convertirse)?
Las directrices y algoritmo basado en la evidencia completados fueron revisados ​y
aprobados por el Comité de Guías de la Sociedad Americana de Epilepsia (miembros
de los cuales no eran parte del grupo de la escritura). También fue revisado y
comentado por el Consejo sobre las actividades clínicas, cuyos comentarios fueron
incorporados posteriormente aprobado. Siguiendo comité y la aprobación del Consejo,
que se presentó al Consejo de la Sociedad Americana de Epilepsia; y después de la
revisión, comentarios y revisiones, la directriz fue aprobada antes de su presentación
para su publicación.
 Convulsiva Estado epiléptico Pauta

TABLA 1. Clasificación de los artículos

Clase I: Estudio prospectivo, aleatorizado, controlado con la evaluación del resultado clínico enmascarado en una población representativa. También se requiere lo siguiente:

a. No más de dos resultados primarios especificados

segundo. ocultamiento de la asignación

do. Los criterios de exclusión / inclusión claramente definidos

re. características basales relevantes presentado y sustancialmente equivalente entre los grupos de tratamiento, o el ajuste estadístico apropiado para
diferencias

mi. contable adecuada de abandonos (con al menos 80% de los sujetos inscritos que completaron el estudio) con números suficientemente baja para tener un potencial mínimo
de sesgo

F. La demostración de superioridad en un diseño de estudio superioridad o inferioridad demostración del uso de un margen del 10% en un diseño de no inferioridad

Clase II: Un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado clínica con la evaluación del resultado de máscaras que carece de uno o dos criterios a-E (véase la clase I) o un estudio de grupos
emparejados de cohorte prospectivo en una población representativa con la evaluación del resultado de máscaras que cumpla los criterios a-e

Clase III: Todos los demás ensayos controlados en una población representativa, donde se evaluaron de forma independiente resultado, o independientemente derivados de medidas de
resultado objetivas

Clase IV: Evidencia de estudios no controlados, series de casos, informes de casos, o la opinión de expertos

TABLA 2. Traducción del artículo Calificaciones de Conclusiones y Recomendaciones

La traducción de la evidencia a la Recomendación Conclusión y recomendación

Nivel A calificación:

Uno o más estudios de clase I o dos o más consistente de Conclusión, el nivel A:

clase II de estudios Establecido como efectiva, ineficaz o dañina para la condición dada en la Recomendación
de la población específica:

Se debe hacer o no se debe hacer

Nivel de clasificación B:

Uno o más de clase II de estudios o tres o clase más Conclusión, el nivel B:

consistente III estudios Probablemente eficaz, ineficaz o dañina para la condición dada en la Recomendación de la
población específica:

Debe considerarse o no debe ser considerado

Nivel de clasificación C:

Dos o más consistentes estudios clase III Conclusión, el nivel C:

Posiblemente eficaz, ineficaz o dañina para la condición dada en la Recomendación de la
población específica:

Se puede considerar o no puede considerarse

Nivel U:

La falta de nivel de estudios reunión A, B, o C Conclusión, el nivel de T:

designación Datos inadecuada o insuficiente. Teniendo en cuenta los conocimientos actuales, el tratamiento no está
comprobada. Recomendación: Ninguno

