Instituto Nacional de Salud (INH) acceso público

Mol Aspects Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2014 21 de Julio.
Publicado en forma final editada como: Mol Aspects Med. Abril a Junio de 2013; 34(0):
121-128. DOI: 10.1016/j.mam.2012.07.001

La familia de transportadores de membrana

SLC2 (GLUT)

Mike Mueckler1 y Bernard Thorens2

1: Departamento de biología celular, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis,
MO, 63110, USA.

2: Departamento de Fisiología y Centro de Genómica Integrativa, Universidad de Lausana, Lausana, Suiza

RESUMEN
Las proteínas GLUT están codificadas por los genes SLC2 y son miembros de la gran
superfamilia facilitadora de transportadores de membrana. Catorce proteínas GLUT se
expresan en humanos y se clasifican en 3 clases en base a la similitud de secuencia.
Todos los GLUT parecen transportar hexosas o polioles cuando se expresan
ectópicamente, pero los sustratos fisiológicos primarios para varios de los GLUT siguen
siendo inciertos. Los GLUT 1-5 son los más estudiados y todos tienen roles bien
establecidos como transportadores de glucosa y / o fructosa en diversos tejidos y tipos
de células. Las proteínas GLUT están compuestas de aproximadamente 500 residuos de
aminoácidos, poseen un único oligosacárido unido a N, y tienen 12 dominios que
abarcan la membrana. En esta revisión, describimos brevemente las principales
características de los 14 miembros de la familia GLUT.

Palabras clave: SLC2, GLUT, transporte de membrana, transportadores de glucosa,

homeostasis de glucosa.

1. INTRODUCCIÓN

El transporte de monosacáridos, polioles y otros compuestos pequeños de carbono a

través de las membranas de células eucariotas está mediado por miembros de la familia
GLUT de proteínas integrales de membrana que están codificadas por los genes SLC2 y
son miembros de la superfamilia facilitadora principal (MFS) (ver Tabla 1) [revisado en
(Augustin, 2010; Joost et al., 2002; Thorens y Mueckler 2010; Uldry y Thorens, 2004)].
Las 14 proteínas GLUT humanas poseen diversas especificidades de sustrato y están
implicadas en el transporte de varias hexosas además del mioinositol (Uldry et al., 2001),
urato (Bibert et al., 2009; Matsuo et al., 2008; y Thorens, 2010), glucosamina (Maher y
Harrison, 1990) y ascorbato (Lee et al., 2010). Todos los miembros de la familia GLUT
son transportadores facilitadores con la excepción de HMIT, que es un simportador
H+/myo-inositol (Uldry et al., 2001). Es muy probable que los sustratos principales de
varias proteínas GLUT aún no se hayan identificado.

Las 14 proteínas GLUT están compuestas por aproximadamente 500 residuos de

aminoácidos y pueden clasificarse en 3 clases basadas en la similitud de secuencia: Clase
1 (GLUT 1-4, 14); Clase 2 (GLUTs 5, 7, 9 y 11); y Clase 3 (GLUT 6, 8, 10, 12 y HMIT). Todas
las proteínas GLUT parecen poseer 12 segmentos transmembrana, un sitio único de
glucosilación ligada a N, un dominio enlazador citoplásmico relativamente largo, central,
y ambos presentan topologías con sus extremos N y C posicionados en el citoplasma
(Mueckler et al., 1985). Las proteínas GLUT de Clase 1 y 2 son estructuralmente
distinguibles de las proteínas de Clase 3 en virtud de la ubicación de sus sitios de
glucosilación ligada a N, que residen en los primeros dominios de enlazadores
exofaciales de los GLUT de Clase 1 y 2 y en el quinto dominio enlazador exofacial de las
proteínas de clase 3.

