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Clase 7 - Continuación activación de linfocitos B.

Relaciones antígeno-
anticuerpo

El complejo molecular del receptor del antígeno del Linfocito B y el BCR está
formado por un anticuerpo de membrana y es anticuerpo de membrana está
asociado con otras dos moléculas que son las inmunoglobulinas α y β, es decir,
estas inmunoglobulinas son importantes porque aparecen desde el estadio pro-B y
permiten el ensamble de la cadena pesada con VpreB y lambda5 para que se
produzca el paso al estadio pre-B temprano y posteriormente al pre-B pequeño.

Las inmunoglobulinas α y β son muy importantes porque a diferencia de los


anticuerpos de membrana tienen unas colas intracitoplasmáticas largas ricas en
tirosina, entonces estos sitios donde hay tirosinas donde se forman unos puntos
calientes que básicamente lo que hacen es que esas tirosinas se fosforilan y van a
ser muy claves e importantes en el proceso de activación del Linfocito B. A esas
tirosinas fosforiladas se les conoce con el nombre de motivos de activación basados
en el inmuno receptor de tirosina o ITAM.

Esas tirosincinasas son las encargadas de insertar los grupos fosfato; para hacer
que un linfocito efectivo no se requiere tantas cosas como un Linfocito T que se
active. Primero no se requieren moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad tampoco se requiere de presentación Aunque algunos textos
que se hablan de que se requiere presentación pero en una presentación como la
que veremos cuando se hable del Linfocito T la presentación del antígeno a Linfocito
B no es asociada con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad El
Linfocito B reconoce la molécula en su forma nativa el Linfocito T debe reconocer la
molécula luego de que esa molécula es procesada entonces hay grandes
diferencias entre proceso de activación del Linfocito B con respecto al del Linfocito
T.

Entonces hay tres maneras principales de activación del Linfocito B en la primer


asociada con antígenos T dependientes donde es antígeno T dependiente que
usualmente es una proteína qué va a ser reconocida por los anticuerpos de
membrana se van a reconocer epítopes presentes en la proteína por parte de los
anticuerpos de membrana esos epítopes van a generar entrecruzamiento de varios
receptores al producirse es entrecruzamiento se produce un acercamiento de esos
receptores que hacen que las moléculas entren a un sitio especial de la membrana
plasmática que se conoce como las balsas lipídicas y eso genera entonces la
primera señal de activación. Esa primera señal de activación va a hacer que los
linfocitos B que se conocen con el nombre del Linfocito B folicular haga
internalización, introduzca en su membrana plasmática y su citoplasma y al
introducirlo en su citoplasma está célula facturar como presentadora de antígeno
haciendo una vacuola endocítica y enzimas producidas por el Linfocito B van a ser
vertidas en esa vacuola endocítica que va a fragmentar esa proteína en péptidos
luego entonces va unir esos péptidos a moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase 2 para presentarlos a Linfocito T.

Luego de que los expresen su membrana para poder presentar los antígenos el
linfocito B debe migrar del folículo primario que es el sitio donde él está localizado
hacia la zona marginal desde folículo para poder encontrarse con el linfocito T pero
no se va a encontrar con cualquier linfocito T se va a encontrar con el linfocito T que
ya ha sido estimulado a nivel de la para corteza, debido a esta estimulación ese
linfocito T migra hacia la zona marginal del folículo y esa migración se produce
porque hay un cambio en el receptor de quimioquinas que esa célula T expresa,
para llegar al órgano linfoide secundario expresa el receptor CCR7 que permite que
la célula es estimulada por los quimioquinas que son las CCL21 y CCL19.

Estas dos quimioquinas atraen al linfocito hacia el órgano secundario y ya se


quedan allí hasta cuando llega la célula dendrítica que les presenta el antígeno que
el linfocito T reconoce antígeno y esa célula T se activa y cambia algunas moléculas
donde el CCR7 ya desaparece y aparece el CXCR5; la expresión de este hace que
la célula por acción de la CXCL13 migre hacia la periferia del folículo primario.

