GENÉTICA MÉDICA

Conceptos generales en Genética humana:

Patrones de transmisión de las
enfermedades genéticas

Dr Aurelio Alpaca S
Departamento de Genética
Contribución de los genes y el ambiente
 Enfermedades genéticas
Tipos Frecuencia Ejemplos

Cromosomopatías 7/1000 1 El defecto se debe a un exceso o - Síndrome de Down

defecto de los genes contenidos - Síndrome de cri du chat
en un fragmento cromosómico o
cromosoma completo
Enfermedades ≈2/100 2 Causadas por mutaciones en - Fibrosis quística
Monogénicas genes individuales. Enfermedades - Enfermedad de Huntington
raras

Enfermedades 60/100 2 De herencia multifactorial, incluyen - Labio leporino

Multifactoriales o a la mayor parte de las - Enfermedad de Alzheimer
Complejas enfermedades genéticas - Cáncer

1 Frecuencia de individuos afectados

entre los nacidos vivos
2 Frecuencia de afectados en la

población general
 Enfermedades monogénicas vs Enfermedades complejas

Las enfermedades monogénicas

suelen mostrar patrones de
herencia obvios y característicos
Human Molecular Genetics, 2010, Vol. 19
 Enfermedades monogénicas

• Genes Herencia
núcleo mendeliana
Enfermedades
monogénicas
• Genes Herencia
mitocondrias materna
 Enfermedades mendelianas
• Se trata de enfermedades individualmente
raras, no obstante en conjunto afectan
alrededor del 2% de la población.
• Enfermedad rara: tiene una baja frecuencia
en la población, menos de 5 casos cada
10.000 ciudadanos.
• Se estiman 3 millones de afectados en
España.
• Se estima que existen unas 7.000
enfermedades raras distintas, que afectan
a los pacientes en sus capacidades físicas,
habilidades mentales y en sus cualidades
sensoriales y de comportamiento.
• Las enfermedades raras son, en su mayor
parte, enfermedades crónicas, degenerativas
y discapacitante, para las cuales los recursos
terapéuticos son, en general, limitados.

MEDICAMENTOS HUÉRFANOS: Son aquéllos

que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar
las enfermedades raras.
 Bases de datos de los caracteres
mendelianos humanos

OMIM (Online Mendelian Inheritance in

Man), catálogo continuamente
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim actualizado de los genes humanos y los
trastornos genéticos.

Number of Entries in OMIM (26 Septiembre 2014) :

Prefix Autosomal X Linked Y Mitochondrial Totals
Linked
* Gene description 13,898 679 48 35 14,660

+ Gene and phenotype, combined 98 2 0 2 102

# Phenotype description, molecular basis known 3,855 287 4 28 4,174

% Phenotype description or locus, molecular basis unknown 1,555 139 5 0 1,693

Other, mainly phenotypes with suspected mendelian basis 1,735 114 2 0 1,851

Totals 21,141 1,215 59 65 22,480

Search: OMIM For: Cystic fibrosis

#219700 (Descripción fenotípica. Base molecular conocida)

CYSTIC FIBROSIS; CF
Alternative titles symbols MUCOVISCIDOSIS

Clinical Features Population Genetics

Inheritance Evolution
Cytogenetics Genotype/Phenotype
Correlations
Mapping
Molecular Genetics Animal Model
Pathogenesis History
Diagnosis References
Clinical Management
 Bases de datos sobre genes y enfermedades
genéticas humanas
http://www.genecards.org/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/
GeneCards is a searchable, integrated database of human
genes that provides comprehensive, updated, and user-friendly
information on all known and predicted human genes.
GeneTests is a medical genetics information resource
developed for physicians, genetic counselors, other healthcare
providers, and researchers.
GeneTests comprises:
•A Laboratory Directory of over 600 international laboratories
offering molecular genetic testing, biochemical genetic testing,
and specialized cytogenetic testing for more than 3000
inherited disorders.
•A Clinic Directory of over 1000 international genetics clinics
providing diagnosis and genetic counseling services to patients
and their families with known or suspected inherited disorders.
 ¿Cómo se aborda el estudio de una enfermedad
mendeliana?

• Las enfermedades mendelianas

se caracterizan por sus patrones
de transmisión en las familias.
• Un primer paso es la obtención
de la historia familiar del
paciente: el árbol genealógico.
• El probando (caso índice o
propósito/a) es el miembro de la
familia, a través del cual, se
detecta inicialmente la presencia
de un trastorno hereditario.
• Caso aislado: cuando solo existe
un miembro de la familia
afectado.
• Caso esporádico: cuando se
produce por una mutación de
novo
Símbolos utilizados
en la construcción
de las genealogías
 Los miembros de una familia se
clasifican en familiares de primer
grado, segundo grado, tercer grado,
etc. según el número de pasos que
exista en el árbol genealógico entre
dos parientes.

