Allelic exclusion

Consider one final point about the genetic control of antibody synthesis. Each B lymphocyte makes
only one type of antibody. Why? Mammalian cells are diploid; they carry two sets of genetic
information coding for each of the antibody chains. But only one productive genome rearrangement
of light chain coding sequences and one productive genome rearangement of heavy chain coding
sequences occur in each B lyphocyte! This phenomenon is called allelic exclusion because one of the
“alleles” is excluded from being expressed. How? Why? At present, we still don’t know. Clearly,
there must be some type of a feedback mechanism tahat arrests the recombination process(es)
involved in these antibody gene rearrangement once a productive rearrangement has occurred and
the cell has started to synthesize a functional antibody. The simplest mechanism would ivolve
inhibition of this process by the mature antibody itself. However, further work be required to
establish the mechanism by which allelic exclusion occurs.

T cell receptor variability

T lymphocytes mediate the cellular immune response. The T cells recognize antigens on the surface
of cells and kill te cells carrying these antigens. Like the antibodies produced by lymphocytes, T cells
can recognize and destroy cells carrying and amazing variety of antigens. Thus, the T cell response
also exhibits a phenomenal degree of specificity. How is this specificity produced? The answer is that
T cells produce membrane-bound receptors that are very similar to the antibodies produced by B
lymphocytes. Moreover, the diversity of T cells receptor specificity is produces by genome
rearrangement analogous to those ivolved in antibody production. But how do T lymphocytes avoid
interacting with free antigens to avoid duplicating the function of B cells in the immune response? As
it turns out, T cells must simultanously recognize both the offending antigen on the cell surface and
another protein that occurs only attached to cell surfaces. This second cell-surface protein that the
genes in the major histovompatibility complex (MHC). The MHC locus encodes a complex group of
proteins that are present on all the cells in the body of a human (or a mouse0. Thus T cells are able
to recognize and destroy any cell that is producing a given antigen (examle the coat protein of a
virus) in any tissue of the body. The interaction of the T cell receptor with the two types of cell-
surface antigens (the offending antigen and the histoocombility antigen) is illustrated in Figure 16.1.

The T cell receptors are composed of two polypeptide chains, α and β, each encoded by L-V, D, J and
C gene segment just like antibody chains. The α and β polypeptides, like antibody chains, contains
variable regions that form the antigen-binding sites and constant regions that anchor the receptors
on the cell surface. The variable regions of the T cell receptors are encoded by multiple L-V, D, and J
gene segments; the constant regions are encoded by a small number of C gene segment. The T cell
receptor genes are assembled by genomic rearrangements that occur during thr differentiation of T
limphocytes from stem cells just as in the case antibody genes in developing B lymphocytes. Figure
16.12b showss the segment of the α and β T cell receptor polypeptides that are encoded by the L-V,
D, J and C gene segment. The α and β receptor proteins are encoded by gene segments that are
lined up in clusters on chromosomes similar to those encoding antibody chains. In humans, the α
and β gene segment clusters are located n chromosomes 14 and 7, respectively. (another gene
segment cluster encodes athird typer of T cell receptor polypeptide designated 𝛾 that is pesent on a
specific type of T cell. There are several distinct types of T cells that carry out different functions
during the immune response).
The structures of the T cell recetor gene clusters are very similar in humans and in mice. The germ
line orgnization of the gene segments that encode T cell receptor β polypeptides is shown in figure
16.13a. the organization of a functional rearanged β polypeptides gene is showns in igure 16.13b.
heptamer and nonamer signal sequences that very similar to those that control antibody gene
rearrangements are also present at essentially the same ocatons in the T cell receptor gene clusters.
Their presence in both types of gene clusters suggest that the same mechanism of gene segment
joining is employed during rearrangements of both antibody genes and T cell receptor genes. There
probably is somewhat less total variability in T cell receptors than in antibodies. T cell receptore
variable regions are encoded by only about 30 V gene segments, whereas there are about 300 V
gene segments for both kappa light chains and heay antibody chains. However, there are more J
gene segments in the T cell receptor gene clusters. For example, there are 12 functional J gene
segments for β receptor popypeptides. Morever, we still do not know whether or not the variable
segments of T cell receptor genes undergo somatic hypermutation. In any case, it is clear that T cell
receptors exhibit a great amount of diversity, and that this diversity is generated by genome
rearrangements during T lymphocyte differentiation in a manner analogous to those invloved in the
production of antibody diversity in B lymphocytes.

As was mentioned earlier, there are several different types of T lymphocytes and they play different
roles in the cellular immune response. For an excellent discussion of the different types of T cells and
their dunction, the reader is referred to chapter 24 “immunity” of molecular cell biology by J.
Darnell, H. Odish, and D. Baltimore.
Pengecualian alelik

Pertimbangkan satu titik akhir tentang kontrol genetik sintesis antibodi. Setiap limfosit B hanya
membuat satu jenis antibodi. Mengapa? Sel mamalia diploid; mereka membawa dua set
pengkodean informasi genetik untuk masing-masing rantai antibodi. Tetapi hanya satu penyusunan
ulang genom yang produktif dari rangkaian pengkodean rantai ringan dan satu genom yang
produktif yang mengandung sekuen pengkode rantai berat terjadi pada masing-masing B lyphocyte!
Fenomena ini disebut eksklusi alelik karena salah satu "alel" dikeluarkan dari diekspresikan.
Bagaimana? Mengapa? Saat ini, kita masih belum tahu. Jelas, harus ada beberapa jenis mekanisme
umpan balik yang menangkap proses rekombinasi yang terlibat dalam penataan ulang gen antibodi
ini setelah penataan ulang yang produktif telah terjadi dan sel telah mulai mensintesis antibodi
fungsional. Mekanisme yang paling sederhana akan menghambat penghambatan proses ini oleh
antibodi yang matang itu sendiri. Namun, kerja lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan
mekanisme dimana eksklusi alelik terjadi.

