2/4/2018 PD-1 y PD-L1 anticuerpos para melanoma

Hum Vaccin Immunother . 2014 de noviembre; 10 (11): 3111-3116. PMCID: PMC4514131

Publicado en línea el 27 de enero de 2015. doi: 10.4161 / 21645515.2014.983409 PMID: 25625924

PD-1 y PD-L1 anticuerpos para melanoma

Katy K Tsai , 1 Inés Zarzoso , 1 y Adil I Daud 1, *
1
University of California San Francisco; San Francisco, CA USA
*
Correspondence to: Adil I Daud; Email: adaud@medicine.ucsf.edu

Received 2014 Aug 18; Revised 2014 Oct 28; Accepted 2014 Oct 30.

Copyright © 2014 Taylor & Francis Group, LLC

Este artículo ha sido citado por otros artículos en PMC.

Abstracto Ir:

El melanoma es la forma más grave de cáncer de piel. El melanoma metastásico históricamente tiene
un mal pronóstico y hasta hace poco tiempo había pocos agentes efectivos disponibles para tratar la
enfermedad ampliamente diseminada. El reconocimiento de la naturaleza inmunogénica del melanoma
ha dado como resultado el desarrollo de diversos enfoques inmunoterapéuticos, especialmente con
respecto al receptor 1 de la muerte celular programada (PD-1) y su ligando (PD-L1). Los anticuerpos
dirigidos al eje PD-1 han demostrado un enorme potencial en el tratamiento del melanoma metastásico.
A continuación, vamos a revisar la base inmunológica de la enfermedad y discutir las opciones de
inmunoterapia aprobados para el melanoma avanzado, así como el estado actual del desarrollo de
anticuerpos PD-1 y PD-L1 y su importancia en la formación del futuro del tratamiento del melanoma.

Palabras clave: BMS-936559, PD-1, PD-L1, PD-L2, inmunoterapia, MPDL3280A, melanoma,

nivolumab, pembrolizumab

Abreviaciones Ir:

AE acontecimiento adverso
APC célula presentadora de antígeno
ASCO Sociedad Americana de Oncología Clínica
CTLA-4 proteína asociada a linfocitos T citotóxicos 4
FDA Administración de Alimentos y Drogas
gp100 la vacuna glicoproteína 100
Yo G inmunoglobulina
ITIM motivo inhibidor basado en tirosina inmunoreceptor
ITSM motivo de interruptor basado en tirosina de inmunoreceptor
MAPK proteína cinasa activada por mitógenos
MHC complejo mayor de histocompatibilidad
NK asesino natural
ORR tasa de respuesta objetiva
OS sobrevivencia promedio
PD enfermedad progresiva
PD-1 muerte celular programada 1

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PD-L1 ligando de muerte celular programado 1

PFS supervivencia libre de progresión
TCR Receptor de células T
TIL linfocito infiltrante de tumor

Introducción Ir:

