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Biologia do envelhecimento: teorias, mecanismos e perspectivas Biology of aging: theories, mechanisms, and perspectives

TEMAS LIVRES FREE THEMES

Ilka Nicia DAquino Oliveira Teixeira 1 Maria Elena Guariento 2

Abstract Abstract The article reviews the major biological theories of aging, and discusses the most relevant mechanisms to explain the aging process. It begins with the evolutionary theories, explores the molecular-cellular mechanisms, and presents the perspective of the systemic theories. The complex etiology of aging is a challenge to the researchers. The knowledge on that phenomenon develops towards an integrative approach. Key words Biology, Aging, Cell aging, Cell death, Aged

Resumo O artigo apresenta uma reviso das teorias biolgicas do envelhecimento e discute os mecanismos relevantes para explicar o processo. Iniciando com as teorias evolutivas, o texto explora os mecanismos moleculares-celulares e apresenta a perspectiva das teorias sistmicas. O conhecimento sobre a senescncia desenvolve-se na direo de uma abordagem integrativa. A complexidade etiolgica do fenmeno um desafio para os pesquisadores. Palavras-chave Biologia, Envelhecimento, Envelhecimento celular, Morte celular, Idoso

1 Universidade Federal do Paran. Caixa Postal 166 80011-970 Curitiba PR. ilkateixeira@netscape.net 2 Universidade Estadual de Campinas.

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Teixeira INDO, Guariento ME

Introduo
Balcombe e Sinclair1 afirmam que os termos envelhecimento e senescncia so usados como sinnimos porque ambos se referem s alteraes progressivas que ocorrem nas clulas, nos tecidos e nos rgos. O envelhecimento biolgico um processo que se inicia no nascimento e continua at que ocorra a morte. O termo senescncia descreve um perodo de mudanas relacionadas passagem do tempo que causam efeitos deletrios no organismo. A senescncia representa um fentipo complexo da biologia que se manifesta em todos os tecidos e rgos. Esse processo afeta a fisiologia do organismo e exerce um impacto na capacidade funcional do indivduo ao tornlo mais suscetvel s doenas crnicas. O conhecimento cientfico sobre as causas do envelhecimento limitado. Por questes ticas, as pesquisas experimentais no podem ser realizadas em seres humanos e tm sido desenvolvidas em modelos animais, destacando-se os roedores. So utilizados tambm organismos-modelo, tais como o nematide Caenorhabditis elegans, a mosca da fruta Drosophila melanogaster e a levedura Saccharomyces cerevisiae. As caractersticas desses trs organismos oferecem vantagens para o estudo: vida curta, genoma completamente sequenciado, biologia bem caracterizada e custo baixo para estudos em cultura. No entanto, para que os resultados dos trabalhos experimentais tornem-se relevantes para a compreenso do envelhecimento, os mecanismos analisados precisam ser comuns ao ser humano, o que nem sempre acontece2. Mesmo reconhecendo que a senescncia est contida no processo de envelhecimento, neste artigo no ser feita distino quanto ao uso dos termos senescncia e envelhecimento. Entendese que as clulas, os tecidos e os rgos envelhecem em ritmos diferentes, no havendo um marco temporal nico de incio da senescncia, o que impossibilita uma delimitao do processo no ser humano.

cncia e a morte. A premissa das teorias estocsticas a identificao de agravos que induzem aos danos moleculares e celulares, aleatrios e progressivos. Observando os objetivos das teorias biolgicas, Austad4 prope duas categorias distintas: . Ultimate enfoca as questes resultantes do envelhecimento e justifica o porqu do processo. Explica tambm as variaes da velocidade do envelhecimento entre as espcies e entre os indivduos de uma populao. . Proximate trata das questes imediatas do envelhecimento e investiga os mecanismos que descrevem como acontece o processo. Nessa pesquisa de carter dicotmico, as subcategorias so inevitveis, resultando em muitos pressupostos, hipteses e modelos. Medvedev5 catalogou mais de trezentas teorias; porm, se analisadas na perspectiva do fenmeno ao qual se propem explicar, essas teorias no so mutuamente excludentes, sendo algumas consideradas complementares. Neste artigo, so apresentados exemplos de teorias e mecanismos biolgicos do envelhecimento conforme a classificao proposta por Weinert e Timiras3: evolutiva, molecular-celular e sistmica (Quadro 1). Inicialmente, feita uma sntese das trs teorias representativas da categoria evolutiva e, na sequncia, so descritos seis mecanismos do envelhecimento no nvel molecular-celular. Trs teorias sistmicas so tambm discutidas. No decorrer do texto, poder tornarse evidente que a interao entre fatores genticos e ambientais envolve mltiplos mecanismos, resultando em modificaes moleculares, celulares e teciduais. Em ltima instncia, essas modificaes expressam-se como o fentipo da senescncia. A concluso enfatiza que a complexidade etiolgica do envelhecimento representa um desafio para os pesquisadores. Teorias evolutivas Dufour e Larsson6 afirmam que um modo de estudar o envelhecimento desenhar a curva hipottica de sobrevivncia de uma populao, com envelhecimento geneticamente uniforme, em ambiente protegido. A curva ter uma forma bifsica por duas razes: (1) a ocorrncia de morte rara no incio da vida adulta (parte linear da curva); (2) observa-se uma queda no nmero de indivduos sobreviventes na fase adulta tardia (parte sigmide da curva) (Figura 1-A). A transio entre as duas partes da curva corresponde maturidade sexual. Observa-se que a

