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ar

CAPITULO 54

ANTICOAGULANTES, TROMBOLITICOS
y ANTIPLAQUETARIOS

Philip W Majerus, George J. Broze, Jr.,

Joseph P Miletich y Douglas M. Tollefsen

Los sistemasjisiológicos que regulan la fluidez de la sangre son complejos y precisos. Esta
debe permanecer fluida dentro de la vasculatura, y aun así coagular con rapidez cuando
entre en contacto con superficies no endoteliales en sitios de lesión vascular. Cuando apare­

r
cen trombos intravasculares, se activa un sistema de fibrinólisis para restituir la fluidez. En

.a
condiciones normales, un equilibrio delicado impide tanto la trombosis como la hemorra­

om
gia, y permite la jibrinólisis fisiológica sin fibrinogenólisis patológica excesiva. Pese a lo
diverso de sus mecanismos de acción, todos los fármacos que se describen en el presente
capítulo se orientan, en su uso, al logro de un mismo objetivo: alterar el equilibrio entre

s.c
reacciones procoagulantes y anticoagulantes. La eficacia y la toxicidad de esos medica­
mentos necesariamente se interrelacionan. Por ejemplo, el efecto terapéutico deseado de
anticoagulación puede quedar anulado por el efecto tóxico de una hemorragia ocasionada
ico
por sobredosis de anticoagulantes. Del mismo modo, la estimulación excesiva de la fibrinó­
lisis puede originar destrucción sistémica de fibrinógeno y factores de la coagulación. En
este capítulo se revisan los compuestos predominantes para controlar la fluidez de la san­
ed

gre, entre ellos: 1) antiplaquetarios, en especial aspirina, 2) los anticoagulantes cumarina

(o cumarínicos), que bloquean múltiples pasos en la cascada de coagulación, 3) heparina y
m

sus derivados, que estimulan a los inhibidores naturales de proteasas coagulantes y 4)

fibrinolíticos, que generan lisis de trombos patológicos. Se hace hincapié en el logro del
es

equilibrio entre los efectos terapéuticos y tóxicos, La función de la aspirina como antipiréti­
co y antiinflamatorio se describe en el capítulo 27,
nt
pu

GENERALIDADES ACERCA
.a

Coagulación in vitro. La sangre coagula en cuatro a ocho

DE LA HEMOSTASIA minutos cuando se coloca en un tubo de vidrio. Se impide
w

la coagulación si se agrega un quelante como el ácido

Se llama hemostasia al cese del escape de sangre por un etilendiaminotetraacético (EDTA) o citrato para unirse al
ww