Las células y tienen esta capacidad de migración usualmente son células T


foliculares, y algo similar ocurre con las células cuando el linfocito B expresa en su
membrana el antígeno unido a la molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad también deja de expresar el CXCL13 para empezar a expresar
el CXCR5 de modo que al expresarlo el CCL21 o CCL19 lo va a traer al centro del
folículo hacia la periferia folicular entonces la célula T se encuentra con la célula B
en la zona marginal del folículo entonces “se abrazan y se besan” y reconoce el
antígeno. El linfocito T ya activado expresa otra molécula que es el ligando de CD40
y de esa manera esa interacción genera una segunda señal de activación, pero
además se requiere de una tercera señal de activación que está dada por diferentes
tipos de citoquinas.

El resultado de esta interacción del Linfocito T con el Linfocito B son varias cosas:

Lo primero es que el Linfocito B folicular se va a convertir en una célula plasmática


de corta vida, así entonces que linfocito deje de expresar los receptores de
membrana, los receptores de antígeno, CD19, CD21, CD22, CD23 y esa célula va
hacia la corteza o hacia la pulpa roja o se queda en la zona marginal del folículo
linfoide para producir anticuerpos generar anticuerpos al medio externo va a
producir inicialmente inmunoglobulinas M, Pero estas inmunoglobulinas no
permanecen en el tiempo porque está células plasmáticas desaparecen y mueren
aún no se sabe por qué se cree que su capacidad metabólica disminuye pero esas
células plasmáticas desaparecen y se encargan de producir estas inmunoglobulinas
que pueden estar asociadas con antígenos T dependientes o también con T
independientes y son muy importantes en el reconocimiento de estos antígenos y el
eliminación de esas moléculas o de sus antígenos que expresan ese tipo de
epítopes.
Lo segundo que le puede ocurrir a esta célula es que se convierta en una célula de
memoria, y para esto, se suelta del linfocito T, pierde nuevamente el CCR7, vuelve
a expresar el CXCR5 y migra hacia el centro del folículo para convertirse en
centroblasto, el cual pierde el BCR. Este centroblasto tiene la característica de hacer
expansión clonal y posteriormente se va a convertir en centrocito, el cual ya no se
divide y expresa el receptor del antígeno nuevamente que es el BCR, pero en ese
BCR ha ocurrido un fenómeno que se conoce con el nombre de hipermutación
somática, además de esto, ocurre otro fenómeno denominado cambio de clases,
donde el BCR que inicialmente era una inmunoglobulina M o una Inmunoglobulina
D, deja de ser cualquiera de estos anticuerpos para ser una IgA, IgD o una IgE.
Este centrocito vuelve a tener contacto con el linfocito T y vuelve a ocurrir lo mismo
que en la primera interacción, es decir, este centrocito se puede convertir en una
célula plasmática de larga vida o vuelve otra vez a convertirse en un centroblasto.
En este proceso de hipermutación somática también ocurre otro fenómeno que se
le conoce como maduración de la afinidad.
Esto es todo lo que ocurre con los linfocitos B foliculares, pero además de esto
existen los linfocitos BB1 y los linfocitos B de zona marginal, los cuales pueden ser
activados por Antígenos TI1 o por Antígenos TI2.

 Antígeno TI-2: de BCR va a reconocer esos antígenos T independientes; va


a reconocer la flagelina, los peptidoglicanos, el lipopolisacárido de las
bacterias, y eso genera un entrecruzamiento de las moléculas de anticuerpo
que llevan a la inclusión de esas moléculas de anticuerpo en las balsas
lipídicas para que se genere la primera señal de activación, pero
adicionalmente se requiere de una segunda señal, la cual está asociada con
el reconocimiento de algunas de estas misma moléculas por parte de los
Receptores tipo Toll (TLR), como por ejemplo el TLR4 puede reconocer el
lipopolisacárido, mientras que el TLR5 puede reconocer el peptidoglicano.
Entonces va a depender de la expresión de esos receptores tipo Toll y de su
correspondiente interacción con los PAMPs (patrones moleculares
asociados a patógenos) lo cual va a generar la segunda señal de activación,
lo que lleva a que la célula haga una expansión clonal y posteriormente se
convierta en una célula plasmática o de corta vida que va a producir
inmunoglobulinas M.