Classificao das teorias

As teorias biolgicas do envelhecimento tm sido classificadas de vrias formas, sendo frequente a apresentao em dois grupos: teorias programadas e teorias estocsticas. Weinert e Timiras3 explicam que o postulado das teorias programadas a existncia de relgios biolgicos que regulam o crescimento, a maturidade, a senes-

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Quadro 1. Classificao de algumas teorias biolgicas do envelhecimento. Teorias Evolutivas Acmulo de mutaes Pleiotropia antagonista Soma descartvel Descrio A seleo natural torna-se negligente com as mutaes que afetam a sade em idade avanada. Os genes benficos na juventude tornam-se deletrios na fase ps-reprodutiva. As clulas somticas so mantidas somente para assegurar o xito na reproduo, tornando-se descartveis aps esse perodo.

Moleculares - celulares Erro-catastrfico

Com o envelhecimento, h um declnio na fidelidade da expresso gentica, que resulta na autoamplificao de erros na sntese proteica. O acmulo desses erros provoca o errocatstrofe. Mutaes somticas Os danos moleculares acumulam-se principalmente no DNA. Senescncia celular/telmeros O fentipo do envelhecimento causado pelo aumento na frequncia de clulas senescentes. A senescncia celular pode ser decorrente do encurtamento dos telmeros (senescncia replicativa) ou do estresse celular. Radicais livres/DNA O metabolismo oxidativo produz radicais livres altamente reativos que, subsequentemente, causam danos nos lipdios, nas protenas e no mtDNA. Glicosilao (AGEs)/ligaes cruzadas O acmulo de AGEs nas protenas da matriz extracelular tem consequncias deletrias e contribui para o envelhecimento. Morte celular A morte celular programada ocorre por eventos genticos ou em decorrncia de crise no genoma.

Sistmicas Neuroendcrina Neuroendcrina-imunolgica Ritmo/velocidade da vida

Alteraes no controle neuroendcrino da homeostase resultam em mudanas fisiolgicas relacionadas idade. O declnio da funo imune associado ao envelhecimento resulta em incidncia maior de doenas autoimunes. H um potencial de energia para o metabolismo de cada organismo vivo. Viva rapidamente e morra jovem.

Fonte: Weinert e Timiras3 (traduzido e adaptado).

presso seletiva garante a sobrevivncia do indivduo at a reproduo, para a preservao da espcie; porm, aps essa contribuio, a presso seletiva tende a decrescer. Uma representao grfica da taxa de mortalidade em razo do tempo gera uma curva exponencial tpica, conforme o modelo matemtico de Benjamin Gompertz (Figura 1-B). As teorias evolutivas buscam explicar a origem do envelhecimento e as diferenas da longevidade entre as espcies7. Na sequncia, sero descritos os postulados de trs teorias evolutivas: acmulo de mutaes, pleiotropia antagonista e soma descartvel.

Acmulo de mutaes Proposta por Peter Medawar em 1952, a teoria do acmulo de mutaes considera que a fora da seleo natural diminui com a idade8. Durante o processo de adaptao, haveria presso intensa de seleo para eliminar uma mutao deletria, cuja manifestao em indivduos jovens poderia comprometer a funo reprodutiva em uma populao. Entretanto, se essa mutao no se manifestar at idade avanada, alguns indivduos tero falecido antes da expresso da mesma. Isso significa que quando a expresso de uma mutao ocorre com baixa frequncia, a seleo natural

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A.
Percentual de sobrevivncia

Curva de sobrevivncia
100%

B. 1
Taxa de mortalidade

Transformada de Gompertz

10-1 10-2 10-3 10-4 25% 50% 75% 100% Percentual de expectativa mxima de vida (tempo)

50%

0% 0% 25% 50% 75% 100% Percentual de expectativa mxima de vida (tempo)