El sistema inmune es un conjunto complejo y dinámico que funciona para detectar y destruir patógenos
y neoplasmas mientras se preserva la salud del huésped. Con el fin de mantener este equilibrio, el
sistema inmune tiene una retroalimentación compleja y ciclos de prealimentación para asegurarse de
que está preparado para atacar en el lugar correcto y en el momento correcto. Una comprensión en
rápida evolución de estos mecanismos de inmunidad y de la biología del cáncer han formado la base de
una revolución en las terapias sistémicas para el melanoma. El melanoma es la forma más mortal de
cáncer de piel, e históricamente hubo pocos tratamientos efectivos para la enfermedad avanzada. La
identificación de los oncogenes del conductor y los puntos de control inmunológico nos ha alejado de
los regímenes tradicionales basados en la quimioterapia citotóxica y en una nueva era de terapias
dirigidas e inmunoterapias. En la práctica clínica habitual ahora son los fármacos que inhiben la vía de
la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) y el antígeno 4 asociado a linfocitos citotóxicos
(CTLA-4) y, más recientemente, el receptor 1 de la muerte programada (PD-1). Dirigirse a los ligandos
del receptor PD-1 (PD-L1, PD-L2) también se ha mostrado prometedor en ensayos clínicos en curso. El
éxito de los fármacos anti-CTLA-4 y anti-PD-1 destaca la promesa de los inhibidores del punto de
control inmune en el tratamiento del melanoma, y se están realizando ensayos para investigar nuevas
clases de fármacos, así como combinaciones de estos fármacos. Aquí, revisamos las bases para el
mecanismo de acción de la inmunoterapia y nos centramos en el estado del desarrollo de fármacos
dirigidos al eje PD-1 que pueden mejorar aún más los resultados del paciente en el melanoma. y más
recientemente el receptor de muerte 1 programado (PD-1). Dirigirse a los ligandos del receptor PD-1
(PD-L1, PD-L2) también se ha mostrado prometedor en ensayos clínicos en curso. El éxito de los
fármacos anti-CTLA-4 y anti-PD-1 destaca la promesa de los inhibidores del punto de control inmune
en el tratamiento del melanoma, y se están realizando ensayos para investigar nuevas clases de
fármacos, así como combinaciones de estos fármacos. Aquí, revisamos las bases para el mecanismo de
acción de la inmunoterapia y nos centramos en el estado del desarrollo de fármacos dirigidos al eje PD-
1 que pueden mejorar aún más los resultados del paciente en el melanoma. y más recientemente el
receptor de muerte 1 programado (PD-1). Dirigirse a los ligandos del receptor PD-1 (PD-L1, PD-L2)
también se ha mostrado prometedor en ensayos clínicos en curso. El éxito de los fármacos anti-CTLA-
4 y anti-PD-1 destaca la promesa de los inhibidores del punto de control inmune en el tratamiento del
melanoma, y se están realizando ensayos para investigar nuevas clases de fármacos, así como
combinaciones de estos fármacos. Aquí, revisamos las bases para el mecanismo de acción de la
inmunoterapia y nos centramos en el estado del desarrollo de fármacos dirigidos al eje PD-1 que
pueden mejorar aún más los resultados del paciente en el melanoma. El éxito de los fármacos anti-
CTLA-4 y anti-PD-1 destaca la promesa de los inhibidores del punto de control inmune en el
tratamiento del melanoma, y se están realizando ensayos para investigar nuevas clases de fármacos, así
como combinaciones de estos fármacos. Aquí, revisamos las bases para el mecanismo de acción de la
inmunoterapia y nos centramos en el estado del desarrollo de fármacos dirigidos al eje PD-1 que
pueden mejorar aún más los resultados del paciente en el melanoma. El éxito de los fármacos anti-
CTLA-4 y anti-PD-1 destaca la promesa de los inhibidores del punto de control inmune en el
tratamiento del melanoma, y se están realizando ensayos para investigar nuevas clases de fármacos, así
como combinaciones de estos fármacos. Aquí, revisamos las bases para el mecanismo de acción de la
inmunoterapia y nos centramos en el estado del desarrollo de fármacos dirigidos al eje PD-1 que
pueden mejorar aún más los resultados del paciente en el melanoma.

El microambiente tumoral y la activación de las células T

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El estudio inicial de la inmunobiología del cáncer se centró en el papel del sistema inmune en el
reconocimiento y la inhibición del crecimiento del cáncer. 1El sistema inmune reconoce antígenos
extraños pero también mantiene un inventario de autoantígenos, elimina clones de células T
autorreactivas y así preserva la homeostasis inmune. El crecimiento del cáncer genera nuevos antígenos
que, en la respuesta inmune celular adaptativa, son absorbidos por las células presentadoras de
antígenos (CPA). Estos antígenos se degradan en péptidos que se cargan en moléculas principales de
histocompatibilidad (MHC) para formar complejos péptido-MHC. Las APC viajan desde el sitio de
formación del cáncer a los nódulos linfáticos regionales de drenaje, donde son escaneados por células T
vírgenes para complejos péptido-MHC que pueden tener interacciones complementarias con sus
receptores de células T y complejos de CD3 asociados (TCR-CD3). Si se trata de un complejo
complementario apropiado, la célula T puede activarse y regresar al sitio del cáncer para destruir las
células cancerosas que expresan esos antígenos. Si el cáncer es para evitar la erradicación por el
sistema inmune, debe encontrar la manera de escapar de este ciclo de vigilancia y destrucción
inmunológicas.2 Las células cancerosas bajo presión para desarrollar resistencia inmune han requisado
un conjunto de puntos de control inmunológico para desarmar las células T atacantes, puntos de control
que en circunstancias normales funcionan para prevenir la autoinmunidad. Para comprender mejor este
proceso, primero debemos entender con más detalle el proceso por el cual las células T se activan.

