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multifraccionables
de Levotiroxina Sódica
Elaborado por : Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán Laboratorio de Posgrado en Tecnología
Farmacéutica, junio 2010
Introducción
La levotiroxina, también llamada tiroxina (T4) es la principal
hormona producida en la tiroides y su función es estimular
el metabolismo celular.
La dosis para el tratamiento en pacientes con este tipo Figura 1. Imagen que muestra el diseño de un comprimido
de desordenes va a depender de varios factores, como
Karet®* trirranurado de levotiroxina sódica.
la edad, peso, estado cardiovascular y patología tiroidea,
por lo que la dosis de este principio activo se tiene que
ajustar de acuerdo con los requerimientos y respuestas
Justificación
de cada paciente. Por lo anterior, se han desarrollado
comprimidos que pueden ser fácilmente fraccionados para Uno de los principales problemas que presentan los
encontrar un régimen de dosificación adecuado para cada comprimidos multifraccionables es el asegurar que la
individuo, estos comprimidos se pueden denominar como uniformidad de contenido se mantenga en cantidades
multifraccionables ya que están diseñados para poder ser adecuadas para cada una de las fracciones del comprimido
divididos fácilmente en diferentes dosis ya sea manualmente una vez separadas, y que ésta no sea afectada al ser
o con ayuda de una herramienta filosa. Actualmente en el fraccionado por diferentes individuos.
mercado se comercializan comprimidos multifraccionables
que contienen levotiroxina sódica, estos comprimidos son En este caso se quiere verificar que la dosis de los
de forma alargada y se diseñaron tomando en cuenta comprimidos enteros de 50, 100 Y 150 µg, y de cada una de
parámetros críticos como dureza, marca y profundidad de sus fracciones sea la correcta sin importar quien lo fraccione.
corte, así como el ángulo de corte, todo esto con la finalidad
de facilitar su fraccionamiento, evitar una excesiva pérdida
2
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
junio 2010
contenido y disolución
mVolts
50
0.047
25
1.760
X: 49080 min.
0 Y: 0.22 mVolts
En los cromatogramas se observa el pico que corresponde a 100
LS(2.27)
la levotiroxina sódica con un tiempo de retención alrededor 75
de los 2.3 min. (Fig. 2), los picos iniciales pertenecen al 50
mVolts
1.911
solvente de inyección como se observa en la figura 3, por lo
0.717
0.839
1.111
25
que se verifica que el método es específico para el fármaco 0 X: 1.3781 min.
Y: 3.45 mVolts
a estudiar, ya que el solvente de inyección y la fase móvil no
interfieren con la señal de éste (Fig. 3-4). 1 2 3 4
minutos
LS (2.377)
-10
1 2 3 4 minutos
100
75
mVolts
50
1.138
1.868
0.815
1.567
0.917
25
X: 49849 min.
0 Y:11.8 mVolts
LS(2.477)
100
75
mVolts
0.717
1.911
0.839
50
1.111
25
X: 2.4337 min.
0 Y: 45.7 mVolts
1 2 3 4
minutos
3
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
Evaluación Karet®*
R6 646793
800000
400000
Repetición Área
200000
R1 643495 Promedio 656990.67
R1 670063
D.E. 13226.25 0
R1 637590 0 1 2 3 4 5 6 µg/ml7
R1 660611 CV 2.0132
Figura 5. Curva de calibración para la determinación de
R1 664430 uniformidad de contenido.
R1 665755
4
*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
junio 2010
R3 330690 CV 0.9426
100000
R3 334645
0
Curva de calibración para la prueba de
disolución 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
minutos
Se realizó la curva de calibración para la cuantificación de
levotiroxina sódica por triplicado empleando como medio de Figura 6. Curva de calibración para la determinación de
disolución lauril sulfato de sodio 0.2 % p/v en HCl 0.01 N, disolución.
obteniendo la ecuación de la curva con un coeficiente de
correlación de 0.9992 y con un rango de cuantificación de
0.25 µg a 3 µg, enseguida se muestran los datos para la
elaboración del gráfico (Fig. 6).
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*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
Evaluación Karet®*
Resultados de peso obtenidos para Tabla 8. Resultados de peso de los comprimidos enteros de
los laboratorios Merck (Eutirox®).
los comprimidos de Karet®* y del
medicamento de referencia Eutirox® Presentación Peso (mg) Peso Parámetro
(µg) promedio de
(±D.E.) aceptación
La prueba de peso se realizó para los comprimidos
enteros y para las fracciones, tanto del medicamento 94.9
Karet®* como para el medicamento de referencia 100.8
Eutirox®. Eutirox® Lab. 100.88 ±
Merck 102.5 3.09
En la prueba de peso para los comprimidos Karet®*, (50)
se encontró que ningún comprimido entero de todas 102.5
las presentaciones está por debajo ni por arriba de los 103.7
limites de aceptación. 101.9 Valor
Tabla 7. Resultados de peso de los comprimidos enteros
101.1 teórico:
de los Laboratorios Armstrong (Karet®*).
