Transplant Dial Nephrol (2015) 30: 1250 - 1256 doi: 10.
1093 /
END / gfu300
publicación de acceso anticipado 16 de de septiembre de 2014
de los Comentarios
Uromodulina: frommonogenic a enfermedades multifactoriales
Francesco Scolari 1, Claudia Izzi 1,2 y Gian Marco Ghiggeri 3
1 División de Nefrología, Departamento de Medicina y Especialidades Quirúrgicas, Ciencias Radiológicas, Universidad de Brescia y el Hospital Montichiari, Brescia, Italia, 2 Prenatal Unidad de
Diagnóstico, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Brescia, Brescia, Italia y 3 División de Nefrología, IRCCS Giannina Gaslini, Génova, Italia
Correspondencia y separatas peticiones a: Francesco Scolari; E-mail: francesco.scolari@unibs.it
RESUMEN
Uromodulin, la principal proteína secretada en la orina normal, se produce
exclusivamente en la rama ascendente gruesa (TAL) de las células del riñón. El papel
exacto Uromodulina (UMOD) juega en la fisiología renal sigue siendo enigmática.
UMOD se ha relacionado con el equilibrio de agua / electrolito y al riñón inmunidad
innata y se cree que protege contra las infecciones del tracto urinario y cálculos
renales. Un renovado interés en UMOD ha sido provocada por la identi fi cación de
mutaciones UMOD como causa de enfermedades renales dominantes hereditarias,
ahora se conoce como enfermedades renales uromodulin-asociado (UAKDs),
presentando con tubulointersticial
fi fibrosis, la concentración urinaria defectuoso, la hiperuricemia y la gota, y la
insuficiencia renal progresiva. En UAKDs, el evento patogénico clave primaria es un
tráfico intracelular retardada fi cking de mutante UMOD, provocando su acumulación
intracelular. En la última década, varios estudios de asociación de genoma completo
tienen identi
fi variantes comunes DE en el UMOD gen, causando susceptibilidad independiente para
la enfermedad renal crónica (ERC) y la hipertensión, dos rasgos complejos que
representan los principales problemas de salud mundiales. El mecanismo biológico
subyacente a la asociación entre UMOD variantes de riesgo y la susceptibilidad a
enfermedad renal crónica y la hipertensión no se entendió hasta el año pasado, cuando
se encontró el vínculo entre UMOD y la hipertensión que es causada por la
sobreactivación del sodio TAL - potasio - cloruro de NKCC2 cotransportador, señalando
UMOD como una diana terapéutica para reducir la presión sanguínea y la preservación
de la función renal.
palabras clave: enfermedad renal crónica, familiar juvenil nefropatía
hiperuricémico, hipertensión, enfermedad renal quística medular, uromodulin
El autor © 2014. Publicado por Oxford University Press en nombre de la
ERA-EDTA. Todos los derechos reservados.
Descargado de https://academic.oup.com/ndt/article-abstract/30/8/1250/2324802 por invitado el 21 de noviembre 2018
INTRODUCCIÓN
Uromodulin (UMOD), también conocido como Tamm - proteína Horsfall, es un
riñón especí fi proteína c sintetiza exclusivamente por las células epiteliales que
recubren la rama gruesa ascendente (TAL) del asa de Henle. UMOD es
secretada por las células de TAL en la orina a la tasa promedio de 50 mg / 24
h, y que representa la proteína urinaria más abundante en condiciones
fisiológicas [ 1 ]. El proceso por el que la proteína alcanza su fi conformación
final en el retículo endoplásmico (ER) es compleja, lo que resulta en el
transporte muy lento de UMOD. UMOD era fi primero descubierto en 1950 por
Tamm y Horsfall, que aisló un mucoproteína partir de orina humana inhibición
de la hemaglutinación del virus [ 2 ]. En 1985, Muchmore y Decker aislaron una
proteína de la orina de mujeres embarazadas que nombraron UMOD, para
subrayar su origen y de su actividad inmunosupresora [ 3 ]. En 1987, Pennica et
al. determinado la estructura primaria de UMOD, proporcionando pruebas de
que UMOD era idéntica a la Tamm - proteína Horsfall [ 4 ]. A pesar de más de 50
años de investigación UMOD, el papel que juega en UMOD fisiología renal ha
sido difícil de alcanzar, causando una disminución gradual de la investigación
en UMOD. Descubrimientos recientes han puesto de relieve la importancia de
UMOD, ya UMOD se encontraron mutaciones en enfermedades renales
hereditarias dominantes [tubulointersticial 5 - 7 ]. Además, utilizando estudios de
asociación en todo el genoma (GWAS), variantes comunes en el UMOD gen
han sido identificados fi ed como un factor de riesgo para los rasgos complejos,
incluyendo la enfermedad renal crónica (ERC) y la hipertensión [ 8 , 9 ].
