Nervous System

Central Peripheral

Afferent Efferent

Somatic Autonomic

Para-Sympathetic Sympathetic

ENS
CNS → Skull and Spinal cord

PNS → 12 pairs of cranial nerves

31 pairs of spinal nerves

afferent
CNS PNS
efferent
Parasympathetic:
cranio-s
Cholinergic
acral

Sympathetic:
thoraco-lu
Sympathetic ANS

Fight or flight

Parasympathetic ANS

Rest and digest

El sistema nervioso autónomo dirige las actividades corporales sobre las
que el individuo no tiene un control consciente, como la respiración o la
digestión. Consta de dos partes: el sistema simpático y el parasimpático.
•
•

•
•
 Acetylcholine Synthesis

Acetate Choline

Coenzyme A Choline
Acetylase
O
CH3C-O-CH2-CH2-N+(CH3)3
Acetylcholine
Acetylcholine Catabolism

CH3C-O-CH2-CH2-N+(CH3)3
Acetylcholine

Cholinesterase

Acetate Choline
Muscarinic:
M1 CNS, sympathetic (exceptions), presynaptic
M2 Smooth muscle, heart, presynaptic
M3 Exocrine glands, blood vessels

Nicotinic:
NM skeletal muscle
NN ganglia (post-), presynaptic
 α
β
δ
α
γ
Ion Channel
 Na+
δ
γ
α α
β

Na+
Muscarinic receptor

Agonist

Outside

Inside

G
protein
 Muscarinic receptor

G- proteins

Excitatory action Inhibitory action

Phosholipase C Adenylic cyclase

K+ channels
 Muscarinic receptor stimulation

Gi
-
-
Signal transduction cascade
involving Adenylic cyclase

-
Protein Kinase A
-
 Muscarinic receptor stimulation

Gq

Signal transduction cascade

involving Phospholipase C
Cholinergic agonists
 Sistema Nervioso
Parasimpático

•
•
•
•
•
•
Cholinesterase
O
+
CH3 C - O - CH2 - CH2 - N(CH3)3

Esteratic Anionic

O +
CH3C-O- + HO-CH2-CH2-N(CH3)3
 INTERACCIONES ENTRE LA ACETILCOLINA Y SU
RECEPTOR

4
1
2
5

Acetilcolina

Modificación del grupo amonio cuaternario:

N S, As, Se Actividad

(CH3)n Grupos voluminosos Actividad

 2

4 1
5
3

acetilcolina

3 4

2 5
(+)-(S)-Acetil-β-metil colina (metacolina) V.S.

(+)-2S,3R, 5S-muscarina

Carbacol: tóp. glaucoma Ac, carbámico de β-metil colina-betanecol.

V.O (postop.)
RECEPTOR MUSCARINICO: Parámetros estéricos son bastante
significativos.

−
O

CO

Glu
 5.
9
4.
4
Corazón: F. cardíaca y fuerza de la
contractilidad.
Vasos: vasodilatación periférica y
caída de la tensión.
M. liso: contracción del iris y el
músculo ciliar, broncoconst., aumento
del tono del T.G.I.
Glándulas: Secreción

Demencia senil y enfermedad de

Alzheimer
Amanita muscaria Metacolina, V.S

S (hiperact. Bronq.)

Carbacol (glaucoma)

Pilocarpina (oftalmología)
Pylocarpus jaborandi
•
 INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA
(Agonistas Colinérgicos Indirectos)

Inhibidores de la acetilcolinesterasa : Miastenia grave, atonía del tracto

gastrointestinal, glaucoma y enfermedad de Alzheimer.

toxicidad

Insecticidas, pesticidas y gases de guerra.