99.6
Eutirox® Lab. 100.11 ± 100 mg
Merck 99.1
Presentación Peso Peso Parámetro 0.75
(µg) (mg) promedio de (100) 100.5 Límites:
(±D.E.) aceptación 101.3
97 mg-103
297.8 100.1
mg (±3%)
294.0 98.9
Lab. Armstrong 100.9
300.9 Eutirox® Lab. 100.33 ±
(50) 299.92 ± 4.18
Merck 99.7 0.91
303.4
(150) 100.8
304.8
100.3
296.5
101.4
308.2 Valor
301.9 teórico: Los comprimidos se fraccionaron con ayuda de un cortador
Lab. Armstrong 300 mg
303.0 304.48 ± 2.94 de tabletas de una navaja por tres diferentes individuos
(100)
307.4 de edades entre 23 – 40 años, una vez que fraccionaron
Límites: 3 comprimidos se tomaron aleatoriamente 4 muestras de
305.3 fracciones por persona, mismos que fueron pesados y los
301.1 291 mg-309 resultados se muestran en la siguiente tabla.
mg (±3%)
294.6
299.6
Lab. Armstrong
302.1 297.65 ± 2.71
(150)
296.6
296.3
296.7
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*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
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*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
Evaluación Karet®*
78
1/4 50 mcg/ -----+---------+---------+---------+---(----------------*--------
comprimido --------) 76
(----------------*---------------)
Datos
74
(--------------- *----------------)
1/4 100 mcg/ -----+--------- +---------+---------+---- 72
73.2 74.4 75.6 76.8
comprimido 70
68
1/4 150 mcg/
66
comprimido 1/4 50 mcg/comprimido 1/4 100 mcg/comprimido 1/4 150 mcg/comprimido
Intervalos de comparación al 95% simultáneos Tukey Figura 7. Gráfico que muestra el análisis estadístico
Todas las comparaciones pareadas correspondiente a la evaluación de peso de los comprimidos
fraccionados Karet®*.
Nivel de confianza individual = 98.04%
(----------------*----------------)
+---------+---------+---------+---------
- 4.0 -2.0 0.0 2.0
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*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
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Con las fracciones del medicamento Eutirox® se realizó la Análisis estadístico mediante ANOVA y Tukey
misma metodología que para las fracciones del aplicado en la prueba de peso para las fracciones
medicamento Karet®*, los resultados se muestran en la de los comprimidos del medicamento Eutirox® para
siguiente tabla. presentaciones de 25, 50, 100 y 150 mcg/comprimido.
Tabla 10. Resultados de peso correspondientes a los
comprimidos fraccionados del medicamento Eutirox®. Los resultados estadísticos mostraron que no hay diferencia
significativa entre los cortes de las tabletas realizados por
Presentación Peso (mg) Peso Parámetro diferentes individuos y entre cada presentación. La figura 8
(µg) promedio de muestra la distribución de los datos observando que no hay
(±D.E.) aceptación diferencia entre el corte de los comprimidos con respecto al
peso teórico.
28.4
24.9 Fuente DF SS MS F P
21.7
25.8 Presentación 3 3.93 1.31 0.22 0.884
24.8 mcg
Eutirox® Lab. 25.3
25.26 ± 2.26
Merck (50)
24.6
25.7
Error 44 265.13 6.03
28.3
21.2
Total 47 269.06
27.8 S = 2.455 R- Sq= R- Sq = 0.00%
24.1 1.46% (adj)
24.8
27.3 Valor
22.5 teórico:
Intervalos de
24.1
25 mg confianza al 95% para
27.3
Eutirox® Lab. 24.61 ± 1.87 Nivel N Promedio StDev promedios basados
23.6
Merck (100) Límites: en la muestra de la
23.9 derivación estándar
23.2 24.25mg - (D.E)
22.3 25.75
23.1 (±3%) 25 12 25.267 3.192 ----- - -- +- --------+- ------
26.2
50 12 25.258 2.265 -- +---------+-
27.0 (-------------- *--------- -
100 12 24.608 1.873
27.6 -- - )
25.2
150 12 24.808 2.297 (--------------*-------------)
20.6 (---- ---------*-------------)
27.1
(--- ---------- *------------- )
Eutirox® Lab. -------- +--------- +---------
23.8
Merck (150) 24.81 ± 2.29 +------- --+-
27.5
24.0 25.0 26.0 27.0
22.4
24.5 Muestra D.E. = 2.455
27.4
Intervalos de confianza al 95% simultáneos Tukey
22.9
Todas las comparaciones pareadas entre los niveles de
25.4
presentación mcg
23.3 Nivel de confianza individual= 98.95%
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*Karet® es la marca registrada en México para el producto Bagotirox®.