1250
 para producir en Florida moléculas inflamatorias. Por otra parte, exposición intravenosa
UMOD: estructura y función biológica de animales con UMOD resultó en la inducción de una nefritis tubulointersticial, y los
anticuerpos anti-UMOD se encuentran constantemente en la sangre periférica de los
pacientes con infección del tracto urinario y pielonefritis aguda / crónica. Por último, la
UMOD está codificada por el gen UMOD (11 exones), situado en 16p12.3
deposición anormal de UMOD y la consiguiente en Florida reacciones inflamatorias se
cromosoma. La estructura primaria de UMOD incluye un péptido señal N-terminal;
han observado en la nefropatía elenco y urolitiasis [ 23 - 26 ]. Sin embargo, los
factor de crecimiento de tres epidérmico (EGF) dominios, que median proteína - la
mecanismos subyacentes que explican cómo contribuye a UMOD en Florida reacciones
interacción de proteínas; un dominio central de función desconocida ( ' dominio de
inflamatorias han permanecido en la oscuridad hasta hace poco, cuando se ha
8 cisteínas ', D8C); un pelúcida (ZP) de dominio zona, esencial para la
demostrado que UMOD activa las células dendríticas mieloides (DC) a través de Toll-like
polimerización de la proteína; un sitio -anchoring glicosilfosfatidilinositol (GPI).
receptor 4 (TLR4), provocando a alcanzar un fenotipo completamente maduro. No se
Una característica estructural clave de UMOD es su alto contenido de cisteína, es
encontraron ratones knockout TLR4 a ser severamente deteriorado en el UMOD especí fi c
probable que participan en la formación de puentes disulfuro responsables de su
humoral de la respuesta inmune, lo que sugiere que la vía de señalización TLR4 es
conformación 3D compleja. UMOD se sintetiza en el RE rugoso de las células
esencial para la UMOD especí fi respuesta c Ab [ 27 ]. Los efectos inmunoestimulantes de
epiteliales de TAL como un precursor de 84 kDa que se convierte a la proteína de

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UMOD por TLR4 podrían representar un importante mecanismo de defensa del huésped
anclaje ligado glicosilada y GPI maduro con un peso molecular aparente de 97
empleado en el sistema del tracto urinario humano. En los mamíferos sanos, puede ser
kDa. Después del transporte a la membrana plasmática apical, la proteína se
la hipótesis de que los anticuerpos antiUMOD o depósitos UMOD intersticiales no se
escinde y se libera en el tubular
producen debido a la localización exclusiva de UMOD en la superficie luminal de las
células tubulares mantiene la proteína de la maquinaria de la inmunidad adaptativa e
innata. Esta segregación puede ser abolida en enfermedades renales por la pérdida de
Florida UID. En la orina, UMOD se encuentra como un polímero de alto peso molecular. La
la integridad celular. Por lo tanto, UMOD puede actuar como una molécula de
etapa limitante de la velocidad en la maduración UMOD es el procesamiento en el ER,
señalización de peligro, que desencadena una en Florida respuesta inflamatoria una vez
probablemente debido a la estructura terciaria compleja [ 1 , 10 ].
que la lesión ha dañado la integridad nefrona, permitiendo UMOD para ser lanzado en el
espacio intersticial. Sin embargo, a pesar de estos in vitro / in vivo estudios, el PROIN Florida
El anclaje de GPI, la estructura multidominio y las grandes cantidades
función inflamatoria de UMOD sigue siendo controvertido. La presencia de UMOD en
excretadas en la orina sugerir que UMOD puede tener múltiples funciones
una zona renal dañado podría ser una coincidencia o reactiva. Además, los ratones
fisiológicas. En el túbulo, UMOD polimeriza en complejo, reversible, fi estructuras de
knockout UMOD se mostraron recientemente para desarrollar daño renal más funcional /
tipo gel filamentosas que actúa como una barrera física a la permeabilidad al agua [ 10
histológico y habían retrasado la recuperación después de la lesión por

REVISION COMPLETA
- 13 ]. una barrera de este tipo puede jugar un papel importante en el transporte de
isquemia-reperfusión, lo que sugiere que UMOD puede desempeñar un papel protector
iones y el mantenimiento de gradiente a contracorriente en el intersticio. La
en la lesión renal aguda por la disminución en Florida inflamación y mejorar la
evidencia reciente de Umod - / - ratones sugiere que UMOD regula la actividad del
recuperación [ 28 ].