 Antígeno TI-2: se produce por el reconocimiento de antígenos poliméricos


que eventualmente llevan a la interacción de un solo receptor del antígeno
del linfocito B. Además ese antígeno polimérico debe tener unido el factor
C3b, ya que esa unión va a permitir que el CD21 del linfocito B reconozca
ese factor C3b y así se produzca la señal de activación 1 y 2 que va a generar
entonces la activación de ese linfocito B, la expansión clonal y la producción
de células plasmáticas de corta vida que van a producir Inmunoglobulinas M
dirigidas contra esas moléculas de superficie que el microorganismo está
expresando y que eventualmente pueden ser responsables de la eliminación
de ese microorganismo.

Estos fueron los 3 mecanismos de activación de linfocito B, mientras que los


linfocitos T solo tienen una sola manera de activarse y es por la presentación del
antígeno, ya sea unido a una molécula del CMH clásica o unido a un CMH no clásica
como el CD1.

Cascadas de activación de linfocitos B:

Un factor importante en la activación de un linfocito B es el ingreso de los BCR en


las balsas lipídicas, lo cual activa una serie de denominadas kinasas denominadas
kinasas de la familia SRC, lo que se debe a la acción de dos enzimas que son: la
SFK y la CSK que van a actuar desfosforilando inhibidores de la familia de las
kinasas SRC que son: Lyn, Fyn y Blk. Estos, una vez desfosforilados, se produce
un cambio conformacional en ese inhibidor que libera esas tirosinaquinasas, las
cuales al ser liberadas, inmediatamente son fosforiladas y van a actuar sobre los
ITAMs de las cadenas α y β, o de los ITAMs presentes en el CD19 que hace parte
de CR2 fosforilando esos ITAMs.

Una vez fosforilados, estos ITAMs se convierten en sitios activos que van a permitir
que otras moléculas como es el caso de SYK se una a esos ITAMs y las
tirosinaquinasas (Lyn, Flyn y Blk) van a actuar sobre el SYK fosforilandolo
adicionalmente, el cual una vez activo puede actuar activando otras moléculas como
es el caso del SLP 65, como también a otra tirosina quinasa como la BTK, y esas
dos moléculas juntas van a actuar uniendo una serie de moléculas que conocen con
el nombre de Moléculas adaptadoras que son la Grb2 y la SOS; estas son
moléculas de intercambio de grupos fosfato, por lo cual estas dos actúan sobre
moléculas presentes en el citoplasma de la célula que es el RAS-GDP convirtiéndolo
en RAS-GTP, el cual se va a encargar de activar una serie de enzimas llamadas
Tirosinquinasas asociadas con mitógeno (MAPK).
RAS-GDP
Grb2 + SOS
RAS-GTP
MEK-1
MAPK
MEK-2