vaso lesionado, Las plaquetas se adhieren en primer tér­
mino a macromoléculas en las regiones subendoteliales del
vaso sanguíneo lesionado; a continuación se agrupan (agre­
gan) para formar el tapón hemostático primario, Al estimu­
lar la activación local de factores de la coagulación plasmá­
ticos. dan lugar a la generación de un coágulo de fibrina que
refuerza el "agregado" o cúmulo de plaquetas, Más tarde,
al cicatrizar la herida, este agregado y el coágulo de fibrina
se desintegran, La trombosis es un proceso patológico en el
cual un agregado de plaquetas o fibrina ocluye un vaso
sanguíneo. La trombosis arterial puede ocasionar necrosis
isquémica del tejido irrigado por esa arteria (p. ej., infarto
de miocardio por trombosis de una coronaria), La trom­
bosis venosa puede hacer que los tejidos drenados por
la vena presenten edema e inflamación. La trombosis deu­
na vena profunda puede complicarse por embolia pulmonar.
Ca'+. El plasma recalcificado coagula en dos a cuatro mi­
nutos. El tiempo de coagulación después de la recalcifica­
ción se acorta a 26 a 33 s mediante la adición de fosfolípi­
dos con carga negativa, y una sustancia particulada como
caolín (silicato de aluminio); es lo que se denomina tiem­
po de tromboplastina parcial activada (aPTT), De otro
modo, el plasma recalcificado coagulará 12 a 14 s después
de la adición de "tromboplastina" (un extracto salino de
cerebro que contiene factor hístico y fosfolípidos); es lo
que se llama tiempo de protrombina (PT),
Se reconocen dos vías de la coagulación. Se considera
que un individuo con aPTT prolongado y PT normal tiene
un defecto de la vía intrínseca de la coagulación, porque
todos los componentes de la prueba aPTT (salvo el caolín)
son intrínsecos al plasma. Un paciente con PT prolongado
y aPTT normal tiene un defecto de la vía extrínseca de la
1423
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1424 Sección XII Farmacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos
coagulación, puesto que la tromboplastina es extrínseca al
plasma. La prolongación tanto del aPTT como del PT su­
giere un defecto en una vía común.
La coagulación comprende una serie de reacciones de
activación de cimógeno (fig. 54-1) (Davie y col., 1991;
Esmon, 1993). En cada etapa, una proteína precursora, o
cimógeno, se convierte en una proteasa activa mediante
desdoblamiento de uno o más enlaces peptídicos en la
molécula precursora. Los componentes que pueden que­
dar comprendidos en cada etapa incluyen una proteasa
proveniente de la etapa previa, un cimógeno, un cofactor
proteínico no enzimático, Ca2+, y una superficie organiza­
dora proporcionada por una emulsión de fosfolípidos in
vitre o por plaquetas in vivo. La proteasa final por generar
es la trembina (factor lIa).
Conversión de fibrinógeno en fibrina. El fibrinógeno es una
proteína de 330 kDa que consta de tres pares de cadenas poli­
peptídicas (designadas Aa, B{3 y y) unidas de manera covalente
por enlaces disulfuro. La trombina convierte el fibrinógeno en
monómeros de fibrina al desdoblar los fibrinopéptidos A (16 re­
siduos aminoácidos) y B (14 residuos de aminoácidos) de los
extremos aminotenninales de las cadenas Aa y Bf3, respectiva­
mente. La eliminación de los fibrinopéptidos permite que los
rnonómeros de fibrina fonnen un gel, que constituye el punto
final de las pruebas aPIT y PT. Al principio, los monómeros de
fibrina están enlazados entre sí de manera no covaledte. Des­
pués, el factor XIll a cataliza una reacción de transglutaminación
sm
intercadena que entrecruza monómeros de fibrina adyacentes para
aumentar la fuerza del coágulo.
te
Estructura de los cimógenos proteasa de la coagulación. Los
cimógenos proteasa comprendidos en la coagulación son los fac­
un
tores [] (protrombina), VII , IX, X, XI , XII Y precalicreína. Alre­
dedor de 200 residuos aminoácidos en el extremo carboxiterminal
ap
w.
Células endoteliales
ww
Fibrinógeno
( ( . )
Fig. 54-1. Principales reacciones de coagulación de la sangre.
Los cuadros encierran los cimógenos de los factores de la coagula�
ción (indicados con números romanos), y los óvalos representan las
proteasas activas. TF. factor hístico; los factores activados van se­
guidos de la letra "a".
de cada cimógeno son homólogos a la tripsina y contienen el
sitio activo de la proteasa. Además, de nueve a 12 residuos
glutamato cerca de los extremos aminoterminal de los factores
ll, VII, IX Y X, se convierten en residuos y-carboxiglutamato
(Gla) durante la biosíntesis en el hígado (cap, 63). Los residuos
Gla se unen al Ca2·t y se requieren para las actividades coagulantes
de esas proteínas.
Cofactores proteínicos no enzimáticos. Los factores V y VILl
son proteínas homólogas de 350 kDa. El factor VIII circula en el
plasma unido al factor de von Willebrand, en tanto el factor V
está presente libre en el plasma y como componente de plaque­
tas. La trombina desdobla a los factores V y vrn para proporcio­
nar factores activados (Va y VI lla) que tienen al menos 50 veces
r
la actividad coagulante de las formas precursoras. Los factores
.a
Va y VIlla no tienen actividad enzimática por sí mismos, pero
sirven como cofactores que incrementan la eficiencia proteolítica
om
de Xa y IXa, respectivamente. El factor hístico es un cofactor
lipoproteínico no enzirnáticü que incrementa mucho la eficien­
cia proteolítica del factor VIla. Se encuentra en la superficie de
s.c
células que normalmente no están en contacto con plasma (p.
ej., fibroblastos y células de músculo liso), e inicia la coagula­
ción fuera de un vaso sanguíneo roto. Los monocitos y las célu­
ico
las endoteliales también pueden expresar factor hístico cuando
reciben diversos estímulos, corno la presencia de endotoxina,
factor de necrosis tumoral e interleucina- l . De este modo, estas
células pueden quedar comprendidas �n la formación de trombo
ed
en circunstancias patológicas. El cininógeno de alto peso mole­
cular es una proteína plasmática que sirve como cofactor para
XI la cuando la coagulación se inicia in vitro en la prueba de
aPIT.
Activación de la protrombina. El factor Xa desdobla dos en�
laces peptídicos en la protrombina para formar trombina. La ac�
tivación de ésta por el factor Xa es promovida por el factor Va,
fosfolípidos y Ca2", En presencia de todos esos componentes, la
protrombina se activa casi 20 000 veces más rápido que la tasa
alcanzada mediante factor Xa y Ca2+ solos. La tasa de activa­
ción máxima sólo ocurre cuando tanto la protrombina como el
factor Xa contienen residuos Gla y, por ello, tienen la capacidad
para unirse a fosfolípidos. Estos y el factor Va pueden sustituirse
por plaquetas purificadas para facilitar la activación de la pro­
trombina in vitro, a condición de que las plaquetas se estimulen
para liberar factor Va plaquetario endógeno, o que se agregue
factor Va de manera exógena a plaquetas no estimuladas. La su­
perficie de plaquetas que están agregadas en el sitio de hemosta­
sia concentra los factores necesarios para la activación de pro­
trombina.
Inicio de la coagulación. La coagulación por la vía in­
trínseca se inicia in vitre cuando el factor XII, la precali­
creína y el cininógeno de alto peso molecular interactúan
con caolín, vidrio u otra superficie para generar pequeños
volúmenes de factor XlIa. Después ocurre activación del
factor XI hacia Xla, y del IX hacia el IXa. Este último
activa entonces al factor X en una reacción apresurada por
el factor VIlla, fosfolípidos y Ca'>. La activación del fac­
tor X por el IXa parece ocurrir por un mecanismo similar
al que funciona para la activación de pretrembina, y tam-
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bién puede apresurarse por las plaquetas in vivo. La acti­
vación del factor XII no se requiere para la hemostasia,
puesto que los pacientes con deficiencia de dicho factor,
precalicreína'o cininógeno de alto peso molecular no pre­
sentan hemorragia anormal, aun cuando sus valores de
aPTT estén prolongados. La deficiencia de factor XI se
relaciona con un trastorno hemorrágico variable y por lo
general leve. Se desconoce el mecanismo de activación
del factor XI in vivo, aunque la trombina activa al factor
Xl in vitro.
La coagulación se inicia in vivo mediante la vía extrín­
seca. En esta vía, el factor VII es activado por su produc­
to, el factor Xa. El factor hístico apresura unas 30 000 ve­
ces la activación de factor X por Vlla, fosfolípidos y Ca'+.
Es probable que la disponibilidad de factor hístico en si­
tios de lesión cumpla una función importante en el inicio
de la hemostasia. El factor VIIa también puede activar al
IX en presencia de factor bístico, lo que proporciona un
punto de cruce entre las vías extrínseca e intrínseca.
Mecanismos antieoagulantes naturales. En situaciones
nonnales, dentro de un vaso sanguíneo intacto no ocurren
activación plaquetaria ni coagulación. La trombosis se evita
mediante varios mecanismos reguladores que requieren un
endotelio vascular norma\. La prostaciclina (PGI,), un me·
ed
tabolito del ácido araquidónico, se sintetiza en las células
endoteliales e inhibe la agregación y la secreción plaque­
m
tarias (cap. 26). La antitrombina es una proteína plasmáti­
ca que inhibe los factores de la coagulación de las vías
es
intrínseca y común (véase más adelante). Los proteoglu­
canos heparán sulfato sintetizados por células endotelia·
nt
les estimulan la actividad de la antitrombina. La proteína
e es un cimógeno plasmático homólogo a los factores II,
pu
VII, IX Y X; su actividad depende de la unión de Ca'+ a
residuos de Gla dentro de su dominio aminotermina\. La
.a
proteína C activada, en combinación con su cofactor no
enzimático que contiene Gla (proteína S), desintegra a los
w
cofactores Va y VlIIa, con lo que disminuyen mucho las
ww
tasas de activación de protrombina y factor X. La trombi­
na sólo activa a la proteína C en presencia de trombomo·
dulina, una proteína de membrana integral de las células
O2 S
O ,
O -O�� -H )
O" UOH' _o
(o
O
NHCO-0
C5 3 H O O0
S 3 O 0-
(o
N-acetil­ Glucosamina
glucosa mina Acido
3,6·0·disulfato
6·0-sulfato glucurónico
N-sulfatada
Fig. 54-2. Estructura de la unión antitrombinica de la heparina.
Los grupos sulfato necesarios para la unión antitrombínica se muestran en azul.
Capítulo 54 Al1ticoaglllalltes, frnmhofíficos y antiplaqucfarios 1425
endoteliales. Al igual que la antitrombina, la proteína C
parece ejercer un efecto anticoagulante en la vecindad de
células endoteliales intactas. El inhibidor de la vía del fac­
tor hístico (IVFH) se encuentra en la fracción de lipopro­
r
teínas del plasma. Cuando está unido a etor Xa, el inhi­
bidor de la vía del factor hístico inhibe al factor Xa y al
complejo de factor VII a-factor hístico. Mediant. este me­
canismo, el factor Xa puede regular su propia producción.
HEPARINA
Historia. En 1 9I 6, un estudiante de medicina de apellido
McLean. en tanto investigaba la naturaleza de procoagulantes
solubles en éter, encontró casualmente un anticoagulante fosfo­
r
.a
lipídico. Poco después, Howell (1922) descubrió un mucopoli­
sacárido hidrosoluble, al que denominó heparina por su abun­
om
dancia en el hígado; McLean había estado trabajando en el
laboratorio de este último (Jaques, 1978). El uso de la heparin.
in vitro para prevenir la coagulación de sangre vertida, condujo
s.c
a la postre a su uso in vivo para tratar la trombosis venosa.
ico
Propiedades bioquímicas y mecanismo
de acción
La heparina es un glucosaminoglucano que se encuentra
en los gránulos secretores de las células cebadas. Se sinte·
tiza a partir de precursores UDP-azúcar, como un polímero
de residuos alternantes de ácido o-glucurónico y N-acetil­
o-glucosamina (fig. 54-2; Bourin y Lindahl, 1993). Entre
10 y 15 cadenas de glucosaminoglucanos, cada una de las
cuales contiene 200 a 300 unidades de monosacárídos, se
fijan a una proteína central para producir un proteogluca­
no con una masa molecular de 750 a I 000 kDa. El glu­
cosaminoglucano sufre entonces una serie de modifica­
ciones, que incluyen las siguientes: N-desacetilación y
N-sulfación de residuos glucosamina, epimerización de áci­
do o-glucurónico hacia ácido L-idurónico, O-sulfación de
residuos de ácido idurónico y glucurónico en la posición
C 2, y O-sulfación de residuos glucosarnina en las posi­
ciones C 3 y C 6. Cada una de esas reacciones de modifi-
Acido Glucosamina
idurónico
6·0·sulfato
2-0-sulfato N-sulfatada
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1426 Sección XlI Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos
cación es incompleta, y da origen a diversas estructuras de
oligosacárido. Después de que el proteoglucano heparina
se ha transportado hacia el gránulo de la célula cebada,
una endo-¡¡-D-glucuronidasa desintegra las cadenas de glu­
cosaminoglucano hacia fragmentos de 5 a 30 kDa (prome­
dio, 12 kDa) durante un periodo de horas.
Glucosaminoglucanos relacionados. El heparán sulfato es un
glucosaminoglucano estrechamente relacionado que se encuen­
tra sobre la superficie de casi todas las células eucarióticas y en
la matriz extracelular. Se sintetiza a partir del mismo precursor
disacárido repetitivo (ácido o-glucurónico enlazado a N-acetil­
o-glucosamina) que la heparina. Sin embargo, el heparán sulfato
sufre menos modificación del polímero que la heparina, por lo
cual contiene proporciones más altas de ácido glucurónico y N­
acetilglucosamina, y menos grupos sulfato. El heparán sulfato
produce un efecto anticoagulante cuando se agrega al plasma in
vitro, aunque se requiere una concentración más alta que la de
heparina.
El dermatán sulfato es un polímero repetitivo de ácido L­
idurónico y N-acetil-o-galactosamina. Ocurre a un grado varia­
ble O-sulfación de residuos de ácido idurónico en la posición e
2, y de residuos galactosamina en e 4 y e 6. Al igual que el
ico
heparán sulfato, el dermatán sulfato es un componente de la su­
perficie celular y de la matriz extracelular. El dermatán sulfato
también muestra efecto anticoagulante in vitro.
ed
Fuente. La heparina por lo general se extrae de la mucosa in­
m
testinal de cerdos o pulmones de bovinos. Estos preparados pue­
den contener pequeños volúmenes de otros glucosaminogluca­
es
nos. A pesar de la heterogeneidad de la composición entre
diferentes preparados comerciales de heparina, sus actividades
biológicas son similares.
nt
Las heparinas de bajo peso molecular ( 1 a 1 0 kDa; promedio,
4.5 kDa) se aíslan a partir de la heparina estándar mediante cro­
pu
matografia por filtración en gel o precipitación diferencial con
etanol. De otra manera, pueden producirse mediante despolime­
.a
rización parcial con ácido nitroso y otras reacciones químicas.
Las heparinas de peso molecular bajo (enoxaparina; LovENox;
w
dalteparina, FRAGMIN) difieren de la heparina estándar tanto en
sus propiedades farmacocinéticas como en el mecanismo de ac­
ww
ción (Hirsh y Levine, 1 992). El "heparinoide" Org 1 0 172 (OR­
GARAN) es una mezcla de glucosaminoglucanos no heparínicos
(80% de heparán sulfato, 10% de dermatán sulfato, 1 0% de otros)
extraído de la mucosa intestinal porcina. Esta formulación se ha
utilizado como sustitutivo de la heparina en pacientes con trom­
bocitopenia inducida por esta última.
Función fisiológica. La heparina se encuentra intrace­
lulannente en tejidos que contienen células cebadas. Se
desconoce su función dentro de los gránulos secretores de
éstas. Cuando se libe, de las células cebadas, los macró­
fagos la ingieren y destruyen con rapidez. Esta última no
es detectable en el plasma en circunstancias nonnales. No
obstante, los pacientes con mastocitosis sistémica que su­
fren desgranulación masiva de células cebadas tienen pro­
longación leve del aPTT, quizá a consecuencia de libera­
ción de heparina en la circulación.
Las moléculas de heparán sulfato sobre la superficie de
células endoteliales vasculares o en la matriz extracelular
subendotelial interactúan con la antitrombina circulante
(véase más adelante) para proporcionar un mecanismo
antitrombótico natural. Los individuos con enfennedades
malignas pueden experimentar hemorragia relacionada con
heparán sulfato o dennatán sulfato circulante que proba­
blemente se origina por lisis de las células tumorales.
Mecanismo de acción. En 1939, Brinkhous y colabora­
dores descubrieron que el efecto anticoagulante de la he­
parina está mediado por un componente endógeno del plas­
ma, denominado cofactor de heparina. Treinta años más
tarde se purificó la antitrombina (o antitrombina I1I) a par·
r
tir del plasma, y se demostró que tiene actividad de cofac·
.a
tor de heparina. La antitrombina es un polipéptido de cade­
om
na única, glucosilado, con masa de unos 58 kDa, que inhibe
con rapidez la trombina únicamente en presencia de hepa.
rina (OIson y Bj6rk, 1992). La proteína es homóloga a la
s.c
familia de inhibidores de la proteasa a ,-antitripsina, llama­
dos serpinas (del inglés serine proteinase inhibitors; "inhi­
bidores de la serina proteinasa"). La antitrombina se sinte­
tiza en el hígado y circula a una concentración plasmática
de alrededor de 2.6 ,uM. Inhibe los factores de la coagula­
ción activados de las vías intrínseca y común, entre ellos
trombina, Xa, IXa, XIa, XIIa y calicreína; sin embargo,
tiene relativamente poca actividad contra factor VIIa. La
antitrombina es un "sustrato suicida" para esas proteasas;
ocurre inhibición cuando la proteasa ataca un enlace peptí­
dico Arg-Ser específico en el sitio reactivo de la antitrom­
bina y queda atrapada como un complejo 1: 1 estable.
La heparina aumenta en por lo menos J 000 veces la
tasa de reacción entre trombina y antitrombina, al servir
como una plantilla catalítica a la cual se unen tanto el inhi­
bidor como la proteasa. La unión de la heparina también
induce un cambio de confonnación en la antitrombina que
hace que el sitio reactivo esté más accesible a la proteasa.
Una vez que la trombina se une a la antitrombina, se libera
la molécula de heparina desde el complejo. El sitio de unión
para la antitrombina en la heparina es una secuencia
pentasacárida específica que contiene un residuo glucosa­
mina 3-0-sulfatado (fig. 54-2). Esta estructura se presenta
en cerca de 30% de las moléculas de heparina, y con me­
nor abundancia en el heparán sulfato. Otros glucosamino­
glucanos (p. ej., dennatán sulfato, condroitín-4-sulfato y
condroitín-6-sulfato) carecen de la estructura de unión a
antitrombina, y no estimulan a esta última. Las moléculas
de heparina que contienen menos de 18 unidades de mo­
nosacárido (3 a 4 kDa) no catalizan la inhibición de la trom­
bina por la antitrombina. Se requieren mol�culas de esta
longitud o mayores para inhibir a la trombina y la anti­
trombina a la vez. En contraste, el pentasacárido que se
muestra en la figura 54-2 cataliza la inhibición del factor
Xa por la antitrombina. En este caso, la catálisis puede
ocurrir únicamente por inducción de un cambio de confor·
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Capítulo 54
mación en la antitrombina, que facilita la reacción con la
proteasa. Los preparados de heparina de peso molecular
baj o que no tienen longitud suficiente para catalizar la in­
hibición de la trombina, producen un efecto anticoagulan­
te principalmente por medio de inhibición del factor Xa
por la antitrombina.
Cuando la concentración de heparina en el plasma es de 0. 1 a
I Vlml, la antitrombina (vida media de menos de 0 . 1 s) inhibe
con rapidez a la trombina, al factor IXa y al factor Xa. Este efecto
da por resultado prolongación del aPTT y el tiempo de trombina
(o sea, el tiempo necesario para que el plasma coagule cuando se
agrega trombina exógena); el tiempo de protrombina se altera en
menor grado. El factor Xa enlazado a plaquetas en el complejo
de protrombinasa, y la trombina unida a fibrina, quedan protegi­
dos contra inhibición mediante antitrombina en presencia de he­
parina. Así, esta última sólo puede favorecer la inhibición del
factor Xa y la trombina después de que se difunden lejos de esos
sitios de unión. El factor 4 plaquetario, liberado a partir de los
gránulos a durante la agregación plaquetaria, bloquea la unión
de antitrombina a heparina o heparán sulfato, y favorece la for­
mación local de coágulo en el sitio de hemostasia.
En presencia de concentraciones altas de heparina (> 5 U/mi)
ico
o dermatán sulfato, la trombina es inhibida primordialmente por
el cofactor II de heparina. Esta también estimula la inhibición de
la trombina por el inhibidor del activador del plasminógeno 1
(PAI-I), el inhibidor de la proteína e, y la proteasa nexina- 1
ed
(nexina derivada de la neuroglia), y la inhibición del factor Xa
por el inhibidor de la vía del factor hístico (TFPI). Estos últimos
m
cuatro inhibidores se encuentran en el plasma a menos de una
milésima de la concentración de antitrombina. La administra­
es
ción de heparina por vía intravenosa lenta incrementa varias veces
la concentración de TFPI circulante, tal vez al causar liberación
nt
de éste a partir de sitios de unión en el endotelio.
pu
Efectos diversos. La heparina en dosis altas puede interferir
con la agregación plaquetaria, y así prolongar el tiempo de san­
grado. No está claro en qué grado el efecto antiplaquetario de la
.a
heparina contribuye a las complicaciones hemorrágicas del tra­
w
tamiento con el fármaco. La heparina "limpia" el plasma hpémico
in vivo al causar la liberación de lipoproteinlipasa hacia la cir­
ww
culación. Esta última enzima hidroliza triglicéridos hacia glicerol
y ácidos grasos libres. La depuración del plasma lipémico pue­
de ocurrir en concentraciones de heparina inferiores a las nece­
sarias para producir un efecto anticoagulante. Puede sobrevenir
hiperlipemia de rebote después de que se suspende la adminis­
tración de heparina.
Los factores del crecimiento de fibroblastos acídico y básico
(aFGF y bFGF) se unen a la heparina con afinidad alta. Estos
factores del crecimiento son mitógenos para células endotelia­
les, células de músculo liso y otras células mesenquimatosas, e
inducen angiogénesis. Si bien la heparina en sí inhibe el creci­
miento de células epiteliales capilares! potencia el efecto favo­
recedor del crecimiento del aFGF sobre esas células. Este efecto
depende del tamaño y del grado de sulfación de la molécula de
heparina, pero no de su actividad anticoagulante. Los proteoglu­
canos heparán sulfato en la matriz extracelular estabilizan en
bFGF, y pueden servir como reservorio a partir del cual se libere
factor de crecimiento por un exceso de heparina o por digestión
Anticoaglllantes. t/'Omholiticos y antiplaquetarios 1427
con heparitinasa. El heparán sulfato proporciona un sitio de unión
de afinidad baja para el bFGF sobre la superficie de células
mesenquimatosas blanco. Además, el heparán sulfato de la su­
perficie celular o la heparina endógena favorecen la unión del
bFGF a su receptor de alta afinijad (una tirosina cinasa trans­
membrana), y se requieren para la actividad biológica del bFGF.
Aplicación clínica
Absorción y farmacocinética. La heparina no se absor­
be por la mucosa gastrointestinal, de ahí que se dé por vía
parenteral. El método de administración puede ser la vía
intravenosa lenta y continua, la inyección intravenosa in­
termitente, o la inyección subcutánea profunda. La hepa­
r
.a
rina por vía intravenosa tiene inicio de acción inmediato.
En contraste, hay considerable variación de la biodisponi­
om
bilidad de heparina por vía subcutánea, y el inicio de ac­
ción se retrasa una a dos horas; las heparinas de peso mo­
lecular bajo se absorben de manera más uniforme.
s.c
La vida media de la heparina en el plasma depende de
la dosis. Cuando se inyectan por vía intravenosa lOO, 400
u 800 Ulkg de heparina, la vida media de la actividad anti­
coagulante es de alrededor de 1, 2.5 Y 5 h, respectivamen­
te (véase más adelante la definición de unidades de hepa­
rina, así como datos farmacocinéticos en el apéndice II).
Al parecer, la heparina se depura y desintegra de manera
primaria en el sistema reticuloendotelial; también aparece
una pequeña cantidad de heparina no desintegrada en la
orina. La vida media del anticoagulante puede estar un poco
acortada en sujetos con embolia pulmonar, y prolongada
en aquéllos con cirrosis hepática o nefropatía en etapa ter­
minal. Las heparinas con peso molecular bajo tienen vidas
medias biológicas más largas que los preparados estándar
del compuesto.
Administración y vigilancia. El tratamiento con dosis
completas de heparina suele administrarse por vía intrave­
nosa lenta y continua. La unidad USP de heparina es la
cantidad que evita durante una hora la coagulación de 1.0
mi de plasma de oveja citratado, después de la adición de
0.2 mi de CaCl, al 1 %. El tratamiento se inicia con una
inyección rápida de 5 000 U, seguida de 1 200 a 1 600 UI
h, liberadas mediante una bomba de administración. El tra­
tamiento se vigila sistemáticamente por medio del aPTT.
Un tiempo de coagulación de 1.5 a 2.5 veces el valor me­
dio normal de aPTT (por lo general 50 a 80 s) es terapéu­
tico. El riesgo de recurrencia de tromboembolia es mayor
en personas que no alcanzan este nivel de anticoagulación
en el transcurso de las primeras 24 h. Al principio, el aPTT
debe medirse, o ajustar la tasa de administración cada seis
horas; es posible agregar ajustes de la dosis mediante el
uso de un nomograma (Hull y col., 1992b; Raschke y col.,
1993). Una vez que se establece un programa de dosifica­
ción estable, basta con la vigilancia diaria.
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1428 Sección Xl! Fármacos con acc¡lm cn la mngre y los órganos hcmatopnyéticos
Puede usarse la vía subcutánea para el tratamiento a lar­
go plazo de pacientes en quienes está contraindicada la
warfarina (p. ej., durante el embarazo). Una do&is total dia­
ria de alrededor de 35 000 U, dividida en aplicaciones cada
ocho a 12 h, suele ser suficiente para alcanzar una aPTT
de 1.5 veces el valor testigo (medido a la mitad del inter­
valo entre dosis). Por lo general no se requiere vigilancia
una vez que se establece un programa de dosificación es­
table.
El tratamiento con heparina en dosis bajas se utiliza a
veces con fines profilácticos para prevenir trombosis ve­
nosa profunda y tromboembolia en pacientes susceptibles,
por ejemplo, durante el posoperatorio. Un régimen sugeri­
do para ese tipo de tratamiento consta de 5 000 U de hepa­
rina por vía subcutánea cada ocho a 12 h. No se requiere
vigilancia de laboratorio, puesto que este régimen no pro­
longa el aPTT.
Los preparados de heparina de peso molecular bajo di­
fieren mucho en cuanto a composición, y no puede darse
por un hecho que dos preparados con actividad similar
contra el factor Xa producirán efectos antitrombóticos equi­
valentes. La heparina de bajo peso molecular puede ser
igual de eficaz que la heparina estándar para profilaxia de
tromboembolia posoperatoria o en pacientes con apople­
ed
jía. Las heparinas de bajo peso molecular se administran
en un régimen de dosificación fijo o ajustado al peso, una
o dos veces al día, mediante inyección subcutánea. Dado
m
su efecto mínimo en las pruebas de coagulación in vitro,
es
no se realiza vigilancia sistemática.
nt
Resistencia a la heparina. La dosis de heparina necesaria para
producir un aPTT terapéutico es variable, debido a diferencias
de las concentraciones de proteínas de unión a heparina en el
pu
plasma, como la glucoproteína con alto contenido de histidina
vitronectina, y el factor plaquetario 4; esas proteínas inhiben de
.a
manera competitiva la unión de la heparina a la antitrombina.
En ocasiones, el aPTT de un paciente no se prolongará hasta 1 .5
w
veces la media normal a menos que se den dosis muy altas de
ww
heparina (> 50 000 U/día). Estos pacientes pueden presentar
concentraciones "terapéuticas" del anticoagulante en el plasma
con la dosis habitual cuando los valores se miden por medio de
otras pruebas (p. ej., actividad contra Xa o titulación de sulfato
de protamina). Esos pacientes pueden tener valores de aPTT muy
breves antes del tratamiento, debido a la presencia de una con­
centración aumentada de factor VIII, y pueden no ser realmente
resistentes a la heparina. Otros enfermos pueden requerir dosis
grandes de esta última a consecuencia de depuración apresurada
del fármaco, como puede ocurrir en caso de embolia pulmonar
muy extensa. Por lo regular, los individuos con deficiencia here­
ditaria de antitrombina tienen 40 a 60% de la concentración plas­
mática normal de este inhib' muestran respuesta normal a
la heparina por vía intrav: nosa. No bstante, la deficiencia ad­
quirida de antitrombina ( oncentració inferior a 25% de lo nor­
mal) puede sobrevenir en, pacient con cirrosis hepática, sín­
drome nefrótico o coagulación intravascular diseminada; la
heparina en dosis grandes puede no prolongar el aPTT en esos
individuos.
Toxicidad. La hemorragia es el efecto adverso primario
de la heparina. Es abundante en 1 a 33% de los enfermos
que reciben diversas fOlmas de tratamiento con heparina, y
en un estudio hubo tres episodios de hemorragia mortales
entre 647 enfermos (Levine y Hirsh, 1986). El número de
estos episodios aumenta según la dosis diaria total de he­
parina, y el grado de prolongación del aPTT. La incidencia
de hemorragia es similar en pacientes que reciben la mis­
ma dosis de heparina por administración intravenosa inter­
mitente o continua. En un estudio grande con asignación
aleatoria, en el cual una administración intravenosa conti­
nua se comparó con una dosis fija por vía subcutánea de
heparina de bajo peso molecular en pacientes con trombo­
sis venosa, la incidencia de hemorragia importante fue
r
menor cuando se utilizó heparina de bajo peso molecular
.a
(Hun y col., 1992a).
om
En 1 a 5% de los pacientes sobreviene trombocitopenia
(recuento de plaquetas <100 000/,,1) siete a 14 días des­
pués del inicio del tratamiento con heparina en dosis com­
s.c
pletas o bajas (Warkentin y Kelton, 1989). La trombocito­
penia puede iniciarse antes si el enfermo estuvo expuesto
a heparina con anterioridad; es reversible después de que
ico
se suspende su administración. En una minoría de pacien­
tes, la trombocitopenia inducida por heparina se relaciona
con complicaciones trombóticas, entre enas trombosis ar­
terial con coágulos de plaquetas-fibrina (denominados coá­
gulos blancos) que pueden causar infarto de miocardio o
apoplejía, o exigir la amputación de una extremidad. En
pacientes con trombocitopenia inducida por heparina, las
pruebas en suero de IgG antiplaquetaria dependiente de
heparina pueden resultar positivas, pero hay duda de que
esas pruebas permitirán predecir la recurrencia de trom­
bocitopenia durante la administración subsecuente de he­
parina. La trombocitopenia parece ser menos frecuente con
la heparina porcina que con la bovina. Los individuos con
antecedente de trombocitopenia inducida por heparina, que
requieren anticoagulación aguda, se han tratado con bue­
nos resultados con la enzima de desfibrinación ancrod de
veneno de serpiente, o con el heparinoide Org 10 172.
A diferencia de la warfarina, la heparina no cruza la
placenta y no se ha relacionado con malformaciones feta­
les; por tanto, se le utiliza para anticoagulación durante el
embarazo. La heparina no parece incrementar la mortali­
dad fetal o la incidencia de premadurez. Si es posible, la
medicación debe suspenderse 24 h antes del parto para
reducir el riesgo de hemorragia posparto.
En quienes reciben heparina por vía intravenosa o sub­
cutánea suelen surgir anormalidades en las pruebas de la
función hepática. Ocurren aumentos leves en la actividad
de las transaminasas hepáticas en el plasma, sin incremen­
to de las concentraciones de bilirrubina o la actividad de
fosfatasa alcalina. En pacientes que han recibido dosis te­
rapéuticas completas de heparina (más de 20 000 U/día)
durante periodos prolongados (p. ej., tres a seis meses),
puede sobrevenir, aunque con poca frecuencia, una osteo-
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Capítulo 54
porosis que da por resultado fracturas vertebrales espon­
táneas. La heparina puede inhibir la síntesis de aldosterona
por las suprarrenales, y en ocasiones genera hiperpotase­
mia, aun cuando se administren dosis bajas. Aparte de la
trombocitopenia, las reacciones alérgicas a la heparina son
raras.
Antagonistas. El efecto anticoagulante de la heparina
desaparece en el transcurso de horas después de suspen­
der el fármaco. La hemorragia leve ocasionada por el fár­
maco por lo general puede controlarse sin administración
antagonista. Si surgiera una hemorragia que ponga en pe­
ligro la vida, será posible revertir con rapidez el efecto
mediante administración de sulfato de protamina por vía
intravenosa lenta. Las protaminas son proteinas básicas de
bajo peso molecular, que se aíslan de semen de pescado.
Se unen de manera estrecha a la heparina in vitro y, así,
neutralizan su efecto anticoagulante. In vivo, la protamina
también interactúa con plaquetas, fibrinógeno y otras pro­
teínas plasmáticas, y puede ejercer un efecto anticoagu­
lante por sí misma. Por tanto, es necesario administrar el
volumen mínimo de protamina necesario para neutralizar
ico
la heparina presente en el plasma. Este volumen es de al­
rededor de 1 mg de protamina por cada 100 U de heparina
que persisten en el enfermo, administrado por vía intrave­
ed
nosa lenta (hasta 50 mg durante 10 min).
La protamina se utiliza de manera sistemática para re­
m
vertir el efecto anlicoagulante de la heparina después de
cirugía cardiaca y otros procedimientos vasculares. Sobre­
es
vienen reacciones anafilácticas en cerca de 1% de los dia­
béticos que han recibido insulina que contiene protamina
nt
(insulina NPH o insulina protamina zinc), pero no se limi­
tan a este grupo. Después de la administración de protamina
pu
también puede ocurrir una reacción menos frecuente que
consiste en vasoconstricción pulmonar, disfunción del ven­
triculo derecho, hipotensión sistémica y neutropenia tran­
.a
sitoria.
w
ww
ANTlCOAGULANTES ORALES
Historia. El trébol c\oroso (trébol de olor, meliloto) se plantó
en las praderas de Dakota, y en Canadá, a principios del siglo,
porque floreCÍa en suelo pobre, y sustituía al maíz en el ensilaje.
En 1924, Schofield informó un trastorno hemorrágico nunca antes
descrito en ganado vacuno, que se originó por la ingestión de
ensilaje de trébol cloroso podrido. Después de que Roderick ras­
treó la causa hasta una reducción tóxica de la protrombina plas­
mática, Campbell y Link, en 1 939, identificaron el agente he­
morrágico como bishidroxicumarina (dicumarol). En 1948 se
introdujo un congénere sintético más potente, como raticida de
gran eficacia; el compuesto se deno:ninó warfarina, derivado
del acrónimo del nombre del propietario de la patente, la Wis­
consín Alumni Research Foundation, más el sufijo derivado de
cumarina. El potencial de uso de la warfarina como fármaco
terapéutico en la enfermedad tromboembólica se reconoció, pero
Anricouguhlllles, lromhulítícos y antiplaquetarios 1429
no se aceptó ampliamente, debido en parte al temor de una toxi­
cidad inaceptable. Con todo, en 1 9 5 1 , un recluta militar sobrevi­
vió sin mayor consecuencia a un intento de suicidio con dosis
masivas de un preparado de warfarina fabricado para el control
de roedores. Desde entonces, esos anticoagulantes se han con­
vertido en una piedra angular para la prevención de enfermedad
tromboembólica, y se administran a cientos de miles de pacien­
tes cada año. La warfarína es el anticoagulante oral prototipo, y
hasta ahora el que se prescribe con mayo r uencia. Aun así, el
efecto anticoagulante de todos los fá acos de esta clase es si­
milar; difiere principalmente en la otencia y la duración del
efecto.
Propiedades qufmicas. Se han sintet'izaao muchos anticoa­
gulantes como derivados de la 4-hidroxicumarina, y el compuesto
relacionado, indan-I ,3-diona (fig. 54-3). Sólo los derivados de
r
la cumarina se utilizan ampliamente; el residuo 4-hidroxicuma­
.a
rina, con un sustitutivo carbono no polar en la posición 3, es el
om
requisito estructural mínimo para la actividad. Este carbono es
asimétrico en la warfarina (yen el fenprocumón yel acenocu­
marol). Los enantiómeros difieren en cuanto a potencia anticoa­
gulante, metabolismo, eliminación e interacciones con algunos
s.c
otros fármacos (O'Reilly, 1987). Los preparados comerciales de
esos anticoagulantes son mezclas racémicas. No se ha estable­
cido una ventaja de la administración de un enantiómero único.
Propiedades farmacológicas
Mecanismo de acción. Los anticoagulantes orales son
antagonistas de la vitamina K (cap. 63). Los factores de la
coagulación 11, VII, IX Y X, así como las proteínas anti­
coagulantes C y S, se sintetizan principalmente en el híga­
do y no tienen actividad Dialógica a menos que nueve a 12
de los residuos de ácido glutámico aminoterminal estén
carboxilados. Los residuos y-carboxiglutamato (Gla) con­
fieren propiedades de unión a Ca'+ a esas proteínas, que
son esenciales para el armado de un complejo catalítico
eficiente. Esta reacción requiere dióxido de carbono, oxí­
geno molecular, vitamina K reducida y una forma precur­
sora de la proteína blanco que contiene un sitio de recono­
cimiento propeptídico (fig. 54-4). Se cataliza en el retículo
endoplásmico rugoso mediante una proteína de 758 resi­
duos que a últimas fechas se ha purificado, clonado y ca­
racterizado (Morris y col., 1993). La carboxilación se aco­
pla de manera directa con la oxidación de vitamina K en
epóxido.
La vitamina K reducida debe regenerarse a partir del
epóxido para la carboxilación y sintesis sostenidas de pro­
teínas competentes desde el punto de vista biológico. Aun
cuando se conocen pocos detalles acerca de la reductasa o
reductasas específicas comprendidas en el reciclaje de la
vitamina, los anticoagulantes orales bloquean su acción.
La carboxilasa también puede inhibirse con carácter irre­
versible, pero no a las concentraciones terapéuticas que se
alcanzan de los fármacos. Hay otras reductasas que pue­
den catalizar la reacción, pero requieren concentraciones
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1430 Seccíon XII Fármacos con accíon en la sangre y los órganos f¡emaiOpoyéticos