El paradigma para la activación de células T es un modelo de 2 señales que se propuso hace más de 30
años. 3 La señal 1 ocurre tras la interacción de TCR-CD3 con el complejo péptido-MHC. La señal 2 se
deriva de señales coestimuladoras. Si la señal 1 se produce aisladamente, se produce un estado de
anergia, que puede ser un mecanismo importante por el cual el sistema inmune mantiene la tolerancia a
las células T y evita la autoinmunidad. 4 Con respecto a la señal 2, se desconoce la manera precisa en
que la coestimulación convierte anergia en activación. Sin embargo, se cree que una potente interacción
coestimuladora entre CD28 en células T y CD80 (B7) en APC desencadena la producción de IL-2 y,
por lo tanto, la proliferación de células T.

Las señales descritas anteriormente son señales reguladoras positivas dirigidas hacia la inducción de
una respuesta específica de células T efectoras para asegurar la eliminación de patógenos extraños y
aberrantes. Sin embargo, en paralelo a este bucle de señalización positivo hay un importante sistema de
señalización regulatorio negativo que sirve para desactivar la activación de las células T. 5 Se puede
imaginar que una vez que se elimina un patógeno, existe una razón funcional convincente para
desactivar una respuesta inmune prolongada que daña el tejido. Una de las familias mejor descritas de
puntos de control inmunológicos negativos es la familia B7: CD28.

La familia B7: CD28 incluye CTLA-4 (también conocido como CD152), PD-1 (CD279) y sus ligandos
PD-L1 (B7-H1; CD274) y PD-L2 (B7-DC; CD273). Se ha demostrado que las células cancerosas se
apropian de estos puntos de control inmunitarios inhibidores para escapar de la vigilancia y la
destrucción inmune. 6 Afortunadamente, las drogas se han desarrollado para combatir estos
mecanismos y se ha demostrado que son efectivas contra el melanoma. Aunque la mayor parte del
desarrollo actual de fármacos se centra alrededor del eje PD-1, el eje CTLA-4 es notable por ser el
primer objetivo de la inmunoterapia en melanoma y, por lo tanto, merece discusión aquí, especialmente
dada su continua relevancia en combinación con anti-PD- 1 terapia

CTLA-4 e ipilimumab
La señal 2 coestimuladora requerida para la activación de las células T se genera típicamente cuando
CD28 en la superficie de las células T se une al ligando B7-1 / B7-2 en la APC. Después de la
activación, las células T regulan positivamente y translocan moléculas de CTLA-4 a la superficie
celular, que se unen a B7 con una avidez más alta que CD28. 7 CTLA-4 es así un homólogo CD28
inducido en células T activadas 8 que supera con éxito a CD28 y genera una señal inhibitoria a través

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de su motivo inhibitorio basado en tirosina inmunorreceptora (ITIM) con el TCR para inhibir la
secreción de IL-2 y la proliferación de células T. La función biológica de este eje se demuestra más
claramente en ratones knockout. 9 Estos CTLA4 - / -los ratones desarrollaron un proceso autoinmune
multiorgánico grave y fatal debido a una respuesta inmune descontrolada. Este trabajo preclínico
condujo al desarrollo de ipilimumab, un anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido a
CTLA-4. Ipilimumab recibió la aprobación regulatoria en los Estados Unidos y en Europa en 2011 y en
Canadá en 2012 en base a los resultados de un ensayo pivotal de fase III que mostró una supervivencia
general (SG) significativamente mayor en pacientes con melanoma que recibieron ipilimumab (3 mg /
kg) en comparación con aquellos que recibieron la vacuna glicoproteína 100 (gp100) sola. La mediana
de SG fue 10.0 versus 6.4 meses (HR 0.68) en pacientes que recibieron ipilimumab más gp100 versus
gp100 solo, y 10.1 versus 6.4 meses en pacientes que recibieron ipilimumab solo versus gp100 solo
(HR 0.66). 10La tasa de respuesta objetiva (ORR) también mejoró significativamente en ambos grupos
tratados con ipilimumab en comparación con gp100 solo (5,7 y 10,9% versus 1,5%, respectivamente).
Un segundo ensayo de fase III aleatorizó a los pacientes con melanoma a ipilimumab (10 mg / kg) más
dacarbazina o placebo más dacarbazina. 11 Se encontró Median OS que ser aumentado de manera
significativa en los pacientes asignados a la ipilimumab más brazo dacarbazina (11,2 vs. 9,1 meses), a
costa de una mayor incidencia de grado 3 y 4 toxicidades, especialmente con los efectos adversos
relacionados con el sistema inmune (38 frente 4%), más comúnmente diarrea y colitis, hepatotoxicidad
y dermatitis.