ERK-1

CFOS ERK-2

Y de esas tirosincinasas asociadas con mitógenos hay varias como MEK-1, luego
MEK-1 activa a MEK-2, y éstas activan a RK-1, y ésta activa RK-2, y ésta se encarga
de activar la primera parte de un factor de transcripción que es el factor C-Fos. De
igual manera, esas dos moléculas se encargan de activar a RAK-GDP a RAK-GTP,
que va a activar otra molécula que es la tirosincinasa de Janus, que va a producir
un segundo factor que es C-Jun, que unido a C-Fos forman un factor de
transcripción en el núcleo que es el factor de transcripción AP-1. Ese es el primer
factor de transcripción producido para la activación del LB.
SYK fosforilado, junto con las cinasas SRC y otras moléculas como por ejemplo la
tirosincinasa de Broton, o también la fofatidilinositol-3-cinasa, va actuar activando
otra molécula que es la fosfolipasa Cγ-2, que al ser activada va a actuar sobre los
fosfolípidos de membrana, y específicamente sobre el fosfatidilinositol-2-fosfato,
hidrolizándolo en dos moléculas, que son inositol-3-fosfato (IP3) y diacilglicerol. El
IP3 se libera al citoplasma y va a actuar sobre el RER liberando calcio.
Normalmente, la celula en su estado inactivo tiene alrededor de 100 nanomoles de
calcio en su citoplasma, pero cuando se activa pasa a tener de 400 a 1000
nanomoles. Como el RER se escasea en su reserva de calcio, entonces se aben
unos canales iónicos asociados con el calcio que permiten la entrada de calcio
extracelular, entonces, la fuente de calcio ya no será solo el RER sino que también
será el medio externo. Ese calcio activa otra molécula que es la calmodulina, que
activa a la calcineurina y esa calcineurina activa otro factor de transcripción que es
NFAT (Factor Nuclear Asociado con el linfocito T).
Luego hay una tercera vía asociada con el DAG. El DAG se encarga de activar a la
proteincinasa C, y al activarla, como tirosincinasa que es, va a actuar fosforilando
una molécula llamada IKKB (Inhibidor del NF-kB). Cuando la proteincinasa lo
fosforila ocurre un cambio conformacional en él que hace que fosforilado se
despegue del NF-kB (Factor Nuclear Kappa B), el cual migra hacia el núcleo y es
entonces el tercer factor de transcripción producido y que va a servir para activar al
LB.
Adicionalmente, no solo las tirosincinasas SRC van a fosforilar a las Igα y β, sino
que también van a fosforilar al CD19 que también tiene una cola intracitoplasmática
larga con tirosinas. CD19 hace parte del CR2, formado además por CD81, CD21 y
EU-13. Entonces al fosforilarse estos ITAMS del CD19, este se encarga de activar
la fosfatidilinositol-3-cinasa, que se va a encargar de generar a nivel de la membrana
celular fosfatidilinositol-3-fosfato, y es una molécula muy importante porque se
encarga de ayuda en el proceso de activación de SYK, de BTK, de SLP-65. Además
posteriormente va a dar lugar al fosfatidilinositol-2-fosfato, que es necesario para la
creación de NF-kB y del NFAT. Si en un momento determinado se inhibe esta
cinasa, entonces el proceso de activación se bloquearía porque faltarían 2 de los 3
factores de transcripción importantes en la activación del LB.

Células plasmáticas de corta vida

El LB folicular, por acción del LT, tiene la posibilidad e generar celular plasmáticas
de corta vida o los centrocitos, dependiendo de la sobreexpresión de IRF4 y de
BLIMP1, que hacen que la célula vaya a ser célula plasmática de corta vida, porque
este BLIMP1 es un factor de transcripción que bloquea la expresión de CD19, de
CD21, BCR, porque bloquea al PAX5 y BCL6, que son otros dos factores de
transcripción presentes en esa célula B virgen. Si por el contrario prevalecen PAX5
y BCL6, esa célula va a inhibir la producción de células plasmática y se va a convertir
en un centrocito. Un marcador importante de células plasmáticas de corta y larga
vida es el syndecan. Posiblemente haya algunas citoquinas aquí involucradas,
como el TNF-β, BAFF y TACI, son moléculas asociadas con el proceso de activación
de estas células hacia células plasmáticas de corta vida o hacia centrocitos.

Centrocitos

Migra hacia la parte central del folículo y se ubica en una zona conocida como zona
oscura, porque cuando se hacen biopsias de ganglios linfáticos y se colorean, esa
parte se colorea de rojo oscuro porque al llegar el centrocito allí se convierte en
centroblasto y éste tiene la capacidad de dividirse, de hacer mutación somática,
de hacer cambio de clases, es decir, prácticamente de generar un nuevo BCR. Es
como un proceso de blastogénesis que tiene esa celula o de reversión hacia un
estado inmaduro, para volver a generar una célula madura conocida como
centrocito. Entonces, el centroblasto posteriormente da lugar al centrocito, y ese
centrocito migra a la zona clara y allí empieza a hacer el fenómeno de maduración
de la afinidad. El centroblasto puede hacer hipermutación somática.

Al generarse un nuevo receptor del antígeno al llegar a la zona clara esos


centrocitos empiezan a tener contacto con las cedulas dendríticas foliculares que
son muy importantes porque inicialmente están en la periferia en la piel, en el tracto
respiratorio y con sus receptores de membrana como CR1, CR2, CR3, TLR captan
el antígeno y cuando están repletas migran a hacia órganos linfoides secundarios y
se localizan en los folículos linfoides entonces los centrocitos empiezan a tener
contacto con esas células dendríticas y pueden ocurrir 3 cosas:

1. Ese centrocito por medio del BCR reconozca el antígeno con alta afinidad,
ese centrocito empieza a dividirse a generar células plasmáticas de larga vida
y nuevos centrocitos los cuales migran de nuevo a la parte oscura para volver
a convertirse de nuevo en centroblasto y volver a hacer hipermutación
somática y el cambio de clases.