canal de potasio renal medular exterior (ROMK) y de sodio - potasio - cloruro de
(NKCC2) transportador, los dos principales transportadores de iones en la
reabsorción de NaCl por el segmento TAL [ 14 , 15 ].

Las propiedades bioquímicas de UMOD lo convierten en un candidato para ser un factor

de defensa del huésped implicados en la limpieza de las bacterias en el tracto urinario. In

vitro Los estudios han demostrado que puede UMOD especí fi camente se unen, a través de

sus residuos de alta manosa, para escribir 1

fi mbriated Escherichia coli, el bloqueo de la unión de la E. coli células a la
uroplaquinas, los receptores uroteliales para el Tipo 1
fi mbriae. Estas fi hallazgos han sido con fi rmó en vivo, desde UMOD - / - ratones reveló
un aumento de la susceptibilidad a la infección del tracto urinario (UTI) cuando se
inocula con el tipo de 1- fi mbriated
E. coli [ dieciséis - 18 ]. UMOD también puede desempeñar un papel en la regulación de la
formación de cálculos. In vitro y en vivo estudios en UMOD - / - ratones sugieren que UMOD es
un potente inhibidor de la agregación de los cristales de calcio. Una unión directa entre los
iones UMOD y de calcio o cristales de calcio podría ser crucial [ 19 - 22 ]. Sin embargo, en los
seres humanos, el papel protector de UMOD contra UTI y nefrolitiasis sigue siendo
controvertido, ya que los individuos con reducidos niveles urinarios UMOD, es decir,
pacientes con UMOD mutación y nefritis tubulointersticial (véase más adelante), no muestran
una mayor frecuencia de infección del tracto urinario o la formación de cálculos renales [ 5 - 7 , 10 y atrofia tubular [ 29 - 31 ]. Las características fenotípicas de FJHN solapan las de
].
Los estudios clínicos y experimentales indican una implicación de UMOD en
varias formas de en Florida enfermedad renal inflamatoria. UMOD se ha sugerido
que desempeñar un papel clave en la inmunidad innata del riñón, lo que provocó
monocitos y granulocitos
Renal asociada UMOD-DI Sease
La importancia de UMOD en enfermedades renales no se ha apreciado
completamente hasta que las mutaciones de UMOD fueron descubiertas en un
grupo de enfermedades tubulointersticiales autosómica dominante hereditarios,
que abarca medular tipo enfermedad renal quística II (MCKD2; MIM 603860),
juvenil familiar nefropatía hiperuricémico (FJHN; MIM 603860) y enfermedad renal
glomerulocystic (EGQR; MIM 609886) [ 5 - 7 , 10 ]. MCKD2 es una nefritis
tubulointersticial en desarrollo durante la edad adulta. El primer síntoma es la
hiperuricemia y la gota, el desarrollo después de la adolescencia. enfermedad
renal en etapa terminal (ESRD) se alcanza en la edad adulta tardía. imagen renal
puede revelar quistes corticomedulares. La histología muestra intersticial fi fibrosis
MCKD2, que se caracteriza por la hiperuricemia, la gota precoz y nefropatía
tubulointersticial progresiva [ 7 , 32 ]. ESRD se produce normalmente en la edad
adulta joven. La biopsia renal fi hallazgos no son especí fi c, con intersticial fi fibrosis
y tubular

romodulinanddiseases U 1251
 atrofia. Como regla general, los quistes no están presentes. Sobre la base de la
semejanza clínico-patológica llamativo y una unión fuerte para el mismo intervalo
cromosómico, Dahan et al. sugerido un posible alelismo entre MCKD2 y FJHN [ 33 ].
