24/04/13 Biblioteca Digital Intersistemas

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12. Síndromes mielodisplásicos

INTRODUCCIÓN

El término síndrome mielodisplásico (SMD) o mielodisplasia se refiere a

HEMATOLOGÍA
Generalidades de
Hematología
Generalidades de anemias
Anemias hipoproliferativas
Anemias hemolíticas
Anemia aplásica
Reacciones transfusionales
Alteraciones de la hemostasia
primaria
Alteraciones de la hemostasia
secundaria
Leucemias
Linfomas
Mieloma múltiple
Síndromes mielodisplásicos
Síndromes mieloproliferativos
Trasplante de médula ósea
Casos clínicos en
Hematología
TV
Las mielodisplasias
una hemopatía clonal benigna que presenta una serie de alteraciones
secundarias más
dishematopoyéticas con adecuada o aumentada capacidad proliferativa frecuentes se
medular con alteraciones morfológicas celulares afines a múltiples relacionan al uso de
padecimientos hematológicos bien conocidos, que ocasionan citopenias quimio y radioterapia.
periféricas; su curso puede ser indolente y, sin embargo, tiene la
posibilidad de transformarse a una leucemia aguda en un periodo cambiante. Dichas alteraciones se
han descrito en grado variable de forma normal en adultos de más de 50 años de acuerdo con el
grupo Franco-Americano-Británico (FAB). Existen descripciones de cuadros que actualmente se
ajustan a su definición desde 1956 y a partir de la década de 1970 la identificación e investigación
de este padecimiento ha aumentado de forma importante. Su diagnóstico puede ser relativamente
común en personas de edad avanzada y su incidencia aumenta de forma directa con la edad de los
pacientes, observado así en estudios que refieren una incidencia de 4.9 casos por 100 000
habitantes entre los 50 y 70 años y de hasta 22.8 casos por 100 000 habitantes en mayores de 70
años, algunos grupos reportan hasta más de 30 casos en este último grupo de edad. No hay que
olvidar que aunque es una enfermedad de edades avanzadas también se puede presentar a edades
jóvenes, aun en la infancia aunque sólo en un pequeño porcentaje de los casos. Su diagnóstico ha
incrementado con los años por el mayor conocimiento de la enfermedad y por la exposición
ocupacional a solventes y químicos que pueden ser tóxicos a la médula ósea. En la mayoría de los
casos el diagnóstico es primario o de novo y aproximadamente 20 a 30% es secundario a factores
de riesgo como edad, alcohol, tabaquismo, radiación, infecciones, tratamiento inmunosupresor,
benceno; el grupo mayoritario de los casos secundarios que es más frecuente es el síndrome
mielodisplásico relacionado a tratamiento de quimio y radioterapia asociados a mal pronóstico y alto
riesgo de transformación a leucemia mieloide aguda.

