Efectos del buffer en la cinética de liberación de fármacos a partir de geles hidrofobicos poliácidos

Resumen. En el presente trabajo se estudia la variabilidad en la velocidad de liberación de

fármacos a partir de geles hidrofóbicos poliá- cidos debida a la presencia de amortiguadores
básicos. Se evaluó la cinética de liberación del fármaco modelo ácido salicílico, a partir de
hidrogeles entrecruzados de poli(metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico), como función de la
concentración de amortiguador, la constante de acidez (pKa) del amortiguador utilizado y el pH de
la solución, manteniendo constante la fuerza iónica. Los resultados demuestran que la velocidad
de liberación del ácido salicílico está determinada por la concentración de las especies
amortiguadoras en la forma no ionizada (base conjugada) y no en el pH por si mismo. Los
resultados implican que es difícil modular la liberación de fármacos modulada por el pH a partir de
geles hidrofóbicos poliácidos, debido a la variabilidad en la concentración y composición de
electrolitos débiles (amortiguadores) en el contenido intestinal. Estos geles tienen aplicación para
liberación de fármacos iniciada por pH alcalinos, pero no se puede asegurar control de la
liberación. Palabras clave: hidrogel, gel polielectrolítico, liberación controlada, efecto de
amortiguadores, metacrilatos.

Introducción.

Debido a su capacidad para cambiar la velocidad de difusión de solutos, como respuesta

al cambio en el pH ambiental, se han propuesto hidrogeles polielectroliticos para la
entrega regional de medicamentos y macromoléculas en el tracto gastrointestinal, y la
cavidad vaginal.
Particularmente, hidrogeles de polielectrolitos vítreos-hidrófobos exhiben un gran
potencial como sistemas de administración de fármacos sensibles al pH ya que, en su
estado vidrioso seco, estos hidrogeles evitan la difusión liberación de la droga; pero,
cuando se expone a un ambiente donde el pH favorece la hinchazón, se libera el
medicamento. Por lo tanto, la entrega del fármaco se controla mediante hinchazón y sigue
una secuencia cinética casi lineal.
Los estudios de hinchazón utilizando discos de gel polibásico hidrofóbico que contiene
metacrilato de etilo N, N-dimetilamino ligeramente entrecruzado (DMAEMA) y metacrilato
de metilo (MMA) 30/70 mol% demostró que la hinchazón ocurre por un mecanismo de
frente móvil. En etapas intermedias de hinchazón, el disco de polímero consiste en un
núcleo vítreo y una periferia de hinchazón. Como la hinchazón progresa, en la parte
delantera que separa estas fases, el gel es convertido del estado de vitreo a un estado
hidratado-hinchado. Se ha observado que la liberación de cafeína de estos geles está
determinada por la tasa de hinchazón. Además, cuando los frentes móviles se encuentran
en la parte media del disco la mayoría de los fármacos son liberados.

Otros estudios han demostrado que las tasas de hinchamiento del gel son sensibles a la
concentración y la acidez del tampón (dada por su pKa). Usando un ácido débil para
amortiguar la solución, se encontró una correlación positiva entre la forma sin ionizar y la
tasa de hinchazón. Por lo tanto, se concluyó que las moléculas sin ionizar del tampón
actúan como portadores de protones, desde la solución externa hasta la aminas dentro
del gel, acelerando el proceso de hinchamiento (mecanismo de lanzadera). Como se
esperaba, experimentos posteriores mostraron que la liberación de cafeína de estos geles
se controla conjuntamente por pH, concentración de tampón y acidez, ya que estas tres
variables son determinantes para la concentración de la forma sin ionizar del tampón. Un
estudio sistemático sobre la hinchazón de geles de polielectrolito mostró que estas
variables también afectan la cinética de hinchamiento de geles ácidos, como el poli (metil
metacrilato-co-metacrílico) ácido) (PMMA / MAA) 78/22% en moles. Usando bases débiles
para amortiguar el medio, se incrementó la tasa de hinchazón observado cuando la
concentración de la base sin ionizar aumentó.

También se realizaron estudios sobre hinchamiento y liberación de fármaco a partir de

perlas de gel de PMMA / MAA 56/46 mol% [13]. A pH 7,4, los resultados mostraron que la
hinchazón del gel y la velocidad de liberación de oxifrenolol • HCl aumentaron como
respuesta a una mayor concentración de tampón de fosfato. De acuerdo con esta
observación, se concluyó que el aumento en la concentración de tampón disminuirá el
potencial de Donnan, permitiendo el influjo de iones básicos de fosfato y de hidróxidos en
el gel más fácilmente, e ionizando los grupos carboxilos colgantes. Además, se propuso
que otro factor era una concentración más alta del ion HPO4 -2 (como resultado de la
concentración de tampón aumentada); argumentando que este ion actuará como un
extractor de protones para el grupo carboxilo en las cadenas poliméricas y aumentará la
velocidad de ionización [16]. Otros estudios con las perlas de gel de PMMA / MAA
mostraron que el aumento del pH entre 6,9 y 9, a una concentración total de fosfato de 0,2
M, conduce a un incremento en la hinchazón y las tasas de liberación de fármaco de los
geles de poliácido [14]. La hinchazón más rápida a pH alto se atribuyó a un aumento de la
concentración de iones hidróxido; junto con el argumento de que el cambio de H2PO4 -1
a HPO4 -2, que es una base más fuerte, da como resultado un agente ionizante más
eficiente de los grupos carboxilo de las perlas de gel. Esto se ha propuesto con respecto a
la mayor concentración del ion fosfato dibásico, en comparación con el ion hidróxido, al
pH y a la concentración de tampón utilizada.

Se ha observado que los medios de composición de tampón afectan la liberación de

medicamentos de liberación prolongada [19, 20]. Esto ha sido atribuido a las diferencias
en el pH, la capacidad del buffer y fuerza iónica, entre los medios de disolución. Otros
efectos, como el "mecanismo de lanzadera" observado en los geles de polielectrolito,
pueden también afectar la disolución del medicamento, lo que dificulta encontrar un
medio de disolución para obtener relaciones de precisión in vivo, in vitro.

Nuestro objetivo es evaluar en qué medida la composición del tampón tiene un efecto
sobre la tasa de liberación de fármacos a partir de geles hidrofóbicos de poliácido por el
"mecanismo de lanzadera", que se representa en la Figura 1. La Figura muestra la
hinchazón de un gel ácido en tampón de fosfato, se detiene por la exclusión de bases
aniónicas de la capa ionizada (hinchada) del gel. Por otra parte, la amortiguación con
bases débiles sin ionizar provoca la completa ionización del gel. Aquí presentamos la
cinética de liberación del ácido salicílico (SA) a partir de geles constituidos por PMMA /
MAA 78/22 mol% ligeramente reticulado por dimetacrilato de etilenglicol (EGDM); así
como el análisis comparativo del efecto de la tasa de liberación utilizando diferentes
tampones alcalinos.

Mecanismo propuesto de ionización (mecanismo de lanzadera) y la subsecuente

hinchazón y liberación del fármaco, a partir de un gel ácido, cuando el medio está
amortiguado por a) fosfatos; b) una base débil.