En 2002, Hart et al.
proporcionado pruebas de que MCKD2 y FJHN surgen de la mutación de la UMOD
genes y son trastornos alélicas [ 5 ]. Desde entonces, FJHN y MCKD2 se
denominan colectivamente enfermedad renal asociada-UMOD (UAKD). Las
mutaciones en el UMOD gen también se informó en dos familias afectadas por
una variante de EGQR (MIM 609886), que se asemeja el fenotipo UAKD [ 6 ,
34 ]. Histología es similar a otros UAKD excepto por la presencia de dilatación
quística de la Bowman ' espacio s. EGQR es genéticamente heterogénea, ya que se
puede encontrar también con mutación en el factor nuclear de hepatocitos 1- β gen ( HNF fueron 24, 40 y 56 años, respectivamente. Hombres desarrollado gota y signi
de la molécula UMOD [ 5 - 7 , 10 , 38 ] (Figura 1 ). El fenotipo clínico de UAKD y el genotipo - fenotipo
correlaciones se han examinado en dos grandes cohortes de pacientes. En un estudio
francés, 37 UMOD Se identificaron mutaciones fi disfunción eréctil en los 109 pacientes de
45 familias. La mayoría de los pacientes tuvieron hiperuricemia; la gota estaba presente
en el 75% de los hombres y el 50% de las mujeres. La edad media en el momento fi episodio
gotosa primera era de 21 años. se detectaron quistes en 34% de los pacientes. La
mediana de supervivencia renal fue de 54 años. Fenotipo no era precisión predictiva de UMOD
se observó la mutación y una alta variabilidad intra familiar de supervivencia renal [ 37
]. En una segunda serie de 202 pacientes de 74 familias con 59 mutaciones
UMOD diferentes, edades medias de inicio de la hiperuricemia, la gota y la ESRD

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1- β) [ 35 ].
UAKD es una enfermedad rara. Sin embargo, la verdadera prevalencia de UADK
es dif fi culto a determinar, ya que la condición está infradiagnosticada frecuencia. los fi hallazgos
afectar la progresión de la enfermedad renal, ya que la media de edad en el desarrollo de
de insuficiencia renal lentamente progresiva, no signi fi análisis de orina cativos y
ecografías renales anodinos hacer el diagnóstico correcto difícil de alcanzar. Familias
con UAKD se han registrado en Europa, EE.UU., Asia y África. Una encuesta
epidemiológica a nivel nacional de UAKD llevado a cabo en Austria reveló una
prevalencia de 1,7 casos por millón de habitantes y 1 caso por cada 1000 pacientes de
terapia de reemplazo renal. Ningún otro estudio sistemático de la epidemiología de
UAKD está disponible. Sin embargo, una prevalencia de UADK de 1,52 y de 0,7
pacientes por millón de habitantes se ha calculado en la República Checa y en Francia
(y Bélgica), respectivamente [ 36 ]. En las familias que presentan síntomas ful fi llenando
los criterios de diagnóstico de FJHN / MCKD2, UMODmutations pueden ser
detectados en 12 - 31% [ 37 ].
REVISION COMPLETA
ESRD fi-
cativamente antes de lo que lo hicieron las mujeres. La localización de la mutación parecía
enfermedad renal terminal fue menor en los pacientes con mutaciones en los dominios EGF2
y EGF3 [ 39 ].