(Y0yO
ayOH
4-hidroxicumarina

O:X�
0111
CH2CCH3 Na

Warfarina sódica Dicumarol

°

r
O:X�

.a
oQ

om
OH 6 2 s °

Fenprocumón Indan-1 ,3-diona

s.c
°
o:x0WC)N02
ico
O � � O ° �OCH3
1
ed

OH CH2CCH31

Acenocumarol Anisindiona
m
es

F;g. 54-J. Fórmulas estructurales de los anticoagulantes orales.

Se incluyen la 4-hidroxicumarina y la indan-I.3-diona para indicar las molé­

nt

culas originales de donde derivan los anticoagulantes orales. Los átomos de

carbón asimétricos en las cumarinas se muestran en azul.
pu
.a

más altas del sustrato epóxido de vitamina K. También son el tiempo que se necesita para que la actividad de cada
menos sensibles a fármacos cumarínicos, lo que puede factor en el plasma alcance un nuevo equilibrio dinámico
w

explicar por qué la administración de suficiente vitamina después de que se inicia o ajusta el tratamiento, depende
ww

K puede contrarrestar dosis incluso grandes de anticoagu­
lantes orales.
La dosis habitual de warfarina (COUMADlN) en adultos
es de 5 a !O mgldía durante dos a cuatro días, seguidos de
2 a !O mg/día según lo indiquen las mediciones del PT o,
en fecha más reciente, de la INR (véase la definición de
INR, y su cálculo, en la sección acerca de valoración de
laboratorio, más adelante). Las dosis terapéuticas de war­
farina disminuyen en 30 a 50% la cantidad total de cada
factor de la coagulación dependiente de vitamina K sinte­
tizado en el hígado; además, las moléculas que se secretan
están subcarboxiladas, lo que da por resultado decremen­
to de la actividad biológica (lO a 40% de lo normal). Las
deficiencias congénitas de las proteínas procoagulantes a
esas cifras causan trastornos hemorrágicos leves. Los an­
ticoagulantes orales no tienen efecto sobre la actividad de
moléculas por completo carboxiladas en la circulación. Así,
de su tasa de depuración individual. Las vidas medias
aproximadas (en horas) son como sigue: factor VII, 6; fac­
tor IX, 24; factor X, 36; factor 11, 50; proteína C, 8, y pro­
teína S, 30. Debido a la vida media prolongada de algunos
de los factores de la coagulación, en particular el factor 11,
el efecto antitrombótico completo después del inicio del
tratamiento con warfarina no se alcanza durante varios días,
aun cuando el tiempo de protrombina puede estar prolon­
gado poco después de la administración, debido a la re­
ducción más rápida de factores de vida media más breve,
en particular el factor VII. No hay selectividad evidente
del efecto de la warfarina sobre ningún factor, particular
de la coagulación dependiente de la vitamina K, aunque el
beneficio antitrombótico y el riesgo hemorrágico del tra­
tamiento pueden correlacionarse con la cifra funcional de
protrombina y, en menor grado, de factor X (Sise y col.,
1958). La actividad de carboxilasa dependiente de vitami-
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Capítulo 54 Allticoagulalltes. tromboliticos y alltiplaquetarios 1431

Coo- -OOC COO- de una hora luego de su administración oral, y las concentracio­

6H2 Glu 'iH Gla nes alcanzan un máximo en dos a ocho horas.
I I
CH. CH2 Distribución. La warfarina está unida casi por completo (99%)

� C02 � a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, y el fármaco

se distribuye con rapidez en un volumen equivalente al espacio
Descarboxi- � Protrombina de albúmina (0.14 Llkg). Las concentraciones en el plasma fetal
protrombina � se aproximan a las cifras maternas, pero no se encuentra warfa­

�� �
rina activa en la leche (al contrario de otras cumarinas e indan­
dionas).
2
CH CH3
Biotransformación y eliminación. En el hígado y los riñones
�R �R la warfarina se transforma en metabolitos inactivos que se ex­

K�2H � �o
cretan en la orina y las heces. La tasa promedio de depuración
respecto del plasma es de 0.045 ml·min-I·kg-I. La vida media
varía de 25 a 60 h, con una media de alrededor de 40 h; la dura­

r
ción de la acción de la warfarina es de dos a cinco días.

