Efectos del buffer en la cinética de liberación de fármacos a partir de geles hidrofobicos

poliácidos

Resumen. En el presente trabajo se estudia la variabilidad en la velocidad de liberación de

fármacos a partir de geles hidrofóbicos poliácidos debida a la presencia de
amortiguadores básicos. Se evaluó la cinética de liberación del fármaco modelo ácido
salicílico, a partir de hidrogeles entrecruzados de poli(metacrilato de metilo-co-ácido
metacrílico), como función de la concentración de amortiguador, la constante de acidez
(pKa) del amortiguador utilizado y el pH de la solución, manteniendo constante la fuerza
iónica. Los resultados demuestran que la velocidad de liberación del ácido salicílico está
determinada por la concentración de las especies amortiguadoras en la forma no ionizada
(base conjugada) y no en el pH por si mismo. Los resultados implican que es difícil
modular la liberación de fármacos modulada por el pH a partir de geles hidrofóbicos
poliácidos, debido a la variabilidad en la concentración y composición de electrolitos
débiles (amortiguadores) en el contenido intestinal. Estos geles tienen aplicación para
liberación de fármacos iniciada por pH alcalinos, pero no se puede asegurar control de la
liberación. Palabras clave: hidrogel, gel polielectrolítico, liberación controlada, efecto de
amortiguadores, metacrilatos.

Introducción.

Debido a su capacidad para cambiar la velocidad de difusión de solutos, como respuesta

al cambio en el pH ambiental, se han propuesto hidrogeles polielectroliticos para la
entrega regional de medicamentos y macromoléculas en el tracto gastrointestinal, y la
cavidad vaginal.
Particularmente, hidrogeles de polielectrolitos vítreos-hidrófobos exhiben un gran
potencial como sistemas de administración de fármacos sensibles al pH ya que, en su
estado vidrioso seco, estos hidrogeles evitan la difusión liberación de la droga; pero,
cuando se expone a un ambiente donde el pH favorece la hinchazón, se libera el
medicamento. Por lo tanto, la entrega del fármaco se controla mediante hinchazón y sigue
una secuencia cinética casi lineal.
Los estudios de hinchazón utilizando discos de gel polibásico hidrofóbico que contiene
metacrilato de etilo N, N-dimetilamino ligeramente entrecruzado (DMAEMA) y metacrilato
de metilo (MMA) 30/70 mol% demostró que la hinchazón ocurre por un mecanismo de
frente móvil. En etapas intermedias de hinchazón, el disco de polímero consiste en un
núcleo vítreo y una periferia de hinchazón. Como la hinchazón progresa, en la parte
delantera que separa estas fases, el gel es convertido del estado de vitreo a un estado
hidratado-hinchado. Se ha observado que la liberación de cafeína de estos geles está
determinada por la tasa de hinchazón. Además, cuando los frentes móviles se encuentran
en la parte media del disco la mayoría de los fármacos son liberados.

Otros estudios han demostrado que las tasas de hinchamiento del gel son sensibles a la
concentración y la acidez del tampón (dada por su pKa). Usando un ácido débil para
amortiguar la solución, se encontró una correlación positiva entre la forma sin ionizar y la
tasa de hinchazón. Por lo tanto, se concluyó que las moléculas sin ionizar del tampón
actúan como portadores de protones, desde la solución externa hasta la aminas dentro
del gel, acelerando el proceso de hinchamiento (mecanismo de lanzadera). Como se
esperaba, experimentos posteriores mostraron que la liberación de cafeína de estos geles
se controla conjuntamente por pH, concentración de tampón y acidez, ya que estas tres
variables son determinantes para la concentración de la forma sin ionizar del tampón. Un
estudio sistemático sobre la hinchazón de geles de polielectrolito mostró que estas
variables también afectan la cinética de hinchamiento de geles ácidos, como el poli (metil
metacrilato-co-metacrílico) ácido) (PMMA / MAA) 78/22% en moles. Usando bases débiles
para amortiguar el medio, se incrementó la tasa de hinchazón observado cuando la
concentración de la base sin ionizar aumentó.