Figura 1. Representao esquemtica do envelhecimento populacional. (A) Curva de sobrevivncia do envelhecimento de uma populao (hipottica). (B) Transformada de Gompertz da curva precedente em escala semilogartmica.
Fonte: Dufour e Larsson6 (traduzido e adaptado).

tem poucas oportunidades para limpar o genoma. Assim, os indivduos transmitiriam mutaes deletrias de ao-tardia de uma gerao para outra, ocorrendo um acmulo de mutaes no genoma7. Em ambientes protegidos, haveria baixa mortalidade por causas secundrias e o envelhecimento resultaria de mutaes cumulativas de ao-tardia. Porm, as evidncias empricas sobre essa premissa no so conclusivas9. Pleiotropia antagonista A teoria da pleiotropia antagonista foi formulada por George Williams, em 19577. A hiptese de que h genes com efeitos benficos durante a juventude, que se tornam prejudiciais na fase tardia da vida7. Assim, os genes selecionados potencializariam o vigor jovem, sendo favorveis reproduo; no entanto, posteriormente, causariam as mudanas caractersticas da senescncia. Em habitat natural, a manuteno desses genes na populao seria vantajosa para favorecer a reproduo, pois poucos indivduos viveriam o suficiente para manifestar os efeitos danosos9. No ciclo da vida, a maturidade da funo reprodutiva representaria o marco para o incio da senescncia: quanto mais cedo ocorre a reproduo, mais cedo tem incio a senescncia. Gavrilov e Gavrilova9 explicam que essa predio foi testada na Drosophila melanogaster, sugerindo que a reproduo tardia poderia aumentar a longevidade; porm, em outro estudo realizado com a mes-

ma espcie, no houve uma relao linear entre a velocidade do desenvolvimento e a longevidade. Apesar de haver mais evidncias favorveis para a pleiotropia antagonista do que para o acmulo de mutaes, os achados em seres humanos no so convincentes. Westendorp e Kirkwood10 apontaram falhas metodolgicas em um estudo que indicou uma associao entre infertilidade em mulheres e longevidade. Alm disso, os resultados dessa pesquisa no foram consistentes com dados de estudos demogrficos9. Soma descartvel A teoria do soma descartvel foi proposta por Kirkwood, em 1977. Segundo este pesquisador, como a mortalidade extrnseca elevada nos animais em habitat natural, no seria producente a utilizao de energia para manter o organismo alm do seu tempo de vida7. Assim, a energia deve ser direcionada para melhorar a capacidade reprodutiva do indivduo, mas no para mantlo vivo indefinidamente. Considerando-se que o soma distinto das clulas germinativas, o investimento para a manuteno dos tecidos somticos seria inferior ao necessrio para a sobrevivncia indefinida. A manuteno da integridade celular (reparo do DNA, turnover de protenas e defesas por sistemas enzimticos antioxidantes) demanda um custo energtico que seria invivel em indivduos na fase ps-reprodutiva11. O envelhecimento re-

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sultaria do acmulo gradual de defeitos somticos no reparados. Entretanto, haveria ajustes para controle dos efeitos deletrios, que ocorreriam at uma idade na qual a sobrevivncia seria improvvel. Mecanismos moleculares e celulares A noo de que a etiologia do envelhecimento pode ser nica, talvez um gene ou o declnio de um sistema fisiolgico, foi substituda pelo princpio de que o processo multifatorial e envolve uma interao de mecanismos moleculares, celulares e sistmicos3. A seguir so apresentadas seis hipteses para exemplificar alguns mecanismos: erro-catastrfico; mutaes somticas e reparos no DNA; senescncia celular/encurtamento dos telmeros; radicais livres/DNA mitocondrial (mtDNA); glicosilao/ligaes cruzadas; morte celular. Erro-catastrfico Os erros que ocorrem na sntese de protenas so reparados por turnover, e as molculas consideradas com defeito so substitudas para manter o equilbrio entre a sntese e a degradao proteica. A teoria do erro-catastrfico, desenvolvida por Orgel em 1963, prope que pode ocorrer o acmulo de erros aleatrios nas protenas que sintetizam o DNA ou outras molculas template (molde), comprometendo a maquinaria de sntese proteica4. Esse acmulo de erros na transcrio e na translao diminuiria a fidelidade da maquinaria e estabeleceria um feedback positivo, introduzindo erros nas protenas produzidas, em um processo de autoamplificao (Figura 2). Haveria, ento, um subsequente acmulo de protenas contendo erros que resultaria em um errocatastrfico, ou seja, um desfecho incompatvel com a vida12,13. Para Gracy et al.14, citados por Troen15, no h evidncia de erro idade-dependente na sntese proteica. O acmulo de protenas alteradas em tecidos velhos seria causado pelas modificaes ps-translacionais (oxidao e glicosilao) e pela reduo de clearance nas clulas mais velhas. Segundo Rattan12, os resultados de estudos com clulas de cultura no evidenciam um erro-catastrfico durante a senescncia; mas no se pode determinar a extenso dos efeitos de erros de sntese proteica nessa fase da vida sem a realizao de testes diretos.