Ipilimumab está actualmente aprobado para el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico a 3

mg / kg cada 3 semanas para 4 dosis. Aunque este medicamento puede inducir una respuesta duradera
y prolongada en pacientes con melanoma avanzado, es notable que una minoría de pacientes logra una
respuesta completa. Las tasas de respuesta al ipilimumab siguen siendo comparables a la quimioterapia
en alrededor del 10%. Los agentes PD-1, sin embargo, tienen tasas de respuesta mucho mejores, así
como la durabilidad de la respuesta en pacientes con melanoma avanzado.

PD-1 y sus ligandos

PD-1 es un receptor inmune inhibitorio que fue descrito por primera vez por investigadores japoneses
en 1992. 12 Su nombre de muerte programada 1 deriva de su aislamiento por hibridación sustractiva de
un hibridoma de células T sometidas a muerte celular programada. La proteína del receptor PD-1 está
codificada por el gen Pdcd1 , que se encuentra en el cromosoma 1 en ratones y el cromosoma 2 en
humanos. La proteína está compuesta de 288 aminoácidos y tiene un dominio extracelular (Ig)
globular, un dominio transmembrana de 20 aminoácidos y un dominio intracelular de
aproximadamente 95 aminoácidos que contiene un motivo inhibidor basado en tirosina
inmunorreceptora (ITIM) y también un inmunorreceptor tirosina- basado en el motivo del interruptor
(ITSM) que permite la unión de moléculas adaptadoras con dominios SH2 tales como la proteína IA
del dominio SH2 (SH2DIA).

PD-1 pertenece a la familia CD28 y se expresa ampliamente por células T CD4 + y CD8 + activadas,
células B y células mieloides, 13,14 en contraste con la expresión más restringida de CD28 y CTLA-4
(predominantemente en células T).

Hasta la fecha, se han identificado 2 ligandos para el receptor PD-1; PD-L1 y PD-L2. PD-L-1 fue
descrito en 2000. 15 Es una proteína transmembrana de 290 aminoácidos codificada por el gen CD274,
que se encuentra en el cromosoma 19 de ratón y el cromosoma 9 humano. La estimulación inflamatoria
induce la expresión de PD-L1 en muchos tipos de células hematopoyéticas (APCs profesionales y no
profesionales) y células no hematopoyéticas (células parenquimatosas del corazón, placenta, pulmón).
El segundo ligando para PD-1, PD-L2, se describió en 2001. 16 Esta proteína transmembrana está

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codificada por el gen Pdcd1lg2, ubicado cerca del gen CD274. Mientras que PD-L1 se expresa
ampliamente en muchos tipos de tejidos, la expresión de PD-L2 se restringe a APC profesionales. 17

Al igual que la ruta de CTLA-4, la ruta de PD-1 atenúa la respuesta de las células T mediante la
regulación de proteínas de señalización superpuestas que son parte de la ruta del punto de control
inmune. Sin embargo, mientras que el eje CTLA-4 regula la activación de las células T, PD-1 regula la
actividad de las células T efectoras en respuesta a la infección o la progresión tumoral. La interacción
entre PD-1 y sus ligandos desencadena una serie de señales inhibitorias a través del reclutamiento de
fosfatasas SHP al ITSM de la cola citoplásmica de PD-1. La unión de SHP-2 al motivo ITSM, en
particular, es crítica para la inhibición inducida por PD-1 del TCR. De esta manera, la función principal
de PD-1 es regular la actividad de las células T efectoras y mantener la auto-tolerancia; dado el patrón
de expresión de los ligandos PD-1,

Inmunidad tumoral y la vía PD-1

Aunque los tumores expresan con frecuencia patrones novedosos o aberrantes de expresión de
antígeno, la eliminación efectiva de tumores por células T es poco común y se ha demostrado que la
interacción entre PD-1 y sus ligandos es un mecanismo de escape para crear tolerancia tumoral. El
nivel de expresión de PD-L1 puede proporcionar la base para predecir qué tipos de tumores pueden ser
más propensos a responder a fármacos dirigidos al eje PD-1. Se ha demostrado que los tumores de
varios tipos histológicos expresan PD-L1; el melanoma, sin embargo, es altamente inmunogénico,
como lo muestra su respuesta histórica al interferón alfa 18 y la interleucina 2. 19 Los altos niveles de
expresión de PD-L1 en el melanoma se han correlacionado con un peor pronóstico. 20Los fármacos
dirigidos al eje PD-1 han demostrado actividad clínica significativa en el melanoma, lo que lleva al
desarrollo continuo de fármacos en esta área. Aquí, revisaremos estudios completos y en curso de
agentes anti-PD-1 para el melanoma.