También se realizaron estudios sobre hinchamiento y liberación de fármaco a partir de

perlas de gel de PMMA / MAA 56/46 mol% [13]. A pH 7,4, los resultados mostraron que la
hinchazón del gel y la velocidad de liberación de oxifrenolol • HCl aumentaron como
respuesta a una mayor concentración de tampón de fosfato. De acuerdo con esta
observación, se concluyó que el aumento en la concentración de tampón disminuirá el
potencial de Donnan, permitiendo el influjo de iones básicos de fosfato y de hidróxidos en
el gel más fácilmente, e ionizando los grupos carboxilos colgantes. Además, se propuso
que otro factor era una concentración más alta del ion HPO4 -2 (como resultado de la
concentración de tampón aumentada); argumentando que este ion actuará como un
extractor de protones para el grupo carboxilo en las cadenas poliméricas y aumentará la
velocidad de ionización [16]. Otros estudios con las perlas de gel de PMMA / MAA
mostraron que el aumento del pH entre 6,9 y 9, a una concentración total de fosfato de 0,2
M, conduce a un incremento en la hinchazón y las tasas de liberación de fármaco de los
geles de poliácido [14]. La hinchazón más rápida a pH alto se atribuyó a un aumento de la
concentración de iones hidróxido; junto con el argumento de que el cambio de H2PO4 -1
a HPO4 -2, que es una base más fuerte, da como resultado un agente ionizante más
eficiente de los grupos carboxilo de las perlas de gel. Esto se ha propuesto con respecto a
la mayor concentración del ion fosfato dibásico, en comparación con el ion hidróxido, al
pH y a la concentración de tampón utilizada.

Se ha observado que los medios de composición de tampón afectan la liberación de

medicamentos de liberación prolongada [19, 20]. Esto ha sido atribuido a las diferencias
en el pH, la capacidad del buffer y fuerza iónica, entre los medios de disolución. Otros
efectos, como el "mecanismo de lanzadera" observado en los geles de polielectrolito,
pueden también afectar la disolución del medicamento, lo que dificulta encontrar un
medio de disolución para obtener relaciones de precisión in vivo, in vitro.

Nuestro objetivo es evaluar en qué medida la composición del tampón tiene un efecto
sobre la tasa de liberación de fármacos a partir de geles hidrofóbicos de poliácido por el
"mecanismo de lanzadera", que se representa en la Figura 1. La Figura muestra la
hinchazón de un gel ácido en tampón de fosfato, se detiene por la exclusión de bases
aniónicas de la capa ionizada (hinchada) del gel. Por otra parte, la amortiguación con
bases débiles sin ionizar provoca la completa ionización del gel. Aquí presentamos la
cinética de liberación del ácido salicílico (SA) a partir de geles constituidos por PMMA /
MAA 78/22 mol% ligeramente reticulado por dimetacrilato de etilenglicol (EGDM); así
como el análisis comparativo del efecto de la tasa de liberación utilizando diferentes
tampones alcalinos.

Mecanismo propuesto de ionización (mecanismo de lanzadera) y la subsecuente

hinchazón y liberación del fármaco, a partir de un gel ácido, cuando el medio está
amortiguado por a) fosfatos; b) una base débil.
Resultados y Discusión

Tres tipos de amortiguadores y diferentes condiciones fisicoquímicas se utilizaron para

estudiar la liberación de AS de los discos de gel de poliácido. Las condiciones de cada
conjunto de experimentos son enumerados en la Tabla 1. Cada condición representa la
variación de una de las condiciones experimentales, como tampón, pH, Concentración de
Buffer total (CBT) y carga de fármaco. Se seleccionaron condiciones similares a las
utilizadas en la mayoría de los estudios. Por ejemplo se seleccionó pH 7.4 ya que es el pH
fisiológico y el el pH esperado en los intestinos, mientras que el pH 9.0 se seleccionó
porque se espera una mayor hinchazón para los geles ácidos. Experimentos de liberación
se realizaron con un AT7 Sotax Dissolutor a 100 RPM y 25 ° C.