2. Reconozcan el antígeno con afinidad intermedia ese linfocito B puede


activarse generando células plasmáticas de larga vida y generar nuevamente
centrocitos que generan nuevamente centroblastos.

3. No reconozcan nada ese centrocito, está destinado a morir porque si no hay


estimulo mueren.

Características de células plasmáticas de larga vida

 Se ubican preferencialmente en medula ósea produciendo anticuerpos.


 No produce IgM sino las otras y depende del cambio de clases que haya
hecho el centrocito.
 Pueden durar meses o años.
La hipermutación somática ocurre en la zona oscura pero es un fenómeno al azar.
Es tan al azar que se producen anticuerpos de baja, alta e intermedia afinidad.
¿De qué va a depender que se produzcan anticuerpos solamente de alta afinidad?
De la cantidad de antígeno. Entre menor cantidad de antígeno haya, mayor
probabilidad de que se generen anticuerpos de alta afinidad. Las células B que
tienen BCR específico para ese antígeno, van a unirse directamente a ese antígeno,
y las células B que reconocen medio-medio el antígeno porque hay variaciones en
su sitio de unión del antígeno, entonces se unirán a lo que queda libre. Si hay
poquito antígeno, entonces sólo van a sobrevivir las células B que tienen alta
afinidad por el antígeno, las otras no, porque ya no tendrán a qué unirse y morirán
por muerte por olvido. De esa manera es que se producen los anticuerpos de alta
afinidad, que están directamente asociados con la cantidad de antígeno.
Hay unas diferencias entre el centroblasto y el centrocito, y está dada por la
expresión del CD44. El centroblasto no expresa CD44 pero si CD38 y CD77,
mientras que el centrocito expresa las 3 moleculas.
Entonces, en este proceso de la maduración de la afinidad que está asociada con
la hipermutación somática, ésta va a ocurrir ya sea en las regiones variables de la
cadena pesada como en las regiones variables de la cadena liviana, y lo que pasa
allí es que hay cambios en la cadena de aminoácidos. A los 7 días de producirse un
estímulo antigénico sólo hay cambio en el CDR-3 de la cadena pesada y en el CDR-
3 de la cadena liviana. Al día 14 hay 4 mutaciones en la cadena pesada y en la
cadena liviana hay 7 variaciones de aminoácidos. Lo mismo ocurre si el antígeno
entra al cabo de 2 o 3 meses. Y así, a medida que va pasando el tiempo las
moléculas de anticuerpo se van volviendo más afines al antígeno, y la afinidad es
muy importante porque la fuerza de interacción entre antígeno y anticuerpo es
mayor, y al ser mayor va a ser mucho más difícil que factores físicos hagan que el
anticuerpo se despegue del antígeno, o que variaciones en la concentración de
antígeno o anticuerpo cambien esa interacción entre antígeno y anticuerpo, y eso
sería grave porque el anticuerpo no es capaz de inactivar el microorganismo,
solamente es capaz de neutralizarlo, entonces, si esa interacción antígeno-
anticuerpo es débil puede que se dé una disociación de estos, lo que puede llevar
a que la respuesta inmune frente a ese antígeno se poco efectiva.

 Hipermutación somática:

Para que ocurra este fenómeno a nivel de los CDR tanto de la cadena pesada como
de la liviana tiene que haber una secuencia de 4 nucleótidos que son patrones de
nucleótidos que sirven para que una enzima llamada Deaminasa de Citosina
Inducida por Activación actúe sobre citosinas desaminándolas y convirtiéndolas en
uracilo:
Nucleótidos: DGYW (guanina) HCRW (citosina)
Se forman varias secuencias diferentes que lo que importa es que en esa secuencia
haya citosina para que la deaminasa convierta esa citosina en uracilo. El uracilo no
hace parte del ADN, sino del ARN, entonces va llegar otra molécula que es la
uridil glicosilasa va a quitar ese uracilo ya que no pertenece al ADN y forma un sitio
ahí conocido como sitios abásicos, es decir que no hay una base nitrogenada. Este
sitio abásico puede por la acción de enzimas como por ejemplo endonucleasas y
polimerasas propensas allí, pueden insertar cualquier nucleótido. Si se llegara a
insertar una citosina no pasa nada, ya que esta se puede volver a convertir en
uracilo, pero si se inserta una timina, adenina o una guanina se puede producir un
codón diferente el cual en el ARN va a generar la inserción de un aminoácido
diferente.