Una o más proteínas GLUT se expresan en prácticamente cada tipo de célula del cuerpo
humano. Once de los 14 miembros de la familia GLUT son capaces de transportar
glucosa en condiciones experimentales, aunque en varios casos los principales sustratos
fisiológicos de las proteínas no se han identificado definitivamente (Thorens y Mueckler,
2010). La explicación fisiológica para la redundancia de proteínas que transportan
glucosa es muy probablemente la naturaleza crítica de este azúcar como combustible
circulante en humanos y la consiguiente necesidad de múltiples transportadores de
glucosa con diferentes propiedades cinéticas y reguladoras que se expresan en un tipo
específico de célula.
 Tabla 1. SLC2 - familia facilitadora del transportador GLUT
Nombre del Tipo de Variantes de
Nombre de Sustrato Distribución tisular y celular/expresión Locus del gen Secuencia de
gen
la proteína
Aliasas predominante
transporte/ion
subcelular
Ligado a la enfermedad
humano entrada IDD
unión y sus
humano acoplamiento características
disquinesia paroxística inducida
Glucosa, galactosa, GR, cerebro, BHE, barrera del tejido
SLC2A1 GLUT1 manosa, glucosamina
F sanguíneo, fetales
por el esfuerzo, distonía-18, 1p35-31.3 NM 006516
síndrome de deficiencia de Glut1
Glucosa, galactosa,
Hígado, isoltes de Langerhans, intestino,
SLC2A2 GLUT2 fructosa, manosa, F riñón, cerebro
Sínd. Fanconi-Bickel (DM 2) 3q26.1-q26.2 NM 000340
glucosamina
Glucosa, galactosa,
SLC2A3 GLUT3
manosa, xilosa
F Neuronas, testículo 12p13.3 NM 006931
SLC2A3P1 GLUT3 pseudogen1 5q35.1 NG 008263
SLC2A3P2 GLUT3 pseudogen2 1p31.3 NG 005841
SLC2A3P4 GLUT3 pseudogen4 8q21.3 NG 009577
Tejido adiposo, músculo esquelético y
SLC2A4 GLUT4 Glucosa, glucosamina F cardíaco
DM 2 17p13 NM 001042
2 variantes de
SLC2A5 GLUT5 Fructosa F Intestino delgado, riñón 1p36.2 NM 003039 unión
2 variantes de
SLC2A6 GLUT6 GLUT9 Glucosa F Cerebro, bazo, leucocitos 9q34 NM 017585 unión
Intestino delgado, colon, testículo,
SLC2A7 GLUT7 Glucosa, fructosa F próstata
1p36.2 NM 207420
Glucosa. Fructosa, Testículo, cerebro, glándula adrenal,
SLC2A8 GLUT8 GLUTX1 galactosa
F hígado, bazo, tejido adiposo, pulmón
9q33.3 NM 014580
Urato (glucosa, Riñón, hígado, intestino delgado, NM 020041 2 variantes de
SLC2A9 GLUT9 GLUTX1, URATv1 fructosa) placenta, pulmón, leucocitos
Hipouricemia renal 4p16-15.3 NM 001001290 unión
Corazón, pulmón, cerebro, músculo
SLC2A10 GLUT10 Glucosa, galactosa F esquelético, páncreas, placenta, riñón
Síndrome tortuoso arterial 20q13.1 NM 030777
NM 030807
3 variantes de
SLC2A11 GLUT11 GLUT10 Glucosa, fructosa F Corazón, músculo 22q11.2 NM 001024938
unión
NM 001024939
Corazón, próstata, músculo esquelético,
SLC2A12 GLUT12 GLUT8 Glucosa F placenta
6q23.2 NM 145176
SLC2A13 HMIT GLUT13 Mio-inositol C/H+ Cerebro, tejido adiposo 12q12 NM 052885
SLC2A14 GLUT14 SLC2A3P3 O testículo 12p13.31 NM 153449
SLC2AXP1 Pseudogen 2q11.2 NG 011411
C: cotransportador; E: intercambiador; F: transportador facilitado; O: transportador orfan
2. GLUT 1
2.1 Cinética de transporte
GLUT1, codificado por el gen SLC2A1, fue uno de los primeros transportadores de
membrana que fue purificado (Baldwin y Lienhard, 1989; Kasahara y Hinkle, 1977) y
clonado (Birnbaum y otros, 1986; Mueckler et al., 1985) y es probablemente uno de los
sistemas de transporte de membrana más extensamente estudiados. La cinética del
transporte de glucosa vía GLUT 1 ha sido explorado a través de los sustratos
radioisotópicos se volvieron fácilmente disponibles a principios de la década de 1950
[revisado en (Carruthers et al., 2009; Lowe y Walmsley, 1986)]. Dos características
destacadas del transporte de glucosa han sido observadas en los eritrocitos humanos.
En primer lugar, la afinidad aparente (la Km o la concentración de saturación media)
para el transporte es, en determinadas condiciones experimentales, mayor en el sitio de
unión del sustrato hacia afuera que en el sitio de unión citoplásmica, y en segundo lugar,
el transporte se produce a mayor velocidad cuando el sustrato está presente en el lado
trans de la membrana (el lado de la membrana a la que se está midiendo el transporte)
en comparación con las condiciones de cero trans donde el sustrato está presente solo
en el compartimento acuoso desde el que se mide el transporte. El último fenómeno se
denomina aceleración trans o de intercambio y sugiere que un cambio conformacional
que involucre al transportador descargado sea un tipo de limitación de velocidad para
que ocurra el transporte neto. Muchos investigadores creen que la mayoría de los datos
cinéticos y biofísicos disponibles son consistentes con un mecanismo de conformación
alternante para el transporte de glucosa por el cual los sitios de unión al sustrato
mutuamente excluyentes se exponen secuencialmente al exoplasma o al citoplasma
(Gorga y Lienhard, 1981; Lowe y Walmsley, 1989; Wheeler y Whelan, 1988) (ver Figura
1). Sin embargo, la cinética del transporte de glucosa medida en el eritrocito es compleja
y algunas observaciones experimentales no son consistentes con un modelo de tipo de
portador asimétrico simple (Cloherty et al., 1996). Esto ha llevado a la propuesta de
mecanismos alternativos, que incluyen modelos de sitios fijos en los que múltiples sitios
de unión son accesibles simultáneamente desde ambos lados de la membrana
(Carruthers et al., 2009). Se ha argumentado que la distribución asimétrica del
transportador bajo condiciones de equilibrio con el modelo de portador estándar viola
las leyes de conservación de energía (Naftalin, 2008).
Figura 1. Modelo de portador simple para el mecanismo del transporte de glucosa.