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Convulsiva Estado epiléptico Pauta
resultados
Artículo y Meta-Análisis / Identificación revisión sistemática
Cuatro estrategias de búsqueda produjeron los siguientes resultados (todas las búsquedas se
realizaron durante el período de tiempo 1 de enero de 1940 al 30 de septiembre de 2014). Para
Pubmed, se utilizaron los siguientes términos:
1) Buscar epiléptico-estado, Límites-humanos ( n = 6.953 artículos);
2) Buscar epiléptico-estado, límites humanos, ensayo clínico, ensayo
controlado aleatorio ( n = 210 artículos);
3) Buscar status epiléptico Y ((clínica [Título / Resumen] y el juicio [Título /
Abstract]) o ensayos clínicos [MeSH Terms] o ensayo clínico [Tipo de
Publicación] o al azar * [Título / Resumen] o la asignación al azar [MeSH
Términos] o uso terapéutico [Subtítulo MeSH]); Límites de los seres humanos
( n = 3.101 artículos);
4) Buscar epiléptico-estado y sistemática [sb]; Límites de los seres humanos ( n = 159
artículos).
Búsquedas similares se realizaron en las otras bases de datos. Estas búsquedas
electrónicas se realizaron por última vez el 9 de octubre de 2014. Se revisaron los
estudios resultantes de relevancia. Se revisaron las listas de referencias de todos los
estudios incluidos para identificar estudios pertinentes adicionales no identificados en
las búsquedas anteriores. En total, se identificaron 38 ECA relevantes. Una búsqueda
en la Cochrane Library produjo cuatro metanálisis completado y relevantes adicionales
publicados (18-21). Las compañías farmacéuticas siempre y solicitaron información
adicional sobre tres ECA.
Q1. Los anticonvulsivos cuales son eficaces como terapia inicial y
posterior?
Los estudios de adultos
Nueve ECA (tres de clase I [22-24], una clase II [25], y cinco clase III [26-30]) se
dirigieron a la eficacia de la terapia inicial. estudio Asuntos estado epiléptico de The
Veteran 1998 fue una comparación multicéntrico aleatorizado de cuatro tratamientos
IV diferentes: lorazepam (0,1 mg / kg), diazepam (0,15 mg / kg) seguido de fenitoína
(18 mg / kg), fenobarbital (18 mg / kg) y fenitoína sola (18 mg / kg) en los adultos, ya
sea con estado epiléptico abierta o sutil (22). estado epiléptico Overt se definió como
una convulsión GTC continuo que dura 10 minutos o más, o dos o más convulsiones
GTC sin recuperación plena de la consciencia. Un tratamiento fue exitoso si el estado
epiléptico detuvo a los 20 minutos después de la infusión comenzó sin recurrencia
antes de los 60 minutos. En general, 570 pacientes fueron asignados al azar a
cualquiera de lorazepam ( n = 146), diazepam plus fenitoína ( n = 146), fenobarbital ( n = 58%
133),de los sujetos después de una dosis y 76% después de dos dosis. El estudio no
o la fenitoína ( n = 145). eficacia anticonvulsiva diferencial se encontró en el estado
epiléptico abierta donde los cuatro brazos de tratamiento tenían una diferencia global
( p = 0,02) para la variable de resultado primaria. Sólo una comparación cabeza
tohead se reunió con el pre-especificado diferencia significación estadística:
lorazepam fue superior a la fenitoína ( p = 0,001). No hubo diferencia en la intención
de tratar el análisis (ITT) (22).
52
Una segunda clase que estudio en adultos (mayores de 18 años) con estado
epiléptico se inició fuera del hospital por paramédicos (23). En este estudio de
2001, los pacientes se aleatorizaron para recibir 2 mg de lorazepam IV o 5 mg IV
diazepam o IV placebo en la ambulancia. El protocolo permitió una dosis repetida
si la convulsión continuó después de 4 minutos (para una dosis de lorazepam
máximo de 4 mg y la dosis de diazepam de 10 mg). Para este estudio, el estado
epiléptico se define como convulsión continua o repetida para> 5 minutos sin
recuperación de la conciencia. En general, 205 pacientes fueron asignados al
azar (lorazepam, n = 66; diazepam, n = 68; placebo, n = 71). El tratamiento se
consideró exitoso si el estado epiléptico había terminado en el momento de la
llegada a la sala de urgencias. Tanto lorazepam y diazepam fueron superiores al
placebo: lorazepam (59,1%)> placebo (21,1%) (OR, 4,8; IC del 95%: 1,9 a 13,0) y
diazepam (42,6%)> placebo (21,1%) (OR,
2.3; IC del 95%: 1,0 a 5,9) (23).
Una tercera clase que estudio, el ensayo RAMPART 2012, fue un estudio
multicéntrico, aleatorizado de no inferioridad comparación de doble ciego de
inyección intramuscular (IM) de midazolam (fármaco de prueba) a IV lorazepam
(comparador) en adultos y niños con estado epiléptico (24). La dosificación fue
estandarizada a 10 mg (5 mg en niños que pesan 13-40 kg) midazolam IM o 4 mg (2
mg en niños que pesan 13-40 kg) lorazepam IV. El estado epiléptico se define como
convulsiones que persiste por más de 5 minutos que todavía estaban ocurriendo
después de la llegada paramédico. El éxito del tratamiento se definió como ausencia
de convulsiones sin terapia de rescate adicional en el momento de la llegada a la
sala de urgencias, con un margen de no inferioridad preespecificado del 10%. Un
total de 893 sujetos ( n = 748; edad mayor de 21 años) fueron asignados al azar a
cualquiera de IM midazolam ( n = 448) o lorazepam IV ( n = 445). El criterio de
valoración principal de la eficacia se logró en 73% de los sujetos en el grupo de
midazolam IM en comparación con 63% en el grupo IV lorazepam, resultando en una
diferencia absoluta entre los grupos de 10% (95% CI: 4,0 a 16,1), no sólo cumplir el
requisito de no inferioridad preespecificado sino también demostrar la superioridad
de midazolam, tanto para el por protocolo y análisis ITT en pacientes sin acceso IV
establecida (24).
A 1983 clase II del estudio en comparación IV lorazepam 4 mg y IV diazepam 10 mg
en adultos con estado epiléptico convulsivo (definidos como ≥ 3 convulsiones GTC en 1
hora o ≥ 2 en sucesión rápida), estado epiléptico ausencia, o estado epiléptico parcial
complejo (25). Los pacientes podían recibir una segunda dosis de la medicación si las
convulsiones continuaron después de 10 minutos. Para todos los pacientes, la fenitoína se
da después de 30 minutos. Un total de 70 pacientes fueron asignados al azar a cualquiera
de lorazepam ( n = 37) o diazepam ( n = 33) (25). Lorazepam fue un éxito para 78% de los
sujetos después de una dosis y 89% después de dos dosis; diazepam fue un éxito para
encontró diferencia estadísticamente significativa entre el lorazepam y diazepam para dejar
de crisis después de una o dos administraciones de medicación.
Los cinco de etiqueta abierta de clase III ECA terapia inicial examinaron la
eficacia del ácido IV valproico ( n = 2) (26, 27), fenitoína IV ( n = 2) (26, 27),
fenobarbital IV ( n = 1) (29), diazepam IV más fenitoína ( n = 1) (29), levetiracetam IV
( n = 1) (30), diazepam rectal ( n = 1) (28), y lorazepam IV ( n = 1) (30) en las cohortes
que van desde 9 a 41 pacientes. El ácido valproico tenía