Varios aspectos fisiológicos de UAKD, especialmente el enlace putativo entre la
proteína mutada-UMOD, pérdida de sal renal y la manipulación de ácido úrico siguen
siendo enigmática. Inmunohistoquímica análisis de las biopsias renales de pacientes
UAKD mostró la presencia de grandes agregados intracelulares UMOD, colocalizing con
marcadores de ER, en las células que recubren el TAL [ 6 , 7 ]. Diferentes modelos
celulares revelaron que las isoformas UMOD mutantes son defectuosos en el tráfico fi cking
a la membrana plasmática, siendo retenido en el ER [ 6 , 7 , 40 ]. Un modelo reciente
UAKD ratón transgénico recapitulado mayoría de las características UAKD, con fi confirmando
que el evento primario clave es la acumulación de ER de mutante UMOD en las células

El fenotipo clínico renal causada por UMOD mutación se caracteriza
por herencia dominante, CKD debido a nefritis crónica tubulointersticial,
hiperuricemia, gota y, inconstante, quistes renales [ 5 - 7 , 10 ]. Más de 100
mutaciones en el
UMOD gen se han descrito hasta la fecha; la mayoría de los reportados UMOD mutaciones
se agrupan en los exones 4 y 5, resultando en la sustitución de residuos de cisteína y que
conduce a un plegamiento erróneo
de TAL, que precede a un daño renal progresivo, caracterizado por tubulointersticial fi fibrosis
en la Florida célula inflamatoria en fi filtración y la dilatación de túbulos [ 41 ]. Por lo tanto,
las mutaciones UMOD afectan a la biosíntesis de la proteína, dando lugar a un tráfico
intracelular aberrante fi cking, almacenamiento ER, la expresión UMOD anormal en el
riñón y la disminución de la excreción urinaria UMOD. A diferencia de los ratones que
expresan UMOD mutante, los ratones que carecen

FIGURA 1 : Estructura de la proteína UMOD y un resumen de las mutaciones publicadas asociadas con UADK. Panel superior: la representación esquemática de la estructura de la proteína UMOD,
mostrando un péptido líder, tres dominios similares a EGF del factor de crecimiento epidérmico, un dominio central D8C llamado, un dominio ZP y un sitio de anclaje de GPI glicosilfosfatidilinositol. Los
sitios de glicosilación se representan como panel de Y. inferior: resumen de todas las mutaciones encontradas UMOD con su correspondiente dominio funcional y el exón. Un total de 113 mutaciones [ 5 , 6 ,
42 , 43 , 44 ] Se han reportado hasta la fecha. La mayoría de las mutaciones UMOD están agrupados en los exones 4 (> 80%) y 5 (> 11%).

1252 F. Scolari et al.

UMOD no recapitular las características bioquímicas, clínicas e histológicas de UAKD
en los seres humanos, lo que sugiere un efecto de ganancia de offunction
UMODmutations.
Sin embargo, los posibles eventos patogénicos aguas abajo de la retención de ER
UMOD mutante no están claras. Podemos plantear la hipótesis de que la acumulación
de ER de mutante UMOD puede conducir a la lesión funcional y estructural de la TAL [ 30
]. La pérdida de la integridad de la TAL disminuiría la capacidad de concentración del
asa de Henle, lo que resulta en una disminución de la concentración urinaria. La
disminución de la capacidad para reabsorber sodio en la TAL sería compensada por un
aumento de la reabsorción de sodio en el túbulo proximal y en segundo lugar de ácido
úrico, lo que resulta en la hiperuricemia. Por otra parte, la retención UMOD puede iniciar
una en Florida proceso inflamatorio, probablemente provocada por las vías de estrés ER
activados en las células de TAL, resultando en intersticial progresiva
fi fibrosis y cicatrización del tejido. Finalmente, la retención de ER UMOD reduce la
cantidad de UMOD llegar a la membrana apical, afectando el tráfico fi cking de la
proteína de tipo salvaje. Un reciente in vitro y en vivo estudio demostró que el
mutante UMOD puede escapar parcialmente el control de calidad ER, siendo el
tráfico fi cked a la membrana plasmática, y secretada [ 42 ]. En la orina, mutante
UMOD, que tiene una mayor propensión a la agregación de la proteína de tipo
salvaje, tiende a formar grandes agregados extracelulares que interfieren con la
polimerización de tipo salvaje proteína, causando un efecto perjudicial, lo que sugiere
que el efecto proteotoxic del mutante UMOD podría ser ejercida a través de ambos
mecanismos intra y extracelulares de ganancia de función. Por último, más
recientemente, en un modelo de ratón de UADK, la activación de la vía de NFkB en
TAL de Henle ' células s bucle se demostró, la identificación de un mecanismo de la
enfermedad novela de UAKD [ 43 ].
UAKD pertenece a un grupo de trastornos hereditarios renales, unidos por
común fi hallazgos de la enfermedad tubulointersticial y la herencia dominante, para
los que Ekici et al. propuesto recientemente el término unificador de la enfermedad
renal tubulointersticial autosómica dominante (ADTKD) [ 44 ]. Según estos autores,
la familia ADTKD de enfermedades renales debe incluir, además de
UADK, MCKD1 (MIM 174000), FJHN2 (MIM 613092) y
HNF1- β- enfermedades renales asociadas. Medular quística enfermedad renal de tipo 1
(MCKD1) es causada por una mutación en la repetición en tándem de número variable
(VNTR) región del gen MUC1, que codifica la mucina-1 mucoproteína, una proteína
transmembrana expresada en las fronteras apicales de las células epiteliales
secretoras [ 45 ]. Hasta la fecha, todas las mutaciones que causan enfermedades añadir
una citosina a un tramo de siete nucleótidos de citosina, lo que resulta en una mutación
del marco de causar el truncamiento de la VNTR. El producto del gen anormal parece
estar indebidamente procesado y depositado en el citoplasma de las células de la
Henle ' s bucle, túbulo contorneado distal y conducto colector, donde se piensa para
inducir la muerte celular que resulta en una enfermedad renal lentamente progresiva.