Co y Ci representan el transportador en las conformaciones hacia fuera y hacia adentro, respectivamente,

G es glucosa, y a hasta h son las constantes de velocidad fundamentales que gobiernan los cambios
conformacionales o los pasos de unión y liberación de glucosa. Las estimaciones de las constantes de
velocidad c, d, g y h a 20 ° C se calcularon a partir de los datos de Lowe y Walmsley (Lowe y Walmsley,
1989).

Sin embargo, el abandono del modelo de portador para el transporte de glucosa es

prematuro, en gran parte debido a las dificultades experimentales asociadas con la
medición precisa de la cinética de transporte en los eritrocitos. Las preguntas sobre la
validez del modelo de conformación alternativa se basan casi por completo en
experimentos cinéticos de estado estacionario. Los transportadores de glucosa están
presentes a una concentración muy alta en la membrana de eritrocitos (hasta 10% de la
proteína de membrana integral total) (Gorga y Lienhard, 1982), y por lo tanto la
velocidad de transporte es extremadamente alta. Las verdaderas tasas iniciales de
transporte son difíciles de medir utilizando métodos tradicionales, y la gran mayoría de
los hallazgos experimentales que parecen contradecir el mecanismo de conformación
alternante pueden ser el resultado de dificultades de procedimiento y/o el hecho de que
las mediciones se realizaron a temperaturas muy por debajo de las fisiológicas. Los
enfoques más sofisticados son consistentes con un modelo de portador simple que no
 viola las leyes de la termodinámica. Por ejemplo, usando un aparato de flujo templado
acoplado con un sistema de jeringa automatizado, Lowe y Walmsley (Lowe y Walmsley,
1986) encontraron poca o ninguna distribución asimétrica de GLUT1 en condiciones de
equilibrio a temperaturas fisiológicas. Utilizando la técnica de filtrado Millipore-Swinnex
y la técnica de flujo rápido continuo, que permite mediciones de transporte en una
fracción de segundo, Brahm (Brahm, 1983) descubrió que la cinética de transporte de
D-glucosa a temperaturas fisiológicas en eritrocitos era consistente con la de un
portador simétrico simple. La cinética de transporte a través de GLUT4 también es
completamente consistente con la de un portador simétrico. Quizás lo más importante
es que las estructuras cristalinas de los miembros conocidos del MFS son consistentes
con la presentación de un único sitio de unión al sustrato dentro de una cavidad
expuesta a un solo compartimento acuoso a la vez (ver a continuación). Por lo tanto, un
modelo de conformación alternante sigue siendo la descripción más viable para el
mecanismo del transporte de glucosa.
2.2 Estructura de GLUT 1
GLUT1 está compuesto por 492 residuos de aminoácidos y posee un único sitio de
glicosilación ligada a N en N45 (Mueckler et al., 1985). No hay otras modificaciones pos-
traduccionales conocidas de la proteína. Una topología con 12 segmentos
transmembrana y con terminaciones o extremos citoplásmicos de N y C está respaldada
por análisis de hidrofobicidad y estudios bioquímicos (Blodgett et al., 2008; Hresko y
col., 1994; Mueckler et al., 1985) (ver Figura 2). Se ha propuesto un modelo
bidimensional de baja resolución para la configuración exofacial de GLUT1 basado en
una serie de estudios de mutagénesis y accesibilidad a los disolventes (Mueckler y
Makepeace, 2009) (ver Figura 3). Las proteínas GLUT, como todos los miembros
eucariotas del SFM, hasta ahora han demostrado ser recalcitrantes a la cristalización,
pero las estructuras cristalinas de 4 miembros bacterianos del FMS se han determinado
al menos en una resolución moderada por análisis de difracción de rayos X (Abramson
et al. 2003; Dang et al., 2010; Huang et al., 2003; Yin et al., 2006). Las 4 proteínas
comparten un patrón de plegamiento común con las primeras 6 hélices transmembrana
en una configuración pseudo-simétrica en relación con las últimas 6 hélices. Las hélices
1, 2, 4, 5, 7, 8, 10 y 11 forman un haz interno estabilizado por las hélices externas 3, 6, 9
y 12. La lactosa permeasa de E. coli (Abramson et al., 2003) y el antiportador de glicerol-
3-P (Huang et al., 2003) se cristalizaron en sus orientaciones endofaciales con cavidades
acuosas que contienen sus respectivos sitios de unión al sustrato expuestos al
citoplasma y se cerraron en sus superficies exofaciales. No se han identificado sitios de
unión al sustrato exoplasmático en estas estructuras. El simportador de fucosa/protón
de E. coli (Dang et al., 2010) se cristalizó en su conformación exofacial con una cavidad
acuosa que contenía un único sitio reconocido de sustrato o unión a fucose expuesto en
el exoplasma y cerrado en la cara citoplásmica. No se han identificado sitios de
acoplamiento de fucosa endofacial en la estructura. En conjunto, estos resultados
apoyan fuertemente un mecanismo de transporte de conformación alterno para
proteínas FMS y son inconsistentes con cualquier modelo en el que existan múltiples
sitios de unión al sustrato que estén expuestos a ambos compartimentos acuosos
simultáneamente. En la Figura 4 se muestra un modelo basado en homología de GLUT1
en su supuesta conformación endofacial (Salas-Burgos et al., 2004). Sin embargo, la
precisión de este modelo es incierta porque la proteína utilizada como estructura de
plantilla, el antiportador de glicerol-3-P de E. coli, comparte poca o ninguna identidad
significativa de secuencia con GLUT1, lo que hace imposible evaluar la precisión de la
alineación de secuencia (Forrest et al., 2006).
Figura 2. Secuencia de aminoácidos y topología de membrana de GLUT1 humano

