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El papel de los cannabinoides en el tratamiento del tinnitus

Artículo    en    Acta Medica Mediterranea · Enero el año 2016

DOI: 10.19193 / 0393-6384_2016_4_108

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Carla Cannizzaro Gianluca Lavanco

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Acta Medica Mediterranea, 2016, 32: 903

PAPEL de los cannabinoides en el tratamiento del tinnitus

ANGELA CAVALLARO 1 ( estudiante graduado), FRANCISCO MARTINEZ 2 ( PhD), CARLA CANNIZZARO 1 ( MD), Gianluca lavanco 1
(El estudiante de posgrado), ANNA BRANCATO 1 ( PhD), GAETANO CAROLLO 1 ( estudiante Ungraduate), FABIANA Plescia (PhD) 3, PIETRO SALVAGO 2 ( MD), EMANUELE
CANNIZZARO (MD) 1, MARIANNAMUCIA 2 ( MD), SERENARIZZO 2 ( MD), ALESSANDRO Martini (MD) 4,
Fulvio Plescia 1 ( Doctor en Filosofía)
1 Universidad de Palermo, Departamento de Ciencias de Promoción de la Salud y de la madre y del niño “Giuseppe D'Alessandro”, Palermo, Italia - 2 Universidad de Palermo,
Bio.Ne.C. Departamento, Sección ENT, Palermo Italia - 3 Universidad de Palermo, Departamento de Biotecnología y Medicina Biopatología, Palermo, Italia DIBIMED - 4 La cirugía
ORL - Departamento de Neurociencias de la Universidad de Padua, Padua, Italia

UNA ESUMEN

El tinnitus es un síntoma frecuente en la práctica clínica audiológica caracterizado por un ruido anormal percibido en uno o ambos oídos o en la cabeza, en el que un paciente
tiene una percepción auditiva consciente en ausencia de sonido externo. El tinnitus puede ser causado por una respuesta homeostática de la dorsal central de las neuronas auditivas
núcleo coclear que los hace hiperactivo en compensación a la pérdida de la información auditiva. Una hipótesis sugiere que el tinnitus es una forma sensorial de epilepsia que implica
el núcleo coclear y la liculus COL- inferior, que muestran deterioro en la actividad eléctrica en el sistema auditivo. Esta alteración determina una plasticidad sináptica en el núcleo
coclear dorsal que se convierte en un objetivo para los compuestos farmacológicos capaces de tratar el tinnitus. No existe un tratamiento farmacológico eficaz para el tinnitus, pero
diferentes estudios proponen el uso de agonista de los receptores de cannabinoides por su actividad anti-epiléptica, aunque sus efectos prácticos son todavía no está claro. En esta
revisión, queremos analizar los enfoques farmacológicos emergentes de los agonistas del receptor cannabinoide a la terapia de tinnitus.