mayor eficacia que la fenitoína en un estudio (ácido valproico, 66%, vs
fenitoína, 42%; p = 0.046) (27) y fue similar a la fenitoína en el otro (ácido
valproico, 87,8%, vs fenitoína, 88%) (26).
Dos ECA, tanto de clase III (31, 32), dirigidas eficacia de segunda terapia
en adultos tras el fracaso de la terapia inicial de benzodiazepina. la eficacia del
ácido valproico intravenosa fue similar a la fenitoína IV (88% vs 84%) en un
estudio (31) y similar a diazepam IV continua (56% vs 50%) en el segundo
estudio (32).
Cada brazo del estudio el estado epiléptico Veterans Affairs tenía un
segundo tratamiento ciego si la terapia inicial no tuvo éxito (22).
Específicamente, el tratamiento inicial lorazepam fue seguido por IV fenitoína;
fenobarbital fue seguido por fenitoína; fenitoína fue seguido por lorazepam; y
diazepam plus fenitoína fue seguido por lorazepam (22). No hubo diferencia
en la eficacia entre los cuatro brazos de tratamiento cuando las terapias
inicial y el segundo conjunto se examinaron (33).
se llegó a las siguientes conclusiones. En los adultos, IM midazolam, IV
lorazepam, diazepam IV (con o sin fenitoína), y el fenobarbital IV se
establecen tan eficaz para detener las convulsiones que duran por lo menos
5 minutos (nivel
UN). midazolam intramuscular tiene eficacia superior en comparación con
lorazepam IV en adultos con estado epiléptico convulsivo sin acceso IV
establecido (nivel A). lorazepam por vía intravenosa es más eficaz que la fenitoína
IV en la detención de convulsiones que duran por lo menos 10 minutos (nivel A).
No hay diferencia en la eficacia entre lorazepam IV seguido de IV fenitoína, IV
diazepam plus fenitoína seguido de IV lorazepam, y IV fenobarbital seguido de IV
fenitoína (nivel A). ácido valproico intravenosa tiene una eficacia similar a la
fenitoína IV o diazepam IV continua como segunda terapia después de un fallo de
una benzodiazepina (nivel C). No existen datos suficientes en adultos sobre la
eficacia de levetiracetam, ya sea como terapia inicial o segunda (nivel U).
Los estudios pediátricos
En general, 26 ECA (dos de clase I [24, 34] y 24 de clase III [27,
30, 35-56]) examinaron la eficacia de la terapia inicial. En 25 de estos ECA, las
benzodiazepinas fueron uno o ambos de los medicamentos del estudio (dos estudios de
clase I y III de los estudios 23 clase). En un ensayo de clase I (34), 273 niños (de 3
meses a 18 años) se inscribieron y asignaron al azar a diazepam 0,2 mg / kg (dosis
máxima 8 mg) o lorazepam 0,1 mg / kg (dosis máxima 4 mg). Si las convulsiones
continuaron después de 5 minutos más, a continuación, la mitad de la dosis inicial del
fármaco de estudio se podría repetir. Si los ataques continuaron otros 7 minutos más, y
luego se le dio fosfenitoína. No hubo diferencias entre diazepam IV (101/140,
72,1%) y IV lorazepam (97/133, 72,9%) en el resultado de eficacia primaria de la
terminación del estado epiléptico por 10 minutos sin reaparición dentro de los 30
minutos (diferencia absoluta de 0,8%, IC 95%: -11,4 a 9,8%). El estudio concluyó
que no había evidencia para apoyar la hipótesis de que el lorazepam fue superior
al diazepam como terapia inicial para el estado epiléptico pediátrica.
Una segunda clase que estudio, el ensayo RAMPART (24), incluyó a 120 niños
asignados al azar a IM midazolam ( n = 60) o lorazepam IV ( n = 60). No se encontró
diferencia estadística entre la eficacia
Convulsiva Estado epiléptico Pauta
el midazolam IM (68,3%) y lorazepam IV (71,7%), pero los relativamente pocos niños
estudiaron los resultados en amplios intervalos de confianza que impiden cualquier
conclusión firme (57).
La clase III ECA benzodiazepina involucrado diazepam ( n = 20), midazolam ( n = 16),
y lorazepam ( n = 6). Las diferentes vías de administración incluyen IV ( n = 13), rectal ( n
= 10), intranasal ( n = 9), bucal ( n = 6), IM ( n = 3), y sublingual ( n = 1). El tamaño de los
estudios varió de 24 pacientes de 436 pacientes. A pesar de todos los estudios fueron
prospectivo y aleatorizado, que eran de clase III, porque los médicos que tratan o bien
no estaban cegados a la asignación al tratamiento o carecían resultado
enmascaramiento (es decir, los evaluadores de resultado no estaban cegados a la
asignación del tratamiento).
Una clase III estudio en comparación lorazepam (0,05-0,1 mg / kg) con el diazepam
(0,3-0,4 mg / kg) administrados por vía IV o por vía rectal para niños que se presentan al
departamento de emergencias con convulsiones en curso. No hubo diferencias entre los
tratamientos, ya sea en el momento de la toma inicial (presentar) para detener después
de la administración anticonvulsivo o en el número total de convulsiones en las primeras
24 horas de ingreso. Sin embargo, menos pacientes lorazepam requieren múltiples
dosis para detener las convulsiones (lorazepam 8/33 vs diazepam 25/53; p < 0,05) o
adicionales anticonvulsivos para poner fin a la convulsión (lorazepam 1/33 vs diazepam
17/53; p < 0,01) (35). Una clase III estudio lorazepam comparación IV (0,1 mg / kg) a una
combinación de diazepam IV (0,2 mg / kg) y la fenitoína IV (18 mg / kg) en 178 niños
que presentan el estado epiléptico convulsivo a un servicio de urgencias. La eficacia en
la detención de la actividad convulsiva en 10 minutos sin recurrencia durante un período
de 18 horas después de control de las convulsiones fue del 100% para ambos grupos.
No se demostraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento, ya sea en
el momento de embargo cese o la necesidad de dosis adicionales de la medicación del
estudio de interrumpir el estado epiléptico convulsivo (49).
lorazepam por vía intranasal fue examinado en dos estudios. Un
estudio de niños de 6 a 14 años de edad con convulsiones en curso en el
servicio de urgencias en comparación IV lorazepam con lorazepam
intranasal (tanto 0,1 mg / kg / dosis, dosis máxima 4 mg) (52). No se
detectó ninguna diferencia entre lorazepam IV (56/70, 80%) y lorazepam
intranasal (59/71, 83,1%), basado en remisión de las crisis clínico dentro
de los 10 minutos de la administración del fármaco del estudio. Los
autores concluyeron que el lorazepam por vía intranasal no era inferior a
IV lorazepam (52). Otro estudio III clase lorazepam comparación
intranasal (0,1 mg / kg) a IM paraldehído (0,2 ml / kg) en 160 pacientes
pediátricos que acudieron a un servicio de urgencias con estado epiléptico
convulsivo. p = 0,06) o en el tiempo de embargo cese o embargo
recurrencia dentro de 24 horas después de la administración. El estudio
se encontró que los sujetos tratados con paraldehído eran más propensos
a requerir dos o más dosis adicionales anticonvulsivos (lorazepam
intranasal, 10%; paraldehído IM, 26%;
p = 0.007) (44).
lorazepam sublingual (0,1 mg / kg) se comparó con diazepam rectal (0,5
mg / kg) en niños de 5 meses a 10 años de edad con convulsiones que duran
más de 5 minutos (54). Esta
53
Convulsiva Estado epiléptico Pauta
clase III ECA se llevó a cabo en nueve hospitales en el África subsahariana e
involucró 436 niños. La eficacia de lorazepam sublingual (131/234, 56%) fue
significativamente inferior a la de diazepam rectal (160/202, 79%; p < 0,001) para la