Relationships within a kindred. The proband, III-5 (arrow), represents an isolated case of a genetic disorder. She has four siblings,
III-3, III-4, III-7, and III-8. Her partner/spouse is III-6, and they have three children (their F1 progeny). The proband has nine first-degree
relatives (her parents, siblings, and offspring), nine second-degree relatives (grandparents, uncles and aunts, nieces and nephews, and
grandchildren), two third-degree relatives (first cousins), and four fourth-degree relatives (first cousins once removed). IV-3, IV-5, and
IV-6 are second cousins of IV-1 and IV-2. IV-7 and IV-8, whose parents are consanguineous, are doubly related to the proband:
second-degree relatives through their father and fourth-degree relatives through their mother.
 Patrones de
herencia mendeliana

1. Localización del gen (autosoma, cr. sexual)

1. Relaciones entre los alelos (la mutación es

dominante, o recesiva).

A1A1 A1A2 A2A2 A2>A1

sanos enfermos
aa aA AA DOMINANTE
A1: alelo funcional
A2: alelo mutado A1A1 A1A2 A2A2 A1>A2
sanos enfermos
AA Aa aa RECESIVO
 Patrones de
herencia mendeliana
1. Localización del gen (autosoma, cr. sexual)
2. Relaciones entre los alelos (la mutación es
dominante, o recesiva).

PATRONES BÁSICOS

- Herencia autosómica dominante

(A)
- Herencia autosómica recesiva (B)
- Herencia ligada al cromosoma X
recesiva (C)
- Herencia ligada al
cromosoma X dominante
(D)
-Herencia ligada al cromosoma Y (E)
 Fenotipos y mutaciones

• Pérdida de función (-) • Ganancia de función (+)

- El producto génico no funciona bien: tóxico,
- No se sintetiza producto génico adquiere una nueva función, más activo
- Síntesis reducida significativamente, - Sobre-expresión del gen
- Producto sintetizado no es funcional. - El gen ha perdido su regulación

FENOTIPOS DOMINANTES
FENOTIPOS RECESIVOS
AA
Aa- A-a, afectado
a-a-, Afectado aa, sano A+a, afectado
aa, sano
HAPLOINSUFICIENCIA
 Herencia autosómica dominante
(Frecuencia: ≈ 7/1000)

PREDICCIÓN GENÉTICA
• Los afectados (Aa) tienen
teóricamente una probabilidad
del 50% de transmitir el alelo
dominante a su descendencia.
• Un pariente sano no transmitirá
la enfermedad.

RIESGO DE RECURRENCIA
• Para un afectado es del 50%.
A, alelo mutado
ENFERMO
gen
Aa
a, alelo normal
 Enfermedad de Huntington
(MIM ID #143100): ganancia de función del gen HTT
Herencia autosómica dominante

Umbral >35 repeticiones

Enfermedad de Huntington
VARIACIÓN POBLACIONAL

La incidencia de la EH es mucho mayor Las poblaciones europeas tienen mayor

en los europeos (1 de cada 10.000) que en proporción de alelos con un número de
otras poblaciones, como las orientales y repeticiones mayor de 20, los cuales
africanas tienen mayor capacidad de expandirse
(más inestables).
Enfermedad de Huntington

Cortes histológicos de corteza cerebral (A) y

núcleo caudado (B) de individuos que presentan
la enfermedad de Huntington, en los que se
observan cuerpos de inclusión intranuclear

Htt podría desempeñar una variedad de funciones celulares:

(i) Tráfico de proteínas
(ii) Transporte de vesículas y su anclaje al citoesqueleto
(iii) Sinapsis
(iv) Regulación transcripcional
(v) Apoptosis.
 Herencia autosómica recesiva
(Frecuencia: ≈ 2-3/1000)

Henri de Toulouse-Lautrec

A, alelo normal ENFERMO

aa
gen
PORTADOR SANO
a, alelo mutado
Aa
 Predicción genética en las
enfermedades de herencia autosómica A. Progenitores sanos sin
antecedentes
recesiva familiares.
Probabilidad de tener descendencia afectada B. Uno de los padres está
afectado, el otro
está sano sin
antecedentes
familiares.
A.
Aa ? Aa?
? aa

p (aa) = p (padre sea Aa) x p (madre sea Aa) x p (Aa x Aa aa)=

h x h x 1/4 = h2/4

B.
Aa? aa
? aa

p (aa) = p (padre sea Aa) x p (Aa x aa aa)=

h x 1/2 = h/2
 Predicción genética en las Progenitores
C.
enfermedades de herencia autosómica sanos pero
uno de ellos
recesiva tiene un
hermano
Probabilidad de tener descendencia afectada afectado.

