Universidad La Salle.

Facultad Mexicana de Medicina.

Curso de Extensión Universitaria para la Preparación del Examen Nacional para
Aspirantes a Residencias Médicas.

Caso clínico 5b

Femenino de 27 años de edad, acude al servicio de medicina interna, refiere que desde
hace aproximados 3 años notó incremento de peso sin causa aparente; después de unos
meses notó irregularidades menstruales e hirsutismo, hace un año debido a que presentó
poliuria y polidipsia le diagnosticaron diabetes mellitus: no se pudo controlar con
hipoglucemiantes orales aun usados a dosis altas y debido a que requiere tratamiento con
insulina fue enviada a este servicio. En la exploración física encontramos paciente obesa,
con cara de luna llena, vello fino en región supralabial, de patilla y escaso en barbilla, giba
en región posterior de cuello, cardiopulmonar normal y estrías violáceas en el abdomen,
insuficiencia venosa en MsIs. TA:140/100 y glucosa capilar de 257 mg/dL, estatura: 1.62,
peso: 88kg

1. El examen de laboratorio que debe solicitarse, existiendo la sospecha clínica de

síndrome de cushing es:

a) ACTH y cortisol sérico am y pm

b) cortisol en orina de 24 horas
c) prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona
d) ritmo de cortisol por 3 días

2.- Si realizamos el diagnóstico de hipercortisolismo endógeno, los siguientes estudios que

se deben realizar son:

a) prueba de estimulación con CRH y supresión con dexametasona

b) cortisol en orina de 24 horas y tomografía
c) ACTH y cateterismo de senos petrosos
d) ACTH y prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona ( 1mg o 2mg
Respuesta 1 y 2

DIAGNÓSTICO
Sospecha clínica.
1) Descartar hipercortisolismo exógeno
2) Confirmar el hipercortisolismo endógeno:
Los tests de primera línea explotan 3 características del Síndrome de Cushing y son
ambulatorios.
1) cortisol persistentemente elevado (CLU 24 hs HPLC)
2) disminución del feedback inhibitorio (1mg DXT 23 p.m, cortisol plasmático 8 a.m)
3) alteración de la variación diurna (cortisol 24 p.m, suero o saliva)

Ninguno de los tests es absoluto, a menudo deben combinarse.

1) Cortisol libre urinario de 24 hs

El cortisol libre (5% del cortisol total) es filtrado hacia la orina

No está alterado por la cortisol binding protein, que puede estar elevada (por ejemplo por
el Estradiol E2)
La Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), es el método de elección:
normal < 50 µg en orina de 24hs.

El RIA es menos específico, normal : 80-120 µg en orina de 24hs,.

Los valores deben superar 3-4 veces los normales para ser considerados positivos para el
diagnóstico de Síndrome de Cushing.
Se recomienda 3 CLU para que la sensibilidad del método sea del 98% y la especificidad
del 85%.
En caso de resultado negativo pero alta sospecha, repetir CLU en semanas o meses.
Resultado dudoso (1-3 valor normal), diferenciar SeudoCushing (obesidad, SOPQ,
alcoholismo, depresión, enfermedad aguda o stress, diabetes, etc.)
La carbamacepina puede dar resultados falsos positivos, se confunde con cortisol.

2) Test de 1 mg DXT (dexametasona) 23 p.m., cortisol plasmático 8 a.m.

Normal < 1.8 µg/dl
Es complemento del CLU
Falsos positivos
-fármacos aceleradores del metabolismo DXT: fenitoína, fenobarbital, rifampicina.
- Insuficiencia Renal, depresión endógena.
-Pacientes con Seudo Síndrome de Cushing: obesidad, diabetes, uso de estrógenos.

3) Test de cortisol sérico o salival a medianoche.