Mutaes somticas e reparos no DNA A hiptese da relao entre as mutaes somticas e o envelhecimento originou-se da observao de que os danos, induzidos por radiao em cobaias, assemelham-se a algumas caractersticas da senescncia16. O envelhecimento seria causado pelo acmulo de mutaes, aps longa exposio aos nveis de radiao natural e de outros agentes ambientais. Troen15 explica que a teoria das mutaes somticas estabelece que doses subletais de radiao induzem mutaes que levam, em ltima instncia, morte. Entretanto, embora a exposio s radiaes ionizantes possa reduzir o tempo de vida, a anlise das curvas de sobrevivncia de populao de roedores expostos radiao demonstrou um aumento na taxa de mortalidade inicial, ou seja, somente no perodo em que as radiaes tiveram maior efeito. Porm, no foi observado efeito na taxa de mortalidade com a idade. Isso significa que a morte precoce dos roedores submetidos a radiaes teria ocorrido devido ao cncer e no ao envelhecimento acelerado. A teoria do reparo do DNA um exemplo especfico da teoria das mutaes somticas. A taxa de erros de replicao do DNA pode ser to alta quanto 0,01%, mas h sistemas que garantem a preciso desse processo17. Segundo Troen15, embora haja uma correlao entre a eficcia desses sistemas e a expectativa mxima de vida em diferentes organismos, a capacidade geral de reparo do DNA parece no estar alterada com a idade. O reparo especfico de stios em regies

<

Reduo na sntese e degradao proteica

Aumento na concentrao de protenas danificadas

<

Figura 2. Feedback positivo: o aumento na concentrao de protenas alteradas e a reduo na sntese e degradao proteica culminam no dano catastrfico.
Fonte: Ryazanov e Nefsky13 (traduzido e adaptado).

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seletas do DNA que parece ser importante em algumas clulas diferenciadas. Associadas, as mutaes decorrentes de fatores ambientais e da ineficincia do sistema de reparo da duplicao do DNA poderiam levar s anormalidades cromossmicas no tecido velho. Segundo Rattan18, a radiao natural muito baixa para justificar as mutaes celulares em condies normais; mas para Wong19, o acmulo de mutaes pode ser um fator que contribui para o envelhecimento biolgico. Conforme esse autor, estudos de monitorao das mutaes de genes especficos em stios diferentes demonstraram nveis significativos de mutaes nos tecidos envelhecidos. Certos genes acumulam mais erros com o tempo, e algumas regies do genoma, como os telmeros, apresentam mutaes pontuais acima da mdia19. Senescncia celular/encurtamento dos telmeros Em 1965, Hayflick e Moorhead propuseram a hiptese da senescncia celular: um processo que altera a fisiologia, limitando a capacidade de replicao das clulas normais em cultura15. Conforme foi demonstrado em fibroblastos de pele jovem, as clulas somticas normais tm um potencial limitado de replicao: aproximadamente cinquenta divises, segundo o limite de Hayflick. Esse potencial alcanado com diminuio progressiva da velocidade das divises e com manifestaes que so caractersticas de clulas senescentes. Essas manifestaes incluem as mudanas morfolgicas previsveis e a expresso gentica associada senescncia, que so os padres de mudanas na expresso de genes que acompanham o bloqueio replicativo20. H dois tipos de senescncia celular: (1) a senescncia induzida por estresse (stress-induced senescence SIS), que ocorre em resposta aos eventos moleculares; (2) a senescncia replicativa, que resulta da perda de telmeros. Os telmeros so estruturas constitudas de uma sequncia repetida de DNA, localizadas nas extremidades dos cromossomos, com a funo de preservar a integridade dos genomas e evitar a fuso com outros cromossomos. A telomerase uma transcriptase reversa constituda de uma sequncia curta de RNA que serve de molde para a sntese do telmero. Durante o processo de replicao do DNA nas clulas eucariotas, ocorre perda de pequena quantidade de DNA em cada extremidade do cromossomo, a cada diviso celular, resultando em encurtamento dos telmeros, em alterao estrutural e em eventual senescncia replicativa21.