terminación de convulsiones dentro de los 10 minutos de la administración del
fármaco del estudio (54).
Dieciséis clase III estudios compararon midazolam con diazepam. En cinco
estudios, midazolam bucal se comparó con diazepam rectal (40-42, 47, 50). En un
estudio, en 177 niños que experimentan 219 convulsiones separadas, midazolam
bucal fue más eficaz que el diazepam rectal en la detención de convulsiones si todas
las convulsiones se consideraron (56% vs 27%) o episodios justo iniciales (42). El
mayor estudio de 330 niños en Uganda encontró una menor tasa de fracaso del
tratamiento (convulsiones que duran más de 10 minutos después de la administración
de medicamentos o recurrencia de crisis dentro de 1 hora) para midazolam bucal en
comparación con diazepam rectal (30,3% frente a 43%; p = 0,016). Esta superioridad se
limitó a un subgrupo de pacientes sin malaria, con midazolam bucal superior a
diazepam rectal con respecto al fracaso del tratamiento (26,2% frente a 55,9%; p = 0.002) completo de convulsiones 5 minutos después de la administración del tratamiento del
(47). En un ECA de 98 niños (de 3 meses a 12 años), midazolam bucal fue superior al
diazepam rectal para el control de convulsiones dentro de los 5 minutos de la
administración (49/49, 100%, vs 40/49, 82%; p <
0,001), tiempo de inicio del tratamiento (mediana 2 vs 3 minutos; p <
0,001), y el tiempo del efecto del fármaco (mediana 4 vs 5 minutos; p < 0.001) (50).
En los dos estudios más pequeños ( n = 79 y n = 43), no hubo diferencia en la eficacia
entre midazolam bucal y diazepam rectal (40, 41).
midazolam intranasal se comparó con diazepam IV en cuatro III estudios pediátricos
de clase (38, 39, 46, 53). En un estudio que incluyó a niños con convulsiones febriles
prolongadas, tiempo para la administración de fármacos por vía intranasal de midazolam
fue más rápido ( p <
0,001), pero el periodo de tiempo entre la administración del fármaco y la cesación convulsión
fue más corta para diazepam IV ( p < 0.001) (38). El segundo estudio encontró que el tiempo
medio para alcanzar control de las convulsiones fue más rápido para diazepam IV en
comparación con midazolam intranasal ( p < 0.007) (39). Un tercer estudio encontró midazolam
intranasal fue significativamente más rápido de administrar que el diazepam IV, con un tiempo
medio más lento de embargo cese después de la administración de medicamentos para el
midazolam intranasal en comparación con diazepam IV, pero un tiempo más rápido de
embargo cese después de la llegada al hospital con midazolam intranasal ( p < 0,001 para
todas las comparaciones) (46). Por último, un ECA de 60 niños (de 2 meses a 15 años),
dividida equitativamente entre midazolam intranasal (0,2 mg / kg) y diazepam IV (0,3 mg / kg),
encontró el tiempo para controlar las convulsiones fue más corto usando midazolam intranasal
en comparación con diazepam IV (3.16 ± 1.24 minutos vs 6,42 ± 2,59 minutos;
p < 0,001) cuando se incluyó el tiempo necesario para establecer un acceso intravenoso (53).
Tres ensayos examinaron la eficacia de midazolam intranasal en comparación
con diazepam rectal (37, 45, 51). midazolam intranasal (0,2 mg / kg, dosis máxima, 10
mg) se comparó con diazepam rectal (0,3 a 0,5 mg / kg, dosis máxima, 20 mg) para las
convulsiones prehospitalarios que duran más de 5 minutos. En general, 92 niños
recibieron la medicación del estudio, y se identificó ninguna diferencia en el tiempo
total de las crisis después de la administración de medicación entre los tratamientos
(51). Otro ensayo que incluyó 46 niños que experimentan 188 convulsiones comparó la
eficacia de midazolam intranasal 0,3 mg / kg (92 episodios) a Díaz-rectal
54
EPAM 0,2 mg / kg (96 episodios) para la terminación de convulsiones dentro de los 10
minutos de la administración del fármaco. El tiempo hasta el cese convulsión fue
significativamente más rápido para el midazolam intranasal (116,7 ± 126,9 vs 178,6
segundos ± 179,5 segundos; p = 0,005), con una tendencia hacia una mayor tasa de éxito
con midazolam intranasal (89/92, 96,7%) en comparación con diazepam rectal (85/96,
88,5%;
p = 0.060) (45). Un tercer ensayo más pequeño ( n = 45) encontrado midazolam
intranasal fue más eficaz que el diazepam rectal (87% vs 60%; p < 0,05) (37).
midazolam intramuscular se comparó con diazepam IV en tres estudios clase III
(36, 43, 55). En los tres estudios, IM midazolam tuvo un intervalo más corto para dejar
de convulsiones, pero no hubo diferencia significativa en la eficacia general para la
terminación de las convulsiones (36, 43, 55).
Un estudio comparó bucal midazolam 0,2 mg / kg con IV diazepam 0,3 mg / kg,
sin diferencia significativa encontrada en la eficacia general (definida como el cese
estudio) (48). Tiempo de embargo cese de la identificación de la convulsión en el
servicio de urgencias fue significativamente más corto para midazolam bucal en
comparación con diazepam IV (2,39 minutos vs 2,98 minutos, respectivamente), con
la mayor parte de la diferencia impulsado por más tiempo rápido de iniciar el
tratamiento (48) .
lorazepam por vía intravenosa (0,1 mg / kg durante 2-4 minutos) se comparó
con levetiracetam IV (20 mg / kg más de 15 minutos) en una clase III ECA con los
niños, ya sea con el estado epiléptico convulsivo convulsivo o sutil (30). Como
primera terapia, tasa de éxito lorazepam (29/38, 76,3%) fue similar a la de
levetiracetam (31/41, 75,6%) (30).
En un ECA, los niños con crisis convulsivas en el momento de presentación
recibieron o bien IV ácido valproico (20 mg / kg) con el diazepam (0,3 mg / kg) ( n = 16)
o la fenitoína IV (20 mg / kg) con el diazepam (0,3 mg / kg) ( n = 17) (56). No hubo
diferencias en los resultados de eficacia entre estos dos brazos (56).
La única clase III RCT pediátrica que no impliquen una benzodiazepina en
comparación fenitoína IV ( n = 33) y ácido valproico IV ( n = 35). En general, el ácido
valproico tenían una mayor eficacia que la fenitoína (ácido valproico, 66%, vs
fenitoína, 42%; p = 0,046), pero sólo el 23% y el 12% de las cohortes llegó con 15
años de edad o menos, sin ajuste estadístico para estas proporciones diferentes
(27).
Dos ECA (una clase II [58] y una clase III [31]) dirigidas eficacia de segunda terapia
en los niños después del fracaso de la terapia inicial de benzodiazepina. El ácido de
clase II del estudio en comparación IV valproico (20 mg / kg, n = 30) con fenobarbital IV
(20 mg / kg, n = 30) en niños de 3 a 16 años de edad cuyas convulsiones no
respondieron a IV diazepam (0,2 mg / kg) dentro de los 5 minutos. No se observaron
diferencias significativas en la eficacia entre ácido valproico y fenobarbital (27/30, 90%,
vs 23/30, 77%; p = 0,189) para la terminación de convulsiones dentro de los 20 minutos,
pero el grupo ácido valproico experimentaron significativamente menos efectos adversos
clínicamente significativos (24% vs 74%; p < 0.001) (58). El segundo estudio implicó a
adultos y niños y se encontró que la eficacia del ácido IV valproico fue similar a la de la
fenitoína IV (88% vs 84%) en pacientes cuyas convulsiones no respondieron a 0,2 mg /
kg de diazepam IV (31).
se llegó a las siguientes conclusiones. En los niños, lorazepam IV
y diazepam IV se establecen tan eficaz