La concentración de la forma sin ionizar, CB es calculada usando la fórmula:

Los valores de pKa del tampón se corrigen según la fuerza iónica según la teoría de
Debye-Hückel. Para estudiar el efecto del buffer y la concentración de la forma ionizada,
realizamos un experimento de cinética de liberación del fármaco a pH, fuerza iónica y
carga de fármaco constantes. Figura 2 muestra la cinética de liberación de SA a partir de
geles a pH 7,4 en medios amortiguado con 0,05 M de imidazol (■), etanolamina (▲) y
fosfatos (○), al 9% p / p de carga. La velocidad de liberación del fármaco es
considerablemente mayor en solución de imidazol, logrando la liberación completa en 7 h
en comparación con las otras soluciones tampón, en las fracciones en la que fue lanzado
en 24 h fueron 0.05 y 0.25 para etanolamina y fosfatos, respectivamente. De hecho, la
tasa de liberación en las soluciones de fosdatos son 2-3 veces más altas que en
etanolamina.
Esto puede ser explicado teniendo en cuenta que los grupos carboxílicos dentro del gel
tiene un pKa alrededor de 4-5 [18] y el HPO4-2 (pKa = 6.78) el ion puede extraer protones
de los grupos de ácido carboxílico. La concentración de este ion (4.2 × 10-2 M) es de seis
órdenes de magnitud mayor que la concentración de iones de hidróxido (3.16 ×10-8 M).
Por ejemplo, la concentración de base total en el buffer de fosfato es considerablemente
más alta que en el buffer de etanolamina, donde la concentración de base sin ionizar es
3.5 × 10-4 M. Además, a pH 7.4, lejos de su pKa, la etanolamina tiene una muy baja
capacidad de buffer. La Ionización del gel y la droga, así como la absorción de CO2 del
aire, disminuye el pH hasta una unidad después de un proceso de liberación de 24 horas
en las soluciones amortiguadas con etanolamina. Esta disminución de pH detiene la
hinchazón del gel y liberación consecuente del medicamento.
Para evaluar y comparar la velocidad de liberación del medicamento en diferentes
cargamentos de fármaco, realizamos experimentos, en las mismas condiciones
experimentales usando discos de gel cargados con una concentración de 3 veces de SA.
La figura 3 muestra la cinética de la liberación del fármaco preservando las condiciones
como en la Figura 2, excepto que la carga de drogas era 9% p / p para los experimentos
que se muestran en la Figura 2 y 29% p / p para los experimentos que se muestran en la
Figura 3. El mismo patrón es observado, sin embargo, las tasas de liberación son más
altas que las observadas de cargas más bajas (Figura 2). La fuerza osmótica extra
inducida por la droga podría explicar la cinética más rápida observada [14].
Una explicación alternativa podría ser el aumento de la solubilidad de SA después de la
ionización por la base tampón. Sin embargo, el factor posterior debe ser mínimo ya que la
tasa de liberación también es aumentada para la solución de etanolamina cuando la
concentración de base es muy baja. En estos experimentos, ocurre un estallido de drogas
(Liberación que provoca la baja en eficiencia del fármaco) pequeño pero notable. Esto
puede deberse a la presencia de precipitados del fármaco formando poros en el gel, como
se ha observado previamente [10, 22].
Para estimar el efecto de la concentración de tampón, llevamos experimentos con
diferentes concentraciones de imidazol, preservando el pH, la fuerza iónica y la carga del
fármaco constante. El efecto de la concentración del tampón se muestra en la Figura 4.
Como la concentración de imidazol aumenta, también lo hace la velocidad de liberación,
de acuerdo con estudios previos [13, 17]. Las soluciones de Kim y Lee están tamponadas
con fosfato. Ellos afirman que el aumento en la concentración de tampón disminuye el
potencial de Donnan, permitiendo a los iones con carga negativa (hidróxido y fosfato)
entrar al gel. En nuestros experimentos, la fuerza iónica se mantiene constante de modo
que los cambios en el potencial de Donnan sean mínimos. En otras palabras, los
resultados se pueden explicar en términos del mecanismo de lanzadera, donde la base
sin ionizar, cuya concentración cambia considerablemente, entra en el gel y extrae los
protones de los grupos de ácido carboxílico.