.a
NA +Warfari'N'l>.O
O
H y de otros tipos. La lista de

Fig.54-4. Ciclo de la vitamina K: interconversiones metabólicas de la
vitamina K relacionadas con la modificación de las prote{nas que le
dependientes.
om
Interacciones farmacológicas
fármacos y otros factores que pueden influir en la acción de los
anticoagulantes orales es prodigiosa y está en expansión (Griffin
y col., 1988). Cualquier sustancia o padecimiento es potencial­

s.c
SOIl

mente peligroso si altera: 1 ) la captación o el metabolismo del

Las vitaminas KI o K2 se reducen en hidroquinona (KH2). La oxida­ anticoagulante oral o la vitamina K; 2) la síntesis, función o de­
ción del epóxido de vitamina K (KO) está acoplada a la carboxilación
ico
puración de cualquier factor o célula comprendido en la hemos­
del glutamato (Olu) en residuos y-carboxiglutamato (Gla) de protei­
nas precursoras en el retículo endoplásmico. La reacción enzimática
tasia o la fibrinólisis, o 3) la integridad de cualquier superficie
. del epóxido para regenerar la vitamina KH2 es el paso sensible a epitelial. Es necesario pedir a los pacientes que informen la adi­
ed

warfarina. La R en la molécula de vitamina K representa una cadena ción o eliminación de cualquier medicamento, incluso fármacos
lateral fitit de 20 carbonos en la vitamina Kl. y una cadena lateral no prescritos y complementos alimenticios. Algunos de los fac­
preni! de cinco a 65 carbonos en la vitamina Kz. tores descritos con mayor frecuencia que originan un efecto dis­
m

minuido de los anticoagulantes orales comprenden absorción

reducida del fármaco causada por unión a colestiramina en el
es

tubo digestivo; incremento del volumen de distribución y vida

na K ocurre en muchos tejidos, y otras proteínas tienen media breve, a consecuencia de hipoproteinemia, como en el
nt

residuos de Ola. El hueso contiene proteínas dependientes síndrome nefrótico; aumento de la depuración metabólica del
de la vitamina K, de peso molecular bajo (osteocalcina, medicamento por inducción de enzimas hepáticas por barbitúri­
pu

proteína Ola de matriz), que se piensa participan en la mi­ cos, rifampicina, fenilhidantoína o consumo crónico de alcohol;
neralización; asimismo, según se dice, la y-carboxilación ingestión de grandes cantidades de alimentos o complementos
(dependiente de vitamina K) del receptor de 1 ,25-dihidro­ con alto contenido de vitamina K, y cifras aumentadas de facto­
.a

xivitamina D3, influye en su unión a DNA (Sergeev y res de la coagulación durante el embarazo. Por tanto, el PT esta­
rá acortado en casi todas esas situaciones. Se ha informado re­
w

Norman, 1992). La densidad de mineral óseo en adultos

sistencia hereditaria a los anticoagulantes orales, y se han descrito
no cambia con el uso terapéutico de anticoagulantes ora­
ww