Debido a la compleja estructura de la región VNTR del gen MUC1, este tipo inusual de
mutación es recalcitrante a la detección por tanto Sanger y secuenciación
masivamente paralelo y requiere especí fi ensayos de genotipado c a ser detectados.
Por esta razón, el gen causante de la enfermedad de MCKD1 sólo recientemente ha
sido identificado fi ed, 15 años después de la fi mapeo primera del locus en el
cromosoma 1q21 [ 46 ]. Aunque MUC1 se expresa ampliamente (glándulas células
tubulares distales renal, de piel, mama, pulmón, tracto gastrointestinal y salivales),
MCKD1 tiene una muy limitada clínica
romodulinanddiseases U
presentación, y no hay evidencia de alteraciones clínicas de órganos o tejidos al lado
del riñón. Los individuos con la mutación MUC1 muestran un adulto inicio de la
insuficiencia renal lentamente progresiva, por lo general en ausencia de la gota. El
análisis de orina revela un sedimento sosa y mínima o sin proteinuria. La edad de
aparición de la enfermedad en fase terminal renal es muy variable, que van desde la
tercera a la séptima década de la vida [ 45 , 47 ]. FJHN2 es una enfermedad muy rara,
descrita en sólo cuatro familias y de fi definida por la presencia de una mutación en
REN, el gen que codifica la renina. Para esto, también se conoce como enfermedad
renal asociada-REN. mutaciones heterocigotas REN segregan con un fenotipo de
aparición anemia temprana hipoproliferativa, bajas presiones de sangre (BPS),
hiperpotasemia leve, actividad de renina en plasma de baja, la hiperuricemia y la gota
e insuficiencia renal progresiva [ 48 ]. En los seres humanos, las mutaciones de la HNF
1- β gen puede estar asociado con un fenotipo renal compleja y heterogénea. Por lo
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general, las mutaciones de la HNF 1- β gen producen la diabetes de inicio en la
madurez de los jóvenes, Tipo 5 (MODY5) asociado con displasia quística renal de
gravedad variable. El acrónimo RCAD (quistes renales y diabetes) ha sido acuñado
para describir este síndrome. Además de los quistes, otras anomalías renales se han
observado en MODY5, como agenesia renal o hipoplasia. Con poca frecuencia, sin
embargo, las mutaciones en el HNF1- β gen han sido reportados con un fenotipo renal
de la nefritis tubulointersticial crónica, particularmente en adultos [ 35 ].
En conclusión, está bien establecido que el fenotipo renal en adultos con
UMOD, MUC1, REN y HNF1- β mutaciones es claramente uno de nefritis
REVISION COMPLETA
tubulointersticial crónica. Sin embargo, este grupo de nefritis tubulointersticial
heredado es clínicamente heterogéneos, que muestra en particular
características extrarrenales distintas. HNF1- β nefropatía se caracteriza
también por una amplia heterogeneidad clínica del fenotipo renal, con un gran
espectro de manifestaciones morfológicas renal, estructurales y
parenquimatosas. Por otra parte, si bien se ha signi fi avance no puede en la
comprensión de la fisiopatología de la UADK en el pasado reciente, la
fisiopatología de la renales
fi hallazgos observados en MCKD1, enfermedad REN y HNF1- β
La nefropatía es en gran parte desconocida. Finalmente, es de señalar que la
nomenclatura para UAKD y condiciones relacionadas es muy confuso, y otros
términos en el pasado se han utilizado para las enfermedades tubulointersticial
dominantes, incluyendo MCKD, FJHN y Nefronoptisis dominante. En conjunto,
estas consideraciones sugieren un enfoque cauteloso al proponer una nueva
terminología para estos trastornos. datos clínicos y conocimientos adicionales
patogénico son necesarios antes de aceptar esta nueva nomenclatura para las
enfermedades tubulointersticial dominantes, aunque esta terminología
unificadora podría facilitar el reconocimiento clínico de las enfermedades. La
existencia de familias con nefritis tubulointersticial y con el gen locus fuera de los
genes conocidos (en p22.1 cromosoma - p21; FJHN3) [ 49 ] Parece apoyar aún
más este enfoque prudente.