Alteración del ritmo circadiano: cortisol sérico > 7.5 µg/dl 100% sensibilidad; cortisol en
saliva > 0.35 µg/dl , son sugestivos de síndrome de Cushing
Test de DXT-CRH
Diferencia Síndrome de Cushing de Seudo S Cushing > 1.4 µg/dl. El cortisol sérico > de 1.4
µg/dl se considera anormal.
• Diagnóstico diferencial: Síndrome Pseudo-Cushing.
o Obesidad: La obesidad exógena presenta un patrón de distribución
generalizado, y la eliminación de cortisol en orina en normal.
o Alcoholismo crónico y depresión: Estos pacientes presentan cifras
elevadas de cortisol en orina y resistencia a la supresión con dexametasona
nocturna a dosis bajas.
Al interrumpir el consumo de alcohol o mejorar el estado de ánimo estas
pruebas vuelven a la normalidad.
En este caso se realiza la prueba de dexametasona de dos días a dosis
bajas para realizar el diagnóstico diferencial.
o Enfermedad aguda: El estrés en estos individuos interrumpe la regulación
normal de la secreción de ACTH.
o Síndrome de Cushing iatrogénico: Clínicamente es indistinguible del
síndrome de Cushing, en la medición del cortisol basal en sangre y en orina
se obtienen valores bajos por la inhibición del eje hipófisis-suprarrenal.
 3. En caso de confirmarse el hipercotisolismo endógeno, el origen más probable de la
diabetes en ésta paciente es:

a) Insuficiencia pancreática.
b) Diabetes secundaria a exceso de andrógenos de origen suprarrenal.
c) Exceso de hormona de crecimiento por el tumor hipofisiario.
d) Aumento en la producción hepática de glucosa y resistencia a la insulina.

Exceso de cortisol

La producción excesiva de cortisol puede ser el resultado de una sobreproducción de CRH,

de ACTH o tumores adrenales que produzcan cortisol. Todas las causas de
hipercortisolismo endógeno (producidos por las glándulas suprarrenales del paciente) o
exógeno (uso farmacológico) se denominan "síndrome de Cushing". El término "enfermedad
de Cushing" se reserva para los casos en que el origen está en un tumor hipofisiario
productor de ACTH.

Los efectos metabólicos del exceso de glucocorticoides son los siguientes:

1. Aumento de la neoglucogénesis y resistencia a la insulina; esto

puede llevar a la diabetes mellitus
2. Aumento del catabolismo proteico; esto puede llevar a la emaciación,
osteoporosis y adelgazamiento de la piel.
3. Aumento y redistribución de la grasa corporal: se produce una
obesidad de predominio central, facie de luna, tungo o acúmulo
dorsal de grasa, manteniendo extremidades relativamente delgadas.
4. Involución del tejido linfático y disminución de la respuesta
inflamatoria: se produce una disminución de la inmunidad celular y
humoral con lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones.
5. Aumento de la secreción de ácido por el estómago lo que lleva a una
predisposición de úlcera gastroduodenal.
6. Retención de sodio y redistribución de los fluidos corporales lo que
produce edema e hipertensión arterial.
7. Función gonadal: los glucocorticoides afectan la secreción de
gonadotrofinas. En los hombres disminuye la concentración de
testosterona. En las mujeres, suprime la respuesta de LH al GnRH,
lo que lleva a una supresión de la secreción de estrógenos y
progestinas, con anovulación y amenorrea.

Todos los efectos anteriormente enunciados pueden ocurrir independientes del origen de
los glucocorticoides. La causa más común de síndrome de Cushing se debe a la
administración exógena de dosis farmacológicas de ellos con fines generalmente
antiinflamatorios e inmunosupresores.
4.-Mientras se estudia el origen del hipercortisolismo endógeno en la paciente, el paciente
puede ser tratado con:

a) ketoconazol
b) Bromocriptina
c) Radioterapia
d) Metimazol

Tratamiento farmacológico
En la actualidad el tratamiento médico del Sd. de Cushing tiene un papel secundario y unas
indicaciones bien definidas:
1. En primer lugar se utiliza para disminuir el hipercortisolismo previo ala cirugía
intentando reducir la morbimortalidad operatoria.
2. En aquellos casos en los que las modalidades terapéuticas previamente descritas
hayan fracasado (cirugía transesfenoidal, radioterapia) o en los que la cirugía no es
posible.
3. En los casos de Sd. de Cushing ectópico en los que no se ha podido extirpar el tumor
primitivo persistiendo el hipercortisolismo.
Existen dos tipos de fármacos: aquellos que actúan suprimiendo IA secreción de ACTH y
los que inhiben la secreción de cortisol. Los primeros son poco eficaces a pesar de tener
una acción selectiva bien sobre la secreción o sobre la acción periférica de ACTH
(Ciproheptadina, Bromocriptina, Reserpina, Somatostatina y Valproato Sódico). Sin
embargo, los fármacos que suprimen la secreción de cortisol son de gran utilidad y
representan una buena alternativa cuando el tajamiento medico es el único posible. De
todos ellos el más utilizado, por ser el menos tóxico, es el Ketoconazol, que reduce la
esteroidogenesis adrenal inhibiendo IA 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa,
normalizando los niveles de cortisol de forma rápida y mantenida. Los cambios hormonales
inducidos por este fármaco son dosis dependiente y reversible, recuperándose el bloqueo a
las 8-16 horas de la última dosis oral.
Los efectos secundarios mas importantes del Ketoconazol son IA hepatotoxicidad, el
prurito y las molestias gastrointestinales. Dado que ocasionalmente puede producir
insuficiencia suprarrenal, es obligado al iniciar el tratamiento monitorizar semanalmente
durante el primer mes y después mensualmente el cortisol plasmático, el cortisol libre
urinario y las transaminasas. Otros efectos secundarios como ginecomastia, hipogonadismo,
hipertensión arterial o hipotiroidismo que son mas raros, pero en los tratamientos a largo
plazo exige el control de los para metros adecuados. La dosis de Ketoconazol en pacientes
de más de 30 Kg es de 200 mg/día repartidos en dos dosis por vía oral.
BIBLIOGRAFÍA:

1. Martínez Ruiz M, Gómez Bueno O, Molina Rodríguez MA,

González Casado I, Gracia Bouthelier R. Diagnóstico, tratamiento y evolución de la
enfermedad de Cushing. An Pediatric (Barc) 2003; 59(2):183-6.
2. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini F, Chrousos GP et al. Diagnosis
and complications of Cushin´s síndrome: a consensus state. J Clin Endocrinol Metab 2003;
88(12):5593-602.
3. Rudnick JV, Sackett DL, Hirst S, Holmes C. Hypertension in family practice. Can Med
Assoc J 1977; 3:492.
4. Sinclair AM, Isles CG, Brown I, Cameron H, Murray GD, Robertson JW. Secondary
hypertension in blood pressure clinic. Arch Int. Med 1987; 147:189.
5. Anderson GH Jr, Blakeman N, Streeten DH. The effect of age on prevalence of
secondary forms of hypertension.

5.- La una más de las alteraciones que presenta la paciente y que es secundaria al
hipercoritsolismo endógenos es:

a) Insuficiencia cardiaca
b) Hipertensión arterial
c) Síndrome del eutiroideo enfermo
d) Insuficiencia venosa en extremidades inferiores

Debemos pensar en la posibilidad de hipertensión arterial secundaria a patologías

endocrinas en pacientes jóvenes que presentan estas cifras elevadas, descubiertas de
forma casual, como las aparecidas ante situaciones de estrés. La exploración física debe de
ser exhaustiva, y adecuada a la historia clínica del paciente, ya que puede tener una
patología de base, que, como en nuestro caso, desestima al estrés físico como causante y
muestra etiología orgánica.