Otra cosa que puede pasar es que sin la acción la uridil glicosilasa ese uracilo puede
ser interpretado por algunas enzimas como si fuera una timina, en este caso la
citosina se convertiría en timina y pasaría lo mismo, ya que hay un codón diferente
que va a dar lugar a un aminoácido diferente. También puede ocurrir que alrededor
de ese sitio abásico entren unas endonucleasas las cuales van a quitar los
nucleótidos que hay alrededor de ese sitio abásico y reemplacen esos nucleótidos
por otros, por lo que habría un cambio en la secuencia de nucleótidos lo que lleva a
cambios de codones y cambios de aminoácidos posteriormente dando un cambio
de afinidad a la molécula de anticuerpo por el antígeno. De esta manera es que se
produce la hipermutación somática que solamente ocurre en la porción variable de
la cadena pesada y de la cadena liviana.

 Cambio de clases:

Todos los genes que codifican para las diferentes clases de anticuerpos y al
producirse la recombinación de V con D y con J, estos recombinados se pueden
unir Cµ y a Cγ de manera espontánea, y esto lleva a que el linfocito B exprese
inmunoglobulinas M e inmunoglobulinas G, pero de ahí en adelante para que
exprese cualquier otro subtipo de inmunoglobulinas G o Ig A se requiere entonces
del cambio de clases. Para que se produzca el cambio de clases se requiere
citoquinas como el interferón Gamma que puede hacer que se produzca Ig G1 e
Ig G3, o como la interleucina 4 que hace que se produzca Ig E, o también como
otras citoquinas como APRIL, BAFF, TGF-B o interleucina 6 que hace que se
produzca inmunoglobulinas A.
Entonces ese centrocito es estimulado por estas citoquinas y estas a su vez activan
factores de transcripción los cuales se encargan de activar nuevamente a la
Deaminasa de Citosina Inducida por Activación (AID), la cual va a actuar
convirtiendo citosinas en uridinas tanto en la porción 5’ de Cα1 como en la región 3’
de la porción Cγ1. Entonces al producir uridinas viene la uridil glicosilasa y genera
sitios abásicos y posteriormente llegan unas enzimas ADNasas que cortan el
fragmento de ADN perdiéndose de esta manera todo es fragmento Cμ, Cδ, Cγ3
para empalmar entonces el Cγ1 con el segmento VDJ, y de esa manera se produce
el empalme de la porción constante de la cadena pesada con el VDJ para que se
produzca entonces la Ig G1 en este caso.

Hay algunos linfocitos B B1 que espontáneamente, sin la acción de citoquinas,


pueden producir Ig A, pero si estamos hablando del linfocito B folicular este si va a
requerir de citoquinas para que se produzcan Ig A.

Interacción antígeno-anticuerpo:

La función primordial del anticuerpo es reconocer el antígeno por porciones


variables de la cadena pesada y de la cadena liviana donde hay unos fragmentos
de la molécula que se conocen como CDR (Regiones determinantes de
complementariedad) o también denominadas Regiones hipervariables las cuales
van a formar un bolsillo de unión donde el antígeno tiene que cazar. Los CDR que
también se les denomina paratopes van a reconocer los epítopes de ese antígeno,
tanto los CDR de la cadena pesada como los de la liviana. Dependiendo de cómo
case ese antígeno en ese anticuerpo puede haber entonces dos factores asociados
con esa unión que son las fuerzas de atracción que un momento determinado
pueden ser fuerzas de repulsión. Las principales fuerzas de atracción son:

1. Fuerzas iónicas: se refieren a la carga neta de una molécula con respecto


a la otra molécula, por lo que una debe estar cargada positivamente mientras
que la otra debe estar cargada negativamente para que se dé la atracción y
eso estamos hablando si la molécula es estática pero estas no son estáticas
sino dinámicas, las moléculas están en una solución embebidas en un líquido
donde dependiendo de las interacciones con moléculas de agua, con sales
o con el pH puede haber cambios en esa carga neta.
2. Fuerzas de Van der Waals: cuando hay cambios en la carga neta. Son las
interacciones entre dipolos, es decir, que si una molécula está pasando de
negativo a positivo, la otra está haciendo lo contrario de positivo a negativo,
para que esas fuerzas de atracción se conserven.