defectos de las reductasas de vitamina K microsómicas. Esto

les (Rosen y col., 1993), pero puede alterarse la formación
de hueso nuevo. También se han identificado proteínas
relacionadas con surfactante que contienen residuos Ola,
y sus concentraciones se correlacionan con la actividad de
la carboxilasa dependiente de vitamina K en los pulmones
fetales en crecimiento.
Absorción. La biodisponibilidad de las soluciones de warfari­
na sódica racémica es casi completa cuando el fármaco se admi­
nistra por vía oral, intramuscular, intravenosa o rectal. Ha sobre­
venido hemorragia por contacto repetido de la piel con soluciones
de warfarina utilizadas como raticidas. De cualquier modo, los
distintos preparados comerciales de tabletas de warfarina varían
en cuanto a rapidez de disolución, 10 cual genera cierta varia­
ción de la tasa de absorción y el grado de esta última. Los ali­
mentos en el tubo digestivo también pueden disminuir la tasa de
absorción. La warfarina suele ser detectable en el plasma antes
también puede causar incremento del requerimiento diario de la
vitamina, quizá porque las reductasas alternativas no inhibidas
por los anticoagulantes orales son menos eficaces en el reciclaje
de vitamina K.
Las principales interacciones que suelen citarse como agra­
vantes del riesgo de hemorragia en pacientes que toman anti­
coagulantes orales son el decremento del metaboJismo y el des­
plazamiento desde sitios de unión a proteína, causados por
fenilbutazona, sulfinpirazona, metronidazol, disulfiram, alopu­
rinol, cimetidina, amiodarona o ingestión aguda de etanol. La
deficiencia relativa de vitamina K puede depender de dieta in­
adecuada (p. ej., pacientes recién operados que reciben líquidos
por vía parenteral), en especial cuando está aunada a la elimina­
ción de la flora intestinal por antimicrobianos. Las bacterias del
intestino sintetizan vitamina K, de modo que son fuente impor­
tante de esta vitamina; de ahí que los antibióticos puedan gene­
rar prolongación excesiva del tiempo de protrombina en pacien-
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1432 Sección XII Fármacus CO/l acciólI en la sangre }' los órganos hematopoyÚico,\'
tes bien controlados que reciben warfarina. Además de su efecto
de reducir la flora intestinal, las cefalosporinas que contienen
cadenas laterales heteroCÍclicas también inhiben a la vitamina
epoxidasa (y con ello la carboxilasa). Las concentraciones bajas
de factores de la coagulación pueden depender de alteraciones
de la función hepática, insuficiencia cardiaca congestiva o esta­
dos hipennetabólicos, como hipertiroidismo. Por lo general, esos
factores incrementan la prolongación del PI. Las interacciones
graves que no alteran el PI incluyen inhibición de la función de
las plaquetas por fánnacos como aspirina, y gastritis o ulcera­
ción manifiesta inducida por antiinflamatorios. Los fánnacos
pueden tener más de un efecto; por ejemplo, el c1ofibrato au­
menta la tasa de recambio de factores de la coagulación, e inhi­
be la función plaquetaria. La edad se correlaciona con incre­
mento de la sensibilidad a los anticoagulantes orales.
Toxicidad. La hemorragia es el principal efecto tóxico
de los anticoagulantes orales. Los episodios especialmen­
te graves comprenden sitios donde puede sobrevenir daño
irreversible por compresión de estructuras vitales (p. ej. ,
intracraneal, pericárdica, vaina de nervios o médula espi­
nal) o por hemorragia interna abundante que no se diag­
nostica pronto (p. ej., gastrointestinal, intraperitoneal, re­
ico
troperitoneal). El riesgo de hematoma intracerebral o
subdural en pacientes de más de 50 años de edad que to­
man algún anticoagulante oral durante un periodo prolon­
ed
gado puede aumentar 10 veces (Verstraete y Vermylen,
1988). Los pacientes deben recibir información y supervi­
m
sión adecuadas; cualquier actividad o procedimiento que
pueda causar hemorragia debe considerarse con sumo cui­
es
dado, y se harán arreglos para tratar posibles episodios de
hemorragia. Ante cualquier signo de hemorragia, se debe
nt
suspender la dosis siguiente de anticoagulante, y medir el
PT. Si la hemorragia es menor y autolimitada, es posible
pu
continuar el tratamiento después de ajustar la dosis, o co­
rregir la causa de la respuesta alterada.
.a
La vitamina K¡ (fitonadiona) es un antídoto eficaz en
casos de hemorragia continua o grave. Otros derivados sin­
w
téticos de ella revierten los efectos de los anticoagulantes
orales de modo menos constante, y no deben usarse (Gri­
ww
minger, 1966). Dado que la reversión de la anticoagula­
ción mediante vitamina K¡ requiere síntesis de proteínas
de la coagulación carboxiladas por completo, no hay me­
joría importante de la hemostasia durante varias horas, in­
dependientemente de la vía de administración, y tal vez se
requieran 24 h o más para obtener efecto máximo. Cuando
se necesita una competencia hemostática inmediata, es
posible restituir las concentraciones adecuadas de facto­
res de la coagulación dependientes de la vitamina K me­
diante transfusión de plasma fresco congelado (10 a 20
ml/kg). Se dispone de concentrados preparados a partir de
plasma, altamente enriquecidos con proteínas dependien­
tes de la vitamina K, pero no se recomienda su uso en esta
situación, porque están pensados principalmente para el
tratamiento de deficiencia congénita de factor IX, y sólo
están estandarizados respecto a esa actividad. Casi siem-
pre debe administrarse vitamina K¡ al mismo tiempo que
el plasma, puesto que los factores transfundidos, en parti­
cular el VII, se eliminan de la circulación con mayor rapi­
dez que el anticoagulante oral residual. Esto disminuirá la
necesidad de transfusiones repetidas. Por lo general, bas­
tan 5 a 10 mg de vitamina K¡ por vía oral, subcutánea o
intravenosa, pero algunos pacientes requieren dosis mu­
cho mayores. También puede necesitarse la administración
repetida, en particular en casos de sobredosis, o cuando el
anticoagulante oral tieneyida media prolongada en el pa­
ciente. El uso de vitamina K¡ puede hacer que la respuesta
subsecuente a los anticoagulantes orales sea errática du­
rante días o incluso semanas; de este modo, la anticoagu­
lación después de resolución de un episodio de hemorra­
r
gia puede requerir el uso a corto plazo de heparina u otros
.a
fármacos. Es posible la reversión parcial de la anticoagu.
lación oral para procedimientos menores o electivos, con
om
el uso de dosis más pequeñas de vitamina K¡, pero sólo
deben intentarlo los médicos experimentados. Dada la va­
riabilidad de las vidas medias de los medicamentos y las
s.c
proteínas comprendidos, resultan esenciales la vigilancia
cuidadosa en busca de datos de hemorragia o trombosis, y
las mediciones frecuentes del PT.
La administración de warfarina durante el embarazo
es causa de defectos congénitos y aborto. La ingestión ma­
terna de warfarina durante el primer trimestre puede origi­
nar un síndrome que se caracteriza por hipoplasia nasal
y calcificaciones epifisarias punteadas, que semeja con­
drodisplasia punctata. Se han informado anormalidades
del sistema nervioso central después de exposición duran­
te el segundo y tercer trimestres. Tal vez sobrevengan
hemorragia fetal o neonatal, y muerte intrauterina, aun
cuando las cifras maternas de PT estén dentro del margen
terapéutico. No se usarán anticoagulantes orales durante
el embarazo, pero como se indicó en la sección previa,
en estas circunstancias la heparina puede emplearse lin
riesgos.
La necrosis cutánea inducida por cumarina es una complica-,
ción rara del tratamiento con anticoagulantes orales. Este síndro­
me, que se notó por vez primera en 1 943, se caracteriza por la
aparición de lesiones cutáneas tres a 1 0 días después de que se
inicia el tratamiento. Esta reacción rara se ha observado con dife­
rentes congéneres de la cumarina y la indandiona. En muchos
casos, los pacientes que presentan lesiones durante un periodo de
tratamiento pueden tratarse más tarde sin que ocurran reacciones
similares. La suspensión del tratamiento, en comparación con su
continuación, puede no influir en la gravedad de las lesiones cu­
táneas. Las lesiones son más frecuentes en las extremidades, pero
puede haber afección del tej ido adiposo, el pene, y las mamas
femeninas. Las lesiones se caracterizan por troml},osis disemina­
da de la microvasculatura, y pueden difundir con rapidez; a veces
se hacen necróticas y requieren desbridamiento desfigurante o,
en ocasiones, amputación. A últimas fechas se han informado
casos en sujetos heterocigotos para deficiencia de proteína e o
de proteína S. Dado que la proteína e tiene una vida media más
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breve que Jos otros factores de la coagulación dependientes de la
vitamina K (salvo en factor VII), su actividad funcional disminu­
ye con mayor rapidez en respuesta a la dosis inicial del antago­
nista de la vilamina K. Se ha postulado que la necrosis cutánea
sea manifestación de un desequilibrio temporal entre la proteína
e anticoagulante y uno o más de los factores procoagulantes, y
se exagera en pacientes con deficiencia parcial de proteínas e o
s. Sin embargo, no todos los pacientes con deficiencia heteroci­
gótica de proteína e o S presentan necrosis cutánea cuando se
tratan con anticoagulantes orales, y también puede haber afec­
ción de individuos con actividades nonnales de esas proteínas. A
veces surgen lesiones morfológicamente similares en ausencia
de tratamiento con anticoagulantes orales, especialmente en su­
jetos con deficiencia de vitamina K.
Tres a ocho semanas después de iniciado el tratamiento con
anticoagulantes cumarÍnicos puede aparecer una pigmentación
reversible de tonalidad azul, a veces dolorosa, en las superficies
plantares y los lados de los dedos de los pies, que desaparece
con la presión y disminuye al elevar las piernas (síndrome de
dedos morados); se ha atribuido su origen a émbolos de coleste­
rol liberados de la placa ateromatosa. Otras reacciones poco fre­
cuentes son alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náusea, dia­
rrea, cólicos abdominales y anorexia.
Valoración de laboratorio de la coagulación
y el tratamiento anticoagulante
ed
Antes de iniciar el tratamiento se ordenan pruebas de la­
m
boratorio que, junto con el interrogatorio y el examen fisi­
ca, permitirán descubrir defectos de la hemostasia que
es
podrian hacer más peligrosa la administración de anticoa­
gulantes orales (deficiencia congénita de un factor de la
nt
coagulación, trombocitopenia, insuficiencia hepática o re­
nal, anormalidades vasculares y otras j. Después, se usa el
pu
PT para vigilar la eficacia y el apego a la prescripción.
Los límites terapéuticos para diversas indicaciones clíni­
.a
cas se han establecido de manera empírica y reflejan las
dosi ficaciones que reducen la morbilidad por enfermedad
w
tromboembólica en tanto incrementan lo menos posible el
ww
riesgo de hemorragia grave.
Por lo general, el PT se cuantifica junto con el de una muestra
de plasma testigo, y ambos valores a menudo se infonnan en
términos de un cociente o razón aritmética. El PT está prolonga­
do cuando las concentraciones funcionales de fibrinógeno, factor
V o los factores (dependientes de vitamina K) 11, VII o X están
disminuidos. La sensibilidad a cambios en cada una de esas pro­
teínas depende del método de práctica de pruebas y de la trom­
boplastina usada. Las cifras reducidas de factor IX o de proteí­
nas e o S, no tienen efecto en el PT. La prolongación del PT de
un paciente dado sobre el testigo puede variar mucho entre los
laboratorios. Son causa de variaciones en los resultados: 1 ) mé­
todos de recolección, transporte y almacenamiento de muestras
antes de las pruebas; 2) reactivo tromboplastina; 3) método de
detección de coágulo, y 4) fuente del plasma testigo. En condi­
ciones ideales, se obtiene una muestra en ayuno ocho a 14 h
después de la última dosis.
Capítulo 54 Anticoagulantcs. tromha/íticos y antiplaquetarios 1433
En fecha reciente se han renovado los esfuerzos por estanda­
rizar las pruebas entre los laboratorios. Se ha adoptado el siste­
ma de notificación denominado International Nonnalized Ratio
(razón nonnalizada internacional, INR); desde el punto de vista
conceptual, es la razón entre el PT del paciente y un PT testigo
que se habría obtenido por un método estándar utilizando la trom­
boplastina estándar (humana) primaria de la World Health Orga­
nization. Las mediciones de PT se convierten en mediciones de
INR mediante la ecuación que sigue:
INR=
(- )IS'
PT
-
�
PTref
donde lNR = lntemational Norrnalized Ratio
ISI International Sensitivity Index (índice internacio­
r
=
.a
nal de sensibilidad).
om
La principal consecuencia práctica de la estandarización con­
fonne a la INR es la apreciación de que las tromboplastinas co­
merciales de tejido de conejo (utilizadas ante todo en laAIllérica
s.c
no latina) son relativamente insensibles a reducciones pequeñas
de las actividades de los factores de la coagulación. Esta propie­
dad ha conducido a la administración de dosis mayores de anti­
ico
coagulantes orales que se consideraron óptimas en muchos de
los estudios clínicos originales (donde por lo general se usaron
tromboplastinas de cerebro humano más sensibles). La idea de
conservar un control adecuado mediante prolongación del PT a
1 .4 a 2.5 veces lo normal ha quedado reemplazada por recomen­
daciones más específicas para cada indicación con base en la
lNR. El objetivo típico de la INR es una razón de 2.0 a 3.0 (2:3),
salvo para pacientes con prótesis valvulares. Esto corresponde a
valores deseables de la razón de PT de 1 .2 a 1 .5 si se utiliza
tromboplastina de tejido de conejo, o de 2.0 a 3.0 para la trom­
boplastina humana. Al principio del tratamiento (en especial si
se administra también heparina), la importancia del PT sólo puede
interpretarse con base en la experiencia tanto con el laboratorio
como con el protocolo de tratamiento. La prolongación del PT
no es indicación directa del efecto antitrombótico del tratamien­
to, que puede retrasarse varios días. En un principio se indican
cuantificaciones diarias del PT para protegerse contra la anti­
coagulación excesiva en pacientes con sensibilidad inhabitual;
el intervalo de la práctica de pruebas puede prolongarse de ma­
nera gradual a cada semana y después cada mes para enfennos
bajo tratamiento a largo plazo en quienes los resultados de l3:s
pruebas han sido estables.
Otros anticoagulantes orales
DicumaroI. El dicumarol (dicoumarof), el primero en ais­
larse de los anticoagulantes orales, fue también el primero
en ser empleado en clínica, pero en la actualidad rara vez
se utiliza, porque se absorbe con lentitud y de manera
errática, y en muchos casos genera efectos adversos gas­
trointestinales. Se administra en dosis de sostén de 25 a
200 mgldía. El inicio de acción, según se deduce del PT,
es de uno a cinco días, y su efecto dura dos a 10 días des­
pués de la interrupción.
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1434 Sección XII Fármacos CO/I (1cci(Jn e/1 /a s(/ngre y los (nganos hematopoyéticos
Fenprocumón, acenocumaro[ y biscumacetato de etilo.
Estos compuestos, difíciles de obtener en Estados Unidos,
se prescriben en Europa y otros sitios. El fenprocumón
(MARCUMAR) tiene una vida media plasmática más larga
(cinco días) que la warfarina, así como inicio de acción un
poco más lento y duración más prolongada (siete a 14 días).
Se administra en dosis de sostén diarias de 0.7 5 a 6 mg. En
contraste, el acenocumarol (nicumalona; SINTHROME) tie­
ne vida media más breve ( 10 a 24 h), efecto más rápido en
el PT, y menor duración de acción (dos días). La dosis de
sostén es de I a 8 mg!día. El biscumacetato de etilo (TRO­
MEXAN, otros) rara vez se usa; es difícil de alcanzar anti­
coagulación estable incluso cuando este fármaco se da en
dosis divididas, debido a su vida media muy breve (dos a
tres horas).
Derivados de [a indandiona. La anisindiona (MlRADON)
está disponible para uso clínico en Estados Unidos. Tiene
cinética de acción similar a la de la warfarina; sin embar­
go, no ofrece ventajas claras y puede causar con mayor
frecuencia efectos adversos. La fenindiona (DINDEVAN,
PINDIONE), muy utilizada en otra época, existe todavía en
algunos países. A las pocas semanas de iniciado el trata­
miento puede despertar reacciones de hipersensibilidad
graves, a veces mortales, lo que impide recomendar su uso.
ed
Raticidas. Bromadiolona, brodifacum. difenadiona. clo­
m
rofacinona y pindona son fármacos de acción prolongada
(la prolongación del PT puede persistir semanas). La im­
es
portancia de estos compuestos radica en que se les en­
cuentra en algunos casos de envenenamiento accidental o
nt
intencional.
pu
TROMBOLIT[COS
.a
Fibrinólisis y trombólisis
w
ww
El sistema fibrinolítico disuelve coágulos intravasculares
como resultado del efecto de la plasmina, enzima que di­
giere la fibrina. El plasminógeno, un precursor inactivo,
se convierte en plasmina mediante desdoblamiento de un
enlace peptídico único. La plasmina es una proteasa rela­
tivamente inespecífica, que digiere coágulos de fibrina y
otras proteínas plasmáticas, entre ellas varios factores de
la coagulación. El tratamiento con trombolíticos tiende a
disolver tanto trombos como depósitos de fibrina patoló­
gicos en sitios de lesión vascular. Por tanto, los fármacos
son tóxicos, y producen hemorragia como defecto secun­