en las convulsiones de parada de al menos 5 minutos (nivel A). diazepam rectal,
midazolam IM, midazolam intranasal y midazolam oral son probablemente eficaces
para detener las convulsiones que duran por lo menos 5 minutos (nivel B). No
existen datos suficientes en niños sobre la eficacia de lorazepam intranasal,
sublingual lorazepam, lorazepam rectal, ácido valproico, levetiracetam, fenobarbital,
fenitoína y como terapia inicial (nivel U). ácido valproico intravenosa tiene una
eficacia similar, pero mejor tolerabilidad que IV fenobarbital (nivel B) como segundo
tratamiento después del fracaso de una benzodiazepina. No existen datos
suficientes en los niños respecto a la eficacia de la fenitoína o levetiracetam como
segunda terapia después de un fallo de una benzodiazepina (nivel U).
Q2. ¿Qué eventos adversos están asociados con la administración de
anticonvulsivos?
Los estudios de adultos
Tres estudios de clase I (22-24) y un estudio de clase II (25) presentar
la mejor evidencia acerca de los eventos adversos emergentes del
tratamiento asociados con lorazepam IV y terapia diazepam. En la clase
de 1998 Asuntos de Veteranos I estudio de estado epiléptico, no hubo
diferencias significativas en las tasas de eventos adversos entre el
lorazepam, diazepam, fenobarbital, fenitoína y (22). Los eventos adversos
emergentes del tratamiento asociados con la administración lorazepam en
97 pacientes con estado epiléptico manifiestos eran hipoventilación,
10,3%; hipotensión, 25,8%; y cardíaco alteración del ritmo, 7,2%. Esto es
similar a los eventos adversos observados con la terapia IV diazepam en
95 pacientes con abierta estado epiléptico: hipoventilación, 16,8%;
hipotensión, 31,6%; y cardíaco alteración del ritmo, 2,1%.
En el 2001 estado prehospitalaria RCT epiléptico, 10,6% de los pacientes que
recibieron lorazepam IV experimentó eventos treatmentemergent adversos (hipotensión,
arritmias cardíacas, de intervención respiratoria). De manera similar, 10,3% de los
pacientes que recibieron diazepam IV experimentó hipotensión, trastornos del ritmo
cardíaco, o la necesidad de intervención respiratorio. Ambas tasas fueron inferiores ( p = 0,08)recibieron diazepam IV y fenitoína, pero no sujeto en ninguno de los grupos requiere
que la tasa adverseevent emergente del tratamiento 22,5% observada en pacientes con
estado epiléptico que recibieron placebo IV (23).
En la clase de 2012 I RAMPART ensayo que compara IM midazolam y IV
lorazepam (24), se identificaron los eventos adversos emergentes del tratamiento en
26,7% de los sujetos en el grupo de midazolam IM en comparación con el 30,6% de los
sujetos en el grupo IV lorazepam. La mayoría se redujeron eventos adversos
emergentes del tratamiento comunes nivel de conciencia (IM midazolam, 9,5%, vs
lorazepam IV, 8,8%) y depresión respiratoria (midazolam IM,
6,4%, vs lorazepam IV, 10%), mientras que la hipotensión sólo ocurrió en 1,2% de los
sujetos en general (24).
El estudio de 1983 de clase II en comparación lorazepam 4 mg y diazepam 10 mg
en adultos con estado epiléptico convulsivo (definido como ≥ 3 convulsiones GTC en 1
hora o ≥ 2 en sucesión rápida), estado epiléptico ausencia, o estado epiléptico parcial
complejo (25). Los pacientes fueron autorizados a recibir una segunda dosis de la
medicación si las convulsiones continuaron después de 10 minutos.
Convulsiva Estado epiléptico Pauta
Para todos los pacientes, la fenitoína se da después de 30 minutos. Un total de 70
pacientes fueron asignados al azar a cualquiera de lorazepam ( n = 37) o diazepam ( n = 33).
En este ensayo comparativo, el 12% de los pacientes lorazepam y 13% de los pacientes
diazepam experimentaron acontecimientos adversos emergentes del tratamiento incluyendo
la depresión respiratoria, paro respiratorio, hipotensión y sedación; los tres primeros de
estos sólo se produjeron en personas con problemas médicos significativos (25).
se llegó a las siguientes conclusiones. Los síntomas respiratorios y
cardíacos son los eventos emergentes del tratamiento se encuentran más
comunes adversos asociados con la administración IV anticonvulsivo en adultos
con estado epiléptico (nivel A). La tasa de depresión respiratoria en pacientes
con estado epiléptico tratados con benzodiazepinas es menor que en los
pacientes con estado epiléptico tratados con placebo (nivel
A), lo que indica que los problemas respiratorios son una consecuencia importante
de estado epiléptico sin tratar. No existe una diferencia sustancial entre las
benzodiazepinas y fenobarbital en la ocurrencia de eventos adversos
cardiorrespiratorios en adultos con estado epiléptico (nivel A).
Los estudios pediátricos
La clase sola I estudio puramente pediátrico (34) proporciona la mejor
evidencia de efectos adversos sobre lorazepam IV y IV uso diazepam en niños con
estado epiléptico convulsivo. No hubo diferencias entre los dos brazos en la tasa de
ventilación asistida (lorazepam, 17,6%, frente al diazepam, 16,0%; diferencia de
riesgo absoluto, 1,6%; 95% CI: -9,9 a 6,8%) o neumonía por aspiración (dos sujetos
en cada grupo). La incidencia de sedación fue mayor en la cohorte de lorazepam
(99/148, 66,9%) en comparación con la cohorte de diazepam (81/162, 50%;
diferencia de riesgo absoluto, 16,9%; 95% CI: 6,1 a 27,7%) (34) .
ensayos de Clase III identificaron tasas similares de depresión respiratoria con el
uso IV benzodiazepina (35, 49, 55). Una clase III de ensayo informó 21% de los
pacientes que recibieron diazepam IV y el 4% de los pacientes que recibieron lorazepam
IV se informó de que la depresión respiratoria define como pobre esfuerzo respiratorio,
reducción de la tasa de la respiración, o que requieren la administración de oxígeno a
través de la mascarilla (35). En otro estudio clase III, se informó de la depresión
respiratoria en 4,4% de los niños que reciben lorazepam IV y 5,6% de los niños que
ventilación mecánica (49).
La depresión respiratoria después de la administración rectal de diazepam en
los niños se informó en cinco ensayos de clase III, que van desde 1,2 por ciento a
6,4 por ciento (35, 41, 42, 45,
47), mientras que dos ensayos de clase III (37, 40) y dos ensayos de clase I en las
convulsiones repetitivas agudas (59, 60) no informaron incidencia de depresión
respiratoria con el uso diazepam rectal en niños. Sin depresión respiratoria se informó
en un estudio de seis niños tratados con lorazepam por vía rectal (35). Como se señaló
anteriormente, somnolencia fue el efecto adverso más común reportado en dos ensayos
de clase I de diazepam rectal en un adulto mezclado y estudio pediátrico (59, 60).
Dos clase III estudios informaron depresión respiratoria con el uso de midazolam
bucal en niños (42, 47), en contraste con dos estudios de clase III, que informaron no
depresión respiratoria asociada con el uso de midazolam bucal en la población
pediátrica (40, 41). La depresión respiratoria, definido como que tiene una necesidad
55
Convulsiva Estado epiléptico Pauta