UMOD COMO RI SK FACTOR DE Hypertens
ION Y CKD
el científico fi c interés en UMOD se ha potenciado aún más en los últimos años
por el trabajo seminal de Köttgen et al. [ 50 ] ese
1253
 identi fi variantes comunes DE en el UMOD gen asociado con glomerular estimada fi tasa de
filtración (EGFR) y el aumento de riesgo de ERC a través de GWAS en cohortes basados
​en la población, la mayoría de ascendencia europea. En este estudio, los autores
informaron que el alelo T de menor importancia para el plomo SNP rs12917707, situado en
el promotor del gen, se asocia con una reducción del 20% del riesgo de enfermedad renal
crónica y con mayor EGFR. La asociación genética era independiente de los principales
factores de riesgo de enfermedades del riñón, tales como la presencia de la hipertensión o
la diabetes. Estas fi hallazgos se replicaron más tarde en un estudio similar en una
población de Islandia gran [ 51 ] Y por otros estudios en los aislamientos europeos [ 52 ] Y en
una cohorte grande de Europa [ 53 ]. En estas obras, una segunda
UMOD variante, rs4293393, se asoció con el riesgo de enfermedad renal crónica y la
función renal. Esta variante también se encuentra en el
UMOD promotor del gen y es en desequilibrio de ligamiento completo (LD) con
rs12917707. Curiosamente, otro SNP, rs13333226, mapeo en el UMOD Se
informó de promotor dentro del mismo bloque LD estar asociado con un mayor
riesgo de hipertensión y enfermedad cardiovascular en un caso europeo
grande -
estudio de control [ 54 ]. En cuanto a SNPs asociados con CKD y función renal, el
alelo G menor de rs13333226 se asoció con un efecto protector. Estudios
adicionales han identi fi asociación genética ed de UMOD gen promotor variantes
con ESRD [ 55 , 56 ], Tipo 2 nefropatía diabética [ 57 ] Ácido úrico y mayor riesgo de
gota y renales piedras [ 51 ], Aunque en este último caso con un efecto contrario, es
decir, variantes de riesgo de ERC eran protectora. De nota, en dos estudios la
asociación de variantes UMOD con mayor riesgo de enfermedad renal crónica fue
claramente dependiente de la edad, UMOD ser el único gen para el que el efecto
REVISION COMPLETA
fue signi fi cativamente mayores en individuos> 65 años de edad [ 51 , 58 ].
Con el fin de comprender el vínculo funcional de UMOD variantes con el riesgo de
desarrollar enfermedad renal crónica, Köttgen et al. llevado a cabo un caso - estudio de
control de la ERC incidente y podría demostrar que los niveles en orina fueron signi
UMOD fi cativamente mayor en los individuos portadores UMOD variantes de riesgo de
una manera dependiente de la dosis [ 59 ]. Estos datos sugieren que UMOD variantes
identificadas fi ed a través de GWAS podría tener un efecto directo sobre la excreción
urinaria UMOD y que este efecto podría estar relacionado con el desarrollo de
enfermedad renal crónica y la hipertensión. El mismo grupo también publicó los datos de
secuenciación de la UMOD
gen que parece excluir la participación de otros
UMOD variantes en LD con los de plomo de GWAS [ 60 ]. El rol de UMOD variantes
en la regulación de la excreción UMOD ha sido recientemente con fi rmó en una
gran meta-análisis de 10 884 individuos de ascendencia europea de tres
aislamientos genéticos y tres cohortes urbanas [ 61 ]. A través de un enfoque de
todo el genoma, Olden et al. identi fi ed un muy signi fi asociación no puede (P =
7.85E - 73) de los niveles urinarios UMOD con SNP rs12917707, situadas en el UMOD
promotor del gen. Cada copia del alelo G, asociada con un mayor riesgo de
ERC en el estudio de Köttgen et al. [ 50 ], Se asoció con niveles más altos de
UMOD en todas las seis cohortes analizadas y con menores niveles de FG en
los participantes CKDGen Consorcio. Las bases biológicas de la asociación
UMOD han sido descubiertos por el reciente trabajo de Trudu et al. [ 9 ]. En este
estudio, los autores fi demostró que la primera UMOD variantes de riesgo en el
promotor del gen están asociadas con un aumento de la expresión génica,