dario importante.
El sistema fibrinolítico está regulado de tal modo que se
eliminan trombos de fibrina no deseados, en tanto la fibri­
na en hendas persiste para conservar la hemostasia (Collen
y Lijnen, 1 994). El activador del plasminógeno hístico (t­
PA) se libera a partir de células endoteliales en respuesta a
diversas señales, incluso estasis producida por oclusión
vascular. Se elimina pronto de la sangre o su efecto queda
suprimido por los inhibidores circulantes I y 2 del activa­
dor del plasminógeno; de este modo, ejerce poco efecto
sobre el plasminógeno circulante. El t-PA se une a la fibri­
na y convierte en plasmina al plasminógeno, que también
se une a la fibrina. El plasminógeno y la plasmina se unen
a la fibrina en sitios de unión localizados cerca de sus amino
terminales que tienen alto contenido de residuos de lisina
(véase más adelante); estos sitios también se requieren para
la unión de plasmina al inhibidora,-antiplasmina. Por tanto,
la plasmina unida a fibrina está protegida contra inhibi­
ción. Cualquier plasmina que escapa a este medio local
queda inhibida con rapidez. Algo de a,-antiplasmina está
r
unido de manera covalente a la fibrina, y así protege a esta
.a
última contra lisis prematura. Cuando se administran acti­
om
vadores del plasminógeno para tratamiento trombolítico,
se inicia fibrinólisis masiva, y el control inhibitorio des­
crito queda anulado.
s.c
Plasminógeno. Es una glucoproteína de cadena única que con­
tiene 791 residuos de aminoácidos; se convierten en una protea­
ico
sa activa mediante desdoblamiento en la arginina 560. La molé­
cula contiene sitios de unión que contienen lisina aminotenninal,
de alta afinidad, que median la unión de plasminógeno (o plas­
mina) a la fibrina; esto aumenta la fibrinólisis. Los sitios están
en el dominio "cringle" aminoterminal entre los aminoácidos 80
y 165, Y favorecen también la formación de complejos de plas­
mina COn a2-antiplasmina, el principal inhibidor fisiológico de
la plasmina. Las concentraciones de plasminógeno en el plasma
humano promedian 2 ,uM. Una forma desintegrada del plasmi­
nógeno denominada lis-plasminógeno se une a la fibrina con
mucho mayor rapidez que el plasminógeno intacto.
al·antiplasmina. Es una glucoproteína compuesta de 452 re­
siduos de aminoácidos. Forma un complejo estable con plasmi­
na, con lo que la inactiva. Las concentraciones plasmáticas de
a¡-antiplasmina ( 1 mM) bastan para inhibir alrededor de 50%
de la plasmina potencial. Cuando ocurre activación masiva del
plasminógeno. el inhibidor se agota y la plasmina libre causa un
"
"estado lítico sistémico en el cual hay alteraciones de la he­
mostasia. En dicho estado, se destruye el fibrin6geno, y los pro­
ductos de la desintegracíón del mismo alteran la formacíón de
fibrina, con lo que incrementan la hemorragia de heridas. La U2-
antiplasmina inactiva a la plasmina de manera casi instantánea,
en tanto los sitios de unión a la lisina en la plasmina no estén
ocupados por fibrina u otros antagonistas, como ácido aminoca­
proico (ácido 6-aminocaproico, véase más adelante).
Estreptocinasa. La estreptocinasa (KASIKINASE) es una
proteína de 47 kDa producida por estreptococos p-hemo­
líticos. No tiene actividad enzimática intrínsec,a, pero for­
ma un complejo estable, no covalente, a razón de 1: 1, con
el plasminógeno. Produce un cambio de conformación que
expone el sitio activo en el plasminógeno que desdobla la
arginina 560 sobre moléculas de plasminógeno libres para
formar plasmina libre.
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Capítulo 54
Para superar los anticuerpos plasmáticos dirigidos con­
tra la proteína es necesario administrar una dosis de satu­
ración de estreptocinasa (250 000 U; 2.5 mg) por vía in­
travenosa. E�os anticuerpos inactivadores se originan por
infecciones estreptocócicas previas. La vida media de la
estreptocinasa (una vez que se agotan los anticuerpos) es
de alrededor de 40 a 80 min (Battershill y col., 1994). La
a,-antiplasmina no inhibe el complejo de estreptocinasa­
plasminógeno. Las concentraciones de anticuerpos difie­
ren mucho entre los individuos, pero esta probabilidad
variable tiene poca importancia clínica cuando se admi­
nistra estreptocinasa en las grandes dosis que se utilizan
en la actualidad para lograr trombólisis coronaria. Las re­
acciones adversas (además de los problemas de hemorra­
gia que son comunes a todos los fibrinolíticos) incluyen
reacciones alérgicas, rara vez anafilaxia y fiebre.
Para trombólisis coronaria se usa también un complejo de
estreptocinasa-plasminógeno (anistreplasa; EMINASE), en el cual
el lis-plasminógeno está acilado en su serina de sitio catalítico
(ISIS-3, 1 993). El grupo acilo se hidroliza in vivo. lo que permi­
te que el complejo se una a la fibrina antes de la activación, y
esta modificación confiere cierta especificidad por coágulos so­
ico
bre el proceso fibrinolítico. Sin embargo, cuando este fármaco
se aplica en inyección rápida en la dosis recomendada para
trombólisis coronaria (30 U), sobreviene fibrinólisis sistémica
ed
notoria.
m
Activador del plasminógeno hístico (t-PA). Esta serina
proteasa, que contiene 527 residuos de aminoácidos, es
es
mal activador del plasminógeno cuando no existe fibrina
(Collen y Lij nen, 1 994). El topA se enlaza a la fibrina por
nt
medio de sitios de unión a lisina en su amino terminal, y
activa al plasminógeno unido con una rapidez varios cien­
pu
tos de veces mayor que al plasminógeno en la circulación.
Los sitios de unión a lisina en el toPA están en un dominio
.a
"dedo", que es homólogo a sitios similares en la fibronec­
tina. En situaciones fisiológicas (concentraciones de topA
w
de 5 a lO ng/mi), la especificidad del topA para la fibrina
limita la formación sistémica de plasmina y la inducción
ww
de un estado lítico sistémico. Con todo, durante el uso te­
rapéutico de toPA, las concentraciones aumentan entre 300
y 3 000 ng/ml. Dicho compuesto se depura primordialmente
por metabolismo hepático, y la vida media de la proteína
es de cinco a 10 mino El t-PA es eficaz para lisar trombos
como parte del tratamiento de infarto agudo de miocardio.
El topA (alteplasa; ACTIVASE) se produce mediante tecno­
logía de DNA recombinante. El régimen que hoy se reco­
mienda ("acelerado") para trombólisis coronaria consiste
en una inyección intravenosa rápida de 1 5 mg, seguida de
0.75 rng/kg de peso corporal durante 30 min (sin exceder
de 50 mg), y 0.5 mg/kg (hasta una dosis acumulada de 35
mg) durante la hora siguiente. Uno de los efectos adversos
es hemorragia, como se explica más adelante. El t-PA es
caro; cuesta varias veces más que la estreptocinasa por
dosis terapéutica.
Anticoagulantes, tromholíticos y antiplaquetarios 1435
Urocinasa. La urocinasa (ABBOI(lNASE) es una serina pro­
teasa de dos cadenas que contiene 4 1 1 residuos aminoáci­
dos. Se aísla de células de riñón humano en cultivo. Tiene
vida media de 1 5 a 20 min, y se metaboliza en el hígado.
Los regímenes de dosificación recomendados incluyen una
dosis intravenosa de saturación de I 000 a 4 500 Ulkg,
seguida de administración continua de 4 400 Ulkg/h du­
rante periodos variables. El interés actual por la urocinasa
es limitado, puesto que adolece de las mismas desventajas
que los otros dos trombolíticos disponibles. Al igual que la
estreptocinasa, carece de especificidad por la fibrina y, por
tanto, induce con facilidad un estado lítico sistémico; al
igual que el toPA, es muy cara. La saruplasa (prourocinasa;
urocinasa de cadena única) muestra selectividad por coá­
r
gulos al unirse a la fibrina antes de la activación. Se en­
.a
cuentran en investigación las aplicaciones de la saruplasa
como trombolítico.
om
Toxicidad hemorragípara del tratamiento trombolí­
tico. El principal efecto tóxico de todos los trombolíti­
s.c
cos es la hemorragia, que depende de dos factores: 1) la
lisis de fibrina en "trombos fisiológicos" en sitios de le­
sión vascular, 2) un estado lítico sistémico derivado de la
formación sistémica de plasmina, que produce fibrinoge­
nólisis y destrucción de otros factores de la coagulación
(en especial V y VIII). La toxicidad real de la estreptoci­
nasa, la urocinasa y el activador del plasminógeno hístico
(t-PA) es dificil de valorar. En los primeros estudios clíni­
cos muchos episodios de hemorragia se debieron a lo pro­
longado y traumático del tratamiento establecido. Casi to­
dos los estudios para valorar la trombólisis comprenden
heparinización sistémica concurrente, que también contri­
buye a complicaciones hemorrágicas.
En el cuadro 54-1 se señalan las contraindicaciones del
tratamiento fibrinolítico. No procede su aplicación en nin­
guna de las situaciones ahí mencionadas, y debe evitarse
todo procedimiento que requiera penetración corporal (p.
ej. , cateterismo cardiaco, gases arteriales). Si se utiliza
heparina junto con estreptocinasa o toPA, sobrevendrá he­
morragia grave en 2 a 4% de los casos. La hemorragia
Cuadro 54-1 . Contraindicaciones para el tratamiento
trombolítico
1 . Intervención quirúrgica en los 1 0 días previos, incluso biopsia de
órganos, punción de vasos no compresibles, traumatismo grave,
reanimación cardiopulmonar.
2. Hemorragia gastrointestinal profusa en los tres meses previos
3. Antecedente de hipertensión (presión diastólica > 1 1 0 mm Hg)
4. Hemorragia activa o trastorno hemorrágico
5. Enfermedad cerebrovascular previa o padecimiento intracraneal
activo
6. Disección aórtica
7. Pericarditis aguda
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1436 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos
intracraneal es, con mucho, el problema más grave; ocurre
en a1rededor de 1 % de los enfermos, con frecuencia simi­
lar para los tres trombolíticos. A pesar de que el t-PA es
relativamente específico de fibrina, con este medicamento
la hemorragia es igual de frecuente que con los otros, qui­
zá por ser más eficaz que los otros dos compuestos para
disolver "trombos fisiológicos", lo que, a pesar de menos
lisis sistémica, puede hacer más grave la hemorragia en
sitios de lesión. En grandes estudios recientes acerca de la
estreptocinasa en los que no se utilizó de manera sistemá­
tica heparina, la incidencia de hemorragia grave fue muy
baja (menos de 1 %). Cuando la estreptocinasa se utiliza
como en esos regímenes, la toxicidad puede ser tan baja
que se anulen las contraindicaciones señaladas en el cua­
dro 54-1 (p. ej., hipertensión). El estudio GUSTO (GUS­
TO Investigators; 1993) sugiere que la heparina aplicada
por vía intravenosa mejora los resultados de la trombólisis
durante un régimen en donde se use activador del plasmi­
nógeno hístico.
Está claro que el riesgo de hemorragia disminuye cuan­
do se utilizan trombolíticos para tratar infarto de miocar­
dio, en comparación con embolia pulmonar o trombosis
venosa. Una diferencia importante en esos regímenes es la
duración del tratamiento. Un trombolítico se administra
durante una a tres horas en caso de infarto, y aunque se
ed
han utilizado esquemas de 12 a 7 2 h para tratar enferme­
dad venosa, quizá no deban emplearse tratamientos tan
m
largos. Estudios recientes señalan que la administración
concurrente de dosis bajas de aspirina mejora la eficacia
es
del tratamiento trombolítico de infarto. Se investiga la par­
ticipación de otros antiplaquetarios, y regímenes de dosi­
nt
ficación alternativos.
pu
Acido aminocaproico. El ácido aminocaproico (AMICAR) es
un análogo de la lisina que se une a sitios de unión de esta últi­
.a
ma en el plasminógeno y la plasmina, lo que impide la unión del
plasminógeno a la fibrina blanco. Por tanto, el ácido aminoca­
w
proico es un inhibidor potente de la fibrinólisis, y puede revertir
estados que se relacionan con fibrinólisis excesiva. Si bien se ha
ww
utilizado en diversos padecimientos hemorrágicos. no genera be­
neficio claro (Marder y col., 1987). El principal problema de
este método es que los trombos que se forman durante el trata­
miento no se lisan. Por ejemplo, en pacientes con hematuria, la
obstrucción ureteral por coágulos puede originar insuficiencia
renal después del tratamiento con ácido aminocaproico. Este
último se ha utilizado para reducir la hemorragia después de in­
tervención quirúrgica prostática y luego de exodoncias en he­
mofilícos. Hay dudas en cuanto a la importancia clínica de la
hemorragia reducida en esas situaciones. El uso de ácido amino­
caproico para tratar otros trastornos hemorrágicos no ha dado
buen resultado, sea por su beneficio limitado o por trombosis (p.
ej. , después de hemorragia subaracnoidea). El ácido aminoca­
proico se absorbe con rapidez por vía oral, y 50% se excreta sin
cambios en la orina en el transcurso de 1 2 h. Por lo general, se
aplica una dosis de saturación de 4 a 5 g durante una hora, segui­
da de administración intravenosa lenta de 1 glh hasta controlar
la hemorragia. No deben darse más de 30 g en un lapso de 24
horas. Algunas veces el fármaco causa miopatía y necrosis de
músculo.
ANTIPLAQUETARJOS
Las plaquetas establecen el tapón hemostático inicial en
sitios de lesión vascular. También participan en reacciones
que culminan en aterosclerosis y trombosis patológica, se­
gún señalan múltiples estudios efectuados en animales.Así,
se han utilizado antagonistas de la función plaquetaria con
el fin de prevenir trombosis y alterar la evolución natural
de la vasculopatía aterosclerótica.
r
Aspirina (ácido acetilsalicílico). Los procesos que incluyen
.a
trombosis, inflamación, cicatrización y alergia están regulados
por metabolitos oxigenados del araquidonato y ácidos grasos
om
poliinsaturados relacionados, que en conjunto se denominan
eicosanoides. La inhibición de la síntesis de estos metabolitos
es la base de los efectos de muchos fármacos terapéuticos, entre
s.c
ellos analgésicos, antiinflamatorios y antitrombóticos (caps. 26
y 27).
En las plaquetas, el principal producto de la ciclooxigenasa
ico
es el tromboxano Az, inductor lábil de agregación plaquetaria, y
potente vasoconstrictor. La aspirina impide la producción de
tromboxano A2 mediante acetilación covalente de un residuo
serina cerca del sitio activo de la ciclooxigenasa, la enzima que
produce el precursor endoperóxido CÍclico del tromboxano A2•
Dado que las plaquetas no sintetizan proteínas nuevas, el efecto
de la aspirina en la ciclooxigenasa plaquetaria es permanente;
dura toda la vida de la plaqueta (siete a l O días). De este modo,
las dosis repetidas de aspirina tienen un efecto acumulativo en
la función plaquetaria. Cuando se toman 1 60 mg de aspirina a
diario se logra inactivación completa de la ciclooxigenasa pla­
quetaria. Por tanto, la aspirina tiene eficacia máxima como
antitrombótico en dosis mucho menores que las necesarias para
otros efectos del fármaco. Muchos estudios indican que la aspi­
rina, utilizada como antitrombótico, tiene eficacia máxima en
dosis de 160 a 320 mgldía (Antiplatelet Trialists' CoIlaboration,
1 994a). Dosis más altas no mejoran la eficacia e incluso pueden
reducirla, debido a inhibición de la producción de prostaciclina,
lo cual se evita en gran parte al utilizar dosis bajas. Las dosis
altas también aumentan la toxicidad, que se manifiesta especial­
mente por sangrado.
Otros inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides se han
valorado como antitrombóticos potenciales, en especial los in­
hibidores de la tromboxano sintetasa. Esos fármacos ofrecen la
ventaja teórica de inhibir la producción de tromboxano A2 sin
suprimir la síntesis de prostaciclina, un eicosanoide antitrombó­
tico producido por el endotelio vascular. No obstante, esos fár·
macos permiten que se acumulen intermediarios de endoperóxido
cíclicos, que por sí solos estimulan la agregación plaquetaria.
Por tanto, estos fármacos han sido relativamente ineficaces, y
no se equiparan a la aspirina en términos de CO&tlY, seguridad y
eficacia.
Dipiridamol. El dipiridamol (PERSANTINE) es un vasodilatador
que, en combinación con la warfarina, inhibe la fonnación de
émbolos en válvulas cardiacas protésicas y, en combinación con
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Capítulo 54
la aspirina, reduce la trombosis en pacientes con enfennedades
trombóticas. Por sí solo, el dipiridamol ofrece poco o ningún be­
neficio; en realidad, en estudios en los cuales un régimen de
dipiridamol más aspirina se comparó con esta última sola, aquél
no proporcionÓ efecto beneficioso adicional (Antiplatelet Trialists'
Collaboration, 1 994a, b, c). El dipiridamol interfiere con la fun­
ción plaquetaria al incrementar la concentración celular de ade­
nosina 3',5'-monofosfato (AMP cíclico). Este efecto se encuen­
tra mediado por inhibición de la nucleótido fosfodiesterasa cíclica,
o por bloqueo de la captación de adenosina, que actúa en los re­
ceptores A2 de esta última para estimular a la adenilil ciclasa pla­
quetaria, o por ambos efectos. El único uso recomendado en la
actualidad del dipiridamol está en la profilaxia primaria de trom­
boembolia en pacientes con prótesis valvulares cardiacas; el fár­
maco se administra en combinación con warfarina.
Ticlopidina. La ticlopidina (TICLlD) es una tienopiridina que
inhibe la función plaquetaria al inducir un estado de tipo trom­
basténico (DiMinno y col., 1 985). Interactúa con la glucoproteí­
na plaquetaria lIb/I1la de una manera desconocida, para inhibir
la unión del fibrinógeno a plaquetas activadas. La glucoproteína
I1b/llla es un receptor del fibrinógeno que se enlaza a las pla­