Las manifestaciones clínicas de síndrome de Cushing dependen de cada paciente, pero en

general se caracterizan por la presencia de obesidad centrípeta, giba y borramiento del
hueco supraclavicular (aspecto de búfalo), cara de luna llena con eritrosis malar, equimosis
(por mayor fragilidad capilar), acne (por exceso de hormonas esteroides), alopecia e
hirsutismo (cuando además hay exceso de andrógenos),estrías violáceas, atrofia cutánea y
osteoporosis, hipertensión arterial, hipokalemia, alcalosis metabólica, debilidad muscular
predominantemente de los músculos proximales, algunos trastornos psiquiátricos,
intolerancia a la glucosa, mayor susceptibilidad a infecciones, alteraciones del ciclo
menstrual impotencia, hiperpigmentación, y en los niños retardo del crecimiento.

La causa de la hipertensión arterial, en el síndrome de Cushing, depende de un incremento

de la producción hepática del angiotensinógeno, de un aumento de la sensibilidad vascular a
la acción presora de la angiotensina II y de la noradrenalina, de la supresión de los
mecanismos de vasodilatación (kalicreína, prostaglandinas, óxido nítrico), y de la
sobresaturación de la enzima 11 β- hidroxiesteroidedeshidrogensa del receptor para
mineralocorticoides de la célula tubular de los colectores renales (mecanismo de exceso
aparente de mineralocorticoides - AME).

Bibliografía:

• Agadi S. Iatrogenic Cushing´s syndrome: a different store. Lancet 2003;

361(9362): 1059. [Medline]
• Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini F, Chrousos GP et al.
Diagnosis and complications of Cushin´s syndrome: a consensus state. J Clin Endocrinol
Metab. 2003 Dec;88 (12): 5593-602. [Medline]
• Becker M, Aron D. Ectopic ACTH syndrome and CRH-mediated Cushing´s syndrome.
Endocrinol Metab Clin N Am 1994; 23: 585-600. [Medline]
• Bortolotto LA, Cesena FH, Jatene FB, Silva HB. Malignant hypertensive
encephalopathy in primary aldosteronism caused by adrenal adenoma. Arq Bras Cardiol.
2003 Jul; 81 (1): 97-6.
• Clark B, Brown R. Potassium homeostasis and hyperkalemic syndromes. Endocrinol
Metab Clin N Am 1995; 24: 573-589
• Corry D, Tuck M. Secondary aldosteronism. Endocrinol Metab Clin N Am 1995; 24:
511-528. [Medline]
• Findling J, Doppman JL. Biochemical and radiologic diagnosis of cushing´s
syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am 1994; 23:511-535
• Joe EK. Cushing syndrome secondary to topical glucocorticoids. Dermatol Online
J.2003 Oct;9(4):16.[Medline] [Texto completo]
• Litchfield wR, Dluhy Rg. Primary Aldosteronism. Endocrinol Metab Clin N Am 1995;
24:593-610.
• Martínez Ruiz M, Gómez Bueno O, Molina Rodríguez MA, González Casado I, Gracia
Bouthelier R. Diagnóstico, tratamiento y evolución de la enfermedad de Cushing. An
Pediatric (Barc). 2003; 59 (2): 183-6
• Melmed S. Trastornos de la adenohipófisis y del hipotálamo. En: Harrison Principios
de Medicina Interna. Eugene Braunwald Edtres. 15ª ed. Madrid: McGraw-Hill; 2001. p.
2373-2400
• Moreira-Andrés MN, del Canizo Gómez FJ, Hawkins Carranza F. Actualización en el
diagnostico y diagnostico diferencial del síndrome de Cushing. Rev Clin Esp. 2003; 203(3):
142-54
• Nieman LK. Medical therapy of Cushing´s disease. Pituitary 2002; 5(2): 77-82.
[Medline]
• Raff H, Findling JW. A phisiologic approach to diagnosis of the Cushing´s
syndrome. Ann Intern Med. 2003;138 (12): 980-91. [Medline]
• Trainer p, Besser M. Cushing´s syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am 1994; 23:
571-581
• Samuels M, Loriaux DL. Cushing´s syndrome and the nodular adrenal gland.
Endocrinol Metab Clin N Am 23 (1994) 555-569.
• Yanovski JA, Cutler GB Jr. Glucocorticoid action and the clinical features of
Cushing's syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 1994 ;23(3): 487-509