C.
Aa Aa

aa Aa ? Aa ?
? aa

p (aa) = p (padre sea Aa) x p (madre sea Aa) x p (Aa x Aa aa)=

2/3 x h x 1/4 = h/6
Muchas enfermedades recesivas se
deben a mutaciones en genes que
codifican para enzimas. Tales mutaciones
reducen o eliminan la actividad de la
enzima.
Los heterocigotos (Aa) sintetizan suficiente
cantidad de proteína funcional (aprox.
el 50%) para llevar a cabo la reacción
enzimática.
Fibrosis quística (MIM ID # 219700): pérdida de función
del gen CFTR
Herencia autosómica recesiva
CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

La mutación ΔF508
representa, por término medio,
el 70% de los alelos mutados
en la población europea
 Fibrosis Quística
MIM ID # 219700
-Es la enfermedad hereditaria, autosómica
recesiva, con mayor incidencia en la
población Caucasiana (1/2000-2500 recién
nacidos). Con una frecuencia de portador
de 1/20-25 personas.
- Enfermedad generalizada que afecta a las
glándulas exocrinas y sudoríparas.
-Los pulmones y el páncreas exocrino son
los órganos afectados de forma importante,
que permiten el diagnóstico clínico.

- FISIOPATOLOGÍA: Alteración en el
transporte de líquidos y electrolitos a través
de las membranas apicales de los epitelios
glandulares.
 Herencia ligada a los cromosomas sexuales
1. Herencia ligada al cromosoma X (h. 1. Región específica de X
2. Región específica de Y
ligada al sexo) 3. Regiones pseudoautosómicas
2. Herencia ligada al cromosoma Y
3. Herencia parcialmente ligada al sexo o
herencia pseudoautosómica
2,6 Mb, ≈24 genes

320 kb, 4 genes

Herencia ligada a X: Los hombres expresarán todos los genes situados en el

cromosoma X, sean alelos dominantes o recesivos (HEMICIGOTOS). Por
ello, padecerán con mayor frecuencia que las mujeres, de las enfermedades
recesivas ligadas a X.
 Herencia ligada a X recesiva

XAXA XAY
A, alelo normal XAXa SANOS
gen
a, alelo mutado
XaXa AFECTADOS XaY
Mujeres afectadas
de hemofilia A
Homocigotas
para la mutación

31
 Distrofia muscular de
Mujer normal
Duchenne
(MIM ID #310200): pérdida
de función del gen DMD

Hombre afectado

Mujer portadora
(MOSAICISMO)
Pacientes especiales de DMD (enfermedad recesiva ligada a X): mujeres
heterocigotas, portadoras de una translocación X-A y afectadas de la
enfermedad.
- Cada translocación afecta a un autosoma diferente, pero el punto de rotura
en el cromosoma X se produce siempre en Xp21 (mutaciones de novo)

33
 Herencia ligada a X dominante

MIM ID #307800
A, alelo mutado
XAXA XAY Raquitismo Hipofosfatémico
gen XAXa AFECTADOS
a, alelo normal
XaXa SANOS XaY
 Herencia pseudoautosómica

Discondrosteosis: Displasia esquelética que se

caracteriza por estatura baja y deformidades óseas
XSXs

XS XS
Herencia de la discondrosteosis

s: alelo normal
Gen SHOX
S: alelo mutado YS XS

SHOX SHOX
II.3

X Y
 Factores que afectan a los patrones de
herencia básicos

Los patrones de herencia mendeliana

• Penetrancia reducida
se identifican bien en el caso de caracteres • Expresividad variable
raros.
• Presencia de mutaciones
nuevas
• Letalidad
• Mosaicismo germinal
• Impronta genética
• Heterogeneidad de locus

Transmisión del grupo sanguíneo 0

(Sistema AB0)
 Penetrancia reducida

no penetrante

¿Qué riesgo tendría cualquier individuo de la generación IV,

por ejemplo IV-2, de tener descendencia afectada?
EXPRESIVIDAD VARIABLE

Neurofibromatosis:
• Penetrancia completa
• Expresividad variable
Penetrancia versus Expresividad variable

Permiten el
mantenimiento de
las mutaciones en la
población
 Expresividad variable: heterogeneidad alélica

Distrofia muscular de Duchenne (DMD)/

Hematoxilina-eosina Inmunofluorescencia
Distrofia muscular de Becker (DMB) anticuerpo anti-distrofina