Os telmeros so encurtados durante o crescimento replicativo em muitas culturas de clulas humanas nas quais a telomerase no est ativada22. Essa observao levou hiptese de que o comprimento dos telmeros regula o nmero de replicaes da clula in vivo23. Assim, o encurtamento do telmero seria o relgio molecular que sinalizaria a eventual senescncia replicativa, observada em clulas humanas em cultura20 (Figura 3). A expresso da telomerase ocorre nas clulas de linhagem germinativa, nas clulas-tronco e nas clulas neoplsicas, havendo nessas clulas uma regenerao dos telmeros e preveno da senescncia replicativa24. No entanto, a maioria das clulas humanas somticas normais apresenta pouca ou nenhuma atividade de telomerase. Quando os telmeros chegam a um comprimento mnimo, especfico para cada clula, ocorre a sinalizao que determina a senescncia celular, submetendo-a ao limite de Hayflick20. A telomerase estende a vida replicativa de fibroblastos humanos em cultura. Experimentos iniciais com clulas em cultura mostraram que h uma correlao entre o potencial replicativo e a idade do doador, sugerindo que h maior limitao para divises posteriores nas clulas de indivduos mais velhos3. Resultados de outros experimentos, no entanto, questionam essas observaes. Um estudo com amostras transversais e longitudinais, obtidas do Baltimore Longitudinal Study on Aging, indicou que quando as condies de bipsia e o estado de sade do doador esto controlados, no h relao significativa entre a idade do doador e a vida replicativa de fibroblastos em cultura25.

Comprimento do telmero

Clulas tronco e germinativas Telomerase Clulas imortais Senescncia

Morte celular Divises celulares

Figura 3. Relao do comportamento das clulas e o comprimento dos telmeros.

Fonte: Burgoine23 (traduzido e adaptado).

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As evidncias da senescncia celular no envelhecimento humano in vivo incluem o acmulo de clulas senescentes em indivduos idosos, mas esses relatos referem-se a experimentos com clulas da derme que esto velhas e expressam baixo pH -galactosidade26. Outra evidncia seria o fato de que os organismos com vida curta tm clulas que envelhecem mais rapidamente do que os organismos mais longevos; porm, isso poderia ser explicado como uma correlao com o tamanho do animal: por viverem mais, os animais maiores necessitam de clulas com maior capacidade replicativa27. A diminuio da vida replicativa in vitro de clulas de pessoas com sndromes que cursam com envelhecimento prematuro poderia ser tambm considerada uma evidncia da senescncia celular28. Entretanto, a vida reduzida de algumas clulas progeroides no responde por todas as progerias, podendo refletir morte celular aumentada ou sada do ciclo celular por motivos no relacionados s clulas. As clulas de pessoas com sndrome de Werner, por exemplo, apresentam senescncia acelerada em cultura e deixam o ciclo celular antes que seus telmeros se encurtem, tanto quanto os das clulas senescentes normais29. A sndrome de Werner uma progeria caracterizada por um perodo normal de desenvolvimento puberal, que seguido de manifestao precoce de mudanas fisiolgicas tpicas da senescncia. A distino entre a senescncia replicativa e a SIS tem implicaes para a compreenso do envelhecimento, pois h controvrsias quanto aos efeitos especficos de cada processo. Segundo Weinert e Timiras3, a senescncia replicativa pode ser considerada uma das causas do envelhecimento porque est relacionada ao nmero de divises celulares, que determinado pelo comprimento do telmero. Entretanto, os autores acentuam que a SIS, em resposta crise do genoma e aos danos no DNA, acarreta mudanas moleculares relacionadas idade que, provavelmente, tambm aceleram o envelhecimento do organismo. Essa perspectiva da senescncia celular no envelhecimento (SIS) compatvel com as teorias de acmulo de danos, tais como a dos radicais livres, do erro-catastrfico e da mutao somtica. Johnson et al.30 afirmam que h necessidade de mais estudos para se conhecer a frequncia das clulas senescentes in vivo. Conforme Greider e Blackburn31, o efeito dos telmeros no envelhecimento pode ser considerado significativo nos tecidos constitudos por clulas mitticas, mas exerceria pouco efeito nos tecidos constitu-