Los residuos de aminoácidos se designan con el código de una sola letra. Los segmentos transmembrana
están numerados del 1 al 12. Se muestra la unión del oligosacárido N-ligado en N45. Las posiciones que se
han analizado mediante mutagénesis dirigida al sitio están en verde. Los residuos que se cree que juegan
un papel directo en la unión del sustrato se muestran en rojo. Los residuos que son accesibles para pCMBS
del solvente externo se muestran en púrpura. Los residuos que parecen ser críticos para la actividad de
transporte se muestran en amarillo. Adaptado de (Mueckler y Makepeace, 2009).
Figura 3. Modelo del sitio de unión a sustrato exoplasmático de GLUT1 (Mueckler y
Makepeace, 2009

La glucosa no está dibujada a escala. La disposición de hélices se muestra de manera simplista para mayor
claridad. Los residuos de aminoácidos que están en contacto con el disolvente en la cavidad acuosa están
numerados e identificados por el código de una sola letra. Las líneas punteadas representan supuestos
enlaces de hidrógeno.

Figura 4. Localización de residuos de unión a sustrato reactivo y putativo a pCMBS en un

modelo basado en homología de GLUT1

Los diagramas moleculares se crearon utilizando DeepView (Instituto Suizo de Bioinformática) en base a las
coordenadas publicadas en (Salas-Burgos et al., 2004). El modelo de homología se basa en la estructura cristalina del
antiportador de glicerol-3-P de E. coli en su conformación citoplásmica. Las 12 hélices transmembrana se dibujan como
cintas azules y las regiones no metálicas como líneas grises. Las cadenas laterales reactivas al pCMBS se muestran en
verde. Las 3 cadenas laterales cerca de la cara exoplásmica de la membrana que se identificaron como un sitio putativo
de atrapamiento de glucosa se muestran en amarillo. Posibles cadenas laterales de unión al sustrato basadas en
experimentos de mutagénesis se presentan en verde e identificadas por el código de aminoácidos de una sola letra.
A) Vista perpendicular a la membrana desde el interior de la celda. B) Vista transversal.
2.3 Distribución de tejidos y fisiología de GLUT 1
El sustrato fisiológico principal de GLUT1 es claramente la glucosa, pero también es
capaz de transportar manosa, galactosa, glucosamina y ascorbato reducido, y su
actividad es inhibida por la citocalasina B y la floretina (Carruthers et al., 2009). GLUT1
se expresa en muchos tipos de células, a menudo junto con una o más isoformas de
GLUT adicionales. Se expresa en su nivel más alto en la membrana de los eritrocitos
humanos, a través del cual la glucosa se equilibra libremente entre el suero y el
citoplasma de los glóbulos rojos. La función del alto nivel de expresión de GLUT1 en los
eritrocitos puede ser aumentar efectivamente la capacidad de transporte de glucosa de
la sangre. GLUT1 juega un papel crítico en la captación de glucosa cerebral como la
principal isoforma GLUT expresada en las células endoteliales del cerebro (Koranyi y col.,
1991, Simpson et al., 2001; Yeh et al., 2008). En condiciones fisiológicas normales, el
cerebro depende absolutamente de la glucosa como fuente de combustible, y el
transporte a través de la barrera hematoencefálica limita el metabolismo de la glucosa
cerebral (Simpson et al., 1994). GLUT1 también se expresa en astrocitos cerebrales, que
se han propuesto para suministrar lactato derivado de la vía glucolítica a las neuronas
como fuente principal de combustible (Pellerin et al., 2002). GLUT1 es responsable de la
transferencia materno-placentaria de glucosa en el ser humano y los niveles de GLUT1
placentaria se alteran bajo diversas condiciones patológicas que afectan al feto
[revisado en (Illsley, 2000)]. GLUT1 juega un papel importante en la supervivencia del
embrión previo a la implantación (Moley, 2001; Moley et al., 1998) y durante gran parte
del desarrollo fetal, y consecuentemente los ratones nulos homocigotos GLUT1 no
sobreviven más allá del día 14 embrionario (Wang et al., 2006).
2.4 Fisiopatología de GLUT 1
La haplodeficiencia de SLC2A1 es la causa de una enfermedad genética autosómica
dominante llamada síndrome de deficiencia de GLUT1 (GDS) [revisado en (De Vivo et al.,
2002)]. Se han identificado varias docenas de mutaciones distintas de novo en el gen
estructural SLC2A1 en pacientes con este trastorno. Los pacientes con GDS
experimentan convulsiones que comienzan en la primera infancia y muestran retraso en
el desarrollo, ataxia y síntomas neuro-conductuales durante el desarrollo. El único
tratamiento actual para la enfermedad es una dieta cetogénica rígida, que suministra al
sistema nervioso una fuente alternativa de combustible. Sin embargo, la terapia de dieta
 cetogénica no previene o revierte todos los síntomas asociados con GDS y existe la
necesidad de desarrollar terapias alternativas, más efectivas.
La regulación positiva de la expresión de GLUT1 se observa en una amplia variedad de
tumores y es probable que sea un proceso esencial en la progresión tumoral (Yamamoto
et al., 1990; Younes et al., 1996). Los tumores casi universalmente se vuelven altamente
dependientes de la generación del nivel de sustrato de ATP a través de la glucólisis
aeróbica (el efecto Warburg), lo que explica la necesidad de una mayor expresión de
transportadores de glucosa (Bannasch et al., 2008). La inhibición específica de la
isoforma del transporte de glucosa puede ser un excelente enfoque farmacológico
novedoso para la terapia del cáncer.
3. GLUT 2
El GLUT2 se caracterizó primero por clonación de ADNc del gen Slc2a2/SLC2A2 de un
banco de ADNc de hígado de rata y humano (James et al., 1988; Kayano et al., 1988).
GLUT2 tiene la característica única entre los transportadores de glucosa de tener una
baja afinidad aparente por la glucosa (Km ~17mM). También puede transportar
galactosa (Km ~92mM), manosa (Km ~125mM) y fructosa (Km ~76mM) con baja
afinidad. Curiosamente, tiene una afinidad muy alta por la glucosamina (Km 0,8 mM)
(Uldry et al., 2002). El alto Km para glucosa indica que la tasa de transporte de glucosa