ETIOLOGÍA Y FISIOPATOGENIA

No existe un mecanismo directo bien definido del desarrollo de esta

HEMATO LO G ÍA Las mielodisplasias
Fisiología del tran... enfermedad, por el contrario, existen múltiples hipótesis de factores
secundarias más
secuenciales o simultáneos que llevan al paciente a la falla medular y el frecuentes se
desarrollo de una hemopatía maligna. Dentro de la evolución de la relacionan al uso de
P ERL AS hematopoyesis con la edad, existe la posibilidad de desarrollar quimio y radioterapia.
desórdenes clonales mieloides. Sin embargo, similar a la leucemia
mieloide aguda, cualquier daño al ácido desoxirribonucleico (DNA) de Los datos de displasia
deben presentarse en
forma directa o en las vías de reparación del mismo produce lesión del > 10% de las células
material genético (cromosomas), como la exposición a ciertos químicos de todos los linajes en
como el benceno, el tratamiento con quimioterapia por neoplasias previas médula ósea para
hablar de
(sobre todo alquilantes), radiación, e inhibidores de topoisomerasas
mielodisplasia.
aumentan el riesgo de desarrollar alguna hemopatía clonal.
HEMATO LO G ÍA
Generalidades de an... Existe un aumento en la proliferación celular en la médula ósea en la Una hematopoyesis
aumentada, ineficaz y
mayoría de estos pacientes, sin embargo hay disminución de la cifra de aumento de la
progenitores eritroides y megacariocíticos, y por lo tanto un aumento de la apoptosis son
RET OS características
serie mieloide, defectos en la maduración en todos los precursores
biológicas de la
hematopoyéticos con cambios displásicos presentes en > 10% de las mielodisplasia.
células de todos los linajes. Por estudios de inactivación del cromosoma X
y del isotipo de enzimas codificadas en este cromosoma, como la glucosa-
Las alteraciones de los
6-fosfato deshidrogenasa, se ha determinado que la hematopoyesis de cromosomas 5, 7, 8,
estos pacientes tiene un origen clonal. A pesar del incremento en el índice 9, 17 y 20 son las más
frecuentes en
de proliferación en médula ósea hay una eritropoyesis y mielopoyesis mielodisplasia y tienen
ineficaz característica de este padecimiento, con alteración en la fase de implicación pronóstica.
HEMATO LO G ÍA
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ineficaz característica de este padecimiento, con alteración en la fase de implicación pronóstica.
HEMATO LO G ÍA
Anemia Hemolítica síntesis de DNA dentro de la mitosis, con defectos en la maduración por lo
que sólo una pequeña proporción llega a una madurez adecuada para ser
liberada a sangre periférica; también existe un alto porcentaje de células que entran en fase de
apoptosis (muerte celular programada) determinado por cambios morfológicos y ultraestructurales en
las células. Altos niveles de mediadores de apoptosis están presentes en las células como el factor
de necrosis tumoral-a, antígeno FAS y actividad de nucleasas dependientes de calcio, la proteína
Bcl-2. En algunos casos se han observado datos de apoptosis incompleta lo cual puede explicar los
cambios morfológicos observados en las células con fragmentación nuclear y cambios dispoyéticos
importantes. Por otro lado, el sistema inmune ha sido implicado en la patogenia de esta enfermedad,
dada la relación de ésta con padecimientos autoinmunes o con el uso crónico de inmunosupresores
y el elevado nivel de citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interferón-gamma
(IFN-γ) y factor de crecimiento transformante-beta (FCT-β) relacionadas con la inducción de
apoptosis e inhibición de la hematopoyesis. Las alteraciones citogenéticas están presentes en
aproximadamente 50% de los pacientes al diagnóstico y son útiles para definir el pronóstico de cada
uno; puede haber alteración en los cromosomas 5, 7, 8, 9, 17 y 20, alteraciones numéricas,
mutaciones oncogénicas como en el gen ras o la proteína p53, o pérdida de material genético como
el 5q- o 17p-.

CLASIFICACIÓN

De acuerdo con los criterios de la FAB se clasifica en cinco grupos que son: la anemia refractaria
(AR); anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA); anemia refractaria con exceso de
blastos (AREB); anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREBt) y leucemia
mielomonocítica crónica (LMMC) con sus criterios diagnósticos, características y pronóstico
específicos como se muestra en el Cuadro 9-12-1. La Organización Mundial de la Salud (OMS)
modificó parcialmente la clasificación para contemplar los casos de citopenias sin anemia y algunos
casos de síndrome mielodisplásico particulares por su evolución y pronóstico, incluyendo las
citopenias refractarias con displasia multilinaje (CRDM), las citopenias refractarias con displasia
multilinaje y sideroblastos en anillo (CRDM-SA) (Cuadro 9-12-1).

Cuadro 9-12-1. Cambios en la clasificación de los síndromes

mielodisplásicos
Clasificación FAB 1983 Clasificación OMS 2002

Variedad Criterios Variedad

Una citopenia SP
Celularidad ↑ o ↓ AMO • AR
• ARS
< 1% blastos SP • CRDM
< 5% blastos AMO

Citopenia
Displasia en hematopoyesis
Celularidad ↑ o ↓ AMO
• ARSA
• ARSA < 1% blastos SP
• CRDM-SA
< 5% blastos AMO
> 15% sideroblastos en anillo
AMO

• AREB 1: 5 a 10% blastos

Dos o más citopenias SP
• AREB 2: 11 a 20% blastos
• AREB Displasia de los tres linajes
• SMD con Sx 5q- aislado
< 5% blastos SP
• SMD no clasificable

5 a 20% blastos AMO Leucemia mieloide aguda (LMA)

Dos o más citopenias SP
Displasia de los tres linajes
• AREB-t
> 5% blastos SP
21 a 30% blastos AMO
Bastones de Auer en blastos
• LMA c/anormalidades genéticas
recurrentes
• LMA c/displasia multilinaje
• LMA-t y SMD-t
• LMA no clasificable