Evaluación Karet®*
28
1/4 comprimido
26
24
22
20
18
25 50 100 150
Presentación mcg
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Evaluación Karet®*
Tabla 14. Resultados de la prueba de t de student para Tabla 15. Resultados de disolución de los
las fracciones y comprimidos enteros de Karet®*. comprimidos enteros KARET®*.
91.8368
Lab. Armstrong 93.4454 ± Valor
(150) 102.6760 8.5412 teórico:
≥70%
85.8228
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LS (2.10)
17 y 18) para las diferentes pruebas que se llevaron a 125
cabo a los comprimidos trirranurados tanto enteros como
fraccionados. 100
1.905
50
Presentación Peso promedio Contenido Disolución
0.378
1.150
(µg) (mg) del activo promedio (%)
0.805
0.919
0.492
1.251
25
[± D. E.] promedio [± D. E.]
(µg)
x:29550min.
[± D. E.] 0 Y:8.13 M/Volts
1 2 3 4
Lab. 299.9200 ± 51.6198 ± 93.4441 ± minutos
Armstrong 4.18 2.06 2.49
(50)
Lab. 304.4833 ± 110.6048 ± 98.9752 ± Figura 9. Cromatograma correspondiente a los comprimidos
Armstrong 2.94 1.84 6.69 de levotiroxina sódica del Eutirox® medicamento de
(100) referencia.
Lab. 297.6500 ± 154.4226 ± 78.1275 ±
Armstrong 2.71 1.19 3.80 La resolución nos sirve para determinar que tan separados
(150) se encuentran dos picos cercanos, es un parámetro
importante que nos da la expresión cuantitativa de la calidad
Tabla 18. Resultados de los comprimidos de la separación de dos picos, entre mayor sea la resolución
fraccionados KARET®*. menor será el solapamiento entre dos picos consecutivos, de
manera general, un valor de resolución de 1.5 permite una
Presentación Contenido Peso Contenido Disolución separación esencialmente completa de los componentes.
(µg) teórico por promedio del promedio Es importante determinar este parámetro cuando dos picos
fracción (mg) activo (%) se encuentran cercanos.
(µg) [± D. E.] promedio [± D. E.]
(µg) [± D.
E.] La determinación de la resolución se realizo empleando la
Lab. 12.5 25.2583 ± 13.1938 ± 90.6567 ±
siguiente fórmula:
Armstrong 2.26 0.35 16.47
fracciones
2[(tR)B - (tR)A]
de (50)
Rs=
Lab.
Armstrong
25 24.6083 ±
1.87
26.3855 ±
0.74
97.7047 ±
7.67 WA+WB
fracciones
(100)
Lab. 37.5 24.8083 ± 39.6095 ± 93.4454 ±
Armstrong 2.29 1.84 8.54 A continuación se muestran los resultados de la resolución
fracciones de los picos que se encuentran en el cromatograma
de
correspondiente al medicamento de referencia.
(150)
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Evaluación Karet®*
LS(2.377)
Presentación tr Área Width Resolución 100
(µg) (min) (R)
25 2.348 354031 0.22 1.0854 75
1.903 729877 0.6
mVolts
50
1.911
1.111
0.717
0.839
25
1.925 806867 0.5967
0
100 2.31 918001 0.2 1.0000 -10
1 2 3 4 minutos
minutos
1.895 849872 0.63
150 2.312 1283267 0.1933 0.8085 Figura 10. Cromatograma correspondiente al estándar de
levotiroxina sódica.
1.901 445058 0.8233
También se determinó la resolución para el estándar
Tabla 21. Resolución de los picos del estándar del
de levotiroxina sódica (Tabla 20) y para el medicamento
Karet.®* medicamento KARET®*.
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LS (2.351)
100
ya que existe uno o varios excipientes en la formulación que
influyen en su cuantificación por medio de este método, para
determinar que excipiente es el que interfiere, se requiere
75
realizar pruebas mediante la elaboración de placebos
cargados en las proporciones más comunes para estos
m/Volts
25
0.745
0.802
1.914
0.093
x: 3.4092 min.
Min.
gelatina, lactosa monohidratada, estearato de magnesio,
1.423
0.520
Y:0.47 mVolts
M/Volts
entre los cuales se encuentra el que posiblemente interfiera
0
1 2 3 4
con el pico del fármaco.
minutos
Minutos
50
x:4.7409 min.
No fue posible llevar a cabo la comparación del
1.017
0.101
0.717
0.830
25 y:22 mVolts
0 medicamento Karet®* con el medicamento Eutirox® para
las pruebas de uniformidad de contenido y de disolución
LS(2.310)
1.103
0.835
x:4.5429 min.
0.402
1.251
25
0
masa que el medicamento Karet®*.
LS (0.935)
100
1.914
0.993
0.520
1.423
25
y: 0.340 mVolts
0 para lograr las metas terapéuticas.
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Evaluación Karet®*
Bibliografía
• Cerutti, R. et al., Pharmacological Research 39(3), (1999)
193-201.
Cortesía de:
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