por GLUT2 varía en función de las concentraciones de glucosa en condiciones fisiológicas
e incluso diabéticas. La expresión celular de GLUT2 suele ser muy alta y la tasa de
captación de glucosa no es limitante para el proceso de utilización de glucosa.
GLUT2 es el principal transportador de glucosa de los hepatocitos. También se expresa
por las células de absorción intestinal, por las células que forman el túbulo contorneado
proximal del riñón, por las células beta pancreáticas (Thorens et al., 1990), y en un
pequeño número de neuronas dispersas en muchas estructuras cerebrales y en
astrocitos (Arluison et al. al., 2004; Mounien et al., 2010); también se expresa por
tanicitos, células especiales que recubren la parte inferior y el piso del tercer ventrículo
(García et al., 2003).
En los hepatocitos GLUT2 participa en la absorción y liberación de glucosa en los estados
alimentados y en ayuno, respectivamente. Sin embargo, aunque es indispensable para
la absorción de glucosa, la liberación de glucosa de los hepatocitos no requiere la
presencia de GLUT2 ya que un sistema alterno basado en el tráfico de membrana parece
liberar glucosa en el caso de producción de glucosa hepática estimulada (Guillam et al.,
1998).
En el intestino, GLUT2 es la principal isoforma transportadora de glucosa basolateral. La
captación de glucosa depende de la presencia del co-transportador de Na+/glucosa
SGLT1 presente en la membrana apical (Hediger et al., 1987). Esto puede transportar
glucosa y galactosa; la absorción de fructosa está mediada por GLUT5 también presente
en la membrana apical. Se ha demostrado que la expresión de GLUT2 es prescindible
para la absorción intestinal normal de glucosa. Se ha presentado evidencia de que un
sistema similar de transito basado en la membrana como el descrito para el hígado
también opera en los enterocitos que permite la liberación de glucosa en el lado seroso
de las células epiteliales (Stumpel et al., 2001).
Más recientemente, se ha demostrado que GLUT2 puede inducirse a translocarse a la
membrana apical de los enterocitos para participar en la absorción de la glucosa (Kellett
et al., 2008). Este mecanismo depende de la presencia de glucosa en la luz intestinal, su
absorción por SGLT1, que induce la despolarización de la membrana y la entrada de Ca++,
seguido de la translocación dependiente de la activación de la fosfolipasa ß-II de GLUT2.
Este proceso puede ser importante para maximizar la captación de glucosa en presencia
de altas concentraciones de glucosa luminal. Se ha informado que la insulina induce la
internalización de GLUT2 expresada apicalmente, un proceso que se ve afectado por la
resistencia a la insulina, lo que contribuye a una mayor absorción de glucosa (Tobin et
al., 2008).
En el riñón, GLUT2 está presente en la membrana basolateral de las células epiteliales
implicadas en la reabsorción de glucosa. Su expresión es necesaria para la absorción de
glucosa. En contraste con la situación en las células intestinales, la supresión de la
expresión de GLUT2 por el “knockout” del gen Slc2a2 induce glucosuria masiva (Guillam
et al., 1997) indicando que este transportador es absolutamente necesario para el
proceso de reabsorción de glucosa renal.
En células beta pancreáticas de roedor, GLUT2 es el principal transportador de glucosa,
mientras que en los islotes humanos también se expresan GLUT1 y GLUT3 (De Vos et al.,
1995; Thorens et al., 1988). La captación de glucosa es el primer paso en la vía de
señalización dependiente del metabolismo que controla la secreción de insulina
estimulada por glucosa (GSIS). La tasa de transporte de glucosa es ~ 20-50 veces mayor
que la tasa de fosforilación de glucosa por la glucoquinasa, el paso o etapa limitante en
GSIS. Por lo tanto, en la mayoría de las condiciones, la absorción de glucosa es un paso
permisivo en GSIS. Sin embargo, la expresión de GLUT2 está regulada por glucosa y
lípidos en células beta, y la glucolipotoxicidad (altas concentraciones de glucosa y ácidos
grasos libres) reduce su expresión superficial (Gremlich et al., 1997; Reimer y Ahren,
2002). Tanto en las células beta de ratón como en las humanas, la expresión de GLUT2
en la superficie celular depende de su interacción con galectina 9, una lectina de
superficie celular que se une a una estructura específica de glucano unido a N (Ohtsubo
et al., 2011; Ohtsubo et al., 2005) En condiciones glucolipotóxicas, la glicosiltransferasa
implicada en la generación de esta estructura está regulada por disminución e impide la
formación normal del N-glucano GLUT2, lo que conduce a su internalización; la
reducción en la expresión de la superficie celular de GLUT2 puede ser suficiente para
deteriorar el GSIS.
El knockout del gen Slc2a2 previene la absorción de glucosa de las células beta en
ratones y suprime GSIS, lo que lleva a la muerte de los ratones recién nacidos en el
momento del destete. Como la expresión transgénica de Slc2a1 en ratones knockout
Slc2a2 normaliza GSIS y permite que estos ratones vivan y se reproduzcan normalmente,
esto indica que si hay especificidad de isoforma en la función GLUT2, puede no estar
relacionado con su función de permitir la captación de glucosa para GSIS normal, pero
puede estar relacionado con una función reguladora que aún no se ha dilucidado.
Debido a que tanto GLUT2 como glucoquinasa están presentes en los núcleos cerebrales
involucrados en el control de la homeostasis energética, como diferentes núcleos
hipotalámicos y de tronco encefálico, se ha postulado que GLUT2 puede estar asociado
con mecanismos de detección de glucosa que controlan la alimentación, el gasto
energético y la contrarregulación (Marty et al., 2007).
Los estudios con ratones knockout Slc2a2 (con función de célula beta rescatada)
demostraron que la ausencia de GLUT2 provocaba un comportamiento de alimentación
anormal durante la transición de ayuno a la alimentación, o en respuesta a inyecciones
intra-cerebro ventriculares de glucosa o del antimetabolito de glucosa 2-desoxi-D-