para la ventilación asistida a causa de una caída en la saturación de oxígeno o una reducción
de la tasa o el esfuerzo respiratorio, se informó en
1,2% y 4,6% de los pacientes en estos estudios (42, 47). Dos de los estudios III IM o
midazolam intranasal clase informó depresión respiratoria significativa (36-39, 43, 45,
46, 53). niños individuales en cada estudio (6,25% y 2%) en el grupo de midazolam IM
experimentaron insuficiencia respiratoria resultante en la ventilación artificial (51, 55).
Dos estudios incluyeron clase III lorazepam por vía intranasal. En un estudio de
80 niños, una gota de ≥5 mm Hg en la presión arterial sistólica y diastólica se observó
en 15 (18,8%) y 12 (15%) niños, respectivamente, mientras que sólo dos (2,5%)
tenían un descenso de oxígeno saturación inferior al 92% (44). En un segundo
estudio de 71 niños, ninguno desarrolló hipotensión significativa y sólo uno (1,4%)
ventilación asistida requerida (52).
se llegó a las siguientes conclusiones. La depresión respiratoria es el evento
emergente del tratamiento clínicamente significativa más común adverso
asociado con el tratamiento anticonvulsivo fármaco en estado epiléptico en niños
(nivel A). Hay una diferencia sustancial, probablemente existe entre midazolam,
lorazepam y diazepam administración por cualquier vía en los niños con respecto
a las tasas de depresión respiratoria (nivel B). Los eventos adversos, incluyendo
la depresión respiratoria, con la administración de benzodiazepinas para estado
epiléptico se han reportado con menor frecuencia en niños que en adultos (nivel
B).
Q3. Que es el más eficaz de las benzodiazepinas?
Los estudios de adultos
En una clase I Prehospital estudio estado epiléptico (23), el porcentaje de
estado epiléptico de los pacientes detenido por lorazepam fue mayor pero no
significativamente diferente que con diazepam (odds ratio [OR], 1,9; IC del 95%: 0,8
a 4,4). Sin embargo, se seleccionó tamaño de la muestra del estudio para ser capaz
de detectar una diferencia entre los fármacos activos y placebo, no para detectar una
diferencia entre los dos fármacos activos (23). En un ensayo comparativo
lorazepam-diazepam clase II (25), no hubo diferencias entre los dos brazos en el
porcentaje de pacientes que tienen el control de las convulsiones después ya sea
una inyección (lorazepam, 78%; diazepam, 58%; no significativo [NS] ) o dos
inyecciones (lorazepam, 89%; diazepam, 76%; NS). No hubo diferencia significativa
entre los dos brazos en la latencia de acción (mediana lorazepam, 3 minutos;
mediana diazepam, 2 minutos; NS) (25).
La clase I RAMPART ensayo (24) informaron de convulsiones estaban ausentes
en el 73% de los sujetos en el grupo de midazolam IM en comparación con 63% en el
grupo IV lorazepam, resultando en una diferencia absoluta de 10% (95% CI: 4,0 a 16,1; p
< 0,001) que cumplía con los requisitos de no inferioridad preespecificados más
superioridad adicional para tanto por protocolo y ITT análisis. La mediana del tiempo de
tratamiento activo a la cesación de convulsiones fue más corta para IV lorazepam (1,6
minutos) en comparación con IM midazolam (3,3 minutos), que se compensa con más
rápida IM administración de midazolam (lorazepam IV, 4,8 minutos, vs midazolam
intranasal, 1,2 minutos) (24).
No hay diferencia en los perfiles de adverseevent emergentes del tratamiento
entre lorazepam y diazepam en la clase I de tres adultos y clase II de estudios status
epilepticus (22, 23, 25). No hay diferencias en los perfiles de eventos adversos
emergentes del tratamiento
56
fueron encontrados entre IM midazolam y IV lorazepam (24). Hay pruebas de
farmacocinética para sugerir una mayor duración de acción (pero no mayor vida
media) de lorazepam en comparación con el diazepam (61).
se llegó a las siguientes conclusiones. En adultos con estado epiléptico sin
acceso IV establecida, IM midazolam se establece como más eficaz en
comparación con lorazepam IV (nivel A). No hubo diferencias significativas en
la eficacia ha sido demostrada entre el lorazepam y diazepam en adultos con
estado epiléptico (nivel A).
Los estudios pediátricos
Como se describe en detalle en la pregunta 1, un ensayo de clase I inscrito y
asignados al azar 273 niños a cualquiera de diazepam IV o lorazepam IV (34). La eficacia
fue similar entre diazepam IV (101/140, 72,1%) y lorazepam IV (97/133, 72,9%). Como se
describe en detalle en la pregunta 2, perfiles de efectos secundarios de los dos
tratamientos fueron similares (34).
Un meta-análisis de seis estudios clase III pediátricos (36, 38-40, 42, 47)
encontraron midazolam no-IV (IM / intranasal / bucal) fue más eficaz que el
diazepam (IV / rectal) a lograr cesación convulsiones (riesgo relativo [RR] = CI
1,52, 95%:
IC del 95%; 1,27 a 1,82) con complicaciones respiratorias similares (RR = 1,49: 0,25 a
8,72) (62). Tiempo de embargo cese fue más corta para midazolam intranasal en
comparación con diazepam IV en dos estudios (38, 46) y más tiempo en un estudio
(39). La comparación de midazolam intranasal y diazepam rectal, midazolam intranasal
fue más eficaz en la terminación de las convulsiones (37) y demostró un tiempo más
corto de embargo de terminación (45). Comparando IM midazolam a IV diazepam, se
encontró un intervalo más corto para dejar de convulsión por IM midazolam en ambos
estudios (36, 43). Sólo un estudio encontró un tiempo significativamente más corto para
dejar de convulsión por midazolam bucal en comparación con diazepam rectal (42).
Un estudio que comparaba el lorazepam al diazepam no encontró diferencias entre
los tratamientos en el momento de la toma inicial (la presentación) para parar después de
la administración anticonvulsivo, pero se encontró un menor número de pacientes que
requieren múltiples dosis de lorazepam (lorazepam, 8/33, vs diazepam, 25/53; p < 0,05) o
adicionales anticonvulsivos (lorazepam, 1/33, vs diazepam, 17/53;
p < 0,01) para dejar de convulsiones (35). se llegó a las siguientes conclusiones.
En los niños con estado epiléptico, no hay diferencia significativa en la eficacia
se ha establecido entre lorazepam IV y IV diazepam (nivel A). En los niños con
estado epiléptico, midazolam no-IV (IM / intranasal / bucal) es probablemente
más eficaz que el diazepam (IV / rectal) (nivel B).
Q4. IV es Fosfenitoína más eficaz que la fenitoína IV?
Tres clase III ECA examinaron la tolerabilidad comparativa de fosfenitoína IV y
fenitoína IV (63). Una dosis única, aleatorizado, doble ciego, estudio clase III
tolerabilidad en pacientes que necesitan de infusión de la fenitoína en comparación
fosfenitoína ( n = 39,
12,7 mg / kg, 82 mg de fenitoína equivalente [PE] / min [rango, 40 a 103 mg PE /
min]) a la fenitoína ( n = 13, 11,3 mg / kg, 42,4 mg / min). En contraste con la fenitoína,
no hubo arritmias cardiacas significativas relacionadas fosfenitoína-, el cambio en el
ritmo cardíaco, la respiración o la presión arterial (63). Un segundo estudio implicó a
pacientes que requieren una dosis de carga y fenitoína