palabras clave: cannabinoides, tinnitus, dorsal núcleo coclear. DOI: 10.19193

/ 0393-6384_2016_4_108

Recibido 30 de enero 2016; Aceptado 02 de junio de, el año 2016

Introducción Los mecanismos subyacentes al desarrollo de tinnitus

El tinnitus es un síntoma frecuente en la práctica clínica
audiológica, sucede solo, o en combinación con otras enfermedades
sistémicas o otológicas ( 1-3). Se define como un ruido anormal percibido en
uno o ambos oídos o en la cabeza en la que un paciente tiene una
percepción auditiva consciente en ausencia de sonido externo. Las
causas de la aparición de la enfermedad pueden surgir de daños en el
oído interno como un resultado de trauma Physicians cal, ruido excesivo,
insuficiencia vascular, infección viral o bacteriana y la exposición a
algunas drogas tóxicas, tales como aspirina y agentes
quimioterapéuticos, o como una resultado del envejecimiento ( 4-6).
todavía no se entienden completamente, la causa más probable de
tinnitus es cambios en la actividad neural en el cerebro, que es
apoyado por estudios en animales y humanos. Se ha informado de
que la exposición al sonido intenso, una manipulación capaz de
modificar el estado funcional de la oreja, puede inducir plástico
phys- cambios iológica que son más complejos de los que se
producen periféricamente ( 4,7-10). lesión inducida de sonido han sido
correlacionados con un aumento de la hiperactividad en el núcleo
coclear dorsal (DCN) ( 11,12) el colículo inferior y la corteza auditiva
primaria ( 13-15). Muchos investigadores se centraron la atención en las
modificaciones que se producen en
904
DCN tras una intensa exposición al ruido en la medida, esta área, es
prominente como centro auditiva primaria que proyecta su salida al
colículo inferior contralateral ( 16-20). células fusiformes de la DCN son
responsables de la hiperactividad tinnitus relacionados en el núcleo
coclear. Por otra parte, estudios recientes muestran que la
estimulación del nervio trigémino o ganglio puede modular las
células fusiformes actividad espontánea en DCN ( 21). Estas células
tienen niveles más altos de actividad espontánea en animales
expuestos de sonido que en los controles no expuestos ( 22, 23). En
particular la exposición a salicilato, así como de quinina causa
aumentos en la actividad espontánea en varios niveles del sistema
audito- RY y tinnitus transitorio inducido ( 24-31).
La evidencia de que la hiperactividad en el DCN representa una fuente de
señales de generación de tinnitus proviene de estudios en los que los
registros electrofisiológicos de la DCN se complementaron con pruebas
de comportamiento para el tinnitus, lo que sugiere que las condiciones de
ruido de exposición también pueden causar el desarrollo de las
percepciones de tinnitus-como ( 31-33). Por otra parte, cuando las pruebas
conductuales y electrofisiológicos se llevaron a cabo en los mismos
animales, se encontró una correlación significativa entre el nivel de
actividad en el DCN y la evidencia de comportamiento para el tinnitus ( 34).
Muchos tratamientos farmacológicos están dirigidos a controlar la
actividad de los neurotransmisores, moduladores de neuro y canales
dependientes de voltaje que juegan un papel fundamental en la
modulación de dad excitabil- neuronal. Además, debido a varios
co-morbilidades de acúfenos, incluyendo la ansiedad, la depresión, ción
disfunción de la articulación ción y modifica- temporomandibular de la
excitabilidad neuronal, se han empleado otras drogas incluyendo
antidepresivos, benzodiazepinas, fármacos antiespasmódicos, fármacos
para neuropath- dolor ic, anestésicos locales, bloqueantes de los
canales de sodio dependientes de voltaje, antiepilépticos ( 35-37).
Actualmente, no hay medicamentos existe una indicación para el
tratamiento de tinnitus, aunque muchos investigadores señalaron la atención
sobre los efectos antiepilépticos jugado por el sistema endocannabinoidergic
en algunas partes del sistema nervioso central que pueden ser útiles en el
tratamiento de lesiones auditivas.
materiales y métodos
la búsqueda del autor dirigido directrices basadas en la evidencia,
resúmenes basados ​en la evidencia, revisiones sistemáticas y recientes
investigaciones experimentales sobre la hiperactividad de las señales de
generación de tinnitus y el sistema endocannabinoidergic. Las palabras
clave utilizadas fueron “Tinnitus '' o '' tinnitus en el nucle- coclear
Angela Cavallaro, Francesco Martines et Al
nosotros”o‘tratamiento farmacológico de tinnitus’o '' sistema de
Endocannabinoidergic” o '' Los receptores cannabinoides ''. A través de
