HOÁ HỮU CƠ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

1- Fischer Indole synthesis (cơ chế phản ứng)

2- Phản ứng Mannich (cơ chế phản ứng)

3- Phản ứng Vilsmeier (cơ chế phản ứng)

4- Phản ứng Skraup

5- Phản ứng Chichibabin

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

1- Fischer Indole synthesis (cơ chế phản ứng)

H
H CH2R' H CH R'
N N C N N C
R R

H H
H CH R' R'
N N C C
R H+ C R
+
N NH2
H
R' R'
H H
H
C C
. C R C R
+ +
NH NH2 NH2NH2

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

1- Fischer Indole synthesis (cơ chế phản ứng)

R' R'
H H
C C
C R R
C NH2
NH2 NH2 +
+ N
H H

R' R'
H
C NH4+ C
R R
C NH2 C
+
N N
H H
H

R'
R'
C
. R
C R
N N
H H

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

1- Fischer Indole synthesis (cơ chế phản ứng)

J
O J : H, CH3
G NH2 . HCl G J
N 120 °C N
H 40 - 85% H

G : H, CH3, Cl CH3COONa/CH3COOH

Hydrazones chuyển hoá tiếp tục cho ra indole cần điều kiện gì về cấu tạo?
H H
N N
H+

. H
N NH2
O
+ C

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

2- Phản ứng Mannich (cơ chế phản ứng)

H O O
C O + NH3 + CH C H2N CH2 C C
H R R

H NH2
H+
C O + NH3 H C H
H - H2O
OH
+
NH2 NH2 OH
- H+
H C H H C H + C C
+
R

NH2 OH
- H+ O
H C H + C C H2N CH2 C C
. +
R R

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

2- Phản ứng Mannich (cơ chế phản ứng)

HCHO

N HNMe2
H
AcOH

O Me
N
H
+ MeNH2 + C O
H

O
.
Năm 1917 Robinson đã tổng hợp được tropinone dùng muối calcium của
acetonedicarboxylic acid thay acetone cho hiẹu suất cao.

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

3- Phản ứng Vilsmeier (cơ chế phản ứng)

H O
C
O 1) POCl3
R + H C R
N Me 2) H2O

Me
O OPOCl2
POCl3
PO2Cl2-
H C H C Cl H C Cl
N Me N Me +N Me
Me Me Me
H N
C +
PO2Cl2-
H C Cl - H+
. R + +N Me R
Me

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

3- Phản ứng Vilsmeier (cơ chế phản ứng)

H HN H O
C + C

H2O
R R + N H
- H+

1. POCl3 / HCONMe2

N 2. H2O
H

1. POCl3 / HCONMe2

2. H2O
. N
H

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

4- Phản ứng Skraup

H
CH2OH O C
H2SO4
+ CH OH
- 2 H2O
NH2 CH2OH N
H
H
O C
- H2O

N N
H H

Ox
.
N
H N

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

4- Phản ứng Skraup

H
O H O C
C
+
C
NH2 H2C H N
H
H
O C
- H2O

N N
H H

. +
N NO2 N NH2
H

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

5- Phản ứng Chichibabin

Na+ - NaH
H
NH2-
N N N NH2
- NH2
Na+

NaH (- H2)

Aq. workup -
N NH2 N NH Na+

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

Azide

- + + - - +
R N N N R N N NH R N N NH

+ +N
- N 2
2
N N
- O
O

R R

N
O

. R

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

Azide

- + + - - +
R N N N R N N NH R N N NH
H H H H

..
N:
N
Ph N
Ph
N
H

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

Azide

N
NaN3
X O 20-50 °C
R Me-THPC
X = Cl, Tos-O
R = Aryl, Acetyl
POCl3
or N
TosCl Mixture of SM and NaN3
POCl3 added N3 O
R
. N 80-90 °C R = Alkyl, Aryl, Acetyl

HO O
R = Alkyl
R
NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài
 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

Azide

PPh3
80 °C N
N
P N O
N3 O - N2 R
R

A: H2 / Pd, 50 °C
or
H+
B NH3+ HCOO-
reflux
.
N

H 2N O
R
NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài
 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

Azide
DSC diagram

4
3,5
3

N 150 °C N
2,5
2
N3 O O
HN 1,5
1
0,5
0
. 0 50 100 150 200 250 300

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

Azide DSC diagram

0,3

0,25

0,2

0,15
N 110 °C
N 0,1

N3 O O
0,05
N
0
O CH3 O CH3
-0,05

-0,1

-0,15
0 50 100 150 200 250 300

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

Azide

Curves of Azide and Furoxane Compounds

2
HeatFlow [mW]

1,5
153 °C
N N
1
N3 O N O
NO2 +
O N
0,5
-
O
0
0 50 100 150 200 250
Temp. [°C]

. DSC diagram

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

sp triplet and sp2 singlet nitrenes

.
. :
R N : R N
:

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài

 HOÁ HỮU CƠ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

Azide RN3 → RN + N2

Isocyanates ArN=C=O → ArN + CO

Ylides RN--X+ → RN + X (X : PPh3, NMe3)

Reduction RNO2 → RN

.
Oxidation RNH2 → RN

NK. 2007 – 2008 Tiến Sỹ Đặng Văn Hoài