Inmunoterapia Como Tx. Oncológico PDF

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6 y 7 de mayo de 2016
La inmunoterapia como
tratamiento oncológico:
Cáncer de pulmón
Rafael López Castro
HCUV
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Conflicto de intereses
• Honorarios como conferenciante (Astra-Zeneca,
Roche, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Novartis)
“El contenido presentado en estas diapositivas y en la conferencia representan la

opinión del conferenciante y no son necesariamente la opinión de la Sociedad
Castellano Leonesa de Oncología. La única intención es promover discusiones
científicas y no pretenden ser recomendaciones de uso no incluido en las
indicaciones aprobadas”
Rafael López Castro La inmunoterapia como tratamiento oncológico:

HCUV 2 Cáncer de pulmón
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Hablamos de la
capacidad de
autocuración que
albergamos todos y
cada uno de
nosotros en
nuestro cuerpo y
en nuestra mente

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De qué querría hablar

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¿Por qué?
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¿Por qué en cáncer de pulmón?

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Mortalidad estimada por cáncer en

2012 (Globocan)
Global, ambos sexos
Incidencia mundial
• Estimados 1.82 millones de nuevos casos a
nivel mundial (12.9% del total)
– La mayor parte de los casos incidentes,
Colorrectal
en varones (1.2 millones, 16.7% del total) 694000
Mortalidad Mundial
Pulmón
• 1.59 millones (1 de cada 5) muertes 1.59 millones
estimadas a nivel mundial (19.4% del total) Mama
– Más muertes anuales que la suma de 522000
mortalidad por cáncer colorrectal, mama
y próstata juntos Próstata
307000
Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Estimated Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide in 2012: IARC CancerBase
No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. http://globocan.iarc.fr. Accessed March 15, 2016.

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Pre-tratados
2004 2014
Pemetrexed: No SCC Nintedanib + docetaxel: No SCC
2014 ~12+
2004
1999 Ramucirumab + docetaxel
Erlotinib
Docetaxel ~10–12
~8–10
SG, meses ~6–8
1990 2000 2010 2015
2008 Medianas de SG >20 meses con

Pemetrexed + platinos: No SCC terapias dirigidas anti EGFR y
ALK
Primera línea
2006 2012 2015

Bevacizumab + doblete de platino: No SCC Nab-paclitaxel Necitumumab +
+ platinos dobletes de platino:
SCC
2002
1994 1996–1999 Docetaxel
~12+
Vinorelbina Dobletes de platino
~10–12
~8–10
SG, meses ~6–8
aAdenocarcinoma only. ALK = anaplastic lymphoma kinase; chemo = chemotherapy; EGFR = epidermal growth factor receptor; mOS = median OS; mos = months; NSCLC = non-small cell lung cancer; NSQ
= non-squamous; OS = overall survival; Pt = platinum; SQ = squamous.
1. Stinchcombe TE, F1000Prime Rep. 2014;6:117. 2. Gilotrif US Prescribing Information. 3. Alimta US Prescribing Information. 4. Avastin US Prescribing Information. 5. Taxotere US Prescribing Information.
6. Tarceva US Prescribing Information. 7. Socinski MA et al. J Clin Oncol. 2012;30:2055-2062. 8. Opdivo US Prescribing Information. 9. Cyramza US Prescribing Information. 10. Vargatef SmPC. 11. Schiller J,
et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98. 12. Portrazza US Prescribing Information. 13. Herbst RS, et al. Lancet. pii: S0140-6736(15)01281-7. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01281-7. [Epub ahead of print].

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La “huella dactilar” del daño inducido por tabaco

es la transversión C>A, predominantemente
encontrada en fumadores
Jia et al. BMC Medical Genomics 2014
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Los tumores usan mecanismos complejos, y

redundantes para evadir y suprimir el sistema inmune
A. Ineffective presentation B. Recruitment of immunosuppressive
of tumor antigens cells with inactive T cells (eg, Tregs,
(eg, downregulation of MHC I) MDSCs)
APC
Tumor-associated antigens Active T cell

Inactive T cell
Treg
Tumor cells
D. Tumor release of C. T-cell checkpoint

immunosuppressive factors (eg, dysregulation
TGF-β, IDO, IL-10) Immunosuppressive (eg, PD-1, CTLA-4)
factors
CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4;IDO = indoleamine 2,3-dioxygenase; IL = interleukin; MDSC = myeloid-derived
suppressor cell; MHC = major histocompatibility complex; PD-1 = programmed death-1; TGF-β = transforming growth factor beta; Treg =
regulatory T cell. Vesely MD et al. Ann Rev Immunol. 2011;29:235-271.

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Diferentes mecanismos de acción

Receptores activadores! Receptores inhibidores!
CD28 CTLA-4
PD-1
OX40
TIM-3
CD137
LAG-3
Anticuerpos agonistas! Anticuerpos antagonistas

(bloqueadores)!
Estimulación Linfocitos-T!

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Historia de la inmunoterapia en cáncer de pulmón

Ensayos Fase III aleatorizados
MAGRIT
Stage 1B-III
Adj MAGE-A3
vs. Placebo
SWOG
LS-SCLC START2
Maintenance Stage III NSCLC
α Interferon Adj Tecemotide
vs. OBS vs. Placebo
LCSG 771 SILVA START

CALGB
Stage I NSCLC LS-SCLC Stage III NSCLC
LS-SCLC
Adj BCG Maint Bec2/BGG Adj Tecemotide
Chemo XRT ± BCG
vs. Placebo vs. Observation vs. Placebo
1970 1980 1990 2000 2010

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Evolución de los checkpoint inhibitors

• Checkpoint inhibitors, discovered in the 1990s, have had a major impact on the treatment of
multiple cancer types, particularly over the past 5 years
Nivolumab approved
Nivolumab approved for advanced melanoma and for advanced RCC (EU)
Nivolumab approved squamous NSCLC (EU)
for advanced melanoma (South Korea)
Pembrolizumab approved for advanced Nivolumab approved for
Nivolumab approved
melanoma (EU) advanced NSQ NSCLC (EU)
for advanced melanoma (Japan)
Nivolumab approved
Ipilimumab approved for NSCLC (Japan)
for advanced melanoma (EU)
2011 2012 2013 2014 2015 2016
Nivolumab + ipilimumab approved

Pembrolizumab and nivolumab approved for
for advanced melanoma (US)
advanced melanoma (US)
First checkpoint inhibitor (ipilimumab) approved Pembrolizumab approved for PD- Nivolumab ± ipilimumab approved
for advanced melanoma (US) L1+ NSCLC (US) for advanced melanoma (US)
Nivolumab approved for Nivolumab approved Nivolumab approved
squamous NSCLC (US) for NSQ NSCLC (US) for advanced RCC (US)
1. Kirkwood JM. Ca J Clin. 2012;62:309–335. 2. George S, et al. JNCCN. 2011;9:1011–1018. 3. Garbe C, et al. Oncologist. 2011;16:2–24.
4. Rosenberg SA. Sci Transl Med. 2012;4:127ps8. 5. Cheever, et al. Clin Cancer Res. 2011;17:3520–3526. 6. Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363.
7. Mansh M. Yale J Biol Med. 2011;84:381–389. 8. Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711–723. 9. KEYTRUDA [package insert]. Whitehouse Station, NJ. Merck & Co, Inc, 2015. 10. OPDIVO
[package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2016.

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El bloqueo, bien de PD-L1, bien de PD-1 puede

inhibir la señalización de PD-L1/PD-1
Anti-PDL1 Anti-PD1
PD-1 PD-1
PD-L1 T cell PD-L1 X T cell
X
B7.1 B7.1
Tumour Tumour
B7.1 PD-1 B7.1 PD-1
cell cell
X
X
PD-L1 PD-L2 PD-L1 PD-L2
Macrophage Macrophage
Targeting PD-L1 blocks signalling between the tumour Targeting PD-1 blocks signalling between the tumour
cell and both PD-1 and B7.1, preventing down- cell and PD-1, sparing the interaction between the
regulation of T cell activity1–3 tumour cell and B7.11–3
PD-L2/PD-1 interaction is preserved, potentially PD-L2/PD-1 interaction is blocked,

minimising effects on immune homeostasis1 potentially increasing autoimmunity1,4
1. Chen, et al. 2012; 2. Paterson, et al. 2011

Rafael López Castro 3. Yang, et al. 2011; 4. Brahmer, et al. 2012 La inmunoterapia como tratamiento oncológico:
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¿Podemos tratar a nuestros pacientes

con cáncer de pulmón no microcítico
con inmunoterapia?
Características Financiación
Características Características
del del
del tumor del paciente
tratamiento tratamiento

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¿De qué tratamientos

hablamos?
...estudios aleatorizados
18
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Nivolumab
Anti PD-1

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Checkmate 017
• Escamosos en segunda línea
• Tratamiento estándar: Docetaxel
• Tratamiento experimental: Nivolumab
• Positividad PD-L1: No criterio de inclusión
(retrospectivo)
• 1:1
• n = 272
Brahmer J et al. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135.
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Checkmate 017: Objetivo primario

Resultados de SG en población por intención de tratamiento
(corte 18 meses)
100
Nivolumab Docetaxel
90
(n=135) (n=137)
80 mOS, mos 9.2 6.0

(95% CI) (7.33, 12.62) (5.29, 7.39)
70
# events 103 122
60
HR=0.62 (0.48, 0.81); P=0.0004
OS (%)
50
12-month OS rate=42%
40 18-month OS rate=28%
30
Nivolumab
20 12-month
18-month OS rate=13% Docetaxel
OS rate=24%
10
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Time (mos)
Number of Patients at Risk
Nivolumab 135 113 86 69 57 51 37 25 14 6 0 0

Docetaxel 137 104 69 46 33 22 17 11 7 3 1 0
Reckamp K et al. Oral presentation at WCLC 2015. 736.

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Checkmate 017: Objetivo secundario

Resultados de SLP en población por intención de tratamiento
(corte 18 meses)
Nivolumab Docetaxel
HR (95% CI)
100 (n=135) (n=137)
90
mPFS, mos 3.5 2.8 0.63 (0.48, 0.83)
80 P=0.0008
70 ORR, % 20 9 P=0.008
60 mDOR, mos NR 8.4

PFS (%)
50
40
12-mo PFS rate = 21%
30 12-mo PFS rate = 6.4%
20 18-mo PFS rate = 17% Nivolumab
10
18-mo PFS rate = 2.7% Docetaxel
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Time (mos)
Nivolumab 135 68 48 33 24 20 16 12 8 2 0
Docetaxel 137 62 27 10 8 3 1 1 0 0 0
Reckamp K et al. Oral presentation at WCLC 2015. 736.

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Checkmate 017: Supervivencia y PD-L1
Brahmer J, et al. NEJM 2015

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Checkmate 057
• No escamosos en segunda/tercera línea
• Tratamiento experimental: Nivolumab
• 1:1
• Positividad PD-L1: No criterio de inclusión

(retrospectivo)
• n = 582
Horn L et al. Oral presentation at ECC 2015. 3010.
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Checkmate 057: Objetivo primario

Resultados de SG en población por intención de tratamiento
(corte 18 meses)
100 Nivolumab Docetaxel
(n=292) (n=290)
90
mOS, mos 12.2 9.4
80
# events 206 236
70
HR (95% CI) =0.72 (0.60, 0.88); Posthoc P=0.0009
60
12-mo OS rate=51%
OS (%)
50
18-mo OS rate=39%
40
12-mo OS rate=39%
30
20
18-mo OS rate=23% Nivolumab
10 Docetaxel
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Time (mos)
No. of patients at risk (18-mo OS)
Nivolumab 292 233 195 171 148 128 107 55 27 4 0
Docetaxel 290 244 194 150 111 89 61 23 6 4 0
Horn L et al. Oral presentation at ECC 2015. 3010.

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Checkmate 057: Objetivo secundario

Resultados de SLP en población por intención de tratamiento
100
Nivolumab Docetaxel
HR (95% CI)
90 (n=292) (n=290)
mPFS, mos HR=0.92 (0.77, 1.11);

80
2.3 4.2 P = 0.39
70
ORR, % 19 12 P=0.02
60
mDOR, mos 17.2 5.6
PFS (%)
50
40
30
12-mo PFS rate=19%
20
Nivolumab
12-mo PFS rate=8%
10
Docetaxel
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Time (mos)
Nivolumab 292 128 82 58 46 35 17 7 2 0

Docetaxel 290 156 87 38 18 6 2 1 1 0
Borghaei H et al. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-1639.

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CA209-057: nivolumab monotherapy as ≥2nd-line treatment
Overall survival by PD-L1 expression levels

100
≥1% PD-L1 expression level 100
≥5% PD-L1 expression level 100
≥10% PD-L1 expression level
Median OS (months) Median OS (months) Median OS (months)
90 90 90
Nivo 17.7 Nivo 19.4 Nivo 19.9
80 80 80
Doc 9.0 Doc 8.1 Doc 8.0
70 70 70
60 60 60
OS (%)
50 50 50
40 40 40
30 Nivo 30 30
20 Doc 20 20
10 10 10
HR (95% CI) = 0.58 (0.43, 0.79) HR (95% CI) = 0.43 (0.30, 0.62) HR (95% CI) = 0.40 (0.27, 0.58)
0 0 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Time (mos) Time (mos) Time (mos)
100
<1% PD-L1 expression level 100
<5% PD-L1 expression level
Median OS (months) 100
<10% PD-L1 expression level
Median OS (months)
Median OS
90 (months) 90 90
Nivo 9.8 Nivo 9.9
80 Nivo 10.5 80 80
Doc 10.1 Doc 10.3
70 Doc 10.1 70 70
60 60 60
OS (%)
50 50 50
40 40 40
30 30 30
Nivo
20 Doc 20 20
10 10 10
HR (95% CI) = 0.87 (0.63, 1.19) HR (95% CI) = 0.96 (0.73, 1.27) HR (95% CI) = 0.96 (0.74, 1.25)
0 0 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Time (mos) Time (mos) Time (mos)
Based on a July 2, 2015 database lock.
Borghaei H et al, NEJM 2015

CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival; PD-L1 = programmed death ligand-1.
Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015;373:1627-1639.

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Checkmate 057: Supervivencia y PD-L1

PD-L1 expressors
PD-L1 Patients, n Unstratified Interaction PD-L1 non-expressors
Expression Nivolumab Docetaxel HR (95% Cl) P-value PD-L1 not quantifiable
OS
≥1% 123 123 0.59 (0.43, 0.82)
0.06
<1% 108 101 0.90 (0.66, 1.24)
≥5% 95 86 0.43 (0.30, 0.63)
<0.001
<5% 136 138 1.01 (0.77, 1.34)
≥10% 86 79 0.40 (0.26, 0.59)
<0.001
<10% 145 145 1.00 (0.76, 1.31)
PFS
≥1% 123 123 0.70 (0.53, 0.94)
<1% 108 101 1.19 (0.88, 1.61)
≥5% 95 86 0.54 (0.39, 0.76)
<5% 136 138 1.31 (1.01, 1.71)
≥10% 86 79 0.52 (0.37, 0.75)
<10% 145 145 1.24 (0.96, 1.61)
Not quantifiable 61 66 1.06 (0.73, 1.56)
0.25 0.5 1.0 2.0

Nivolumab Docetaxel
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Pembrolizumab
Anti PD-1

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Keynote 010
• Todos no microcíticos en ≥ 2ª línea (Fase 2/3)
• Tratamiento experimental: Pembrolizumab a dos

dosis: 2 y 10 mg/kg
• Positividad PD-L1: Obligatorio ≥1%
• 1:1:1
• n = 1034

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Keynote 010: Objetivo co-primario

SG en toda la muestra y en PD-L1 ≥50%
HR
Global Pembro 2
vs
0.71
(p=0.0008)
Docetaxel
2 vs 10 mg/kg:
HR 1.17, 95% CI 0.94, 1.45 Pembro
0.61
10 vs
(p<0.0001)
docetaxel
SG (m)
8.5 10.4 12.7
Pembro 2 10.4
Pembro
12.7
10
Docetaxel 8.5
Herbst JS et al. Lancet 2016;387:1540-50

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SG en toda la muestra y en PD-L1 ≥50%
HR
≥50% Pembro 2
vs
0.54
(p=0.0002)
2 vs 10 mg/kg: Docetaxel
HR 1.12, 95% CI 0.77, 1.62 Pembro
0.50
10 vs
(p<0.0001)
docetaxel
SG (m)
8.2 14.9 17.3
Pembro 2 14.9
Pembro
17.3
10
Docetaxel 8.2

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SLP en toda la muestra y en PD-L1 ≥50%
HR
Global Pembro 2
vs
0.88
(p=0.07)
Docetaxel
Pembro
0.79
10 vs
(p=0.04)
docetaxel
3.9-4
SG (m)
Pembro 2 3.9
Pembro
4
10
Docetaxel 4

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SLP en toda la muestra y en PD-L1 ≥50%
HR
≥50% Pembro 2
vs
0.59
(p=0.0001)
Docetaxel
Pembro
0.59
10 vs
(p<0.0001)
docetaxel
SG (m)
Pembro 2 5.0
Pembro
5.2
10
Docetaxel 4.1

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Keynote 001
Positive Staining <1% Positive Staining 1-49% Positive Staining ≥50%
5x Magn
40x Magn
Garon EB, et al. NEJM 2015

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Atezolizumab
Anti PD-L1

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Poplar
• Fase II
• Todos no microcíticos en 2ª/3ª línea
• Tratamiento experimental: Atezolizumab
• Positividad PD-L1: IHC 0/1/2/3 (estratificado)
• 1:1
• n = 287

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Poplar
SG en toda la muestra y por grupos de expresión PD-L1
PD-L1 n
TC3 o 0.49!
47
IC3
0.54!
TC 2/3 o
105
IC 2/3
0.59!
TC 1/2/3
198
o IC 1/2/3
1.04!
TC0 o
92
IC0
0.73!
ITT 287
0.2! 1! 2!
Hazard Ratio!
Atezolizumab! Docetaxel!
Vansteenkiste J et al. Oral presentation at ECC 2015. 14LBA.

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Visión conjunta
Anti PD-1/PD-L1

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Monoterapia en 2L en población no seleccionada

SG SLP
14 14
13 13
11 12,2 12,6 11
10 10
8
9,2 8
7 7
6 6
4 4
3 3
3,5
1 1
2,3 2,7
0
N/A N/A 0
N/A N/A
SCC 017 No-SCC 057 Keynote 2 Keynote 10 Poplar SCC 017 No-SCC 057 Keynote 2 Keynote 10 Poplar
SCC 22% SCC 23% SCC 34%
NO-SCC 70% NO-SCC 71% NO-SCC 66%
SEGURIDAD: Efectos adversos grado ≥3

CheckMate 017 CheckMate 057 Keynote 010 POPLAR
Nivo 8% Nivo 10% Pembro 16% Atezo 11%
vs vs vs vs
Docetaxel 56% Docetaxel 54% Docetaxel 56% Docetaxel 39%

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Monoterapia en 2L en PD-L1≥1%
SG SLP
18 14
16 17,7 13
14
15,5 11
13 10
11 12,7 8
9 10,4 7
7 9,3 6
5 4
4 3 4,2 3,9 4
2 1
3,3 2,8
0 0
SCC 017 No-SCC 057 Keynote 2 Keynote 10 Poplar SCC 017 No-SCC 057 Keynote 2 Keynote 10 Poplar
SCC 22% SCC 23% SCC 34%
NO-SCC 70% NO-SCC 71% NO-SCC 66%
SEGURIDAD: Efectos adversos grado ≥3

CheckMate 017 CheckMate 057 Keynote 010 POPLAR
Nivo 8% Nivo 10% Pembro 16% Atezo 11%
vs vs vs vs
Docetaxel 56% Docetaxel 54% Docetaxel 56% Docetaxel 39%

Segovia Sede
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2015
Pembrolizumab
Pre-tratados
2015 2015
Nivolumab: No SCC Nivolumab: SCC
2004 2014
Pemetrexed: No SCC Nintedanib + docetaxel: No SCC
2014 ~12+
2004
1999 Ramucirumab + docetaxel
Erlotinib
Docetaxel ~10–12
~8–10
SG, meses ~6–8
1990 2000 2010 2015
2008 Medianas de SG >20 meses con

Pemetrexed + platinos: No SCC terapias dirigidas anti EGFR y
ALK
Primera línea
2006 2012 2015

Bevacizumab + doblete de platino: No SCC Nab-paclitaxel Necitumumab +
+ platinos dobletes de platino:
SCC
2002
1994 1996–1999 Docetaxel
~12+
Vinorelbina Dobletes de platino
~10–12
~8–10
SG, meses ~6–8
aAdenocarcinoma only. ALK = anaplastic lymphoma kinase; chemo = chemotherapy; EGFR = epidermal growth factor receptor; mOS = median OS; mos = months; NSCLC = non-small cell lung cancer; NSQ
= non-squamous; OS = overall survival; Pt = platinum; SQ = squamous.
1. Stinchcombe TE, F1000Prime Rep. 2014;6:117. 2. Gilotrif US Prescribing Information. 3. Alimta US Prescribing Information. 4. Avastin US Prescribing Information. 5. Taxotere US Prescribing Information.
6. Tarceva US Prescribing Information. 7. Socinski MA et al. J Clin Oncol. 2012;30:2055-2062. 8. Opdivo US Prescribing Information. 9. Cyramza US Prescribing Information. 10. Vargatef SmPC. 11. Schiller J,
et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98. 12. Portrazza US Prescribing Information. 13. Herbst RS, et al. Lancet. pii: S0140-6736(15)01281-7. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01281-7. [Epub ahead of print].

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Cuestiones abiertas
• ¿Test PD-1/PD-L1?
• ¿Válido para todos los pacientes?
• Factores predictivos de respuesta
• ¿Segunda línea sólo?
• ¿Primera línea?
• ¿Combinaciones?
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Beneficio según expresión PD-L1
Checkmate 017 Checkmate 057 Keynote 010 POPLAR

0.49!
0.54!
0.59!
1.04!
0.73!
0.2! 1! 2!
Hazard Ratio!
0.25 0.5 1.0 2.0
Nivolumab Docetaxel Atezolizumab! Docetaxel!

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¿Qué test empleamos?

Atezolizumab Nivolumab Pembrolizumab
Detection antibody1 SP142 28-8 22C3
IHC platform1 Ventana Dako Dako

NSCLC (IC and TC) NSCLC (TC)
Tested cells Lung (TC)
UBC (IC) UBC (TC and stroma)
16%*2
PD-L1+ as ≥5% of TCs PD-L1+ as ≥50% of TCs
Estimated 37%*2
PD-L1 prevalence in ~25%1
~46%1
NSCLC
68%*2
*TC3 or IC3 = TC ≥ 50% or IC ≥ 10% PD-L1+; TC2/3 or IC2/3 = TC or IC ≥ 5% PD-L1+; TC1/2/3 or IC1/2/3 = TC or IC ≥ 1% PD-L1+;
TC0 and IC0 = TC and IC < 1% PD-L1+, respectively
UC = urothelial carcinoma
1. Kerr, et al. J Thorac Oncol 2015

2. Spira, et al. ASCO 2015
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Desafíos de PD-L1 como biomarcador
Negatividad de PD-L1: ¿biomarcador creíble?

Tests diagnósticos difíciles e imperfectos
•Diferentes resultados según el AcMo/test empleado (tumor/estroma)
Riesgo de error en la muestra/falso negativo
•% de expresividad, heterogeneidad tumoral, gen inducible
Diferencias entre tejido almacenado y biopsia reciente
PD-L1 puede identificar tumores tratables, más que pacientes tratables

Expresión de PD-L1 puede ser menos relevante en caso de combinaciónd e
tratamientos
PD-L1 puede ser constitutiva (no por infiltración tumoral)

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¿Cualquier tipo de paciente se beneficia

de anti PD1/PDL-1?

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de anti PD1/PDL-1?
CheckMate 057

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de anti PD1/PDL-1?
CheckMate 057

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Respuesta a nivolumab y hábito tabáquico

(Checkmate 003)
Variable ORR, % (n/N) [95% CI]

Smoking exposure
>5 pack-years 30 (20/66) [20, 43]
≤5 pack-yearsb 0 (0/14) [0, 23]
Time since quitting
>15 yrs prior 26 (6/23) [10, 48]
6-15 yrs prior 17 (2/12) [2, 48]
1–5 yrs prior 46 (6/13) [19, 75]
Current smoker 27 (6/22) [11, 50]
Never Smoker 0 (0/10) [0, 31]
Gettinger SN, et al. JCO 2015; 33

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de anti PD1/PDL-1?
Hellmann MD et al. WCLC 2015

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de anti PD1/PDL-1?

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de anti PD1/PDL-1?

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¿Hay factores predictivos de respuesta?
CheckMate 063 (Fase II) y 017
Lena H et al. ELCC 2016

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¿Más allá de 2ª línea?
Checkmate 057
0.25 0.5 1.0 2.0

Nivolumab Docetaxel

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EECC prospectivos en 1ª línea (ongoing) Primary Endpoints

Nivolumab
Nivolumab Stage IV or recurrent NSCLC Nivolumab + ipilimumab

OS, PFS
CheckMate 227 N=1980 Nivolumab + platinum-based chemotherapy
Platinum-based chemotherapy
Anti-PD-1
Stage IV or recurrent Nivolumab

CheckMate 026 PD-L1+ NSCLC PFS
Investigator’s choice chemotherapy
N=535
Pembrolizumab PD-L1 strong NSCLC Pembrolizumab

KEYNOTE-024 N=300 PFS
PD-L1+ NSCLC Pembrolizumab

KEYNOTE-042 OS
N=1240
SOC chemotherapy
Durvalumab
Durvalumab Advanced NSCLC
OS, PFS
Durvalumab + tremelimumab
MYSTIC N=675
SOC chemotherapy
Atezolizumab Stage IV non-squamous Atezolizumab

Anti-PD-L1
IMpower 110 PD-L1+ NSCLC N=400 PFS

Cisplatin or carboplatin + pemetrexed
Stage IV squamous Atezolizumab

IMpower 111 PFS
PD-L1+ NSCLC N=400
Gemcitabine + cisplatin or carboplatin
Avelumab
Avelumab Stage IV or recurrent
PFS
JAVELIN Lung 100 PD-L1+ NSCLC N=420 Platinum-based chemotherapy
SOC = standard of care. ClinicalTrials.gov. http://www.clinicaltrials.gov/. Accessed March 2016.

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Integración de la inmuno-
oncología como
tratamiento del cáncer
Quimioterapia/
Radioterapia
• Las terapias inmuno- Terapias dirigidas
oncológicas (I-O) se
diferencian de otras
modalidades terapéuticas
• En lugar de atacar al tumor, Cirugía Inmuno-Oncología

las terapias I-O aprovechan la
propia capacidad del sistema
inmune del paciente para
combatir el tumor

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Proporción de supervivientes
¿Hacia dónde podrían ir los tiros?
Duración del tratamiento

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Control

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Control
QT/TKIs

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Inmunoterapia en monoterapia
Incremento en supervivencia
Control
QT/TKIs

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Combinación con inmunoterapia

Inmunoterapia en monoterapia
Control
QT/TKIs

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Terapias que afectan el ciclo cáncer-inmunidad
Chen DS, et al. Immunity. 39:1-10, 2013.

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Combinaciones de inmunoterapia
Primary Endpoints
Anti-PD-1
Nivolumab
Treatment naïve
Nivolumab Nivolumab + ipilimumab
Stage IV or recurrent NSCLC OS, PFS
Durvalumab
Treatment naïve
Anti-PD-L1
Durvalumab
Stage IV NSCLC Durvalumab + tremelimumab PFS
MYSTIC
N=780 SOC chemotherapy
Treatment naïve Durvalumab + tremelimumab

NEPTUNE Stage IV NSCLC OS
N=800 SOC chemotherapy
National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov. http://www.clinicaltrials.gov/. Accessed March 2016.

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Combinaciones con quimioterapia

Primary Endpoints
Nivolumab
Treatment-naïve
Nivolumab Nivolumab + ipilimumab
Anti-PD-1
Stage IV or recurrent NSCLC OS, PFS

Pembrolizumab Treatment-naïve Stage IV Pembrolizumab + pemetrexed/platinum

KEYNOTE-189 non-squamous NSCLC PFS
N=570 Pemetrexed/platinum
Atezolizumab Atezolizumab + carboplatin + nab-paclitaxel

Treatment naïve Stage IV
IMpower 130 PFS
non-squamous NSCLC
Carboplatin + nab-paclitaxel
N=550
Anti-PD-L1
Treatment naïve Stage IV Atezolizumab + carboplatin + nab-paclitaxel

IMpower 131 squamous NSCLC Atezolizumab + carboplatin + paclitaxel PFS
N=1200 Carboplatin + nab-paclitaxel
Atezolizumab + carboplatin + paclitaxel

Treatment naïve Stage IV
IMpower 150 non-squamous NSCLC Atezolizumab + bevacizumab + paclitaxel + PFS
carboplatin
N=1200
Bevacizumab + paclitaxel + carboplatin

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Combinaciones con TKIs Primary Endpoints
Advanced or Metastatic NSCLC Group D: Nivolumab + erlotinib

PFS
Nivolumab (EGFR-mutant or ALK-positive) Group D: erlotinib
CheckMate 370a N=1953
Group E: Nivolumab + crizotinib AEs
ALK-positive NSCLC
Anti-PD-1
NCT02393625 Nivolumab + ceritinib MTD, ORR

N=78
Pembrolizumab Cohort E: Pembrolizumab + erlotinib

Advanced or Metastatic NSCLC
KEYNOTE-021a RP2D
N=308 Cohort F: Pembrolizumab + gefitinib
ALK-positive NSCLC
NCT02511184 Pembrolizumab + crizotinib DLTs
N=70
Atezolizumab Advanced or Metastatic NSCLC

Anti-PD-L1
Atezolizumab + alectinib
NCT02013219 (EGFR-mutant or ALK-positive) DLTs
N=53 Atezolizumab + erlotinib
Advanced EGFR-mutant NSCLC AEs, PK,

NCT02630186 Atezolizumab + rociletinib
N=93 ORR
aOnly I-O/targeted therapy combination arms depicted.

RP2D = recommended phase II dose.

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Combinaciones con Radioterapia
RT Immune stimulatory signals

DCs Draining lymph node
DNA IFNβ Activated DCs
CRT
ATP
HMGB-1
DC activation CTLs
TGFβ
LAP Naïve
CD8+
Dying CSF-1
Cancer cells cancer cells
MDSC Cross-priming
Treg
Immune suppressive signals

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Combinaciones con Radioterapia

I-O Agent Clinical Trials
Consolidation after concurrent and sequential chemo/RT (NICOLAS/NCT02434081)
Nivolumab Post-chemotherapy/RT (vs obs)
(anti-PD-1) + RT ± ipilimumab for intracranial metastases from NSCLC (NCT02696993)
+ RT post 1L chemotherapy (NivoRAD)
+ hypo-fractionated stereotactic RT (NCT02444741)
+ stereotactic body RT (NCT02492568; NCT02407171; NCT02608385)
Pembrolizumab
+ hypo-fractionated RT (NCT02303990)
(anti-PD-1)
+ single fraction non-ablative RT (NCT02658097)
+ chemoRT (NCT02402920)
Durvalumab Consolidation after concurrent chemoRT (PACIFIC/NCT02125461)
(anti-PD-L1) + hypo-fractionated RT + tremelimumab (NCT02639026)
+ stereotactic ablative RT (NCT02400814)
Atezolizumab + stereotactic body RT (NCT02599454)
(anti-PD-L1) + hypo-fractionated image-guided RT (NCT02463994)
+ chemoRT (NCT02525757)
Ipilimumab + RT (NCT02221739)
(anti-CTLA-4) + stereotactic body RT (NCT02239900)
Tremelimumab
+ hypo-fractionated RT + durvalumab (NCT02639026)
(anti-CTLA-4)
RT = radiotherapy.
www.clinicaltrials.gov. Accessed March 2016.

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pia
ra
Ra
t e
io
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m y
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ui p
te
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ra
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t
Inmuno-
o
e m
oncología
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r
p
ap
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un
di
rig
nm
I
id
as

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Conclusiones

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Matan los médicos y viven de matar,

y la queja cae sobre la dolencia
Francisco de Quevedo


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“El contenido presentado en estas diapositivas y en la conferencia representan la

Rafael López Castro La inmunoterapia como tratamiento oncológico:

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Rafael López Castro La inmunoterapia como tratamiento oncológico:

De qué querría hablar

Rafael López Castro La inmunoterapia como tratamiento oncológico:

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¿Por qué en cáncer de pulmón?

Rafael López Castro La inmunoterapia como tratamiento oncológico:

Mortalidad estimada por cáncer en

Rafael López Castro La inmunoterapia como tratamiento oncológico:

2008 Medianas de SG >20 meses con

2006 2012 2015

Rafael López Castro La inmunoterapia como tratamiento oncológico:

La “huella dactilar” del daño inducido por tabaco

Rafael López Castro La inmunoterapia como tratamiento oncológico:

Los tumores usan mecanismos complejos, y

Tumor-associated antigens Active T cell

D. Tumor release of C. T-cell checkpoint

Rafael López Castro La inmunoterapia como tratamiento oncológico:

Diferentes mecanismos de acción

Anticuerpos agonistas! Anticuerpos antagonistas

Rafael López Castro La inmunoterapia como tratamiento oncológico:

Historia de la inmunoterapia en cáncer de pulmón

LCSG 771 SILVA START

1970 1980 1990 2000 2010

Rafael López Castro La inmunoterapia como tratamiento oncológico:

Evolución de los checkpoint inhibitors

2011 2012 2013 2014 2015 2016

Nivolumab + ipilimumab approved

Rafael López Castro La inmunoterapia como tratamiento oncológico:

El bloqueo, bien de PD-L1, bien de PD-1 puede

PD-L2/PD-1 interaction is preserved, potentially PD-L2/PD-1 interaction is blocked,

1. Chen, et al. 2012; 2. Paterson, et al. 2011

¿Podemos tratar a nuestros pacientes

Rafael López Castro La inmunoterapia como tratamiento oncológico:

¿De qué tratamientos

Rafael López Castro La inmunoterapia como tratamiento oncológico:

Checkmate 017: Objetivo primario

80 mOS, mos 9.2 6.0

Nivolumab 135 113 86 69 57 51 37 25 14 6 0 0

Reckamp K et al. Oral presentation at WCLC 2015. 736.

Checkmate 017: Objetivo secundario

60 mDOR, mos NR 8.4

30 12-mo PFS rate = 6.4%

20 18-mo PFS rate = 17% Nivolumab

Reckamp K et al. Oral presentation at WCLC 2015. 736.

Checkmate 017: Supervivencia y PD-L1

Brahmer J, et al. NEJM 2015

• Tratamiento estándar: Docetaxel

• Tratamiento experimental: Nivolumab

• Positividad PD-L1: No criterio de inclusión

Checkmate 057: Objetivo primario

Horn L et al. Oral presentation at ECC 2015. 3010.

Checkmate 057: Objetivo secundario

mPFS, mos HR=0.92 (0.77, 1.11);

Nivolumab 292 128 82 58 46 35 17 7 2 0

Borghaei H et al. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-1639.

CA209-057: nivolumab monotherapy as ≥2nd-line treatment

Overall survival by PD-L1 expression levels