Anticuerpos PD-1
Dos anticuerpos monoclonales dirigidos a PD-1, nivolumab y pembrolizumab, han mostrado actividad
clínica significativa en el melanoma avanzado. Se están desarrollando otras investigaciones de estos
fármacos en combinaciones, así como de otros varios anticuerpos PD-1 ( Tabla 1 ).

Tabla 1.
Ensayos clínicos seleccionados, completos y en curso de anti-PD-1 para melanoma o melanoma
incluido

Ensayos Fase Régimen de tratamiento Población Estado

clínicos No.
21
NCT00441337 1 Nivolumab Tumores Completado
sólidos
avanzados
NCT00730639 1b Nivolumab Tumores Activo, no
22,23
sólidos reclutando
avanzados

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Ensayos Fase Régimen de tratamiento Población Estado

clínicos No.
NCT 1 Nivolumab + lirilumab (anti-KIR) Tumores Reclutamiento
01714739 sólidos
avanzados
NCT01024231 1 Nivolumab + ipilimumab Melanoma En curso, no
29
reclutando
NCT01176461 1 Nivolumab + múltiples péptidos de clase 1 y Melanoma En curso, no
montanida ISA 51 VG reclutando
NCT01176474 1 Nivolumab + múltiples péptidos de clase 1 y Melanoma Reclutamiento
montanida ISA 51 VG
NCT01621490 1 Nivolumab vs. nivolumab + ipilimumab vs. Melanoma Reclutamiento
ipilimumab
NCT01968109 1 Anti-LAG-3 (BMS-986016) +/- nivolumab Tumores Reclutamiento
sólidos
avanzados
NCT00836888 1 Nivolumab Tumores En curso, no
sólidos reclutando
avanzados
NCT01629758 1 Nivolumab + interleucina-21 Tumores En curso, no
sólidos reclutando
avanzados

Abrir en una ventana separada

Nivolumab (BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538) es un anticuerpo monoclonal IgG4 completamente

humano contra PD-1. Los resultados del primer ensayo en humanos con un agente anti-PD-1,
evaluando su seguridad y tolerabilidad en una cohorte de 39 pacientes con tumores sólidos refractarios
avanzados, se publicaron en 2010. 21 Resultados de un ensayo de fase 1 más grande que se inscribe 296
pacientes, 22 incluyendo 107 con melanoma, 23desde entonces han sido publicados. Se probó un
régimen multidosis, con dosis que varían de 0.1 a 10 mg / kg una vez cada 2 semanas en un ciclo de
tratamiento de 8 semanas. Se observó una tasa de respuesta global del 31% en pacientes con
melanoma, aunque notablemente tan alta como el 41% en el grupo de 3 mg / kg (n = 17). La mediana
de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 3.7 meses (9.7 meses en el grupo de 3 mg / kg), la
mediana de duración de la respuesta en 33 pacientes fue de 24 meses (17,3 meses en 3 mg / kg) y
mediana de supervivencia general (SG) fue de 16,8 meses (20,3 meses en 3 mg / kg). Con respecto a la
seguridad, los eventos adversos comunes (AE) de cualquier grado fueron fatiga (32%), sarpullido
(23%) y diarrea (18%), y el 22% de los pacientes experimentaron AA de grado 3 a 4. No hubo muertes
relacionadas con las drogas en los pacientes con melanoma, aunque hubo 3 muertes en la población
general de pacientes asociada con neumonitis (que ocurre en 2 pacientes con cáncer de pulmón no
microcítico y uno con cáncer colorrectal). Sobre la base de la eficacia mejorada de la dosis de 3 mg / kg
y la falta de una relación definitiva entre la dosis de nivolumab y la toxicidad, se seleccionó la dosis de
3 mg / kg para una investigación adicional en los ensayos en etapa tardía.