dos principalmente por clulas ps-mitticas. Entretanto, mesmo sem associao com o comprimento dos telmeros, a leso oxidativa do DNA pode desencadear mecanismos ineficientes de reparao celular que culminam em morte celular. Pode ser que esses danos tenham efeitos mais significativos na vida replicativa da clula do que a perda dos telmeros32. Radicais livres/DNA mitocondrial A teoria dos radicais livres, proposta em 1956 por Denham Harman, estabelece que o envelhecimento advm dos efeitos deletrios nas organelas celulares, causados pelas espcies reativas de oxignio33. As espcies reativas de oxignio, como o oxignio singlete (O2) e os radicais superxido (O2-) e hidroxila (OH), so geradas fisiologicamente nos organismos aerbios 33. Esse processo ocorre em compartimentos intracelulares, a partir de protenas localizadas dentro da membrana plasmtica, do metabolismo lipdico no interior dos peroxissomos e da atividade enzimtica do citosol como as ciclo-oxigenases34. Aproximadamente 90% das espcies reativas de oxignio so produzidas por mitocndrias em decorrncia da fosforilao oxidativa. A fosforilao oxidativa utiliza a oxidao controlada de NADH (nicotinamida-adenina-dinucleotdeo) e de FADH (flavina-adenina-dinucleotdeo) para a produo de energia potencial para fosforilar ADP, via F1-F0 ATPase. Os eltrons derivados do NADH ou FADH podem reagir diretamente com o oxignio ou com outros receptores de eltrons em vrios pontos da cadeia transportadora, gerando espcies reativas de oxignio35. A ao das espcies reativas de oxignio pode ter efeitos cumulativos, causando alteraes no nmero, na morfologia e na atividade enzimtica das mitocndrias. Em situaes extremas, esses processos resultariam na perda de eficincia funcional dessas organelas e na morte celular35. H sistemas antioxidantes enzimticos e no enzimticos que buscam preservar a integridade celular e neutralizar esses efeitos danosos. provvel, no entanto, que os erros na sntese de enzimas contribuam para aumentar a produo de espcies reativas de oxignio, levando a clula ao desequilbrio entre oxidantes e antioxidantes, o que chamado de estresse oxidativo33. A teoria dos radicais livres com base no DNA mitocondrial (mtDNA), denominada teoria mitocondrial do envelhecimento, postula que os mecanismos regulatrios da produo de radicais livres vo se tornando ineficientes com o envelhecimento30. O acmulo desses superxidos

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causa danos nas membranas, provocando uma disfuno mitocondrial que pode culminar em leses teciduais e morte (Figura 4). A integridade da mitocndria declina com a idade35. A sensibilidade do DNA mitocondrial ao dano oxidativo, dependente da idade, tem sido estudada por alguns pesquisadores como um ciclo vicioso. Um dficit mitocondrial desregula a gerao de espcies reativas de oxignio, provocando danos nessa organela. Esses danos aumen-

eltrons cit c

III

IV

Mutao mtDNA
eltrons cit c

ATP ? Geraes de mais mutaes de mtDNA

III

IV

tam a produo de oxidantes e induzem s alteraes subsequentes. Balaban et al.35 explicam que h evidncias favorveis e desfavorveis ao pressuposto desse ciclo. Ento, permanece a questo de que ocorre um dficit na atividade transportadora de eltrons na mitocndria em razo do envelhecimento. Embora resultados de estudos genmicos demonstrem ocorrer alteraes na transcrio de componentes da cadeia transportadora de eltrons com o envelhecimento36, a desregulao dessas transcries parece ter ocorrido antes do declnio da funo mitocondrial; presumivelmente, antes do pico dos efeitos cumulativos desses oxidantes35. A gerao de espcies reativas de oxignio no metabolismo aerbio tem sido um dos mecanismos aceitos para complementar as tentativas de explicao das causas do envelhecimento33. Resultados de pesquisas experimentais indicam uma aceitao atual da produo celular de radicais livres. Entretanto, h pouco conhecimento sobre a gerao das espcies reativas de oxignio e os alvos intracelulares dessas molculas. No est esclarecido tambm o mecanismo pelo qual a modificao oxidativa nesses alvos pode afetar a durao de vida35. Glicosilao (AGEs)/ligaes cruzadas Durante o envelhecimento, ocorrem alteraes na qualidade das protenas, que so causadas por vrios fatores, incluindo a oxidao lipdica e a glicosilao37. Os produtos iniciais das reaes espontneas de glicosilao no enzimtica de acares com protenas so chamados bases Schiff e produtos de Amadori. Esses derivados so reversveis. Os produtos de Amadori encontram-se em equilbrio com a glicose na maioria das protenas celulares e plasmticas. Entretanto, em protenas de meia-vida longa, esses produtos entram em reao, formando os Advanced Glycosylation End-products (AGEs) (produtos finais de glicosilao avanada)37. Os AGEs fazem ligaes moleculares irreversveis e alteram as propriedades bioqumicas dessas molculas, formando ligaes cruzadas. As ligaes cruzadas inibem a atividade das proteases, que so as enzimas responsveis pela degradao das protenas alteradas. Dessa forma, os AGEs acumulam-se nas protenas da matriz extracelular durante o envelhecimento37. Bjorksten38 e Kohn39, citados por Troen15, levantaram a hiptese de que o acmulo de protenas ps-translacionais alteradas poderia preju-

Acmulo de mtDNA mutante cit c caspases apoptose I III IV

ATP ROS

ATP Disfuno celular/perda Disfuno do tecido

Figura 4. Teoria mitocondrial do envelhecimento. O mtDNA sofre uma mutao que provoca perda funcional. O genoma mutante (crculo cheio) acumula-se, e as atividades da mitocndria e da clula tornam-se comprometidas. Trs tipos de interferncias podem ocorrer na funo celular: (1) um declnio no transporte de eltrons leva reduo de sntese de ATP, sendo que os complexos I e IV parecem ser mais suscetveis ao declnio de atividade associado idade (quadrados cheios); (2) aumento na gerao de ROS (reactive oxigen species) espcies reativas de oxignio provoca danos e mais mutaes no mtDNA; (3) a morte celular ocorre por necrose ou apoptose, pela liberao do citocromo C, por exemplo. A disfuno celular ou a morte da clula pode resultar em declnio na funo do tecido.
Fonte: Johnson et al.30 (traduzido e adaptado).

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dicar a fisiologia celular e orgnica. Estudos in vitro e in vivo indicam que os AGEs induzem a ligaes cruzadas irreversveis nas protenas estruturais de longa vida da matriz, tais como o colgeno IV, a laminina e a fibronectina. Ligaes cruzadas entre protenas de colgeno contribuem para a perda de elasticidade dos tecidos. Protenas cruzadas nas lentes do cristalino podem estar relacionadas formao de catarata37. Wautier e Guillausseau 37 explicam que os AGEs formados nos rins e nas paredes vasculares podem reter protenas plasmticas e provocar danos teciduais, interferindo na ao vasodilatadora e alterando a presso arterial. Os AGEs podem estar envolvidos tambm na aterognese acelerada no diabetes mellitus. Alm disso, existem evidncias de que a glicosilao contribui para a formao de beta-amilide, protena que se acumula no crebro de pessoas com a doena de Alzheimer. No se discute que o acmulo de AGEs tem consequncias deletrias, mas a hiptese de que esse acmulo seria a causa do envelhecimento requer pesquisas criteriosas38. Gafni 40 observa que as ligaes cruzadas de protenas e as ligaes cruzadas entre as molculas de DNA podem ser componentes, mas no o nico fator do envelhecimento. H necessidade, portanto, de esclarecimentos sobre a relao entre o acmulo de AGEs, o envelhecimento e algumas doenas associadas idade. Morte celular Necrose e apoptose so os dois tipos de morte celular. Apoptose refere-se morte celular programada, parte de um processo fisiolgico no qual a clula recebe sinais para autodestruio. Necrose uma morte celular patolgica que ocorre por danos decorrentes de substncias txicas, da falta de oxignio e de ataques por microorganismos patgenos. As expresses morte celular fisiolgica, programada ou regulada so sinnimas e enfatizam tanto a caracterstica fisiolgica como a multiplicidade de sinais e de mecanismos envolvidos no processo41. A mitocndria pode ser mediadora dos mecanismos que conduzem tanto necrose como apoptose. Diferente da necrose, a apoptose regulada geneticamente e pode ser iniciada por estmulos, tais como os hormnios esteroides e os danos no DNA30. Perante evidncias de que h modificaes na funo mitocondrial durante o envelhecimento, os pesquisadores estudam a possvel relao entre essas modificaes e o processo de morte celular42.