esta sencilla estrategia que identificadas con los más de 300 usando dos
fuentes primarias para identificar la información relevante: PubMed y
SCOPUS (visitada por última vez a través de PubMed y SCOPUS de
diciembre de 2015)
distribución receptores cannabinoides
Se han identificado dos tipos de receptores de cannabinoides,
distribuidos en diferentes tejidos. receptores CB1 y CB2 se distribuyen
en muchas células diferentes, con diferentes mecanismos de
señalización. Se sabe que los receptores CB1 se expresan
principalmente en el sistema nervioso central (CNS), mientras que los
receptores CB2 se localizan principalmente en las células del sistema
inmunitario ( 38), sistema nervioso periférico, testículos y retina, pero
recientemente su presencia se ha detectado en el cerebro, en particular,
células de la microglía, aunque a bajas concentraciones ( 39). Ambos
receptores están acoplados con Gi o Ir proteína, negativamente a la
adenilato adeny- lyl y positivamente a la proteína quinasa activada por
mitógeno (MAP). receptores CB1, están representados por dos
subtipos: CB1A y CB1b ( 40,41). tors CB1 recep- se localizan
predominantemente en los terminales presinápticos ( 42) y expresado en
las áreas que participan en la coordinación motora y el movimiento,
tales como lum cerebel-, los ganglios basales y la sustancia negra;
atención y las funciones cognitivas complejas (corteza cerebral), el
aprendizaje, la memoria y las emociones (amígdala y pocampus
cadera) ( 43,44). Este receptor se acopla a los canales de iones a través de
Gi / o proteínas, de manera positiva a A-tipo y dentro rectificación de los
canales de potasio, y negativamente con la N-tipo y los canales de
calcio / de tipo Q P y a los canales de potasio de tipo D ( 45), de hecho, la
activación CB1 inhibe la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA),
debido a la disminución de cAMP.
Por lo tanto, su mecanismo provoca la inhibición de la afluencia
de calcio en las terminales presinápticas, inhibiendo la liberación de
neurotransmisores clásicos, tales como el ácido gamma-aminobutírico
(GABA), acetilcolina, noradrenalina y glutamato. Se sugiere cómo este
mecanismo conserva el SNC de la sobre-estimulación ción o
sobre-inhibición que puede ser causada por otros neurotransmisores.
Sobre la cual, la inhibición presináptica de la liberación de
neurotransmisores por los cannabinoides puede llegar a ser un efecto
neuronal clave de cannabinoides. Sobre la base de la distribución de
noids receptores cannabi-, diferentes estudios se centraron la aten-
ción sobre la distribución espacial de los receptores CB1 en
El papel de los cannabinoides en el tratamiento del tinnitus
las regiones cerebrales auditivas, en particular en la CN ( 21). Sólo hay
una pequeña bibliografía sobre los receptores noid cannabi- en estas
regiones y cómo podrían afectar a la función auditiva. Diferentes
estudios han demostrado que los receptores CB1 se expresan en
tanto dorsal y ventral coclear núcleos (DCN y VCN, respectivamente),
la modulación de la plasticidad sináptica en núcleos auditivos ( 46-47) también
informó de la localización de CB2 receptor CN, a pesar de este
segundo subtipo de la expresión del receptor de cannabinoides en el
cerebro es controversial ( 32,48). células fusiformes DCN son las neuronas
prin- cipales de salida de la DCN, que se proyectan a la colículo
inferior contralateral.
Por lo tanto, la hiperactividad de estas neuronas podría influir en
las propiedades funcionales de las neuronas colículo inferior que
podrían influir en la actividad en estructuras de orden tal como el cuerpo
geniculado medial y la corteza auditiva ( 16-20). células fusiformes reciben de
entrada glutamatérgica excitatoria a través de fibras paralelas
procedentes de las células granulares de la DCN, así como de entrada
glicinérgica inhibidora de las células cartwheel. De esta manera,
hiperactividad de las células fusiformes asociado con tinnitus podría
resultar de un aumento de la excitación matergic gluta- de las células
granulares o una reducción en la inhibición glycinergic de las células de
glutamatérgicas para proporcionar un medio para que una célula
las ruedas del carro de, o alguna combinación de ambos. Zhao et al. ( 47) demostrado
que tanto las células fusiformes y cartwheel expresado diacilglicerol
lipasa (DAGL) a y
b, enzimas necesarias para la producción de la endocannabinoide, 2-
araquidonil glicerol (2-AG). Las dos formas de DAGL se encontraron en
las espinas ic dendrit- de rueda de carro, pero no fusiforme células. Se
rencias gestas que la producción de 2-AG está más cerca de