SMD/SMP
Monocitosis SP > 1 x 109/L • LMMC
• LMMC < 5% blastos en SP • LGCa atípica
≤ 20% blastos AMO • LMMCJ Juvenil

SP, sangre periférica; AMO, aspirado de médula ósea; AR, anemia refractaria; ARSA,
anemia refractaria con sideroblastos en anillo; AREB, anemia refractaria con exceso
de blastos; AREB-t, anemia refractaria con exceso de blastos en transformación;
CRDM, citopenia refractaria con displasia multilinaje; CRDM-SA, con sideroblastos en
anillo; LMMC, leucemia mielomonocítica crónica; LMMCJ, juvenil; SMD, síndrome
mielodisplásico; SMD-t, en transformación; LMA, leucemia mieloide aguda; LMA-t, en
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mielodisplásico; SMD-t, en transformación; LMA, leucemia mieloide aguda; LMA-t, en
transformación; LGCa, leucemia granulocítica crónica atípica.

CUADRO CLÍNICO

Se presenta en ambos sexos con ligero predominio en hombres, en pacientes de edad avanzada,
habitualmente a partir de la sexta década de la vida; puede ser de inicio insidioso con síntomas
inespecíficos como la astenia, adinamia, palidez progresiva, y aproximadamente 50% de los casos
puede ser asintomático y detectado por estudios de laboratorio en una revisión de rutina con
hallazgo de alguna citopenia; ciertos pacientes presentan infecciones por neutropenia o sangrados
en piel o mucosas debidos a trombocitopenia, 5 a 10% de los individuos vez haya algunos síntomas
relacionados con enfermedades del tejido conectivo.

DIAGNÓSTICO

La biometría hemática suele ser el primer estudio ante los datos de

síndrome anémico o sangrado en un paciente de edad avanzada, donde se Anemia ligeramente
macrocítica, DHL
puede encontrar hasta en 85% de los casos un grado variable de anemia, elevada, reticulocitos
con datos de macrocitosis con ligero incremento del volumen corpuscular bajos, leucopenia y
medio y anisocitosis en el frotis de sangre periférica con poiquilocitosis, trombocitopenia en
paciente de edad
células en lágrima, eliptocitos, esferocitos escasos o esquistocitos o avanzada hacen
solamente discreta anisocitosis, una ligera basofilia en eritrocitos. sospechar
mielodisplasia.

›› Ver imagen en pantalla completa ‹‹ Puede haber alteraciones en el

metabolismo de la hemoglobina Transfusiones, FEC-G,
o aumento de hemoglobinas EPO son medidas de
presentación apoyo
en el
anormales, tratamiento de la
anormal de los antígenos de mielodisplasia.
membrana eritrocitaria y cuerpos
de Howell-Jolly, hay un número El trasplante de
de reticulocitos disminuido para médula ósea alogénico
Figura 9-12-1.Síndrome mielodisplásico. La es la única opción
el grado de anemia de los
presencia de citopenias en sangre periférica, curativa en
blastos escasos y una médula celular con pacientes; los granulocitos con mielodisplasia,
micromegacariocitos y datos de displasia morfología anormal con formas reservado a pacientes
trilinaje. (Véase Atlas en color.)
de seudoPelger-Hüet jóvenes con donador y
riesgo bajo.
(hipolobulación nuclear en
neutrófilos), expresión anormal
de antígenos de membrana, disminución de la fosfatasa alcalina y mieloperoxidasa en su interior en
algunos casos, hipogranulación del citoplasma y daño en su capacidad quimiotáctica y fagocítica.
Los linfocitos presentan anormalidades en su distribución con disminución de los linfocitos T
ayudadores y NK (natural killer), la respuesta citotóxica celular es normal. Hay trombocitopenia en
aproximadamente 25 a 60% de los casos y es de moderada a leve y en 5% se presenta como única
citopenia al diagnóstico, hay disfunción plaquetaria asociada que aumenta los sangrados anormales
(Figura 9-12-1).

Otras alteraciones plasmáticas acompañantes son la elevación de los niveles de deshidrogenasa

láctica y ácido úrico, transferrina, hierro sérico y ferritina, pueden presentar alteración de las
globulinas de origen mono o policlonan, tanto aumento como disminución.

