ENFERMEDADES MONOGNICAS CON HERENCIA NO CLSICA

Estn divididas en 4 categoras:

Enfermedades causadas por m utaciones con repeticin de triplete

 Sndrome del X frgil: Es el prototipo de enfermedades en las que la mutacin se caracteriza por una larga secuencia de repeticin de 3 nucletidos, afectando principalmente a los varones.  Incidencia: 1 de 1550 varones y 1 de 8000 mujeres.  Causas: Mltiples repeticiones nucleotdicas de CGG (200 - 4000) en la regin no promotora del gen FMR -1 (gen del retraso mental familiar) ubicado en Xq27.3. Esto causa metilacin de la regin no promotora que se extiende a la regin traductora, dando lugar a su supresin transcripcional. La ausencia de la protena del retraso mental familiar (FMRP), importante mediador de la sinapsis en neuronas, provocar retraso mental, entre otros sntomas.  Transmisin: La paradoja de Sherman dice que el riesgo de efectos fenotpicos, depende de la posicin del individuo en el rbol genealgico. Por ejemplo El 20% de los varones que poseen mutacin, son clnicamente normales. Estos transfieren el trastorno a sus nietos, con 40% de incidencia, a travs de sus hijas mujeres tambin clnicamente normales. Sin embargo sus hijos slo poseen un 9% de incidencia. Esto se explica por la siguiente serie de hechos:  En la poblacin normal el nmero de repeticiones CGG es entre 10 y 55  Los hombres y las mujeres portadoras gen eralmente tienen entre 55 y 200 repeticiones o expansiones llamadas premutaciones, y son clnicamente normales  Los individuos afectados tienen entre 200 y 4000 repeticiones o mutaciones completas.  Durante el proceso de ovognesis, pero no de espermatognesis, se puede dar amplificacin d e la repeticin del triplete  Entonces slo las premutaciones se pueden expandir a travs de la madre y no del padre, dando lugar a mutaciones verdaderas en futuras generaciones  Otro dato extra que es que aproximadamente el 50% de las mujeres portadoras estn afectadas, por la ionizacin desfavorable (mayor cantidad de clulas en las que el cromosoma X sano se inhibe).  Manifestaciones Clnicas:  Neurolgicas: Retraso mental con CI entre 20 y 60  Externas: y Cara larga y Mandbula grande

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 Se suele expandir el triplete CAG produciendo traducciones poliglutamina, dando lugar a un aumento txico de la funcin de la protena.  Se asocian a enfermedades neurodegenerativas que aparecen a mediana edad.
Enfermedades causadas por m utaciones en los genes mitocondriales:

 Caractersticas:  La herencia slo se da por va materna, afectando a varones como a mujeres: Esto se debe a que los vulos contienen mitocondrias, mientras que los espermatozoides no.  Los tejidos pueden poseer DNAmt de tipo salvaje y mutante (heteroplasmia)  Las mutaciones del DNAmt tiende a afectar rganos dependientes de la fosforilacin oxidativa: Como el sistema nervioso central, el msculo estriado esqueltico y cardaco, el hgado y los riones.  La expresin de la enfermedad es bastante variable: Ya que el DNAmt se distribuye aleatoriamente a las clulas hijas.  Son enfermedades raras y muchas afectan al sistema neuromuscular. Ejemplo: Neuropata ptica hereditaria de Leber: Enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como prdida progresiva de la visin central, observada por primera vez entre los 14 y los 25 aos de edad y dando lugar, con el tiempo, a ceguera.
Enfermedades asociadas con la Impronta Genmica

Proceso epigentico que inactiva de determinados genes. En algunos casos inactiva selectivamente el alelo materno o paterno. De esta manera la impronta materna se refiere al silenciamiento transcripcional del alelo materno, mientras que la impronta paterna supone que el alelo pa terno est inactivado. Esto se puede observar con un ejemplo de enfermedades poco frecuentes. El sndrome de Prader-Willi y el sndrome de Angelman son enfermedades con manifestaciones clnicas diferentes pero que se dan ambos, a causa de una delecin intersticial del cromosoma 15(q11.2q13). Se demostr que en realidad los genes afectados en el sector delecionado, son diferentes, pero que dichos genes se expresan, en un individuo normal selectivamente, pertenezcan al padre o a la madre. El silenciado o impr onta se da en la gametognesis, en el caso del gen del sndrome de Angelman (UBE3A) se silencia normalmente el del padre y en el caso del gen o genes del sndrome de Prader Willi (desconocidos), normalmente se silencia el de la madre.

Es por esto que, cuando se deleciona el nico gen que supuestamente se expresara en el nuevo individuo, por ejemplo el perteneciente a la madre en el sndrome de Angelman, habr una ausencia de transcripcin proteica, ya que el del padre estara imprentado o metilado .  Sndrome de Prader-Willi  Manifestaciones Clnicas: Retraso mental, obesidad, manos y pies pequeos,  hipogonadismo.  Causa: Delecin del (15)(q11.2q13) paterno.  Sndrome de Angelman  Manifestaciones Clnicas: Retraso mental, marcha atxica, convulsiones y risa inapropiada.  Causa: Delecin del (15)(q11.2q13) materno. Mosaicismo Gonadal: Se debe a una mutacin en el cigoto, de las clulas destinadas a formar las gnadas. Es decir que mientras que las clulas somticas del individuo son normales, los gametos producidos por dicho individuo portarn mutaciones, que se transmitirn a futuras generaciones.
Diagnostico molecular

talla

baja,

hipotona,

Tienen gran aplicacin en todas las areas de la medicina, entre ellas tenemos:  Deteccin de mutaciones heredadas que se encuentran tras la aparicin de enfermedades genticas prenatales o despus del nacimiento.  Deteccin de mutaciones adquiridas que subyacen en la aparicin de neoplasias  Diagnostico y clasificacin de neoplasias  Pruebas de paternidad, etc.
Diagnostico de enfermedades genticas

Se requiere el examen del material gentico y se emplean dos mtodos generales: anlisis citogentico y anlisis molecular . Los anlisis cromosmicos pueden ser:  Prenatal: en pacientes con citogenticamente anormal. riesgo de padecer una patogenia

 Posnatal: se realiza en linfocitos de sangre perifrica. Existen dos planteamientos para el diagnostico de de las enfermedades monogeneticas mediante tecnologa con DNA recombin ante :

 Diagnostico gnico directo: depende de los cambios cualitativos en el DNA. Por lo general el diagnstico directo de una mutacin se realiza mediante el estudio de los cambios que sta produce en la estructura primaria (secuencia), en las propiedades fsico-qumicas de la molcula de ADN o bien en los cambios que se presentan en el producto gnico (sea este ARN mensajero o protena).  Diagnostico gnico indirecto : Se realiza previa identificacin y clonacin del gen mutante y su homologo normal as como el conocimiento de su secuencia de bases. El diagnstico indirecto es independiente del conocimiento previo de la naturaleza molecular de la mutacin a diagnosticar y para llevarlo a cabo solo es preciso conocer la localizacin cromosmica del locus implicado. Dicha estrategia consiste en estudiar, en la familia del propositus la segregacin conjunta de la enfermedad y secuencias polimrficas fsicamente prximas (ligadas) al locus de la misma .

BIBLIOGRAFA

 ROBBINS, Stanley y COTRAN, Ramzi. Patologa estructural y funcional. Sptima edicin. Editorial El Sevier. 2005