Pembrolizumab (MK-3475, lambrolizumab) es un anticuerpo IgG4 monoclonal humanizado contra

PD-1. El estudio inicial de fase 1 que evaluó pembrolizumab incluyó a 135 pacientes con melanoma
metastásico y los trató con dosis que varían de 2 mg / kg cada 3 semanas a 10 mg / kg cada 2 semanas.
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Se observó una actividad antitumoral prometedora (tasa de respuesta del 38% en todas las dosis) y
seguridad aceptable, 24 y el beneficio clínico se evaluó adicionalmente en una cohorte de expansión
posterior. En esta cohorte, 173 pacientes con melanoma progresivo, irresecable y que habían recibido al
menos 2 dosis previas de ipilimumab fueron aleatorizados para recibir pembrolizumab a dosis de 2 o
10 mg / kg cada 3 semanas. 26Las ORR para ambos grupos de nivel de dosis fueron del 26%. La
mediana de SLP fue de 22 semanas en el grupo de 2 mg / kg y de 14 semanas en el grupo de 10 mg /
kg; las tasas estimadas de SLP de Kaplan-Meier a las 24 semanas fueron de 45 y 37%,
respectivamente. La mayoría de las respuestas se produjo en la semana 12, con la mediana de duración
de la respuesta aún no alcanzada con una mediana de seguimiento de 8 meses. Pembrolizumab fue bien
tolerado y los perfiles de EA fueron similares entre los 2 grupos de dosis. Los EA relacionados con
fármacos se produjeron en el 82% de los pacientes en ambos grupos de dosis; los más comunes de
cualquier grado fueron fatiga, prurito y sarpullido. Los AA de Grado 3 o 4 ocurrieron en solo el 12% de
los pacientes, más comúnmente la fatiga. Los eventos adversos de grado 3 o 4 inmune se produjeron en
solo 3 pacientes: hepatitis autoinmune, erupción maculopapular y pancreatitis. Este estudio es el ensayo
más grande informado sobre el tratamiento anti-PD-1 en pacientes con melanoma, y la primera
comparación aleatoria informada de un agente anti-PD-1. En base a este estudio, la Administración de
Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó aprobación acelerada a
pembrolizumab en septiembre de 2014 para su uso en pacientes con melanoma metastásico o
irresecable con enfermedad progresiva a pesar del tratamiento con ipilimumab y un inhibidor de BRAF
(si la mutación BRAF V600 es positiva) .

Pidizilumab (CT-011) es un anticuerpo IgG1k monoclonal humanizado contra PD-1. Dos estudios
previos de fase 2 en linfoma mostraron actividad clínica, por lo que se informó un estudio de fase 2
para investigar la seguridad y eficacia de pidilizumab en pacientes con melanoma metastásico como
resumen en la Reunión Anual de ASCO 2014. 25103 pacientes fueron aleatorizados a 2 niveles de dosis
(1.5 o 6 mg / kg) administrados cada 2 semanas durante 27 semanas. Aunque la ORR fue baja al 6%,
por debajo de las tasas de respuesta descritas en el melanoma con otros anticuerpos PD-1, la SG a los
12 meses fue del 65%. No hubo diferencias significativas en la tasa de respuesta o la tasa de
supervivencia a los 12 meses entre los 2 niveles de dosis, o entre los que fueron tratados previamente
con ipilimumab versus ipilimumab. El tratamiento fue bien tolerado. Los ensayos que investigan el uso
de pidizilumab en otros tipos de tumores histológicos (incluidos los cánceres de células pancreáticas,
prostáticas y renales) están en curso.

Anticuerpos PD-L1
Dos ensayos de fase 1 de anticuerpos PD-L1 han demostrado actividad prometedora en el melanoma
avanzado, aunque con tasas de respuesta generalmente más bajas que los anticuerpos PD-1.