Edrofoni. Fisistigmina, neostigmina, rivastigmina
 k+1 k2 k3
E+A-X E.A–X E - A H 2O E+
k-1 HOA
(complejo) HX(acilenzima)

Interacciones entre la neostigmina y la acetilcolinesterasa

 Organophosphates
R O
1
Parathion
R P X
Malathion
2

R
1- = aliphatic X = e- withdrawing
2
Organophosphates
Strong Covalent Bond,
Inactivates Enzyme

R X=O
1 R,R’ = alquil,

R P X aril
Aging
Z = un of complex
grupo
2 saliente

Esteratic Anionic
INTERACCIÓN FÁRMACO RECEPTOR DE ANTAGONISTAS
MUSCARINICOS

USOS: relajan músculo liso, reducen la motilidad del T.G.I., dilatan la pupila,
enfermedad de Parkinson (broncodilatadores, antiasmáticos y antiespasmódicos,
Antagonistas M3: Recientemente (incontinencia urinaria).
Hiperacidez gástrica, ulcera duodenal (Pirenzepina – selectivos M1).
 ANTAGONISTAS MIXTOS MUSCARINICO (M1, M2, M3)
Ac. trópico
alucinógenos escop
ina

*
S
tropano

(±)- atropina (±)-atroscina [escopolamina Bencilato de quinuclidina

[hiosciamina(S)] o hioscina (S)] (radioligando)
Tropina (α-OH)
(β-OH) Config. β
Pseudotropina
Br-

Homatropina
Tropocaína
(anest. local)
Racemización, ác. Butilbromuro de escopolamina +
mandélico metamizol: buscapina compositum®
ANALOGOS DE ATROPINA Y ESCOPOLAMINA
BRONCODILATADORES
Br-
XVII- extractos de estramonio o belladona
(antiasmáticos).
Efectos indeseables: taquicardia, visión borrosa.

TERAPIA POR INHALACIÓN

(no pasan BHE).
Br-
Bromuro de ipatropio

Bromuro de tiotropio
 Antimuscarínicos M2

Al menos un anillo aromático

o heteroaromático y uno
alifático cíclico o cadena
hidrocarbonada con
interacción hidrófoba

Amonio cuaternario o
A Ëster (la mayoría),un amina terciaria
éter o un hidrocarburo protonada

B C cadena N
Sustituyentes > Me
Grupo OH o CONH2,
capaces de formar
enlaces de H
D
 Esteres de aminoalquilo, aminopropanoles y aminoamidas

Br-

Adifenina (antiespasmódico) Bromuro de oxifenonio (antiulceroso) Propantelina (antiulceroso)

Piridinol
(antipark.)
Difenhidramina
(antiparkinsoniano) Prociclidina (antipark.)
Antimuscarínicos M3

Br-

Tolterodina (incont. urinaria)

AGONISTAS DE LOS RECEPTORES
NICOTINICOS
RECEPTOR NICOTINICO

−
O .
.
.
CO

Glu
 AGONISTAS NICOTINICOS: miastenia grave (enfermedad autoinmune)
Actividad
Esteres > Ac acético Similar o más potentes
x que la AcCo

Esteres benzóico (x =donador) Nn > Nm

> Potente AcCo.ganglios Nn

Agonistas
Agon. NmNm Más potentes que la AcCo Nn

R= Et, Pr., Bu, CH2=CH2

Agonistas cíclicos

I- -
I-
I

Nicotina Muscarona Ioduro de arecolona isoarecolona

Más potentes que la AcCo
 ANTAGONISTAS NICOTINICOS
Nn CARECEN DE INTERÉS TERAPÉUTICO: diferente biodistribución

Nm Bloqueantes neuromusculares

Competitivos
estabilizantes, o no
despolarizantes
Chondrodendron
tomentosum

1.4 nm

R = H Vecuronio*
1.1 nm
R = CH3 Pancuronio
(+)-tubocurarina (relaj. musc.
abd.-<[anestes. generales])
+
Distancia entre dos
+ subsitios de un
mismo receptor • 1.4
nm., entre dos
recptores 9-10 nm Suxeto
1.35
 ANTAGONISTAS NICOTINICOS
Bloqueantes neuromusculares (Nm)

Competitivos, estabilizantes, o no despolarizantes:

 ANTAGONISTAS NICOTINICOS
Bloqueantes neuromusculares (Nm)

Despolarizantes

No revierte con inhib. de la AcColinesterasa, ya que actúan como agonistas

1.35 nm 1.35 nm

Decametonio Suxametonio-efectos 2°

No permiten la repolarización de la membrana

Fosforilación intracelular
movilización de Ca+2
 RECEPTOR ADRENERGICO

Dominio TM5-dos residuos serina:

puentes de H. Crucial cambio
conformación.