paralelismos sinapsis fibra LEL en células cartwheel comparación con
las células fusiformes. Tzounopoulos y sus colegas ( 49)
demostraron que los receptores CB1 localizados a paralelismos fibras
lel inhibieron la liberación de glutamato en las células cartwheel y
fusiformes, sino que también inhiben la liberación de glicina en
células cartwheel (de otras células cartwheel) y de células voltereta
en células fusiformes ( 23, 36) Zhao et al. ( 47) también mostraron que los
terminales glutamatérgicos en el DCN expresan más receptores CB1
en terminales glutamatérgicos que los terminales glicinérgicas, lo que
sugiere que los efectos de la activación de los receptores CB1 en el
DCN serían debido a la cada vez mayor de señales de excitación de
las células fusiformes sobre su inhibición y que endo- señalización
cannabinoide puede ser un factor importante que afecta el equilibrio
de excitación y la inhibición en esta parte del sistema auditivo central.
Además, el aumento de la activación de los receptores
CB1 en el DCN podría conducir a un mayor
905
excitación de las células fusiformes y para una posible actividad hiper en el
colículo inferior (36). Este aumento en la actividad espontánea de unidades
múltiples (hiperactividad) en el DCN podría ser jugar un papel significativo
en la aparición de señales de la generación de tinnitus.
Los endocannabinoides y el neurotrasmission en el cerebro
Los endocannabinoides (ECS), cules en moles derivados de lípidos,
producidos en la demanda, activan los receptores CB, que opera como
sistema de retro retroalimentación negativa ( 50,51) a través de un Ca2 + -
dependiente de la activación de las enzimas que sintetizan
endocannabinoides. Estas enzimas inducen la activación de CB1 pre-sináptica
( 52-55), que, al acti- vación, atenuar Ca2 + afluencia en el terminal pre-sináptica y
la liberación de este modo transmisor mediante el bloqueo de la fusión de
vesículas ( 56). Este mecanismo de retroalimentación se llama supresión de la
despolarización inducida por la inhibición de ( 57-
58) ( DSI) o la supresión inducida por despolarización de la excitación
(DSE) ( 59), si el neurotransmisor liberado ejerce un inhibidor o una
acción excitatoria en las neuronas post-sinápticas ( 58). DSI y DSE se
han observado en todo el cerebro para GABAérgicas y sinapsis
regular hacia abajo sus entradas de una manera dependiente de la
actividad. De esta manera ECs modula finales de la
neurotransmisión en el cerebro, induciendo supresión de entradas
inhibitorias y excitatorias ( 60, 61, 62-64). receptores CB1 en el DCN regulan
el desa- rrollo de DSI y DSE, así como a largo plazo depresión
(LTD), indicando que el sistema noid endocannabi- está
involucrado en el control de la plasticidad en esta parte del sistema
auditivo central ( 47, 65). Poco se sabe acerca de la organización y el
funcionamiento de los CE de señalización en los circuitos auditivos
( 66, 67), A pesar del conocimiento de los efectos de los cannabinoides
en el REG-ulación de discriminación acústica y percepción auditiva.
Se han notificado algunos estudios que los receptores CB1, CB2, y
el cannabinoide endógeno, 2- araquidonilglicerol (2-AG), se
expresan en el núcleo coclear y que están implicados en la
regulación de la plasticidad ( 68).
fármacos cannabinoides podrían ser útiles en el trata- miento de los
acúfenos
Varios estudios demostraron que la DCN está implicado en la
modulación de zumbido en los seres humanos, que juega un papel
importante en la etiología de esta enferme- dad. Los estudios realizados
en hámsters, muestran que las neuronas se vuelven hiperactivos en el
DCN siguiente
906
La exposición a sonidos intensos ( 69). This hyperactivation was
originally observed as increase in spontaneous activity at the
multiunit level, although more recent studies have demonstrated
sound exposure, induced hyperactivity in the DCN at the single
unit level( 33).
Respect to the evidence that the DCN is a possible source of
tinnitus-generating signals, as reported by different studies( 70); and
consider the hyperactivation of it, following exposure to intense
noise, it is suit- able investigate upon the role of cannabinoids in
the treatment of tinnitus. Based on theories that tin- nitus is a
form of sensory epilepsy that occurs as a result of neuronal
hyperactivity in certain parts of the auditory CNS, particularly in
CN and IC, increasing evidences suggest the use of
cannabinoid drugs in the treatment of tinnitus. Lutz( 71) reported
that cannabinoid drugs have antiepileptic effects in some parts
of the CNS and he has been demonstrat- ed that in the