BMS-936559 / MDX-1105 es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina (Ig) G4 de alta afinidad,

completamente humano, específico de PD-L1, que inhibe la unión de PD-L1 a PD-1. Los resultados
iniciales de un ensayo de fase 1 que incluyó a 207 pacientes con tumores sólidos avanzados (incluidos
55 con melanoma) demostraron una regresión duradera del tumor (ORR del 6 al 17%) y estabilización
prolongada de la enfermedad (tasas del 12 al 41% a las 24 semanas). De los 52 pacientes evaluables
con melanoma, hubo 9 respuestas objetivas y 3 lograron una respuesta completa. Los eventos adversos
relacionados con la inmunidad se observaron en el 39% de todos los pacientes, con eventos de grado 3
o 4 observados en el 9%. Los eventos de interés incluyeron colitis y reacciones a la infusión. El
MPDL3280A es un anticuerpo monoclonal humano con un dominio Fc dirigido que apunta a PD-L1.26
PFS a las 24 semanas fue del 44%. Los pacientes con tumores PD-L1 positivos mostraron una ORR del
39% y una tasa de enfermedad progresiva (PD) del 12%, mientras que aquellos con PD-L1-negativo
mostraron una ORR del 13% y una tasa de EP del 59%. De todos los pacientes tratados, el 39%
informó eventos adversos de grado 3 o 4; los eventos notados incluyen hepatitis, erupción cutánea y

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colitis. Estos resultados iniciales se informaron en los Resúmenes de la Reunión Anual 2013 de la
Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO), con actualizaciones adicionales a seguir.

Se están investigando otros fármacos anti-PD-L1 (MEDI4736, MSB0010718C) para el tratamiento del
melanoma en ensayos en fase temprana ( Tabla 2 ).

Tabla 2.
Selección de ensayos clínicos en curso de anti-PD-L1 para melanoma o melanoma incluido

Ensayos Fase Régimen de tratamiento Población Estado

clínicos No.
NCT02027961 1/2 MEDI4736 + dabrafenib + Melanoma Reclutamiento
trametinib, o trametinib solo
NCT01693562 1/2 MEDI4736 Tumores sólidos avanzados Reclutamiento
NCT01938612 1 MEDI4736 Tumores sólidos avanzados Reclutamiento
NCT01975831 1 MEDI4736 + tremelimumab Tumores sólidos avanzados Reclutamiento
NCT01656642 1b MPDL3280A + vemurafenib Melanoma Reclutamiento
26
NCT01375842 1 MPDL3280A Tumores sólidos o neoplasias Reclutamiento
hematológicas
NCT01633970 1 MPDL3280A + bevacizumab y / o Tumores sólidos avanzados Reclutamiento
con quimioterapia
NCT01988896 1 MPDL3280A + cobimetinib Tumores sólidos avanzados Reclutamiento
NCT01772004 1 MSB0010718C Tumores sólidos Reclutamiento
NCT01943461 1 MSB0010718C Tumores sólidos avanzados Reclutamiento
NCT00729664 1 BMS-936559 / MDX1105 Tumores sólidos avanzados o En curso, no
31
recurrentes reclutando

Hay un anticuerpo contra PD-L2 actualmente en desarrollo: AMP-224. Se completó un ensayo de

aumento gradual y aumento de dosis de fase 1 que investiga AMP-224 como monoterapia en cánceres
avanzados y los resultados están pendientes ( Tabla 3 ).

Tabla 3.
Ensayo clínico de anti-PD-L2 que incluye melanoma

Ensayos clínicos Fase Régimen de Población Estado

No. tratamiento
NCT01352884 1 AMP-224 Tumor sólido avanzado, linfoma cutáneo de Terminado
células T

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2/4/2018 PD-1 y PD-L1 anticuerpos para melanoma