Variabilitas reseptor sel T

Limfosit T memediasi respon imun seluler. Sel-sel T mengenali antigen di permukaan sel dan
membunuh sel-sel te yang membawa antigen ini. Seperti antibodi yang dihasilkan oleh limfosit, sel T
dapat mengenali dan menghancurkan sel-sel pembawa dan berbagai antigen yang menakjubkan.
Dengan demikian, respon sel T juga menunjukkan tingkat spesifisitas yang fenomenal. Bagaimana
kekhususan ini dihasilkan? Jawabannya adalah bahwa sel T menghasilkan reseptor yang terikat
dengan membran yang sangat mirip dengan antibodi yang diproduksi oleh limfosit B. Selain itu,
keragaman spesifisitas reseptor sel T dihasilkan oleh pengaturan ulang genom yang analog dengan
produksi antibodi ivolved. Tetapi bagaimana limfosit T menghindari interaksi dengan antigen bebas
untuk menghindari duplikasi fungsi sel B dalam respon imun? Ternyata, sel T harus secara
bersamaan mengenali antigen yang menyinggung pada permukaan sel dan protein lain yang hanya
menempel pada permukaan sel. Protein permukaan sel kedua ini yang gen dalam major
histovompatibility complex (MHC). The MHC locus mengkodekan sekelompok protein kompleks yang
hadir pada semua sel dalam tubuh manusia (atau mouse0. Dengan demikian sel T mampu mengenali
dan menghancurkan sel yang menghasilkan antigen tertentu (memeriksa protein mantel dari virus)
dalam jaringan tubuh. Interaksi reseptor sel T dengan dua jenis antigen permukaan sel (antigen yang
menyinggung dan antigen histookombilitas) diilustrasikan pada Gambar 16.1.

Reseptor sel T terdiri dari dua rantai polipeptida, α dan β, masing-masing disandikan oleh segmen
gen L-V, D, J, dan C seperti rantai antibodi. Polipeptida α dan β, seperti rantai antibodi, mengandung
daerah variabel yang membentuk situs pengikatan antigen dan daerah konstan yang menjangkar
reseptor pada permukaan sel. Daerah variabel reseptor sel T dikodekan oleh beberapa segmen gen
L-V, D, dan J; daerah konstan dikodekan oleh sejumlah kecil segmen gen C. Gen reseptor sel T dirakit
oleh penataan ulang genom yang terjadi selama diferensiasi thr sel T limphosit dari sel punca seperti
pada gen antibodi dalam mengembangkan limfosit B. Gambar 16.12b menunjukkan segmen dari
polipeptida reseptor sel T dan β T yang dikodekan oleh segmen gen L-V, D, J dan C. Protein reseptor
α dan β dikodekan oleh segmen gen yang berbaris dalam kelompok pada kromosom yang mirip
dengan rantai antibodi penyandi tersebut. Pada manusia, cluster segmen gen α dan β terletak n
kromosom 14 dan 7, masing-masing. (Segmen gugus gen lainnya mengkodekan athird typer dari
reseptor sel T polipeptida yang ditunjuk γ yang pesent pada tipe spesifik sel T. Ada beberapa jenis sel
T yang berbeda yang melakukan fungsi yang berbeda selama respon imun).

Struktur-struktur gugus gen recetor sel T sangat mirip pada manusia dan pada tikus. Kuman line
orgnization dari segmen gen yang menyandikan reseptor β polipeptida sel T ditunjukkan pada
gambar 16.13a. organisasi dari gen polipeptida β fungsional yang ditunjukkan ditunjukkan pada
Gambar 16.13b. urutan sinyal heptamer dan nonamer yang sangat mirip dengan yang mengontrol
penyusunan ulang gen antibodi juga hadir pada dasarnya ocaton yang sama dalam gugus gen
reseptor sel T. Kehadiran mereka di kedua jenis klaster gen menunjukkan bahwa mekanisme yang
sama dari penggabungan segmen gen digunakan selama penataan ulang dari kedua gen antibodi dan
gen reseptor sel T. Mungkin ada variabilitas yang agak kurang total dalam reseptor sel T daripada di
antibodi. T cell receptore variable region dikodekan oleh hanya sekitar 30 V segmen gen, sedangkan
ada sekitar 300 V segmen gen untuk kedua rantai ringan kappa dan rantai antibodi heay. Namun,
ada lebih banyak segmen gen J dalam gugus gen reseptor sel T. Sebagai contoh, ada 12 segmen gen J
fungsional untuk reseptor β popipeptida. Lebih lanjut, kita masih tidak tahu apakah segmen variabel
gen reseptor sel T mengalami hypermutation somatik. Dalam kasus apapun, jelas bahwa reseptor sel
T menunjukkan sejumlah besar keragaman, dan bahwa keragaman ini dihasilkan oleh penyusunan
ulang genom selama diferensiasi limfosit T dengan cara yang analog dengan yang diinvasi dalam
produksi keragaman antibodi pada limfosit B.

Seperti telah disebutkan sebelumnya, ada beberapa jenis limfosit T yang berbeda dan mereka
memainkan peran yang berbeda dalam respon imun seluler. Untuk diskusi yang sangat baik tentang
berbagai jenis sel T dan batasannya, pembaca disebut bab 24 "kekebalan" biologi sel molekuler oleh
J. Darnell, H. Odish, dan D. Baltimore.