glucosa (Bady et al., 2006). Experimentos adicionales con estos ratones también
indicaron que la detección de glucosa dependiente de GLUT2 central está implicada en
la secreción de glucagón en respuesta a hipoglucemia Marty et al., 2005) y en el control
 de la termogénesis por tejido adiposo marrón, probablemente secundario a una
regulación de la actividad de las neuronas NPY y POMC del núcleo arqueado
hipotalámico que controlan la vía de la melanocortina y la inervación simpática de la
grasa parda (Mounien et al., 2010). En dos cohortes humanas se ha demostrado que una
mutación en el gen SLC2A2 se asocia con una preferencia por la alimentación con azúcar
(Eny et al., 2008), lo que indica que GLUT2 también puede controlar los procesos
relacionados con la preferencia alimentaria. Se requieren estudios adicionales para
definir con más detalle las células que expresan GLUT2 exactas involucradas en estos
mecanismos reguladores.
En humanos, los defectos del gen SLC2A2 son la causa del síndrome de Fanconi-Bickel
(Fanconi y Bickel, 1949; Foretz y Thorens, 2003; Santer et al., 1997). Los pacientes que
padecen esta enfermedad muestran el mismo fenotipo que los ratones knockout Slc2a2.
La absorción de glucosa intestinal no se altera, la producción de glucosa hepática es
normal, pero muestran hepatomegalia y un síndrome renal con glucosuria y
aminoaciduria. A diferencia de los ratones knockout, los pacientes con Fanconi-Bickel
muestran una secreción de insulina ligeramente alterada o normal, tal vez debido a la
expresión de GLUT1 y GLUT3 en islotes humanos.
4. GLUT 3
El gen SLC2A3 que codifica GLUT3 se clonó en primer lugar a partir de una línea celular
de músculo esquelético fetal humano (Kayano et al., 1988). Comparte
aproximadamente 64% de identidad de secuencia con SLC2A1. GLUT3 tiene una afinidad
aparente más alta (Km más bajo) y un número de recambio máximo más alto para la
glucosa que las otras proteínas GLUT de Clase 1, y su sustrato fisiológico principal es
claramente D-glucosa (Manolescu et al., 2007). Las características cinéticas de GLUT3
pueden explicar su papel como mediador primario de la captación de glucosa en las
neuronas (Leino et al., 1997), ya que la concentración de glucosa cerebral es
considerablemente menor que la de la sangre. GLUT1 y GLUT3 son, por lo tanto,
sistemas de administración críticos para el principal sustrato de combustible utilizado
por las células parenquimatosas del cerebro. Aunque se ha propuesto que el lactato
producido por la glucólisis en los astrocitos es el sustrato de combustible primario para
las neuronas, esta hipótesis ha sido seriamente cuestionada (Simpson et al., 2007).
 GLUT3 también se expresa en varios otros tipos de células, aunque de una manera
específica de especie. Se expresa abundantemente en el flagelo espermático murino
(Urner y Sakkas, 1999), pero está ausente en el esperma bovino, donde GLUT5 es el
transportador más abundante de GLUT (Angulo et al., 1998). Esta diferencia
presumiblemente refleja las concentraciones de glucosa versus fructosa en el fluido
seminal de diferentes especies. GLUT3 también es fundamental para el desarrollo del
embrión de ratón de pre-implantación (Pantaleon et al., 1997; Pantaleon y Kaye, 1998;
Pantaleon et al., 2008), así como más adelante en el desarrollo embrionario (Ganguly et
al., 2007), y es un componente crítico, junto con GLUT1, del suministro transplacentario
de glucosa al feto (Shin et al., 1997). La diabetes materna inducida por estreptozotocina
en el ratón da como resultado una regulación a la baja de GLUT3 en el embrión pre-
implantación que da como resultado apoptosis anormal y resorciones fetales
incrementadas (Wyman et al., 2008). Curiosamente, GLUT3 se expresa abundantemente
en los leucocitos humanos, donde en las células en reposo se limita en gran medida a
las vesículas de almacenamiento intracelular y se transloca a la membrana plasmática
en respuesta a diversos estímulos proliferativos [revisado en (Simpson et al., 2008)].
5. GLUT4
5.1 Distribución del tejido y fisiología
El GLUT4 se identificó por primera vez mediante un examen de anticuerpos
monoclonales para proteínas en adipocitos de rata que se translocaban desde una
fracción de membrana intracelular a una fracción de membrana plasmática en respuesta
a la insulina (James et al., 1988). El gen Slc2a4 se clonó poco después a partir de tejido
adiposo de rata (Birnbaum, 1989; Charron et al., 1989; James et al., 1989) y comparte
aproximadamente el 65% de identidad de secuencia con Slc2a1. El GLUT4 se expresa de
manera más prominente en los adipocitos, el músculo esquelético y los cardiomiocitos,
donde funciona como el transportador de glucosa que responde a la insulina [revisado
en (Huang y Czech, 2007)]. Bajo condiciones basales (baja insulina), GLUT4 reside
principalmente en compartimentos de membrana intracelular. Cuando aumentan los
niveles de insulina circulantes después de la ingestión de una comida con carbohidratos,
los transportadores de glucosa intracelular se redistribuyen a la membrana plasmática,
aumentando así la captación de glucosa y el metabolismo en estos tejidos y previniendo
elevaciones crónicas en los niveles de glucosa en sangre. Un defecto en esta
 translocación de GLUT4 mediada por la insulina en la membrana plasmática se conoce
como resistencia periférica a la insulina, que junto con un defecto en la secreción de
insulina de las células beta pancreáticas y la resistencia a la insulina en el hígado da lugar
a diabetes mellitus tipo 2 (Kahn, 1996). Debido a que la mayor parte de la glucosa
sanguínea es absorbida por el músculo esquelético en presencia de insulina elevada y la
actividad de transporte de GLUT4 limita la velocidad de este proceso, GLUT4 juega un
papel crítico en la regulación de la homeostasis de glucosa en todo el cuerpo (Mueckler,
1995). Los resultados de los estudios de sobreexpresión transgénica (Hansen et al.,
2000; Marshall y Mueckler, 1994; Ren et al., 1995) y el knockout específico adiposo y/o