La médula ósea, como se comentó al inicio, suele ser hipercelular o normocelular, aunque < 15% de
los casos se presenta como una variante hipocelular similar a la anemia aplásica que se diferencia
por la dispoyesis presente y las alteraciones citogenéticas. Hay una eritropoyesis con cambios
megaloblásticos además de que presentan anillos y gránulos sideróticos. En 50% de los casos se ha
reportado cierto grado de fibrosis en médula ósea, la serie eritroide presenta importantes cambios
dispoyéticos como fragmentación nuclear, pobre hemoglobinización, asincronía de maduración del
núcleo:citoplasma como dato megaloblástico, remanentes nucleares, aumento en la cantidad y talla
de siderosomas (sideroblastos) o aumento del hierro en las mitocondrias formando un anillo
perinuclear (sideroblastos en anillo) y localización anormal en la médula de los precursores
eritroides. La serie mieloide frecuentemente presenta hiperplasia en relación con los otros linajes,
aumento de la cantidad de precursores de monocitos y monocitos maduros, presencia de formas
seudoPelger-Hüet, presencia de blastos generalmente mieloides en < 2% en los dos primeros tipos
de síndrome mielodisplásico y cuando presenta aumento en la cifra de blastos puede ser clasificado
como anemia refractaria con exceso de blastos o con blastos en transformación según la cantidad
encontrada. Los megacariocitos de igual forma presentan dispoyesis con un tamaño pequeño e
hipolobulación nuclear además de localización anormal en médula ósea. Existen alteraciones
citogenéticas, como antes se comentó, que pueden variar según el subtipo de síndrome
mielodisplásico y hay algunos casos particulares definidos por alteraciones citogenéticas de buen
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mielodisplásico y hay algunos casos particulares definidos por alteraciones citogenéticas de buen
pronóstico como el síndrome 5q- en que los pacientes presentan anemia refractaria simple con
deleción del brazo largo del cromosoma 5 con marcada diseritropoyesis, micromegacariocitos,
asociado a mejor preservación de la cifra de plaquetas y granulocitos y por lo tanto menos
complicaciones infecciosas y hemorrágicas y similar riesgo de transformación leucémica (15%) que
los casos sin esta deleción.

El diagnóstico diferencial es necesario tomando en cuenta que aproximadamente 5% de los

pacientes presenta trombocitopenia aislada por lo que es necesario identificar otras causas de
trombocitopenia como la púrpura trombocitopénica idiopática; la anemia aplásica y la
hemoglobinuria paroxística nocturna también se pueden presentar con pancitopenia; las aplasias
selectivas, la leucemia oligoblástica o el daño tóxico a médula ósea por químicos; las anemias
carenciales como la anemia megaloblástica puede simular una mielodisplasia, así como la aplasia
secundaria a infecciones virales.

TRATAMIENTO

El tratamiento se debe orientar de acuerdo con el subtipo de síndrome mielodisplásico, su estado

funcional, su calificación pronóstica y la edad y posibilidad de contar con un donador HLA compatible
para trasplante. En general los cuidados generales van orientados a mejorar los síntomas
relacionados a la anemia o sangrado por lo que el apoyo transfusional es muy importante, aunado a
una manejo antibiótico temprano de amplio espectro y la utilización de medicamentos como la
eritropoyetina (EPO) y el factor estimulante de colonias de granulocitos FEC-G para promover
proliferación eritroide y de serie mieloide y disminuir así los requerimientos transfusionales. El FEC-
G puede mejorar la neutropenia en 70% de los casos pero su indicación se limita a pacientes con
neutropenia grave o asociada a infección o fiebre por periodos cortos no siendo adecuado para un
tratamiento a largo plazo.

En pacientes de edad avanzada, como lo es la mayoría en esta enfermedad, existen limitantes para
ofrecerles un tratamiento curativo como el trasplante de médula ósea alogénico (de donador vivo
misma especie, relacionado o no), reservado para pacientes jóvenes con un donador HLA
compatible con un índice de supervivencia de 30 a 50% con mejor pronóstico en los pacientes con
un IPSS bajo, dejando como una opción para pacientes de edad avanzada el trasplante no
mieloablativo en donde se disminuye la dosis de citotoxicidad del tratamiento de acondicionamiento
utilizando el efecto de injerto contra huésped para beneficiar a éstos con una supervivencia de 30% a
dos años.