Gen de la distrofina
 La anticipación es un caso especial de
expresividad variable

Enfermedad de Huntington

(64 años)

(forma juvenil)
(50 años) (≈40 años)
Enfermedad de Huntington
 Las mutaciones de novo complican la
interpretación del árbol genealógico

•Familia sin antecedentes de la enfermedad

presente en el miembro afectado de la
generación III
• Enfermedad con graves malformaciones

• Herencia autosómica recesiva

• Herencia ligada a X recesiva
• Herencia autosómica dominante (mutación de novo);
mayor complicación si hay mosaicismo gonadal ?
• Alteración en el cariotipo
 Mosaicismo gonadal
• Las mutaciones postcigóticas originan mosaicos en los que coexisten dos o más líneas
celulares genéticamente diferentes. Cuando tales mutaciones son patológicas y ocurren
tempranamente en el embrión, hay un riesgo para el individuo

• Si las mutaciones afectan a la línea germinal darán origen a un individuo en el que se

formaran gametos normales y gametos portadores de la mutación (MOSAICISMO
GERMINAL O GONADAL).

Mosaicismo germinal en
osteogénesis imperfecta
autosómica dominante

COL1A1, 9-BP DUP

 Genes con impronta genética
Impronta materna Impronta paterna

Los genes con impronta son

aquellos cuya expresión depende
del progenitor del cual se hereden

Ciertas condiciones autosómicas

dominantes afectan a ambos sexos,
pero solo se manifiestan cuando se heredan GEN A GEN B
de un progenitor de un determinado sexo.
Osteodistrofia hereditaria de Albright
Gen GNAS, expresión bialélica en muchos
tejidos. Con impronta genómica
de tejido: solo se expresa la copia materna
en algunos tejidos (túbulos renales)
a: alelo normal
A: alelo mutado, AHO

Negro: origen paterno

Rojo: origen materno

seudohipoparatiroidismo

Osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO)

Mapa de las regiones con impronta en el genoma humano

Genes que se expresan

en el cr. paterno

Genes que se expresan

en el cr. materno
 Heterogeneidad de locus

• Una enfermedad puede estar causada por mutaciones en genes distintos

• La mutación en un solo gen es suficiente para que se origine la enfermedad

ENFERMEDAD
Familia con miembros afectados de pérdida de la audición

FAMILIA 1
Gen 1
FAMILIA 3
Gen 3 aa bb
FAMILIA 2
Gen 2

Diferentes trastornos monogénicos

presentan fenotipos clínicos muy similares
Search Albinism
Results 94

1 #203200. ALBINISM, OCULOCUTANEOUS, TYPE

II; OCA2
Gene map locus 16q24.3, 15q11.2-q12

2 #606952. ALBINISM, OCULOCUTANEOUS, TYPE •11q14-q21:

Tyrosinase
IB; OCA1B
Gene map locus 11q14-q21 • 9p23:
Tyrosinase-
3 #203290. ALBINISM, OCULOCUTANEOUS, TYPE -related protein 1
III; OCA3
•15q11.2-q12:
Gene map locus 9p23 Melanosomal
membrane protein.
Clasificación clínica versus clasificación genética de las
enfermedades hereditarias
 Herencia mitocondrial

La mayor parte de las células

tiene unas 1000 moléculas
de mtDNA distribuidas entre
cientos de mitocondrias por
célula.
El mtDNA representa el 0,5%
del DNA celular
Características de la herencia mitocondrial
1. H. materna.
2. Segregación replicativa
3. Homoplasmia/heteroplasmia

EFECTO UMBRAL FENOTÍPICO ASOCIADO A

HETEROPLASMIA.
Para que la enfermedad afecte clínicamente es
necesaria la superación de un umbral crítico
de la proporción de moléculas de mtDNA
portadoras de la mutación perjudicial en las
células del tejido afectado.
A consecuencia de ello, las enfermedades
mitocondriales se caracterizan por penetrancia
reducida y expresión variable.
HOMOPLASMIA

HETEROPLASMIA
 Segregación de genotipos mitocondriales en la línea
germinal materna

Two subpopulations of mtDNA are shown

(dark grey and blue). Primordial germ cells
do not differ substantially in their levels of
heteroplasmy, but a dramatic segregation
of mtDNA genotypes occurs during the
development of the primary oocytes.
100.000
moléculas mtDNA

Distribución aleatoria tras

varias divisiones celulares

100-500 moléculas mtDNA

 Enfermedades causadas por mutaciones en genes mitocondriales.

http://mitomap.org/MITOM AP
CURSO EN GENÉTICA MÉDICA