hippocampus, CB1 receptor agonists have anticonvulsant
activity and exert antiepileptic effects( 36,72,73).
In this way, it is conceivable consider the use of
cannabinoids in the treatments of tinnitus, because of their
antiepileptic effects. Current stud- ies confirm that many
neurons in the DCN and VCN have CB1 receptors and that
therefore this receptor type may be significant for auditory
func- tion. Subjective tinnitus and Cannabis have had a long
relationship and it has been suggested to cause tinnitus, but
anecdotal evidence suggests that tinni- tus sufferers
sometimes use it to relieve the condi- tion. There are very few
publications on this sub- ject. Kempel et al.( 66) reported that
Cannabis reduced the ability of humans to discriminate target
tones of specific frequency, location and duration. Hajos et al.( 67)
reported that agonists at the cannabinoid CB1 receptor caused
impairment in auditory sensory gat- ing in rats. About the
treatment of tinnitus in human, it had been published only one
case report, in which tinnitus was treated and eliminated by the
administration of Dronabinol, a CB1 receptor ago- nist, at a
dose of 10 mg twice a day and then reduced to 5 mg twice a
day( 74,75) investigate the rela- tionship between CB1 receptor and
tinnitus, using an animal model of tinnitus, in which it had been
induced by salicylate injections. Rats displayed a significant
decrease in the number of neurons expressing CB1 receptor
and in one of the only two studies, the authors investigated the
effects of two synthetic CB1 receptor agonist, WIN55,212-2
and CP-55940.( 76).
Angela Cavallaro, Francesco Martines et Al
CB1 receptors appear to negatively regulate the release
of glutamate and it is possible that their down-regulation during
the development of tinnitus is responsible for the neuronal
hyperactivity associ- ated with the condition. WIN55,212-2,
and CP55,940 could inhibit the behavioral manifesta- tions of
salicylate-induced tinnitus in rats in a con- ditioned
suppression task, but neither WIN55, 212- 2 (3.0 mg/kg s.c)
nor CP55, 940 (0.1 or 0.3 mg/kg
s.c), significantly reduced conditioned behavior associated
with tinnitus. However, both 3 mg/kg WIN55, 212-2 and 0.3
mg/kg CP55,940 did signifi- cantly increase tinnitus-related
behavior compared to the vehicle control groups. To
investigate tinni- tus-related behavior, that realistically
simulates the common form of tinnitus in humans, it had been
caused by an acoustic injury. This study examined the effect
of 1:1 ratio of delta-9-THC (1.5mg/Kg,
s.c) and cannabidiol (1.5mg/kg, s.c),( 77). All these studies on
experimental animal model displayed an exacerbation of
tinnitus and not a relieve. These results suggest that CB
receptors agonists may not be useful in the treatment of tinnitus
and that at cer- tain doses; they could actually exacerbate the
con- dition( 76).
Conclusion
The practical effects of cannabinoids for the treatment
of tinnitus, such a central injury, are still unclear. Based on the
hypothesis that tinnitus is a form of sensory epilepsy that arise
from neuronal hyperactivation in auditory regions of the brain,
researchers focus their attention on the antiepileptic
mechanisms of cannabinoids on CB1 receptors, that are very
abundant in some areas of the brain. Although cannabinoids
exert anti-epileptic effects, in the circuit of DCN, they facilitate
an increase of the excitation, rather than an inhibition,
suggesting that this hyperactivity is part of the cause of tinni-
tus, such as it is still not clear whether the down- regulation of
CB1 receptors, might be part of a hyperactivity or
compensatory response to it. Nevertheless, study of model of
partial epilepsy in adult male rats, prompt the possibility to use
antag- onists/inverse agonist CB receptors in co-adminis-
tration with agonists to increase their antiepileptic effects( 78, 79). This
prompt the possibility to use antagonists or inverse agonists
CB1 receptors might relieve the hyperactivity in the DCN and
then relieve tinnitus.
El papel de los cannabinoides en el tratamiento del tinnitus 907

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El Dr. FULVIO Plescia
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“La participación de los canales de TRPV1 en la actividad del cannabinoide D'Alessandro”, Universidad de Palermo Via del Vespro 129 90127 Palermo
WIN 55, 212-2 en un modelo de rata aguda de la epilepsia del lóbulo
temporal”. Epilepsia Investigación. 2016; 122C, 56-65.
(Italia)

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