Otras opciones de tratamiento son los esquemas de quimioterapia intensiva, indicada en pacientes
menores a 55 años con cariotipo favorable y buen estado funcional, logrando remisiones temporales
en 40 a 60% de los casos. La inmunomodulación como tratamiento tiene la finalidad de modificar las
vías relacionadas con la patogénesis de la enfermedad y de esta forma mejorar su evolución y
disminuir los síntomas relacionados y el requerimiento de apoyo transfusional; en éstos se
encuentran los medicamentos como la talidomida y sus análogos, otros factores antiangiogénicos,
inhibidores de telomerasas, medicamentos antiTNF-α, inhibidores de la farnesil transferasa,
globulina antitimocito, ciclosporina A, esta última con mejoría en 50% de los pacientes pero no se
logró remisión en ningún paciente, el micofenolato de mofetilo con mejoría en algunos pacientes.

PRONÓSTICO

Actualmente la presencia de alteraciones citogenéticas, aunada a la presentación clínica y

bioquímica son tomadas en cuenta para definir el pronóstico de los pacientes y de esta forma
orientar mejor su tratamiento; esto ha sido puesto en práctica con la utilización de una escala
denominada "sistema de estadificación pronóstica internacional" (IPSS), Cuadro 9-12-2, que
orienta hacia la posibilidad de un paciente de supervivencia y de transformación leucémica y toma en
cuenta: el porcentaje de blastos en médula ósea, las citopenias en sangre periférica y las
anormalidades citogenéticas dando una puntuación de 0 para el riesgo bajo; 0.5 a 1 para el riesgo
intermedio-1; 1.5 a 2 riesgo intermedio-2 y > 2 para el riesgo alto. De ahí que los pacientes de bajo
riesgo tienen una probabilidad de sobrevida de 5.7 años; los de riesgo intermedio 1 y 2 de 3.5 y 1.2
años, respectivamente y por último los de alto riesgo con una probabilidad de sobrevida de 0.4
años. Lo anterior concluyendo que la presencia de deleción del cromosoma Y, el síndrome 5q-, 20q-
o el cariotipo normal se relacionan con un buen pronóstico, la trisomía 8 con un pronóstico intermedio
y las anormalidades citogenéticas complejas y del cromosoma 7 con mal pronóstico.

Cuadro 9-12-2. Sistema de clasificación internacional de pronóstico

(IPSS)

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% Blastos
Citogenética por
Citopenias médula Puntos Riesgo Sobrevida
cariotipo
ósea

Buen pronóstico
0 a 1 linaje < 5% • -Y, 5q-, 20q-, 0 Bajo (0) 5.7 años
normal

Intermedio Intermedio
2a3
5 a 10% • Trisomía 8 0.5 1.0 1 (0.5 a 3.5 años
linajes
Mal pronóstico 1.0)

Intermedio
11 a 20% • Anormalidades 7 1.5 1 (1.5 a 1.2 años
2.0)

Alto (2.5 o
21 a 30% • Cariotipo complejo 2.0 0.4 años
más)

Adaptado de Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for
evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997;89(6):2079-88.

De lo anterior se concluye que la fisiopatología de esta enfermedad en la alteración de múltiples vías

de transmisión de señales, modulación de proliferación y reparación de DNA y descontrol en los
niveles de citocinas que promueven proliferación y maduración así como apoptosis en las células
hematopoyéticas y alteraciones citogenéticas múltiples y diversas se conjugan para dar pie a la
presentación de una hematopoyesis desordenada e ineficaz con la consiguiente mono, bi o
pancitopenia que condiciona el cuadro clínico, y que de igual manera el tratamiento debe ser acorde
al pronóstico de estos pacientes y según las opciones que se considere juegan un papel más
importante en cada caso en particular.

Lectura recomendada

Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.
Proposals for the classification of the
myelodysplastic syndromes. Br J Haematol.
1982;51:189-99.
León-Rodríguez E. Trasplante de células
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mielodisplásicos. Rev Invest Clin. 2005;57(2):283-
90.
Galili N, Raza A. Immunomodulatory drugs in
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Drugs. 2006;15:805-13.
Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al.
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Komrokji RS, Bennett JM. Evolving classifications
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Nakao S, Degg HJ, Ishikawa T, Marsh J, List A,
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Expert Opin Biol Ther. 2007;7:369-77.
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