Asp-98 (efecto agonista)

Dominio TM3-Ac.aspártico
Asp-133 (efecto antagonista)
TRANSMISION ADRENERGICA

Complejos con ATP (antihipertensivos)

liberación y proteínas
RECEPTOR α2

Antidepresivos tric.
(bloqueo recaptación)

Clorgilina (antidep.inhb.
MAO)
FÁRMACOS ADRENÉRGICOS
PRESINÁPTICOS
 Biosíntesis de Catecolaminas
FALSO NEURT.
α-metil tirosina1 α-metil dopa (antihip.)2

Tirosina Descarboxilasa
hidroxilasa de A. Arom.

Dopamina β- N-metil α-metil noradrenalina

hidroilasa transferasa (antihip.)

1:feocromocitoma
2:hipertensión esencial
 Inhibidores del almacenamiento de Noradrenalina

Rauwolfia serpentina (raíces)-sedante,

antihipertensivo

Vaciamiento NA y DA
(inhib. del transp.)
Inhibidores de la liberación de Noradrenalina
Bloqueadores neuronales

Administración. Vía IV, escasa absorción oral, muchos efectos 2°

 Agonistas adrenérgicos indirectos o mixtos.

Ariletanolaminas

- Estructuralmente relacionados con la noradrenalina (compiten en procesos

de receptación, almacenamiento y metabolismo)
- Atraviesan la barrera hematoencefálica

E.A: Anorexia
Tratamiento de la obesidad

prolintano fenmetrazina

propilhexedrina
metilfenidato
Acción Adrenérgica mixta:

R = CH3: (-)-efedrina metaraminol fenilefrina

R = H: norefedrina
Acción directa sobre los receptores
adrenérgicos
 AGONISTAS ADRENERGICOS POS-SINAPTICOS
Ahlquist 1950
Diferenciación de receptores adrenérgicos en función de sus respuestas fisiológicas

Respuesta
Organo o tejido efector
α1 β1 β2 β3
Sistema vascular Constricciòn --- Dilatación
Utero Constricción Relajación Relajación
Intestino Constricción Descenso motilidad. Desc. motil.
Bronquios Constricción --- Relajación
Frecuencia y fuerza ---- Aumento ---
de contracciòn card.
Tejido adiposo ---- ---- ----- Lipólisis
Hígado ---- ---- Glucogenólisis
α1: agonistas; vasoconstrictora. Antagonistas; antihipertensivos
α2: agonistas centrales; hipotensores
β1: antagonistas; antianginosos cardioselectivos
β2: agonistas; broncodilatadores y vasodilatadores
β3: agonistas; antiobesidad.
 Ariletanolaminas

Son agonistas adrenérgicos, usados como

vasoconstrictores (α1), broncodilatadores (β2), o como
fármacos antiobesidad (β3).
 BETABLOQUEADORES
ARILETANOLAMINAS

1960: Se decribe el 1° bloqueador selectivo β

β β
Dicloroisoproterenol (1S,4R)-labetalol; bloqueador α1
(1R,4R)-labetalol: bloqueador β
 ARILOXIPROPANOLAMINAS
Agonistas puros:

10-20 veces más activo.

Pronetalol (antagonista) Propranolol

IV
ARILOXIPROPANOLAMINAS:
Sustituyentes poco
tolerables

Nadolol bunolol

Alprenalol oxprenolol
propanolol
β
 ARILOXIPROPANOLAMINAS
Análogos heterocíclicos: con igual o superior
actividad.
 ARILOXIPROPANOLAMINAS CON SELECTIVIDAD β1 (1970)

Conformación
transoide

Conformación
cisoide no
selectiva
Receptores específicos: centrales y periféricos
• Ganglios y terminaciones nerviosas simpáticas
• Lecho vascular mesentérico, renal y túbulos renales