quetas por medio de este último para formar un tapón agregado;
dicho efecto permite la retracción del coágulo. De este modo, la
ticlopidina inhibe la agregación plaquetaria y la retracción del
ico
coágulo. Dicho fármaco prolonga el tiempo de sangrado en plan­
tilla; el efecto máximo sólo se observa después de varios días de
tratamiento; la función plaquetaria anormal persiste varios días
ed
luego de que la medicación se suspende. Tal vez algún metabolito
de la ticlopidina sea el compuesto antitrombótico activo, dado
m
que el medicamento es relativamente ineficaz para inhibir la
agregación plaquetaria cuando se añade a plaquetas in vitro, en
es
comparación con sus efectos sobre plaquetas obtenidas de pa­
cientes a quienes se trata con el fármaco. Este último no tiene
nt
efecto en el metabolismo de eicosanoides, y debe actuar de ma­
nera independiente de la aspirina. Sin embargo, hasta la fecha
pu
esos medicamentos no se han probado en combinación. En la
actualidad, la ticlopidina se utiliza para prevenir trombosis en
casos de enfennedad vascular cerebral y arteriopatía coronaria.
.a
Son efectos adversos hemorragia, náusea y diarrea en 10% de
los pacientes, así como neutropenia grave en alrededor de 1 %.
w
Se recomienda la ticlopídina cuando hay intolerancia a la aspirina.
ww
APLICACIONES TERAPEUTICAS
DE ANTICOAGULANTES,
TROMBOLITICOS y
ANTIPLAQUETARIOS
En el caso de enfermedades tromboembólicas específicas,
a menudo no se tiene la información necesaria para orien­
tar la terapéutica, o bien, es incompleta o contradictoria.
En el caso del tratamiento profiláctico para enfermedad
trombótica arterial, la frecuencia relativamente baja de
fenómenos que sirven como puntos terminales (infarto de
miocardio, apoplej ía, muerte) requiere que en los estudios
se utilicen grupos muy grandes de enfermos para alcanzar
resultados estadísticamente significativos. El uso de los
Anticoagulantes, trombolíticos y antiplaquetarios 1437
fármacos que se estudian en este capítulo, en particular
los trombolíticos y los anticoagulantes, conlleva un riesgo
sustancial de hemorragia, e importante de muerte. Así, la
valoración del riesgo/beneficio percibido de un régimen
particular depende de las características de cada paciente,
y puede no concordar con lo que se recomienda para la
población general (American College, 1992).
Tromboembolia venosa. Tratamiento. El objetivo de la te­
rapéutica de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmo­
nar es la prevención de embolia pulmonar recurrente y mortal.
Para el tratamiento inicial se requiere heparina, por su pronto
inicio de acción (Brandjes y col., 1 992). Se aplica una dosis de
5 000 U por vía intravenosa rápida, seguida de administración
continua de 32 000 U durante 24 h, o de inyección subcutánea
r
de 1 7 500 U cada 1 2 h, ajustando las dosis para conservar el
.a
aPTT en cifras terapéuticas. El tratamiento con heparina por lo
general se continúa cinco a 1 0 días, y se superpone con la tera­
om
péutica con warfarina durante cuatro a cinco días. En la mayoría
de los enfermos puede iniciarse a la vez el tratamiento con hepa­
rina y warfarina. La heparina no afecta mayormente el tiempo
s.c
de protrombina. Por tanto, es posible vigilar el efecto anticoagu­
lante de la warfarina mediante el tiempo de protrombina mien­
tras se continúa la administración de heparina. Una vez que el
tiempo de protrombina se encuentra dentro del margen terapéu­
tico, es posible suspender la heparina. Ante embolia pulmonar o
trombosis ileofemoral muy extensa, puede estar indicado un
periodo más largo de tratamiento con esta última. Es indispen­
sable la anticoagulación rápida y eficaz, y se han publicado
algoritmos validados para alcanzar el límite terapéutico de la
heparina, y conservarlo (Hull y col, 1 992b, Raschke y col., 1 993).
Pruebas crecientes sugieren que las formas de heparina de
peso molecular bajo (HPMB) pueden reemplazar en última ins­
tancia a la heparina no fraccionada estándar, en el tratamiento
de trombosis venosa. Esos fánnacos nuevos ofrecen la ventaja
de la administración subcutánea de dosis fijas (una o dos veces
al día) sin vigilancia o ajuste de la dosis. Estudios recientes indi­
can que las heparinas de peso molecular bajo son al menos igual
de eficaces que la forma no fraccionada para prevenir trombosis
recurrente, con un riesgo de hemorragia similar o más bajo (Hull
y col., 1 992a, Prandoni y col., 1 992).
Se han usado trombolíticos para tratar embolia pulmonar y
trombosis venosa profunda. Hasta ahora, ningún estudio ha mos­
trado mortalidad reducida después del tratamiento trombolítico
de embolia pulmonar, y queda por establecer la eficacía de la
trombólisis en la prevención de insuficiencia venosa, así como
de signos y síntomas posflebíticos.
Un comité de opinión ha recomendado tres meses de trata­
miento anticoagulante luego de un episodio inicial de embolia
pulmonar y trombosis venosa profunda proximal o aislada de la
vena de la pantorrilla (American College, 1 992). En sujetos con
tromboembolia recurrente o con un factor de riesgo persistente
(p. ej., inmovilización), es apropiada la anticoagulación más pro­
longada. La warfarina (INR 2 a 3) se utiliza con mayor frecuen­
cia para anticoagulaci6n a largo plazo, aunque I�
heparina en
dosis ajustadas por vía subcutánea parece ser igual de eficaz
(Hull y col., 1982)
Prevención. Dada la morbilidad y mortalidad relacionadas con
el tratamiento de trombosis venosa establecida, se han hecho
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1438 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematupoyéticos
considerables esfuerzos por identificar métodos de prevención
eficaces. El tratamiento profiláctico apropiado se basa en el riesgo
de tromboembolia, así como en el costo y la morbilidad relacio­
nados con el uso de la intervención preventiva misma (Hull y
col., 1986),
La incidencia de tromboembolia venosa en pacientes con ries­
go bajo (intervención quirúrgica menor en mayores de 40 años,
o una operación no complicada en pacientes de menos de 40
años de edad sin más factores de riesgo de trombosis) es tal, que
se encuentra indicada la ambulación temprana. La heparina por
vía subcutánea en dosis bajas (5 000 U cada 1 2 h) resulta eficaz
para prevenir tromboembolia en pacientes con riesgo moderado
(intervención quirúrgica general que dura más de 30 min en su­
jetos de más de 40 años de edad, infarto de miocardio, insufi­
ciencia cardiaca congestiva) y, salvo por una mayor incidencia
de hematoma de la herida, no se relaciona con incremento del
riesgo de hemorragia en pacientes que se someten a interven­
ción quirúrgica genera1. Otras medidas de prevención indicadas
en individuos con riesgo moderado son: medias elásticas de com­
presión graduada, o compresión neumática intermitente (CNI)
externa de las piernas. En casos de intervención quirúrgica ge­
neral de riesgo más alto (individuos de más de 40 años de edad
con otros factores de riesgo trombóticos, que van a someterse a
operaciones mayores) se recomienda heparina en dosis bajas
(5 000 U cada ocho horas) o heparina de peso molecular bajo.
Los enfermos en mayor riesgo, propensos a complicaciones de
la herida (p. ej., hematoma o infección), pueden recibir como
ed
presión neumática intermitente con fines de profilaxia. En pa­
cientes con riesgo muy alto que se someterán a intervención qui­
rúrgica general, y que tienen múltiples factores de riesgo
m
trombóticos, se ha sugerido compresión neumática intermitente,
es
combinada con profilaxia con heparina en dosis bajas (5 000 U
cada ocho horas), heparina de peso molecular bajo, o dextrán.
La heparina en dosis bajas y la de peso molecular bajo consti­
nt
tuyen recursos profilácticos eficaces en pacientes con apoplejía
isquémica y parálisis de las extremidades inferiores; se recomien­
pu
da heparina común o de peso molecular bajo, por vía subcutánea
en dosis ajustadas, en sujetos con lesión aguda de la médula espi­
.a
nal que presentan parálisis. La warfarina y la compresión neumá­
tica intermitente también pueden ser eficaces en esos padecimien­
w
tos. Dicho tipo de compresión se prefiere para neurocirugía
intracraneal y otras situaciones relacionadas con alto riesgo de
ww
hemorragia (p. ej., cirugía ocular, anestesia espinal).
Se ha demostrado que la warfarina, la heparina de peso mole­
cular bajo y la heparina normal por vía subcutánea en dosis ajus­
tadas, son los compuestos más eficaces para profilaxia en pa­
cientes que se someterán a reemplazo total de cadera, y se
recomienda compresión neumática intermitente para interven­
ciones quirúrgicas de rodilla. La warfarina o la heparina de peso
molecular bajo también es apropiada para pacientes con fractu­
ras de cadera. En esos pacientes de alto riesgo es dificil prevenir
la tromboembolia, y si bien las medidas profilácticas disminu­
yen la incidencia de esta última en comparación con tratamiento
nulo, el riesgo de tromboembolia permanece sustancial. Así, al­
gunos investigadores recomiendan pruebas de detección siste­
máticas para trombosis venosa profunda, además de tratamiento
profiláctico en pacientes seleccionados.
El metaanálisis de los estudios disponibles sugiere que el tra­
tamiento antiplaquetario profiláctico reduce la incidencia de trom­
bosis venosa profunda y embolia pulmonar (Antiplatelet Trialists'
Collaboration, 1 994c). Queda por establecer la eficacia de ese
tipo de tratamiento en contraposición con anticoagulación o en
combinación con ésta.
Infarto de miocardio. En todo paciente con infarto agudo debe
considerarse el tratamiento trombolitico por vía intravenosa con
estreptocinasa, activador del plasminógeno hístico o anistreplasa,
puesto que esos medicamentos son eficaces tanto para preservar
la función cardiaca como para reducir la mortalidad. En el nú­
mero limitado de centros donde se cuenta con instalaciones y
personal, la angioplastia inmediata es un tratamiento equivalen­
te importante, en particular en sujetos con características de alto
riesgo (Grines y col., 1993; de Boer y col., 1 994).
Cuando se incluyen en estudios controlados, los pacientes con
electrocardiogramas normales o sólo depresión del segmento ST
r
no han recibido beneficio del tratamiento trombo lítico. El valor
.a
terapéutico relativo de este último es mayor cuanto más tempra­
no se le administre una vez iniciados los síntomas. La trombólisis
om
aún puede resultar beneficiosa en personas que se presentan des­
pués de seis horas, en particular aquéllas con infartos anteriores
o grandes, pero la razón relativa de beneficio/riesgo es más baja,
s.c
y el tratamiento ha de individualizarse.
Estudios iniciales sugirieron que el activador del plasminó­
geno hístico (t-PA) abrió coronarias con mayor rapidez y efica­
ico
cia que otros trombolíticos, pero dos estudios grandes subse­
cuentes, el GISSI-2 e IS1S-3, no mostraron que el t-PA produjo
mejor resultado clínico que la estreptocinasa (The Intemational
Study Group, 1 990; ISIS-3, 1993). En el estudio Global Utiliza­
tíon of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for
Occluded Coronary Arteries (GUSTO), efectuado en 1993, se
comparó de nuevo el t-PA con estreptocinasa, pero se usó un
programa de t-PA "acelerado", "con carga frontal" (véase an­
tes), con administración concomitante de heparina por vía intra­
venosa (administración rápida de 5 000 U, seguida de 1 000 VI
h; GUSTO Investigators, 1993). Otros grupos de pacientes reci­
bieron estreptocinasa ( 1 .5 millones de U) durante 60 min, con
heparina por vía intravenosa o subcutánea ( 1 2 500 U cada 12
horas), o una combinación de estreptocinasa (1 000 000 U) Y t­
PA ( S 90 mg) y heparina por vía intravenosa. Todos los pacien­
tes recibieron aspirina ( 1 60 a 325 mg/día). A los 30 días, la mor­
talidad fue de 6.3% para el t-PA; promedió 7.3% para los dos
regímenes de estreptocinasa más heparina, y 7% para el régi­
men combinado de estreptocinasa más t-PA. Las tasas de apo­
plejía hemorrágica fueron de 0.72, 0.52 Y 0.94%, respectivamen­
te, pero un punto terminal combinado de muerte o apoplejía
causante de minusvalidez siguió mostrando ventaj a del t-PA
(6.9%) sobre la estreptocinasa (7.8%).
"
A pesar de que en el estudio GUSTO el régimen "acelerado
con activador del plasminógeno hístico (t-PA) mostró sobre la
estreptocinasa una ventaja de 1 % en cuanto a mortalidad, per­
siste la controversia respecto al régimen trombolítico óptimo.
Las críticas se orientan hacia el mayor costo del t-PA, posible
distorsión de los resultados por el diseño de estudio de "etiqueta
visible", la tasa un poco más alta de angioplastia e intervención
quirúrgica de rescate en el grupo que recibió t;..pA, y la falta
manifiesta de ventaja de este último en subgru'pos importantes:
por ejemplo, pacientes de más de 75 años de edad (en quienes el
riesgo de apoplejía hemorrágica con t-PA estuvo en particular
aumentado) o los que se presentan más de cuatro horas después
del inicio de los síntomas. Sin embargo, la potencia estadística
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Capítulo 54
en el análisis de subgrupos puede estar limitada por su tamaño.
Además, tratar con algún trombolítico a los pacientes que pre­
sentan infarto agudo tiene más importancia que cuál fármaco
reciben. , Fibrilación auricular.
Se ha demostrado que la aspirina mejora la supervivencia
cuando se utiliza sola o como coadyuvante para el tratamiento
con estreptocinasa (ISIS-2, 1 988). La adición de heparina, por
vía subcutánea o por vía intravenosa lenta y constante, a la com­
binación de aspirina y estreptocinasa, no es claramente benefi­
ciosa. En contraste, la administración simultánea de heparina
por vía intravenosa puede sumarse a la eficacia de una combina­
ción de aspirina más t-PA.
La tasa de reoclusión tardía después de tratamiento trombolí­
tico es alta (Meijer y col., 1993). El tratamiento con aspirina se
utiliza de manera profiláctica para prevenir reoclusión, y en el
Warfarin-Aspirin Reinfarction Study, que se encuentra en mar­
cha, se está valorando una combinación de aspirina y warfarina
En ausencia de tratamiento trombolítico, los pacientes con
infarto agudo deben recibir aspirina (160 a 325 mgldía), y al
menos heparina en dosis bajas (7 500 U por vía subcutánea cada
12 h) para profilaxia de trombosis venosa profunda. La inciden­
cia de embolia cerebral en caso de infarto agudo es de 3 a 4%, y
más de 90% de esas apoplejías ocurren en sujetos con infartos
anteriores transmurales (de los cuales una proporción grande
ico
presenta trombos murales). Otros factores de riesgo de embolia
comprenden infarto grande, insuficiencia cardiaca, aneurisma
ventricular, y fibrilación auricular. De este modo, se recomienda
ed
que esos pacientes complicados se traten con dosis completas
de heparina, seguidas de tratamiento con warfarina (INR de 2 a
3) durante tres meses, periodo en el que casi todos los émbolos
m
aparecen en pacientes no tratados.
es
Angina inestable. Quienes la presentan tienen una mortali­
dad anual de 4%, y tasa de infarto de 5%; en sujetos con angina
nt
inestable los riesgos son de t O Y de 8 a 1 0%, respectivamente.
Se ha demostrado que la aspirina (325 mg/día) disminuye en
pu
51 % el riesgo de infarto agudo, y en 5 1 % la mortalidad total
(Lewis y col., 1983). La heparina en dosis completas parece ser
.a
aún más eficaz que la aspirina durante la fase aguda de angina
inestable (Theroux y col., 1 993), y un estudio reciente sugiere
w
que el tratamiento óptimo puede consistir en aspirina ( 1 60 mg/
día) combinada con heparina, seguida de warfarina (INR de 2 a
ww
3) (Cohen y col., 1 994).
Injertos de derivación con vena safena. El tratamiento anti­
plaquetario aminora el riesgo de oclusión de injertos de vena
safena, y una dosis "baja" de aspirina (325 mgldía) es igual de
eficaz que una alta (975 mg/día) o que la combinación de aspiri­
na y dipiridamol . En el caso de la aspirina, las tasas de oclusión
son similares cuando se inicia antes de la intervención quirúrgi­
ca o hasta seis horas después de ésta, pero la incidencia de he­
morragia aumenta con la administración preoperatoria (Goldman
y col., 1991).
Angioplastia coronaria translurninal percutánea. El trata­
miento con heparina en dosis completas, que se inicia con 1 0 000
U por vía intravenosa rápida, y que se continúa durante cuatro a
24 h, es una práctica estándar en pacientes que se someterán a
angioplastia. La aspirina iniciada un día antes de la operación
reduce la trombosis perioperatoria, y debe continuarse por tiem-
Antícoagulal1tes. tromhoiíticos .1' antiplaqlletarios 1439'
po indefinido, debido a su efecto beneficioso en la arteriopatía
coronaria.
La presentan más de 50% de los pa­
cientes con embolia cerebral. En la mayoría de esos enfermos la
cardiopatía fundamental no es valvular. El riesgo de apoplejía
de origen isquémico ante fibrilación auricular aumenta con la
edad, con riesgo acumulativo de 35% durante el lapso de vida
del paciente. No obstante, sólo una porción de esas apoplejías
es de origen embólico; el resto se debe a aterosclerosis cerebro­
vascular. El riesgo relativo de apoplejía en sujetos con fibrila­
ción auricular no reumática depende de la presencia de antece­
dentes de hipertensión, insuficiencia cardiaca en el transcurso
de los tres meses anteriores, o tromboembolia previa. En ausen­
cia de esos factores, el riesgo de apoplejía es de 2.5% al año;
con un factor de riesgo, es de 7.2% al año, y con dos o más