Finalmente, estudiamos el efecto de un pH altamente básico sobre la liberación de

fármaco en diferentes tampones. La figura 5 presenta la tasa de Liberación de SA de los
geles (carga del 29% p / p) a pH 9.0 amortiguado por imidazol, etanolamina y fosfatos 0.5
M. Las tasas de lanzamiento a pH 9.0 son más altas que a pH 7.4 como se ve en la Fig. 3
donde todas las demás condiciones experimentales son iguales, como se esperaba para
el aumento en la concentración de iones hidróxido. Además la concentración de base no
ionizada de imidazol y la etanolamina aumenta. La tasa de liberación de medicamentos en
soluciones amortiguadas por etanolamina es mayor que para fosfatos. A pH 9.0, casi
todos los fosfatos están en HPO4-2, lo que representa solo un aumento del 16% de la
concentración de este ion a pH 7.4. Por otro lado, la forma no ionizada de la etanolamina
aumenta 26 veces, produciendo un mecanismo de lanzadera para la ionización del gel y
una liberación más rápida del fármaco.
Con el objetivo de discernir los posibles mecanismos y tipos de liberación, los datos
fueron ajustados, por arriba del 80% de liberación, a la ecuación fenomenológica.

Los términos en esta ecuación son los siguientes: Mt, la cantidad de medicamento
liberado en el momento t; M∞, la droga total liberada durante un largo periodo de tiempo;
k la constante cinética; y n, el mecanismo de liberación de medicamento. El valor de n
varía de 0.5 (t1 / 2 dependencia, generalmente conocido como lanzamiento de Fickian
(difusión de Fick)) a 1 (que representa el transporte de case-II que es puramente de
relajación controlada). Los valores intermedios indican un comportamiento anómalo
correspondiente a la difusión / relajación acoplada. Los resultados también se presentan
en la Tabla 1 que muestra que la liberación en la mayoría de las condiciones tiene un
comportamiento anómalo con una combinación de hinchazón del gel (relajación) y
mecanismos de difusión de drogas (Fickian).

Como observación final, hay algunas implicaciones de nuestros resultados sobre la

utilidad de los hidrogeles de poliácido en la administración de fármacos GI. Estos
sistemas lanzarán sus contenidos en el entorno básico del intestino delgado y grueso.
Considerando que el contenido del intestino puede variar considerablemente,
especialmente después comidas, aminoácidos y otras bases débiles actuarán sobre la
tasa de hinchazón de una manera similar a los tampones utilizados en nuestros
experimentos. Dado que las concentraciones e identidades de estas bases débiles son
generalmente impredecibles, también se espera que las tasas de hinchazón y liberación
de medicamentos sean bastante variables, incluso a valores constantes pH. Por lo tanto,
una tasa de liberación altamente controlada basada en el pH es un objetivo difícil con
geles de poliácido. Para muchas drogas, sin embargo, las tasas de absorción y
eliminación son relativamente lentas, y un control de la velocidad de liberación preciso no
proporciona ninguna ventaja. En tales casos los geles de poliácido hidrófobos y vítreos
pueden tener ventajas en las áreas de enmascaramiento del sabor, mejora de la
estabilidad del fármaco y sitio lanzamiento específico.