a continuación, 3 a 14 días de terapia de mantenimiento. Este estudio aleatorizado, doble
ciego, estudio clase III tolerabilidad en pacientes que necesitan de infusión y el
mantenimiento de la fenitoína en comparación fosfenitoína ( n = 88, 15,3 mg / kg, 37 mg PE /
min) a la fenitoína ( n = 28,
15,0 mg / kg, 33 mg / min) y se encontró dolor en el sitio de infusión fue mayor para
la fenitoína de fosfenitoína (17% vs 2%) (63). Un tercer estudio fue una dosis única,
aleatorizado, doble ciego, clase III estudio de tolerabilidad de fosfenitoína a 150 mg
PE / min ( n = 90) vs fenitoína a 50 mg / min ( n = 22) (63). La infusión se ralentiza o se sólo tres ensayos (24,
interrumpe más a menudo con la fenitoína IV en comparación con la fosfenitoína IV;
63,6% de los pacientes de fenitoína experimentó dolor en el sitio de infusión; 48,6%
de los pacientes fosfenitoína se encontró con prurito; y la disminución de presión
arterial promedio con fosfenitoína fue de 13,7 mm Hg en comparación con 5,9 mm
Hg con fenitoína.
se llegó a las siguientes conclusiones. No existen datos suficientes sobre la
eficacia comparativa de la fenitoína y fosfenitoína (nivel U). La fosfenitoína se
tolera mejor en comparación con la fenitoína (nivel B). Cuando ambos están
disponibles, se prefiere la fosfenitoína basado en la tolerabilidad, pero fenitoína es
una alternativa aceptable (nivel B).
Q5. ¿Cuándo anticonvulsiva Eficacia caen significativamente (es decir, después
de cuántos diferentes anticonvulsivos se convierte el estado epiléptico
refractario)?
Sólo una clase I ECA (Veterans Affairs del estado epiléptico ensayo) (22)
proporciona datos claros para abordar esta cuestión. El éxito del tratamiento se
definió como estado epiléptico de parada dentro de los 20 minutos después de la
infusión comenzó sin recurrencia antes de los 60 minutos después del comienzo de
la infusión. En este ECA de cuatro brazos, doble ciego, con el fin de mantener el
cegamiento, si la primera anticonvulsivo administrada no fue exitosa, entonces el
paciente fue aleatorizado a otro brazo de tratamiento; si el segundo anticonvulsivo no
tuvo éxito, entonces el paciente fue aleatorizado a otro brazo de tratamiento. En
adultos con estado epiléptico abierta, la tasa de éxito general de la primera terapia
administrada fue de 55,5%. Si el primer fármaco del estudio no tuvo éxito, el segundo
fármaco del estudio fue capaz de detener el estado epiléptico de un 7,0% adicional
de la población total; la tercera droga ayudó a solamente un 2,3% adicional de
pacientes. Tomó la terapia intensiva “no estudio” para detener el estado epiléptico en
el 23,2% de la población inicial del paciente, y ningún fármaco tuvo éxito dentro de
las 12 horas en el 11,7%. En este estudio, si el paciente no respondió a lorazepam o
la fenitoína, la tasa de respuesta al fenobarbital fue de 2,1% (D. Treiman,
comunicación verbal).
Otros tres ECA (31, 32, 58), que se detallan anteriormente, informaron mayores tasas
de eficacia de segunda terapia en adultos y niños después del fracaso de la terapia inicial de
benzodiazepina. Sin embargo, en cada uno de estos estudios, el tratamiento inicial no era
parte de un ECA ni fue cegado. Por segunda terapia, los ECA de clase II informa de éxito que
van desde 77 por ciento a 90 por ciento, mientras que los dos de clase III ECA informaron
éxito que van desde 50 por ciento a 88 por ciento.
se llegó a las siguientes conclusiones. En los adultos, la segunda anticonvulsivo
administrada es menos eficaz que la primera anticonvulsivo “estándar”, mientras que
el tercero anticonvulsivo administrada es sustancialmente menos eficaz que la primera
anticonvulsivo “estándar” (nivel A). En los niños, el segundo anticonvulsivantes
Convulsiva Estado epiléptico Pauta
vulsant aparece menos eficaz, y no hay datos sobre tercera eficacia
anticonvulsiva (nivel C).
Recomendaciones y Algoritmos
Basado en las respuestas basadas en la evidencia a las preguntas anteriores, se propone un
algoritmo de tratamiento para el estado epiléptico convulsivo (Figura 1). Como se dijo
anteriormente, los ensayos clínicos se han centrado de forma arbitraria en adultos o niños, y
27, 30) incluyen ambos. algoritmo de tratamiento de la directriz no es la edad específica debido
a que la fisiopatología de la enfermedad de convulsiones prolongadas / estado epiléptico y
efectos de drogas anticonvulsivantes sobre los receptores neuronales son los mismos desde
bebés hasta adultos, lo que permite un enfoque unificado para todos los pacientes mayores de
los recién nacidos.
El algoritmo comienza con una fase de estabilización (0-5 minutos), que incluye primeros
auxilios inicial estándar para las convulsiones. La fase de tratamiento inicial debe comenzar
cuando el duración de las convulsiones alcanza los 5 minutos y debe concluir por la marca de 20
minutos cuando la respuesta (o falta de respuesta) a la terapia inicial debe ser aparente. Una
benzodiazepina (específicamente IM midazolam, IV lorazepam, diazepam o IV) se recomienda
como el tratamiento inicial de elección, debido a su eficacia demostrada, la seguridad y la
tolerabilidad (nivel A, cuatro de clase I ECA). Aunque fenobarbital IV se establece como eficaz y
bien tolerada como terapia inicial (nivel A, 1 de clase I ECA), su menor tasa de administración, en
comparación con los tres benzodiazepinas recomendadas anteriormente, lo posiciona como una
terapia inicial alternativa en lugar de un fármaco de primera elección. Para prehospitalaria o donde
las tres opciones de benzodiazepina de primera línea no están disponibles, diazepam por vía
rectal, midazolam intranasal, y midazolam oral son alternativas razonables terapia inicial (nivel B).
La terapia inicial debe administrarse como una dosis única adecuada completo en lugar de dividir
en múltiples dosis más pequeñas. terapias iniciales no deben administrarse dos veces a excepción
de lorazepam IV y diazepam que se puede repetir en dosis completas una vez (nivel A, dos de
clase I, una clase II RCT). Las dosis enumeradas en la fase de tratamiento inicial son las utilizadas
en los ensayos de clase I. Tenga en cuenta que algunas guías de consenso lista ligeramente
diferentes dosis; por ejemplo, fenobarbital se recomienda a menudo a 20 mg / kg (2). y midazolam
bucal son alternativas terapia inicial razonables (nivel B). La terapia inicial debe administrarse
como una dosis única adecuada completo en lugar de dividir en múltiples dosis más pequeñas.
terapias iniciales no deben administrarse dos veces a excepción de lorazepam IV y diazepam que
se puede repetir en dosis completas una vez (nivel A, dos de clase I, una clase II RCT). Las dosis
enumeradas en la fase de tratamiento inicial son las utilizadas en los ensayos de clase I. Tenga en
cuenta que algunas guías de consenso lista ligeramente diferentes dosis; por ejemplo, fenobarbital
se recomienda a menudo a 20 mg / kg (2). y midazolam bucal son alternativas terapia inicial
razonables (nivel B). La terapia inicial debe administrarse como una dosis única adecuada completo en lugar de dividir en
La fase de segunda terapia debe comenzar cuando la duración de las
convulsiones alcanza los 20 minutos y debe concluir por la marca de 40 minutos
cuando la respuesta (o falta de respuesta) a la segunda terapia deben ser
evidentes. opciones razonables incluyen fosfenitoína (nivel U), ácido valproico
(nivel B, un estudio II clase) y levetiracetam (nivel U). No hay evidencia clara de
que cualquiera de estas opciones es mejor que los demás. El estado epiléptico
Establecido en curso Tratamiento de prueba (ESETT) debe proporcionar la
respuesta en los próximos años (64). Debido a eventos adversos, IV fenobarbital es
una alternativa razonable de segunda terapia (nivel B, un estudio II clase) si
ninguno de los tres tratamientos recomendados están disponibles.
La tercera fase de la terapia debe comenzar cuando la duración de las crisis
alcanza los 40 minutos. No hay evidencia clara para guiar la terapia en esta fase (nivel
U). En comparación con la terapia inicial, segunda terapia es a menudo menos eficaz
(adultos de nivel
A, uno de clase I ECA; C niños-nivel, dos III ECA clase), y la tercera terapia es
sustancialmente menos eficaz (adultos de nivel
57
Convulsiva Estado epiléptico Pauta
FIGURA 1. algoritmo de tratamiento propuesto para el estado epiléptico.
Exención de responsabilidad: Este algoritmo / guía clínica está diseñada para ayudar a los médicos al proporcionar un marco analítico para la evaluación y tratamiento de pacientes con estado epiléptico. No se pretende establecer un estándar de la
comunidad de la atención, sustituir el criterio médico de un médico, o establecer un protocolo para todos los pacientes. Las condiciones clínicas contempladas por este algoritmo / guía no cabrá o trabajar con todos los pacientes. Enfoques no cubiertos
en este algoritmo / directriz pueden ser apropiados.
A, uno de clase I ECA; niños de nivel U) que la terapia inicial. Por lo tanto, si segunda
terapia no puede detener las convulsiones, consideraciones de tratamiento deben incluir
la repetición de la terapia de segunda línea o dosis anestésicas de cualquiera de
tiopental, midazolam, pentobarbital, o propofol (todos con monitorización EEG
continua). Dependiendo de la etiología o la gravedad de la convulsión, los pacientes
pueden ir a través de las fases más rápido o incluso omitir la segunda fase y moverse
rápidamente a la tercera fase, especialmente en pacientes de cuidados intensivos o
enfermos. El tratamiento basado en la evidencia del estado epiléptico refractario está
más allá del alcance de esta guía, aunque otros han abordado la cuestión (65).
Direcciones futuras
La evidencia adicional para definir aún más el papel de otros anticonvulsivantes
IV-administrada es crucial para el tratamiento futuro de estado epiléptico convulsivo. Clase
III de los ensayos de eficacia de soporte y seguridad del ácido valproico como terapia de
primera línea (26,
27), la terapia de segunda línea (31, 32), y la terapia refractario
58
(66). Evidencia para el uso de levetiracetam y de lacosamida se limita a estudios
retrospectivos (67-72). Dadas las características farmacocinéticas favorables y
perfiles de efectos adversos de estos medicamentos en comparación con
fosfenitoína y el fenobarbital, los ensayos comparativos de estos medicamentos
como terapia de segunda línea proporcionarán pruebas vitales para mejorar el
tratamiento futuro del estado epiléptico convulsivo. El actual Instituto Nacional de
Trastornos Neurológicos y Apoplejía financiado juicio ESETT compara
fosfenitoína IV, levetiracetam y valproato en niños y adultos con estado epiléptico
que no respondieron al tratamiento inicial benzodiazepina. ESETT está diseñado
para ser una clase I ECA que identificará la segunda terapia óptima para el
estado epiléptico benzodiazepina-resistente (64).
revelaciones
Dres. Glauser, Alldredge, Arya, Bleck, Dodson, Garrity, Riviello, Sloan, y Treiman,
junto con la Sra desnudo, no tienen nada que revelar correspondiente a esta directriz.
El Dr. Shinnar es miembro de