muscular de los genes Slc2a4 en ratones (Abel et al., 2001; Kotani et al., 2004; Zisman et
al., 2000) confirman un papel importante para la expresión de GLUT4 en ambos tejidos.
Los resultados también sugieren que GLUT4 en los tejidos adiposo y muscular
desempeña un papel aún poco definido en el cross-talk metabólico entre los tejidos
grasos, musculares y hepáticos en la regulación de la homeostasis de la glucosa en todo
el cuerpo. De acuerdo con estos modelos animales, la sensibilidad mejorada a la insulina
en humanos como resultado del ejercicio se asocia con una mayor expresión de SLC2A4
en el músculo esquelético a nivel transcripcional (Ren et al., 1994) y los pacientes obesos
resistentes a la insulina muestran niveles reducidos de expresión de GLUT4 en
adipocitos (Garvey et al., 1991). GLUT4 es un objetivo específico de los inhibidores de la
proteasa del VIH que son componentes esenciales de la terapia farmacológica
combinada utilizada para tratar la infección por VIH (Murata et al., 2000). Los inhibidores
de la proteasa del VIH parecen unirse directamente e inhibir la actividad de GLUT4 en
las células musculares y grasas (Hresko y Hruz, 2011), causando resistencia a la insulina
periférica aguda (Hruz et al., 2002; Vyas et al.). Este efecto probablemente contribuya
al síndrome metabólico y a una mayor incidencia de diabetes tipo 2 en pacientes
tratados con inhibidores de la proteasa del VIH.
GLUT4 también se expresa en un subconjunto de neuronas, especialmente en neuronas
colinérgicas del cerebro anterior de rata, y a menudo se co-expresa junto con GLUT3
(Apelt et al., 1999). Se ha especulado que GLUT4 puede funcionar para aumentar
rápidamente la captación de glucosa en neuronas específicas en respuesta a una mayor
demanda de energía.
5.2 Tránsito subcelular de GLUT4
En los adipocitos 3T3L1 en condiciones basales GLUT4 recién sintetizado atraviesa el
retículo endoplasmático, el Golgi y la red trans-Golgi de una manera normal antes de
que entre en lo que parece ser un patrón de transito subcelular tortuosamente complejo
que probablemente involucre la vía endosómica general, almacenamiento especializado
de vesículas de GLUT4 (GSV), un subdominio de la red treans-Golgi, y probablemente la
membrana plasmática [revisado en (Huang y Czech, 2007; Larance et al., 2008). La
distribución en estado estacionario de la proteína está determinada por constantes de
velocidad controladas por proteínas accesorias que rigen estos pasos que actúan para
retener GLUT4 en los compartimentos intracelulares. La unión de insulina a su receptor,
de una manera desconocida, cambia las constantes de velocidad de varios pasos
presumiblemente al alterar las actividades de varias proteínas que a su vez produce una
redistribución de aproximadamente la mitad del GLUT4 intracelular total a la membrana
plasmática (Muretta et al., 2008; Yeh et al., 1995). Esta redistribución probablemente se
produce tanto a través de la vía endosomal general como a través de la fusión directa
de GSV con la membrana plasmática, combinada con una disminución en la tasa de
endocitosis. Varias moléculas clasificadoras y adaptadoras han sido implicadas en el
tránsito de GLUT4 y este tema ha sido revisado recientemente en detalle (Larance et al.,
2008). Estructuralmente, varios motivos de direccionamiento lineal han sido implicados
en el tránsito de GLUT4, incluyendo un motivo FQQI citosólico N-terminal (Piper et al.,
1993) y 3 motivos distintos dentro del dominio C-terminal citoplásmico incluyendo un
motivo dileucina (Verhey y Birnbaum, 1994), un motivo ácido (TELEY) (Shewan et al.,
2000) y el llamado motivo IRM (motivo que responde a la insulina) (Song et al., 2008).
Un estudio reciente (Blot y McGraw, 2008) en los adipocitos 3T3L1 sugiere que los
motivos FQQI y TELEY están implicados en la retención intracelular de GLUT4 en el
estado basal a través del reciclado entre los compartimentos endosómicos y la red trans-
Golgi y los GSV, respectivamente. La mutación de cualquiera de los motivos provoca una
redistribución parcial de GLUT4 a la superficie de la célula y, por lo tanto, apaga la
magnitud relativa de la redistribución inducida por la insulina a la superficie celular. El
motivo di-leucina parece estar involucrado en la internalización rápida de GLUT4 de la
superficie celular después de la extracción de insulina. La IRM parece estar involucrada
en una etapa temprana después Golgi porque las mutaciones en el motivo eliminan o
remueven completamente la respuesta a la insulina y evitan que GLUT4 llegue a la
superficie celular en condiciones basales o estimuladas por la insulina (ver Figura 5).
Además, la expresión del mutante IRM en adipocitos 3T3L1 parece causar la formación
de un nuevo compartimento de membrana que consiste en grandes vesículas dispersas
que están altamente enriquecidas en las proteínas 1 y 2 de unión a proteínas activadoras
de Ras GTPasa (G3bp1 y 2) y Caprin-1 (Song and Mueckler, inédito). G3bp-1 y Caprin-1
son proteínas de unión a ARNm que se sabe que interactúan en gránulos de estrés
citoplasmático que representan grandes grupos de partículas de ribonucleoproteína
mensajero que son inducidas por diversos tipos de estrés celular y no están limitadas
por membranas (Kolobova et al., 2009; Solomon et al., 2007) El papel preciso de los
gránulos de estrés y de G3pb y Caprin-1 en su formación no está claro. G3bps también
se han asociado con la regulación de la señalización por la familia Ras de GTPasas y se
ha propuesto su participación en una variedad de otras funciones celulares. Una posible
explicación para la asociación del mutante IRM con proteínas asociadas a gránulos de
estrés es que el mutante se canalice hacia un camino por el cual las proteínas mal
plegadas o mal dirigidas se secuestran en un compartimiento de membrana específico,
asociado con gránulos de estrés, para posteriores degradación.
Figura 5. Colocalización de GLP4 marcado con GFP y mutante IRM marcado con HA-
GLUT4 mediante microscopía confocal con láser de inmunofluorescencia