Direcciones futuras
Los anticuerpos PD-1 y PD-L1 parecen ser más activos y menos tóxicos que el ipilimumab, muy
probablemente debido a la vía más específica del tumor para la activación del sistema inmune. Aunque
aún no se han informado los resultados de los ensayos comparativos que comparan anti-PD-1 y anti-
PD-L1 vs. ipilimumab, los eventos adversos relacionados con el sistema inmune también parecen ser
menos prevalentes que los reportados para ipilimumab. Dada la distinta actividad y los perfiles de
toxicidad de los fármacos del eje PD-1 y el ipilimumab, sería lógico combinar estas inmunoterapias
con otras terapias sistémicas menos tóxicas o incluso entre sí. De hecho, los ensayos de nivolumab e
ipilimumab administrados concurrentemente o secuencialmente están en marcha ( Tabla 1).) Los datos
informados en julio de 2013 de un ensayo de fase 1 de nivolumab e ipilimumab concurrentes o
secuenciales, en los que 53 pacientes recibieron terapia concurrente, y 33 pacientes recibieron terapia
secuenciada. La terapia concurrente consistió en nivolumab e ipilimumab cada 3 semanas para 4 dosis,
seguidas de nivolumab en monoterapia cada 3 semanas para 4 dosis. La terapia secuencial consistió en
pacientes previamente tratados con ipilimumab que luego recibieron nivolumab cada 2 semanas hasta
48 dosis. En la cohorte concurrente, la tasa de respuesta en todos los niveles de dosis fue del 40%. Esta
actividad fue notable por las respuestas rápidas y profundas observadas; las respuestas a menudo
ocurrieron en el momento de la primera evaluación a las 12 semanas, y la supervivencia a 1 año fue del
82%. Es de destacar que las toxicidades fueron similares a las informadas con la monoterapia con
ipilimumab: el 53% de los pacientes informaron toxicidades de grado 3 o 4, la mayoría de las
elevaciones asintomáticas de la aminotransferasa y la lipasa. También se informaron neumonitis y
anomalías renales, y el 21% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a toxicidades. En los
grupos secuenciados, la tasa de respuesta en 2 niveles de dosis de nivolumab fue del 20% y se observó
en pacientes con y sin respuesta previa a ipilimumab. Similar al ensayo de monoterapia con nivolumab,
la toxicidad de grado 3 o 4 fue del 18%. Los resultados de un ensayo de fase 3 que investiga nivolumab
simultáneo versus ipilimumab secuencial están próximos. y se observó en pacientes con y sin respuesta
previa a ipilimumab. Similar al ensayo de monoterapia con nivolumab, la toxicidad de grado 3 o 4 fue
del 18%. Los resultados de un ensayo de fase 3 que investiga nivolumab simultáneo versus ipilimumab
secuencial están próximos. y se observó en pacientes con y sin respuesta previa a ipilimumab. Similar
al ensayo de monoterapia con nivolumab, la toxicidad de grado 3 o 4 fue del 18%. Los resultados de un
ensayo de fase 3 que investiga nivolumab simultáneo versus ipilimumab secuencial están próximos.

La vía más específica de tumor de la activación inmune con los fármacos PD-1 también ha resultado en
esfuerzos para encontrar un biomarcador potencial para predecir la respuesta. La expresión tumoral de
PD-L1 puede ser un candidato potencial: los datos del ensayo inicial de nivolumab sugirieron que la
falta de expresión de PD-L1 se asoció con una falta de respuesta. Nueve de 25 pacientes con expresión
PD-L1 tuvieron respuesta al tratamiento, mientras que cero de 17 pacientes que no expresaron PD-L1
mostraron falta de respuesta. 22 Los datos posteriores sugirieron que los pacientes con melanoma
metastásico que carecían de expresión en PD-L1 de su tumor aún podrían responder a la inhibición de
PD-1 / PD-L1, aunque a una tasa más baja. 26,27,28

Si bien estos resultados mostraron la utilidad de la tinción de PD-L1, esto aún no puede ser útil a nivel
de paciente individual ya que los pacientes con tumores negativos PD-L1 pueden tener respuestas al
tratamiento. Los ensayos clínicos en curso que han recogido biopsias tumorales previas al tratamiento
serán útiles en la evaluación futura de la expresión de PD-L1 y las correlaciones con la respuesta
tumoral.

En resumen, la existencia de una respuesta inmune adaptativa en el melanoma es sugerida por el

tremendo éxito clínico de los anticuerpos dirigidos al eje PD-1 / PD-L1. Si bien esto ha revolucionado
la estrategia de tratamiento para pacientes con melanoma avanzado y ciertamente ha influido en las
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4514131/ 9/12
2/4/2018 PD-1 y PD-L1 anticuerpos para melanoma

estrategias de tratamiento para otros tipos de tumores, queda mucho trabajo por hacer. La mediana de
supervivencia global de los pacientes con melanoma metastásico sigue siendo relativamente corta, y las
nuevas combinaciones de fármacos y el desarrollo de nuevos fármacos son cruciales para la mejora
continua en los resultados del paciente. En los próximos años, las combinaciones secuenciales y
sincrónicas de inmunoterapias y agentes específicos están preparadas para transformar el panorama del
tratamiento del melanoma.

Divulgación de posibles conflictos de interés Ir:

KT no tiene ningún conflicto de intereses para declarar. AD es beneficiario de subvenciones de Bristol-

Myers Squibb, Genentech, Merck y Roche, así como honorarios de consultoría / honorarios de Merck y
Roche.

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Artículos de Human Vaccines & Immunotherapeutics se proporcionan aquí cortesía de Taylor & Francis

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