3. Puentes de hidrógeno: los hidrógenos abundan en las biomoléculas, toda


proteína está formada de a.a y todo a.a tiene al menos en sus cuatros sitios
de unión tiene al menos 3 hidrógenos y en el otro va a tener una cadena
lateral variada (alcohol, amina, fenil…); el hidrogeno tiene la característica de
que puede donar o compartir su electrón con moléculas electronegativas
como el oxígeno o el nitrógeno formando puentes de hidrógenos que son
especies de pseudo-enlaces que le van a dar fortaleza a la unión Ag-Ac.

4. Interacciones hidrofóbicas: se refiere a la capacidad que tienen estas


moléculas de repeler el agua, de expulsar el agua y esto depende del grado
de solvatación de las moléculas de agua.

5. Solvatación: corresponde al grado de ordenamiento de las moléculas de


agua. Entre más ordenamiento menor probabilidad de que haya repulsión de
esta agua por aquellas moléculas hidrofóbicas. Al producirse la repulsión
queda espacio libre que va a permitir el acercamiento, dependiendo de la
carga neta, entre Ag-Ac.

Como se puede ver no hay enlaces covalentes ni iónicos, o sea, que no hay
reacciones químicas sino que es una reacción física. La unión antígeno-anticuerpo
que está asociada a la ley de acción de masas, que está representada por la
siguiente ecuación:
K: (AbH)
(Ab) (H)

Esta ecuación nos dice que la concentración de complejos inmunes (la unión Ag-
Ac) va a depender de la manera como varia la composición de ese complejo, es
decir, la concentración de antígenos y anticuerpos. Si yo cambio la concentración
de antígeno la concentración del complejo inmune cambia, hay disociación y re-
asociación o sea que se disocian los complejos inmunes para re-asociarse
nuevamente debido al cambio de concentración de antígeno y del anticuerpo.

Esto da lugar a la constante de afinidad. Entre más bajita sea esa constante mayor
afinidad hay entre el antígeno y el anticuerpo. Dos factores importantes en la
permanencia de ese Ag unido al anticuerpo son la afinidad y la avidez.
 Afinidad: se define como la fuerza de unión del antígeno con respecto al
anticuerpo, matemáticamente se define por la sumatoria de las fuerzas de
atracción menos la sumatoria de las fuerzas de repulsión.

 Avidez: se define como la sumatoria de las afinidades. Entonces una


molécula de anticuerpo tiene 2 sitios de unión al antígeno donde reconocen
el mismo epítope; la afinidad de esa molécula va a ser X o Y, y la avidez va
a depender de si esa molécula de anticuerpo se une con este o se une con
los dos, si se une con uno solo la avidez va a ser menor que si se une con
los dos.

La IgM tiene mayor avidez porque tiene 10 sitios teóricos de unión al


antígeno. Son teóricos porque es una estrella según las gráficas.

Pongamos esa estrella tridimensionalmente, en este caso tenemos los 10 sitios de


unión y la molécula de anticuerpo se pega a uno de ellos y los otros sitios de unión
no llegan por más que quieran y si es un epítope pequeño que se pueda reconocer,
si estamos hablando de un solo plano. Por eso se dice que la IgM tiene 10 sitios de
unión.
Entonces la IgM es la que tiene mayor avidez por el Ag pero también es la que
menor afinidad tiene, porque los centrocitos inicialmente no hacen maduración en
afinidad, la mayoría no hace maduración igual que los Linfocitos B, no hacen
maduración de afinidad y porque la gran mayoría que se generan son T
independientes que no tienen contacto con el Linfocitos T.
También existe alta avidez cuando el Ag expresa epítopes diferentes, eso permite
que diferentes epítopes se peguen al Ac y entonces la reacción Ag-Ac es de alta
avidez.
Esto de la interacción del Ag-Ac es importante tanto in vivo como in vitro: in vivo
porque el hecho de formar Ac de alta afinidad va a permitir entonces que el Ag no
se zafe del Ac, pero también van a hacer que el Ac sea rápidamente eliminado por
los diferentes sistemas de eliminación que existen en la inmunidad, es decir, por la
fagocitosis, citotoxicidad mediada por células, etc. En cambio cuando los Ac son de
baja afinidad tienden a formar complejos inmunes insolubles y estos pueden ir a la
circulación sanguínea y depositarse porque quedan atrancados a nivel del endotelio
vascular o en la membrana basal del glomérulo y al quedar atrancados el
complemento se activa, y produce daño celular, es decir, puede producir una
vasculitis o glomerulonefritis, entonces es un problema de salud, un problema
patológico y ocurre en algunos tipos de enfermedades.
La respuesta de anticuerpos se caracteriza por tener 4 fases.