Antiparkinsonianos
Fármacos Antisicóticos
Antiheméticos
Antihipertensores
Ác. 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) Antagonista
Homovanílico [HVA, ác. (4-OH-3-metoxi)fenil-2-hidroxiacético] dopaminérgico

D2
D1(D1 y D5) y D2 (D2-D4)
 Antisicóticos Fácilmente oxidable y
Antieméticos no es selectiva para un
Antihipertensores determinado subtipo de receptores

dopamina

.CH3SO3H

Apomorfina: agonista D1 y D2
seguro y rápido emético (subcutánea) Mesilato de fenoldopam; agonista D1
hipertensión grave
 Mal de Parkinson: Degeneración del núcleo estriado
• Precursores de dopamina
• Inhibidores enzimáticos

INHIBIDORES
Benserazida DESCARBOXILASAS Carbidopa

L-dopa Dopamina
[DOPA] < 75%
 LATENTIZACIÓN DE LA DOPAMINA

Derivado dipivaloilado de la dopamina

AGONISTAS INDIRECTOS

Amantadina, pKa: 10.8

t1/2 plasmático alto

 Inhibidores de MAO B y de la COMT

selegilina Entacapona-lesión hepática tolcapona

COMT

MAO B Podemos reducir la dosis de Levodopa 1/3

•
•

•
 6 5
4
7 3
8 2

9 1
fenotiazinas

D2 núcleo estriado: alteraciones

tioxantenos
del sistema extra piramidal, con
alteraciones del movimiento.

butirofenonas ortopramidas dibenzoazepina

NEUROLÉPTICOS DERIVADOS DE LA FENOTIAZINA
 Atrayentes de electrones: Cl, F,
CF3, SR, SO2, NR2)

Prometazina
X=H

Clorpromazina. Acción sedante y antihistamínica

X=Cl Efectos 2ª: sequedad de la boca,
visión borrosa, disminución del
peristaltismo, retención urinaria,
hipotensión postural, hipotermia,
sedación y somnolencia.
Bloqueo: R. muscarínicos,
adrenérgicos e histamínicos.

X = Cl: clorprotixeno
tioridazina
flufenazina X = CF3: flupentixol
 BUTIROFENONAS

potenciación

Haloperidol
 Butirofenonas
Difenilbutilpiperidinas: Tratamiento esquizofrenia
 ORTOPRAMIDAS

Anestésico local•antiemético Antiemético• Anestésico local

lipófilos

Fase final investig.

o-metoxiprocainamida Bloq. D2 selectivo
(antiemética)
Metoclopramida 5HT4
Procinética / antag. D2

antisicóticos
pirrolidina

Ppal. Aplicación: Bloqueantes D2

Transtornos funcionales
digestivos. 5HT3
Antieméticos.
piperdina

Bloq. D2 parcial,
agonista 5-HT4 Bloq. 5HT3 antiem.
• •
Polo lipófilo Cadena intermedia Polo hidrófilo

R1
CO O (CH2)n N
R2

R1
NH CO (CH2)n N
R2
a) Nucleo Aromático o Polo Lipófilo
b) Cadena intermedia de 6 a 9:
c) Polo Hidrófilo o Amina:
• La forma no ionizada del AL (B) atraviesa
la membrana axonal
• Cambio de forma (BH+ B + H+), por
acción del pH más bajo
• Union a un Receptor de los canales Na+
•Inhibición fásica: disminución progresiva de
corriente de Sodio.

• Inhibición tónica: Bloqueo de la corriente de

sodio.
 Impulso eléctrico
++
Desplazamiento de Ca++ a partir
Liberación de Ca de la membrana de los sitios de la membrana

Apertura de los canales de sodio Cierre de los canales de sodio

Disminución de la conductancia
Entrada de Na+ de sodio
Salida de K+ Disminución de la velocidad de
despolarización
Ausencia de potencial de dintel
Cierre de los canales de sodio
Ausencia de potencial de acción

Salida de Na+
Entrada de K+ Bloqueo nervioso
La secuencia del bloqueo es: