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Ciclo celular.
Comparación entre la fisión binaria, mitosis y meiosis, tres tipos
El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que de división celular.
conducen al crecimiento de la célula y la división en dos
células hijas. Las etapas, son G1 -S-G2 y M. El estado G1 Interfase
quiere decir «GAP 1» (Intervalo 1). El estado S represen-
ta la «síntesis», en el que ocurre la replicación del ADN.
El estado G2 representa «GAP 2» (Intervalo 2). El estado Es el período comprendido entre mitosis. Es la fase más
M representa «la fase M», y agrupa a la mitosis o meiosis larga del ciclo celular, ocupando casi el 90% del ciclo,
(reparto de material genético nuclear) y la citocinesis (di- trascurre entre dos mitosis y comprende tres etapas:[4]
visión del citoplasma). Las células que se encuentran en
el ciclo celular se denominan «proliferantes» y las que se • Fase G1 (del inglés Growth o Gap 1): Es la primera
encuentran en fase G0 se llaman células «quiescentes».[1] fase del ciclo celular, en la que existe crecimiento
Todas las células se originan únicamente de otra existente celular con síntesis de proteínas y de ARN. Es el
con anterioridad.[2] El ciclo celular se inicia en el instan- período que trascurre entre el fin de una mitosis y el
te en que aparece una nueva célula, descendiente de otra inicio de la síntesis de ADN. Tiene una duración de
que se divide, y termina en el momento en que dicha cé- entre 6 y 12 horas, y durante este tiempo la célula
lula, por división subsiguiente, origina dos nuevas células duplica su tamaño y masa debido a la continua sín-
hijas. tesis de todos sus componentes, como resultado de
la expresión de los genes que codifican las proteínas
responsables de su fenotipo particular. En cuanto a
1 Fases del ciclo celular carga genética, en humanos (diploides) son 2n 2c.
La célula puede encontrarse en dos estados muy • Fase S (del inglés Synthesis): Es la segunda fase del
diferenciados:[3] ciclo, en la que se produce la replicación o síntesis
del ADN, como resultado cada cromosoma se du-
• El estado de no división o interfase. La célula rea- plica y queda formado por dos cromátidas idénti-
liza sus funciones específicas y, si está destinada a cas. Con la duplicación del ADN, el núcleo contie-
avanzar a la división celular, comienza por realizar ne el doble de proteínas nucleares y de ADN que al
la duplicación de su ADN. principio. Tiene una duración de unas 10-12 horas
y ocupa alrededor de la mitad del tiempo que dura
• El estado de división, llamado fase M. el ciclo celular en una célula de mamífero típica.
1
2 2 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
• Fase G2 (del inglés Growth o Gap 2): Es la tercera la exportación al citosol de Mcm, con lo que el ori-
fase de crecimiento del ciclo celular en la que con- gen de replicación no puede, hasta el ciclo siguien-
tinúa la síntesis de proteínas y ARN. Al final de es- te, reclutar un complejo prerreplicativo (las degra-
te período se observa al microscopio cambios en la daciones proteolíticas siempren conllevan irreversi-
estructura celular, que indican el principio de la di- bilidad, hasta que el ciclo gire). Durante G2 y M se
visión celular. Tiene una duración entre 3 y 4 horas. mantiene la unicidad de la estructura de prerreplica-
Termina cuando la cromatina empieza a condensar- ción, hasta que, tras la mitosis, el nivel de actividad
se al inicio de la mitosis. La carga genética de hu- Cdk caiga y se permita la adición de Cdc6 y Mdm
manos es 2n 4c, ya que se han duplicado el material para el ciclo siguiente.
genético, teniendo ahora dos cromátidas cada uno.
• ¿Cómo se entra en mitosis? La ciclina B, típica en la
Fase M (mitosis y citocinesis) Cdk-M, existe en todo el ciclo celular. Sucede que la
Cdk (ciclina) está habitualmente inhibida por fosfo-
Es la división celular en la que una célula progenitora (cé- rilación mediante la proteína Wee, pero, a finales de
lulas eucariotas, células somáticas -células comunes del G2, se activa una fosfatasa llamada Cdc25 que eli-
cuerpo-) se divide en dos células hijas idénticas. Esta fase mina el fosfato inhibidor y permite el aumento de su
incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase, metafase, actividad. Cdc25 inhibe a Wee y activa a Cdk-M, lo
anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la te- que produce una retroalimentación positiva que per-
lofase mitótica. Si el ciclo completo durara 24 horas, la mite la acumulación de Cdk-M.
fase M duraría alrededor de 30 minutos.[1]
• ¿Cómo se separan las cromátidas hermanas? Ya
en mitosis, tras la formación del huso acromático
2 Regulación del ciclo celular y superación del punto de restricción de unión a
cinetocoros, las cromátidas han de eliminar su es-
queleto de cohesinas, que las unen. Para ello, Cdk-
M favorece la activación de APC, una ligasa de ubi-
quitina, por unión a Cdc20. Esta APC ubiquitiniza y
favorece la ulterior degradación en el proteasoma de
la segurina, inhibidor del enzima separasa que debe
escindir las cohesinas.
conoce que el complejo ciclina A/CDK2 activa la proteí- • Genes supresores de tumores: Los genes supresores
na CAK, quinasa activadora de CDK, y la proteína CAK de tumores regulan negativamente el ciclo. Se encar-
fosforila a la CDK, activándola. En cambio, la fosfata- gan de que la mitosis no continúe si se ha producido
sa PP2a desfosforila a la CDK, inactivándola. A su vez, una alteración del proceso normal. Entre estos ge-
hay descritos complejos inhibidores CKI como la p27 y nes, también llamados 'de verificación', se encuen-
p21 que se unen a la ciclina y a la CDK al mismo tiempo tran los que codifican:
bloqueando el sitio activo.
• productos que evitan mutaciones de genes re-
Las enzimas ligasas de ubiquitina conducen a la ubiqui- guladores del ciclo
tinación de las ciclinas, lo que las marca para su degra-
dación en el proteasoma y, por tanto, destruye la funcio- • proteínas que inactivan las CDK por fosfo-
nalidad del complejo con la CDK. Una enzima ligasa de rilación/desfosforilación (ej. quinasa WEE1,
ubiquitina implicada en este proceso de regulación del fosfatasa CDC25)
ciclo celular es el complejo SCF, que actúa sobre las ci- • proteínas CKI inhibidoras del ciclo (por ejem-
clinas G1 /S. Otro complejo denominado APC (del inglés plo, p53,[10] p21, p16)
anaphase promoting complex) actúa sobre ciclinas M.[1] • proteína Rb (proteína del retinoblastoma), cu-
ya alteración génica recesiva causa el cáncer
• Ciclinas G1 y G1 /S: Durante G1 ,la proteína Rb de retina con ese nombre.
(retinoblastoma) está unida a la proteína E2F, que a
su vez está unida al ADN promotor de genes nece- • proteínas que inducen la salida del ciclo ha-
sarios para la entrada en S. Al acumularse ciclinas cia un estado celular diferenciado o hacia
de G1 , los complejos ciclina G1 /CDK fosforilan a apoptosis (ej. Bad, Bax, Bak, receptor de
Rb, que se inactiva y deja de inactivar a E2F. La ligando de Fas)
actividad de E2F permite la transcripción de genes
para la fase S. Se forman entonces complejos ciclina La verificación se lleva a cabo en los puntos de
G1 S/CDK y ciclina S/CDK, que inactivan más uni- control y asegura la fidelidad de la replicación
dades de Rb, favoreciendo todavía más la actividad y segregación del genoma. Algunos componen-
de E2F. tes, además de detectar fallos, pueden poner en
marcha la reparación.
• Ciclinas S: El complejo ciclina S/CDK promueve la
actividad de la ADN polimerasa y de otras proteínas El proceso de síntesis y ensamblaje de ciclinas/CDK está
de la replicación. EL complejo multiproteico ORC regulado por tres tipos de factores: mitógenos, que esti-
(del inglés origin recognition complex) está asocia- mulan la división celular; factores de crecimiento (GFs),
do al origen de replicación del ADN. En G1 forma que producen un aumento de tamaño al estimular la sín-
el complejo prerreplicativo al asociarse a la proteína tesis proteica; y factores de supervivencia, que suprimen
CDC6 y al anillo proteico MCM. Las MCM actúan la apoptosis.
como helicasas promoviendo la replicación. El com-
plejo ciclina S/CDK también fosforila la CDC6, de-
jándola accesible para la ubiquitinación por SCF. 2.3 Puntos de control
Así evita una nueva replicación.
Existen unos puntos de control en el ciclo que aseguran la
• Ciclinas M: El complejo ciclina M/CDK activado progresión sin fallos de éste, evaluando el correcto avance
por CAK está presente en todo el ciclo, pero está de procesos críticos en el ciclo, como son la replicación
inhibido por la quinasa WEE1, que la fosforila. Al del ADN o la segregación de cromosomas.[11] Estas ru-
final de G2 la fosfatasa CDC25 desfosforila la CDK tas de verificación presentan dos características, y es que
y activa el complejo ciclina M/CDK.El complejo ci- son transitorias (desaparecen una vez resuelto el problema
clina M/CDK fosforila varias proteínas durante la que las puso en marcha) y que pueden caducar si el pro-
mitosis: blema no es resuelto al cabo de un tiempo. Dichos puntos
[1]
• proteína lámina nuclear al final de la profase de control son:
para desestructurar la envoltura nuclear
• proteína condensina que condensa los • Punto de control de ADN no replicado, ubicado al
cromosomas final de G1 antes de iniciar la fase S. Actúa inhibien-
do a Cdc25, el cual es un activador de la Ciclina A/B
• proteínas reguladoras del huso mitótico
Cdk1.
• complejo APC que separa las cromátidas her-
manas • Punto de control de ensamblaje del huso
(checkpoint de mitosis), antes de la anafase.
El complejo CDC20/APC ubiquitina las cicli- Se activa una proteína Mad2 que impide la degra-
nas M para salir de la fase M. dación de la segurina, lo que impide la segregación
5
de las cromátidas hermanas hasta que todas se reparada del ADN podría ser el primer paso. Las altera-
hayan unido al huso. Es pues el punto de control de ciones resultantes hacen que las células inicien un proceso
la separación de cromosomas, al final de la mitosis. de proliferación descontrolada e invadan tejidos norma-
En caso de que fuera incorrecto, se impediría la les. El desarrollo de un tumor maligno requiere de mu-
degradación de la ciclina B por parte de APC. chas transformaciones genéticas. La alteración genética
progresa, reduciendo cada vez más la capacidad de res-
• Punto de control del daño del ADN, en G1 , S o G2 . puesta de las células al mecanismo normal regulador del
El daño celular activa a p53, proteína que favorece la ciclo.[8]
reparación del ADN, detiene el ciclo promoviendo la
transcripción de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso Los genes que participan de la carcinogénesis resultan de
de que todo falle, estimula la apoptosis.[10] la transformación de los genes normalmente implicados
en el control del ciclo celular, la reparación de daños en
el ADN y la adherencia entre células vecinas. Para que la
célula se transforme en neoplásica se requieren, al menos,
3 Ciclo celular y cáncer 2 mutaciones: una en un gen supresor de tumores y otra en
un protooncogén, que dé lugar, entonces, a un oncogén.
Se cree que muchos tumores son el resultado de una mul- • Ciclinas A: intervienen en el control de la fases S y
titud de pasos, de los que una alteración mutagénica no M
6 5 REFERENCIAS
• Ciclinas B: iimplicadas en las transiciones G2/M y vegetales y, por tanto, la imposibilidad de ejecutar com-
en el control dentro de la fase M portamientos de evitación frente a estreses ambientales;
de este modo, las plantas estresadas con un mayor número
• Ciclina H: parte de la kinasa activadora de CDKs. de copias del genoma podrían ser más resistentes. Los da-
tos experimentales no siempre apoyan esta hipótesis.[22]
Existe un complejo proteín ligasa de ubiquitina semejan-
te a APC/C (el complejo promotor de la anafase)[16] y
algunas ciclinas, como las de tipo B, poseen en su estruc-
tura secuencias de destrucción mediadas por ubiquitina:
5 Referencias
es decir, el proceso de proteólisis es también una pieza
clave en la regulación del ciclo celular en el mundo vege- [1] Lodish et al. (2005). Biología celular y molecular. Buenos
tal. Aires: Médica Panamericana. ISBN 950-06-1974-3.
La fosforilación de complejos ciclina/CDK en el extre- [2] Tavassoli (1980). The cell theory: a foundation to the edi-
mo N terminal del elemento CDK inhibe la actividad del fice of biology. American Journal of Patholology January;
complejo; a diferencia de lo que sucede en animales, don- 98(1): 44.
de esta modificación postranscripcional sucede en resi-
duos Tyr o Thr, en plantas sólo se da en los Tyr. En ani- [3] Paniagua, R.; Nistal, M.; Sesma, P.; Álvarez-Uría, M.;
Fraile, B.; Anadón, R. y José Sáez, F. (2002). Citología
males, la enzima que cataliza esta reacción es una WEE1
e histología vegetal y animal. McGraw-Hill Interamerica-
kinasa, y la fosfatasa, CDC25; en plantas existe un ho-
na de España, S.A.U. ISBN 84-486-0436-9.
mólogo para WEE1, pero no para CDC25, que sí se ha
encontrado en algas unicelulares.[17] [4] Alberts et al (2004). Biología molecular de la célula. Bar-
En cuanto a las proteínas inhibidoras de los comple- celona: Omega. ISBN 54-282-1351-8.
jos CDK/ciclina, se han descrito elementos similares
[5] Nobelprize.org: search ”Hunt”
a la familia Kip/Cip de mamíferos; concretamente, en
plantas estos elementos inhibidores están modulados por [6] L. H. Hartwell Twenty-Five Years of Cell Cycle Genetics
la presencia de hormonas como la auxina o el ácido Genetics, 1991
abscísico.[18] Estos y otros fitorreguladores desempeñan
un papel clave en el mantenimiento de la capacidad me- [7] Graña X, Reddy EP. Cell cycle control in mammalian
ristemática y otros caracteres del desarrollo; ello depende cells: role of cyclins, cyclin dependent kinases (CDKs),
de su concentración en una determinada zona y del pro- growth suppressor genes and cyclin-dependent kinase in-
grama de expresión génica presente en aquél lugar. Por hibitors (CKIs). Oncogene. 1995 Jul 20;11(2):211-9.
ejemplo, las áreas que expresan a la proteína relacionada
[8] Bartek, J.; Lukas, J.; Bartkova, J. (1999), «Perspective:
con el transporte de auxinas PINFORMED1 poseen una Defects in cell cycle control and cancer», Journal
alta concentración de esta fitohormona lo que se traduce of pathology 187 (1): 95-99, doi:10.1002/(SICI)1096-
en la localización especial del que será el promordio de la 9896(199901)187:1<95::AID-PATH249>3.0.CO;2-#
futura hoja; al mismo tiempo, esto excluye la expresión
de SHOOTMERISTEMLESS, gen implicado en el mante- [9] Mathews, C. K.; Van Holde, K.E et Ahern, K.G (2003).
nimiento de un estado indiferenciado de células meriste- «6». Bioquímica (3 edición). pp. 204 y ss. ISBN 84-7892-
máticas madre (de lenta división).[19] 053-2.
La vía del retinoblastoma (vía RB/E2F/DP) no sólo se [10] Soussi, T.; Legros, Y.; Lubin, R.; Ory, K.; Schlicht-
encuentra en animales y plantas, sino que también apa- holz, B. (1994), «Multifactorial analysis of p53 alteration
rece en flagelados como Chlamydomonas.[20] Un homó- in human cancer: a review», Int J Cancer 57 (1): 1-9,
logo del supresor de tumores humano, denominado RE- doi:10.1002/ijc.2910570102
TINBLASTOMA RELATED1, descrito en A. thaliana,
regula la proliferación celular en los meriestemos; está [11] Stephen J. Elledge Cell Cycle Checkpoints: Preven-
ting an Identity Crisis Science 6 December 1996: Vol.
regulado vía fosforlización por parte de kinasas depen-
[21] 274. no. 5293, pp. 1664 - 1672; DOI: 10.1126/scien-
dientes de ciclina.
ce.274.5293.1664
Un característica de gran flexibilidad de las células vege-
tales es la permisibilidad frente a endorreduplicaciones, [12] M, Bruno; Sheen, Jen (2008), «Cytokinin and au-
esto es, duplicaciones de la dotación cromosómica (cam- xin interaction in root stem-cell specification during
bios de ploidía), que se deben a la replicación del con- early embryogenesis», Nature 453 (7198): 1094,
doi:10.1038/nature06943, archivado desde el original el
tenido genético sin que medie una citocinesis. Este me-
24 de noviembre de 2015 Texto «ller » ignorado (ayuda);
canismo es usual en determinados tejidos y organismos Texto «[uuml]» ignorado (ayuda)
pero también puede suceder en plantas completas. Debi-
do a que suele ir asociado a un mayor tamaño celular, ha [13] Dinneny, J.R.; Benfey, P.N. (2008), «Plant Stem Cell Ni-
sido objeto de selección en la mejora vegetal. Este he- ches: Standing the Test of Time», Cell 132 (4): 553-557,
cho se explica debido al carácter sésil de los organismos doi:10.1016/j.cell.2008.02.001
7
[17] Khadaroo, B.; Robbens, S.; Ferraz, C.; Derelle, E.; Eyche-
nie, S.; Cooke, R.; Peaucellier, G.; Delseny, M.; Demaille,
J.; Van De Peer, Y.; Others (2004), «The first green linea-
ge cdc25 dual-specificity phosphatase» (w), Cell Cycle 3
(4): 513-8
[19] Heisler, M.G.; Ohno, C.; Das, P.; Sieber, P.; Reddy, G.V.;
Long, J.A.; Meyerowitz, E.M. (2005), «Patterns of Auxin
Transport and Gene Expression during Primordium Deve-
lopment Revealed by Live …», Current Biology 15 (21):
1899-1911, doi:10.1016/j.cub.2005.09.052
6 Bibliografía
• Lodish et al. (2005). Biología celular y molecular.
Buenos Aires: Médica Panamericana. ISBN 950-06-
1974-3.
8.2 Imágenes
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