una Junta de Seguridad de Datos (DSMB) para un ensayo clínico UCB Pharma de una
droga relacionada con la epilepsia no. El Dr. Gloss es un metodólogo basada en la
evidencia de la Academia Americana de Neurología, un editor asociado nivel de la
evidencia de Neurología, y no tiene descripciones relevantes a esta directriz. El Dr.
Bainbridge recibe subvenciones del UCB Pharma para un estudio en los ancianos. El Dr.
Lowenstein es un investigador principal del Proyecto de epilepsia humana (HEP), que es
apoyado por subvenciones sin restricciones al Consorcio Estudio de Epilepsia de UCB
Pharma, encontrar una cura para la epilepsia y convulsiones, Pfizer, Eisai, Lundbeck, y la
Fundación Andrews. La financiación es para un estudio no relacionado con el estado
epiléptico. El Dr. Pellock es un consultor pagado por dos empresas (Pfizer y UCB). Todas
las cuotas de subvenciones, apoyo a la investigación, consultoría, y los honorarios son
pagados a la Universidad de Virginia Commonwealth o el plan de la práctica médica
(MCV Médicos). El Dr. Pellock tiene ninguna equidad, valores, o cualquier otro interés de
propiedad en cualquiera de estas empresas. El Dr. Jagoda es un consultor pagado por
Pfizer, Teva, y The Medicines Company para enfermedades no relacionadas con el
estado epiléptico.
Añadido durante pruebas: Mientras que la directriz AES fue desarrollado antes de la
definición revisada de la ILAE del estado epiléptico (Trinka et al, Epilepsia 2015; 56:.
1515-1523), la definición 5 minutos se usa en esta directriz es plenamente compatible con el
funcionamiento 5 punto de tiempo de minutos (t 1) para la iniciación del tratamiento para el estado
epiléptico convulsivo propuesto en ese documento.
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