Los adipocitos 3T3L1 se coinfectaron con adenovirus recombinantes que codifican el genotipo GUT
etiquetado con GFP y un mutante IRM marcado con HA (véase el texto). 48 h más tarde, las células se
privaron de suero durante 2 horas, y luego se expusieron a la insulina durante 30 minutos o se mantuvieron
en el estado basal. Etiquetado wild-type GLUT4 se muestra en los paneles centrales en verde, los mutantes
etiquetados se muestran en los paneles izquierdos en rojo, y las imágenes fusionadas se muestran en los
paneles derechos con colocalización entre las dos proteínas coexpresadas presentadas en amarillo. Las
barras de escala representan 10 μM. Tenga en cuenta la redistribución de GLUT4 de tipo salvaje a la
membrana plasmática después del tratamiento con insulina y la falta de redistribución en el mutante IRM.
Además, el transportador mutante y de tipo silvestre está presente en gran medida en distintas
membranas intracelulares en ausencia o presencia de insulina. Adaptado de (Song et al., 2008).
5.3 Vías de señalización que median la translocación de GLUT4

6. GLUT5
7. GLUT8
8. GLUT9
8.1 GLUT9 y el control de la uricemia y la gota
9. HMIT
10. Miembros de la familia GLUT cuyas funciones fisiológicas siguen siendo poco claras
11. Observaciones finales