r
.a
factores, de 1 7.6% al año (Stroke Prevention inAtrial Fibrillation
Investigators, 1 992). El riesgo de apoplejía también está aumen­
om
tado desde 1 % al año en sujetos sin factores de riesgo clínicos y
un ECG normal, hasta 5% en pacientes con agrandamiento de la
aurícula izquierda o disfunción del ventrículo izquierdo demos­
s.c
trada en el ecocardiograma.
Los resultados combinados de varios estudios con asignación
aleatoria muestran que la warfarina disminuye 68% el riesgo de
apoplejía en pacientes con fibrilación auricular no reumática (a
1 .4% por año), con una incidencia excedente de hemorragia im­
portante (incluso intracraneal) de sólo 0.3% al año. Con todo, la
mayoria de los enfermos en esos estudios tuvo menos de 75 años
de edad, y más de 50% de los pacientes elegibles quedaron ex­
cluidos por el riesgo de hemorragia. La intensidad del tratamiento
con warfarina en esos estudios varió de 1 . 5 a 4.5 INR, pero no
hay pruebas de que una INR blanco de más de 2 a 3 sea más
eficaz. La aspirina también disminuye el riesgo de apoplejía en
personas con fibrilación auricular. En un estudio que compren­
dió predominantemente enfermos con riesgo bajo, la reducción
fue de 42%, si bien en otros dos estudios en pacientes con riesgo
más alto la aspirina produjo un beneficio modesto y no estadís­
ticamente significativo (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation
Investigators, 1994; EAFT Study Group, 1 993).
En un estudio reciente la aspirina (325 mg/día) se comparó
con la warfarina (INR de 2 a 4.5, Stroke Prevention in Atrial
Fibrillation Investigators, 1994). El riesgo an�1 de apoplejía o
embolia sistémica en pacientes de más de 75 años de edad fue
de 4.8% con la aspirina y de 3.6% con la warfarina. En pacientes
de menos de 75 años, las tasas fueron de 1.9 y 1.3%, respectiva­
mente. En sujetos menores de 75 años sin factores de riesgo
clínicos, la tasa de fenómenos tromboembólicos con aspirina fue
de 0.5% al año. La hemorragia abundante fue estadísticamente
más frecuente en personas de más de 75 años de edad y, en este
grupo, más frecuente desde el punto de vista estadístico con la
warfarina (4.2% al año) que con la aspirina ( 1 .6% al año).
En la práctica actual, los individuos con fibrilación auricular
de origen no reumático, con riesgo bajo de tromboembolia se­
gún las características clínicas, en muchos casos reciben trata­
miento con aspirina. La terapéutica con warfarina se considera
en pacientes con riesgo más alto, en especial en" aquéllos con
tromboembolia previa y en quienes la anticoagulación no está
contraindicada a causa de padecimientos preexistentes. Los es­
tudios que se encuentran en proceso deben delinear mejor los
riesgos y los beneficios de la warfarina, en contraposición con
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1440 Sección XII r(írmacos COIl acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos
la aspirina en pacientes de mayor edad. El riesgo de apoplejía de
origen isquémico parece ser alto cuando la fibrilación auricular
se relaciona con cardiopatía valvular, cardiomiopatía dilatada,
cardiopatía congénita y tirotoxicosis; en esos individuos se re­
comienda el tratamiento con warfarina (INR de 2 a 3).
Los enfermos en quienes se efectúa cardioversión electiva por
fibrilación auricular de más de dos días de duración, deben reci­
bír anticoagulantes. Las recomendaCiones estándar consisten en
tratamiento con warfarina (INR de 2 a 3) desde tres semanas an­
tes de la cardioversión, y que se continúa hasta que el ritmo sinu­
sal normal se haya conservado durante cuatro semanas. Un infor­
me reciente sugiere que el tratamiento con warfarina antes de la
cardioversión puede sustituirse sin riesgos por un periodo breve
de tratamiento con heparina cuando la ecocardiografia transeso­
fágica ha descartado trombos auriculares (Manning y col., 1993).
Válvulas cardiacas protéticas. El riesgo de embolia vincula­
do con válvulas cardiacas mecánicas es de 2 a 6% por paciente al
año, a pesar de anticoagulación, y es más alto con válvulas en la
posIción mitral. En esos enfennos se recomienda tratamiento con
warfarina (INR de 2.5 a 3.5) (Saour y col., 1990). La adición de
aspirina con cubierta entérica ( 1 00 mgldía) a la warfarina (iNR
de 3 a 4.5) en pacientes de alto riesgo (fibrilación auricular pre­
operatoria, arteriopatía coronaria, antecedente de tromboembo­
lia) con válvulas mecánicas, disminuye la incidencia de embolia
sistémica y muerte por causas vasculares ( 1 .9%, en contraposi­
ción con 8.5% al año), pero aumenta el riesgo de hemorragia
ed
(Turpie y col., 1993). Aunque éste no se incrementa al añadir
dipiridamol al tratamiento con warfarina, el beneficio ha sido poco
m
constante en estudios clínicos. La trombogenicidad de las válvu­
las bioprotéticas es mucho menor que la de sus similares mecáni­
es
cas, aunque las primeras son menos duraderas. Después de inser­
tar una biopTÓtesis en la posición mitral, se recomiendan tres meses
de tratamiento con warfarina (INR de 2 a 3), y la anticoagulación
nt
a largo plazo con este fánnaco es apropiada en sujetos con fibri­
lación auricular o antecedente de tromboembolia.
pu
Cardiopatía valvular. La valvulopatía mitral de origen reu­
.a
mático se relaciona con complicaciones tromboembólicas, a ta­
sas informadas de 1.5 a 4.7% al año; la incidencia en pacientes
w
con estenosis mitral es entre 50 y 100% mayor que en sujetos
con regurgitación mitral. La presencia de fibrilación auricular es
ww
el factor de riesgo más grave de tromboembolia en casos de val­
vulopatía; incrementa cuatro a siete veces la incidencia de trom­
boembolia en estenosis y regurgitación mitrales. Otros factores
de riesgo son edad avanzada e insuficiencia cardiaca. Cuando
hay enfermedad mitral de origen reumático y fibrilación auricu­
lar, o antecedente de tromboembolia, se administrarán anticoa­
gulantes por vía oral (INR de 2 a 3). Algunos cardiólogos sugie­
ren que los individuos con enfermedad mitral, pero en ritmo
sinusal, deben recibir anticoagulantes si tienen una aurícula iz­
quierda grande (más de 55 mm), puesto que en esos sujetos el
riesgo de fibrilación auricular es alto.
El prolapso de válvula mitral es una enfermedad frecuente; se
presenta en 4 a 6% de la población. Pruebas recientes han esta­
blecido un vínculo entre prolapso de válvula mitral y embolia
sistémica, que por 10 general se manifiesta por ataques de isque­
mia transitoria o apoplejía parcial (Barnetl y col., 1 980). Aun
así, el riesgo de embolia en un sujeto con prolapso de la mitral
es pequeño. Han resultado infructuosos los esfuerzos por identi-
ficar entre estos pacientes a un subgrupo con especial propen­
sión a la tromboembolia, y en la mayoría de los enfermos con
fenómenos embólicos el prolapso de la mitral fue silencioso a la
auscultación. Se recomienda que las personas con esta anomalía
y ataques de isquemia transitoria reciban tratamiento con aspiri­
na; los individuos con fibrilación auricular concurrente, y aqué­
llos con episodios recurrentes de isquemia a pesar de tratamien­
to con aspirina, han de recibir tratamiento con anticoagulantes
por vía oral a largo plazo (INR de 2 a 3).
Enfermedad cerebrovascular. Casi todas las apoplejías de
origen isquémico se deben a enfermedad cerebrovascular ateros­
clerótica. En pacientes con estenosis carotídea sintomática
mayor de 70%, se considerará la endarterectomía. En estudios
con asignación aleatoria se está analizando si la endarterectomía
r
carotídea resulta apropiada o no en individuos con estenosis sin­
.a
tomática menos extensa. En caso de soplos cervicales o estenosis
carotídea asintomática, se recomienda aspirina (325 mg/día).
om
Este fármaco se utiliza para profilaxia después de ataques de
isquemia transitoria y apoplejía menor. El metaanálisis de múl­
tiples estudios sugiere que la aspirina en dosis bajas es igual de
s.c
beneficiosa que en dosis altas, pero no hay consenso a ese res­
pecto (Antiplatelet Trialists' eollaboralion, 1 994a). La mayoría
de los investigadores prescribe 325 mg/día, en tanto que otros
ico
consideran indicadas dosis más altas (975 a I 300 mgldía). La
ticlopidina puede ser más eficaz que la aspirina, pero es más
tóxica, y el tratamiento debe vigilarse con sumo cuidado (Hass
y coL, 1989). Hay controversia en cuanto a cuál sea el mejor
tratamiento para individuos con apoplejías de origen isquémico
en evolución (heparina en contraposición con aspirina), y la
mayoría de los investigadores trata con aspirina a sujetos con
apoplejías trombóticas consumadas.
Se calcula que alrededor de 15% de las apoplejías de origen
isquémico se deben a émbolos. El diagnóstico clínico de apo­
plejía embólica es dificil, puesto que muchos enfermos tienen
tanto aterosclerosis cerebrovascular como una fuente cardiaca
de émbolos. El dilema ante embolia cerebral aguda es la crono­
logía del tratamiento anticoagulante. Si bien el riesgo de embo­
lia recurrente es grande ( 1 2% en el transcurso de dos semanas),
el uso temprano de anticoagulación puede producir transforma­
ción hemorrágica del infarto. En ausencia de datos específicos a
este respecto, un comité de opinión ha recomendado lo siguien­
te: 1) en personas no hipertensas con apoplejías embólicas de
tamaño pequeño a moderado, se inicia anticoagulación si una
tomografia computadorizada obtenida más de 48 h después de
iniciada la apoplejía, demuestra que no hay hemorragia, y 2) en
apoplejías embólicas grandes o en pacientes con hipertensión
no controlada, se empieza tratamiento anticoagulante cinco a
siete días después del inicio si no hay transformación hemorrá­
gica. El tratamiento anticoagulante se comienza con heparina
(sin un bolo inicial), y va seguido de la administración de warfa­
rina por tiempo indefinido (lNR de 2 a 3) debido al alto riesgo
persistente de embolia recurrente. Cuando se sospecha que el
origen de los émbolos sea una fibrilación auricular no reumáti­
ca, quizá sea razonable iniciar tratamiento anticoagulante con
warfarina, puesto que el riesgo de embolia recurrente temprana
parece ser bajo en este grupo de enfermos.
Vasculopatía periférica. El tratamiento antitrombótico en la
enfermedad oclusiva periférica aguda es, en gran parte, empíri-
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Capírulv 54
ca. El tratamiento trombolítico suele reservarse para individuos
en quienes la oclusión no se presta a corrección quirúrgica, y
para aquéllos en quienes un posible retraso entre el inicio del
tratamiento y la trombólisis no pondría en peligro la viabilidad
de la extremida'd. La administración local/regional de trombolí­
ticos parece producir mayor lisis (50 a 85%) que el tratamiento
sistémico, y puede relacionarse con una menor incidencia de
complicaciones hemorrágicas, aunque el riesgo de hemorragia
sigue siendo considerable (6 a 20%; Berridge y col., 1991). Por
nonna, se administra heparina a pacientes sometidos a interven­
ción lítica o quirúrgica, y a enfermos por 10 demás no tratados,
seguida de un régimen de aspirina a largo plazo. No obstante,
los individuos con oclusiones embólicas deben tratarse con he­
parina, seguida de warfarina, para prevenir embolia recurrente.
La arteriopatía oclusiva periférica crónica casi siempre se ori­
gina por arteriosclerosis. Entre cinco y diez años después del
inicio clínico de la enfermedad, 70 a 80% de los enfermos no
muestran cambios o presentan mejoría, 20 a 30% se agravan y
requieren intervención, y menos de 10% requieren amputación.
Las pruebas de que el tratamiento trombolítico modifica la evo­
lución natural de la enfermedad periférica son escasas, pero esos
pacientes tienen mayor riesgo de muerte de origen cardiovascu­
lar, y deben recibir tratamiento con aspirina a largo plazo (Anti­
platelet Trialists' Collaboration, I 994b). Los estudios iniciales
sugieren que la ticlopidina puede disminuir tos síntomas de in­
suficiencia arterial crónica de origen arteriosclerótico, y puede
reducir los fenómenos cardiovasculares, incluso los mortales (en
ed
contraposición con placebo), pero se requieren más estudios.
Prevención secundaria de tromboembolia arterial. La as­
m
pirina y otros antiplaquetaríos se han utilizado en estudios de
más de 70 000 enfermos con antecedente de infarto de miocar­
es
dio, apoplejía, ataques de isquemia transitoria, o angina inesta­
ble. En casi todos los estudios se observa beneficio de la aspiri­
nt
na en comparación con testigos, en cuanto a mortalidad total de
origen vascular (y mortalidad total), aunque tales resultados no
pu
han sido estadísticamente significativos. Por tanto, y dado que
se requeriría estudiar a un número enorme de pacientes para co­
rroborar algún beneficio, se han emprendido metaanálisis para
.a
valorar los resultados de 145 estudios ya concluidos (Antiplatelet
Trialists' Collaboration, 1 994a). Este análisis mostró que el tra­
w
tamiento antiplaquetario disminuyó en 1 7 % la mortalidad total,
ww
y en 30% los fenómenos vasculares no mortales (apoplejía, in­
farto). Además, no se encontró que la combinación de antipla­
quetarios fuera superior a la aspirina en dosis bajas (75 a 300
mg/día) sola. Este tipo de análisis, aunque no aceptado por to­
dos, es el fundamento para la recomendación de que los indivi­
duos que han presentado un fenómeno vascular oclusivo re.ci­
ban tratamiento a largo plazo Con aspirina en dosis bajas.
Prevención primaria de tromboembolia arterial. En vista
de la utilidad demostrada de la aspirina en la prevención secun­
daria de apoplejía e infarto de miocardio� se hicieron dos gran­
des investigaciones que comprendieron a médicos como suje­
tos, para analizar el efecto de este fármaco en la prevención
primaria de trombosis arterial. En el estudio estadounidense,
22 000 voluntarios (de 40 a 84 años de edad) fueron asignados
al azar a tomar 325 mg de aspirina cada tercer día o placebo
(Steering Committee, 1989). La investigación se dio por con­
cluida antes de lo previsto cuando, después de una vigilancia
AI/ticoagulantes. trombolíticos y Gnriplaquetarios 1441
media de cinco años, se demostró que el tratamiento con aspiri­
na había producido una reducción de 45% en la incidencia glo­
bal de infarto, y de 72% en la de infarto mortal. Sin embargo, la
mortalidad total sólo se redujo 4% en el grupo que recibió aspi­
rina, diferencia que no fue estadísticamente significativa, y hubo
tendencia a un mayor riesgo de apoplejía de origen hemorrágico
con la aspirina. Por ello en la actualidad no se recomienda el uso
profiláctico de ésta en poblaciones aparentemente sanas, a me­
nos que haya factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.
Aplicaciones diversas. Los antitrombóticos se utilizan de
manera sistemática para prevenir la oclusión de dispositivos
extracorpóreos: cánulas intravasculares (heparina), cortocircui­
tos de acceso vascular en pacientes con hemodiálisis (aspirina),
aparatos de hemodiálisis (heparina), y máquinas de derivación
cardiopulmonar (heparina). Además, se han utilizado en el trata­
r
.a
miento de ciertas nefropatías (heparina/warfarina) y cáncer pul­
monar de células pequeñas (warfarina). Se ha demostrado que
om
esta última ( 1 mg/día) disminuye la incidencia de trombosis de
la vena axilar-subclavia en pacientes con catéteres venosos cen­
trales colocados a permanencia y a largo plazo (Bern y col., 1 990).
s.c
Persiste la controversia en tomo al uso apropiado de la heparina
en casos de coagulación intravascular diseminada; informes
anecdóticos sugieren que la heparina, más que la warfarina o los
ico
antiplaquetarios, es el medicamento preferente en la coagula­
ción intravascular diseminada crónica (síndrome de Trousseau)
(Bell y col., 1985).
PERSPECTIVAS
En la actualidad están en investigación diversos antitrorn­
bóticos. Los nuevos fármacos deberán mostrar mayor efi­
cacia que los actuales, sin incremento de la toxicidad. Aun
así, dado que la eficacia y la toxicidad muestran una rela­
ción tan estrecha en el caso de los antitrombóticos, y que
los medicamentos actuales son bastantes eficaces con sólo
una toxicidad moderada, el desafio para que los fármacos
nuevos alcancen aplicación clínica es grande. Entre los
más promisorios de los compuestos que se encuentran en
investigación están la hirudina y sus análogos, que se unen
a la trombina y la inactivan. Como antitrombótico, la
hirudina tiene una ventaja teórica sobre la heparina. La
trombina unida a trombos o plaquetas está relativamente
protegida contra inhibición por heparina, en tanto la hiru­
dina, al menos in vitro, aún es eficaz en esta situación.
Otros medicamentos promisorios que se investigan son los
antagonistas de los receptores del fibrinógeno, que blo­
quean la agregación plaquetaria y la liberación de gránu­
los densos mediante un mecanismo distinto al de la aspiri­
na, y los inhibidores de la producción de tromboxano. Los
inhibidores del receptor del fibrinógeno de las plaquetas,
glucoproteína Ilb-I1Ia, incluyen anticuerpos monoclona­
les contra el receptor, y antagonistas peptídicos y no
peptídicos de la unión a fibrinógeno. Queda por establecer
si esos medicamentos se sumarán al efecto terapéutico de
la aspirina.
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1442 Sección XII Fármacos con acción en la sangre .1' los órganos hematnpoyético,\'
Véase una descripción más completa de los trastornos de la coagulación en los capítulos 3 14, 3 1 5 Y 3 1 6 en Harrison:
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