tanto in vitro y en vivo. Este efecto fue
1254
también con fi rma en el nivel de proteínas en orina a través de la cuanti fi cación de
UMOD excreción en una gran cohorte basados ​en la población. El efecto de UMOD variantes
en la expresión génica fue modelado en vivo mediante el uso de ratones
transgénicos que sobreexpresan relativa UMOD con los ratones control a niveles
comparables con la diferencia de expresión observada entre los individuos
homocigotos para ya sea el riesgo o variantes UMOD de protección. La
sobreexpresión de la UMOD conduce a la hipertensión sensible a la sal en ratones
transgénicos UMOD, estableciendo una relación causal entre el efecto de variantes
de riesgo UMOD sobre la expresión génica y el aumento de BP. Los autores
demostraron que este efecto es esencialmente debido a la sobre-activación del sodio
TAL - potasio - cloruro de co-transportador de NKCC2. De hecho, el tratamiento agudo
de ratones transgénicos con furosemida, un diurético que especi conocida fi camente
bloques NKCC2, se asoció con mayor respuesta natriurética y caída de la BP en
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relación con los ratones de control. Curiosamente, este mecanismo parece jugar un
papel en la hipertensión humana, tal como furosemida fue eficaz en la reducción de
BP sólo en pacientes hipertensos homocigotos para UMOD variantes de riesgo. El
papel de UMOD en la regulación de BP también es apoyado por el trabajo de
Graham et al. [ 62 ]. Estos autores demostraron que los ratones que carecen UMOD
han reducido PA inicial que no se incrementa por la dieta alta en sal, en comparación
con los ratones de control. un fenotipo es coherente y complementaria a la reportada
en umod overexpressing ratones, que une la expresión UMOD, la ingesta de sal y la
regulación BP. Los datos recogidos en células primarias de TAL sugieren que el
enlace entre la ingesta de sal y UMOD podría explicarse por su modulación negativa
de la acción del factor de necrosis tumoral alfa que induce la expresión NKCC2
inferior. En general, estos estudios interesantes amplían nuestro conocimiento actual
del papel de UMOD que sugiere que esta ' antiguo ' molécula desempeña funciones
fundamentales en el riñón y que la variación de sus niveles se asocia con
enfermedades comunes como hipertensión e insuficiencia renal crónica. Aunque el
GWAS en el nivel urinario UMOD por Olden et al. apuntan claramente a variantes
UMOD como los principales determinantes de sus niveles urinarios, los mismos
estudios también identi fi ed una segunda variante asociada dentro del gen PDILT,
situado cerca de UMOD, cuya asociación parece poco probable que sea impulsado
por LD. Por otra parte, las variantes en otros genes expresados ​en el TAL, como,
SORL1 y CAB39 se muestra KCNJ1 (que codifica ROMK) que se asocia con niveles
UMOD urinario en el análisis basado en candidato. Estos resultados sugieren la
presencia de redes de regulación no caracterizados que merecen una investigación
adicional [ 62 ]. Más estudios para aclarar el papel de UMOD en la hipertensión,
enfermedad renal crónica y posiblemente otras enfermedades humanas comunes
(por ejemplo ITU, nefrolitiasis) y para obtener una mayor comprensión de sus
funciones biológicas complejas.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Deseamos reconocer los siguientes miembros de la italiana renal quística
medular Consorcio de la enfermedad para los comentarios y sugerencias
durante la revisión del manuscrito: Luca Rampoldi (Ospedale San
Raffaele, Milán), Gianluca Caridi (IRCCS Gaslini, Génova), Antonio
Amoroso y Mario de Marchi (Universidad de Turín).
F. Scolari et al.

FONDOS
El trabajo ha sido apoyado por una beca de Associazione Davide Rodella y
por Società Italiana di Nefrologia, conceder Ricercando.
DECLARACION DE CONFLICTO DE INTERES
Ninguno declarado.
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Recibido para publicación: 04/08/2014; Aceptado en forma revisada: 08/21/2014
F. Scolari et al.