1. Fase lag: periodo que va desde el momento en que se da el estímulo


infeccioso hasta en el momento en que aparecen los primeros niveles de
anticuerpos contra ese antígeno. Dura entre 12-15 días.

2. Fase logarítmica: los niveles de anticuerpos se elevan rápidamente hasta


que se alcanza un valor máximo, el cual puede variar según el estímulo
antigénico y el tipo de anticuerpo.

3. Fase de meseta: los niveles de anticuerpos no cambian a través del tiempo.


Las concentraciones de anticuerpos se conservan.

4. Fase de declinación: los niveles de anticuerpos disminuyen paulatinamente.

En la respuesta de anticuerpos hay dos tipos de respuesta:

1. Respuesta primaria: es cuando el antígeno entra por primera vez, cuando


hay el primer estímulo.

2. Respuesta secundaria: es cuando entra por 2 o 3 vez.

La producción de anticuerpos va a variar si el antígeno es T dependiente / T


independiente.

T dependiente: al cabo de un periodo de tiempo se presenta la presencia de IgM


dirigidas hacia ese antígeno. Estas alcanzan un pico máximo e inmediatamente
después empiezan a bajar hasta desaparecer. En casi todas las enfermedades
infecciosas ocurre esto; en algunos casos la IgM permanece. Estos niveles de IgM
coinciden con los signos y síntomas de la enfermedad. Simultáneamente con la
elevación de la IgM, se empiezan aumentar las IgG y aumentan hasta alcanzar un
pico máximo y quedan en una fase de meseta que es corta y posteriormente los
niveles bajan, en algunos casos estos niveles se pueden detectar. Usualmente los
niveles de IgG se encuentran cuando el paciente está en fase de covalencia y esto
demuestra que las IgM son importantes en el proceso de eliminación del estímulo
antigénico.
Cuando se vuelve a encontrar con el antígeno después de estar recuperado,
inmediatamente en un periodo máximo de 48 horas se empiezan a producir grandes
cantidades de IgA, IgE, IgG, estos niveles de estos anticuerpos aumentan
rápidamente, esto se debe por la presencia de centrocitos, células plasmáticas de
larga vida, de las células de memoria. La IgG hace que no haya una recaída. Estas
son de mayor afinidad que las IgG que se produjeron en la respuesta primaria, y
alcanzan un pico máximo y permanecen en una fase de meseta prolongada y
depende del estímulo antigénico, del grado de captación de las células dendríticas,
al cabo de meses y años los niveles de IgG va disminuyendo paulatinamente
Hay producción de IgM en la respuesta secundaria pero los niveles son muy bajos
en ocasiones son imperceptibles.
La importancia de los refuerzos de las vacunas hace que se aumenten las células
de memoria, mejora la afinidad por el antígeno y se producen células plasmáticas
de larga vida y hacen que cuando entre el antígeno la persona no se enferme.

T independiente: siempre se van a producir IgM y siempre van a ser a producir los
mismos niveles de IgM

La variación en los tipos de anticuerpos sirve como evidencia diagnóstico de


enfermedades son de difícil diagnóstico, porque una rubeola se parece a sífilis
secundaria, herpes virus se parece a la sífilis secundaria, dengue se parece a
chikungunya, chikungunya se parece al zika, etc. Entonces, para distinguir que se
presenta hay que calcular los niveles de anticuerpos, calcular las IgM.

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