Segundo Johnson et al.30, as mudanas mitocondriais dependentes da idade podem desencadear trs importantes mecanismos mediadores da morte celular: (1) liberao de ativadores de caspases, incluindo o citocromo C; (2) ruptura da cadeia transportadora de eltrons; (3) produo de espcies reativas de oxignio. O aumento da liberao dos ativadores de caspases ainda no foi demonstrado de maneira direta. Entretanto, h evidncias de que ocorre declnio na atividade de transporte de eltrons e aumento na gerao de espcies reativas de oxignio em muitos mamferos durante o envelhecimento43. A funo dos tecidos ps-mitticos estaria particularmente comprometida pela morte celular. Resultados de experimentos com roedores sugerem que os micitos dos ventrculos podem ter uma reduo de at 30% durante o envelhecimento44. Olivetti et al.45 investigaram as mudanas decorrentes do envelhecimento no tamanho e no nmero de micitos dos ventrculos cardacos de 53 homens e 53 mulheres. Os resultados sugeriram que h diferenas por gnero no envelhecimento do corao, pois nos homens ocorreu morte de um nmero significativo de micitos e houve hipertrofia celular reativa das clulas remanescentes; no entanto, esse processo no foi expressivo nas mulheres da amostra. Doenas neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson so caracterizadas por morte de neurnios em regies especficas do sistema nervoso central (SNC), mas a perda neuronal parece no ser to extensa no envelhecimento saudvel. Estudos indicam que, embora algumas regies do SNC tenham ndices mais altos de perda celular, o nmero geral de neurnios corticais declina pouco com a idade. Alm disso, ainda no foi estabelecida uma relao causa-efeito entre essas perdas e o declnio funcional no envelhecimento46. A apoptose nas clulas T est bem caracterizada. Estudos indicam que, com o avano da idade, a desregulao na apoptose dessas clulas pode estar relacionada com o aumento das doenas autoimunes e da suscetibilidade s infeces em jovens e em idosos47. A apoptose uma parte fundamental na maturao e na seleo dos linfcitos T, pois enquanto as clulas esto amadurecendo no timo, qualquer clula T que torna os receptores no funcionais entra em apoptose48. Segundo Troen15, a apoptose importante para a homeostase. Se as clulas no tm capacidade para reparar danos no DNA, a apoptose ocorre e a clula morta substituda via diviso de outra clula. As clulas senescentes danificadas resistem apoptose, acumulam-se com a ida-

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de e podem comprometer a funo tecidual. Para Pollack e Leeuwenburgh47, o desequilbrio entre a proliferao e a apoptose pode resultar em neoplasia, pois o mecanismo de morte celular limparia as clulas neoplsicas. Warner et al.49 sugerem que a desregulao da morte celular programada pode contribuir para o envelhecimento; porm, Johnson et al.30 afirmam que h necessidade de mais pesquisas para se identificar provveis relaes entre a morte celular e os mecanismos moleculares do envelhecimento. Teorias sistmicas Os sistemas fisiolgicos so indispensveis para a vida do ser humano. Trs sistemas (nervoso, endcrino e imune) desempenham funeschave na coordenao intersistmica e no controle de respostas interativas/defensivas do organismo aos estmulos internos e externos. As teorias neuroendcrina e neuroendcrina-imunolgica, descritas a seguir, consideram que a desregulao de funes exercidas por esses sistemas esto relacionadas ao envelhecimento. A terceira teoria a do ritmo/velocidade da vida, que associa o envelhecimento ao dispndio de energia. Neuroendcrina A teoria neuroendcrina tem como postulado que o envelhecimento resulta de modificaes que ocorrem em funes neurais e endcrinas. Essas funes buscam manter o organismo em um estado timo para a reproduo e para a sobrevivncia, sendo essenciais na coordenao da comunicao intersistmica e no controle das respostas dos sistemas fisiolgicos aos estmulos ambientais. Segundo Weinert e Timiras3, as mudanas no sistema neuroendcrino no afetam, de maneira seletiva, os neurnios e os hormnios que regulam somente as funes evolutivas; mas influenciam tambm as funes que controlam a sobrevivncia por mecanismos de adaptao ao estresse. Dessa forma, considera-se que a durao da vida regulada por sistemas biolgicos e controlada, em estgios sequenciais, por sinais nervosos e endcrinos. Um princpio dessa teoria de que o eixo hipotlamo-hipfise-adrenal funciona como um sistema regulador. Observando as contnuas mudanas ambientais, esse sistema rene os ajustes para a homeostase e sinaliza o incio e o trmino de cada estgio da vida15. A integrao das respostas aos estmulos ambientais feita pelo hipotlamo, a partir de informaes provenientes de outras estruturas do SNC, principalmente crtex

cerebral, sistema lmbico e formao reticular. O hipotlamo regula vrias funes, destacando-se trs15: (1) as funes viscerais da diviso simptica e parassimptica do sistema nervoso autnomo (SNA); (2) os comportamentos de medo, fome e atividade sexual; (3) as funes endcrinas como a sntese e a secreo de hormnios trficos, os quais estimulam ou inibem a liberao dos hormnios hipofisrios. Em resposta aos sinais do hipotlamo, a hipfise sintetiza e secreta hormnios que regulam funes importantes do corpo. A regulao da hipfise ocorre por meio da liberao hormonal como o hormnio do crescimento (GH), a ocitocina e a vasopressina ou, ainda, por estmulo de glndulas endcrinas como a tireoide, as suprarrenais e as gnadas. Os principais hormnios da medula adrenal so a adrenalina e noradrenalina, catecolaminas que atuam como neurotransmissores da diviso simptica do SNA e respondem aos estresses internos e externos por ajustes em vrios sistemas. No sistema circulatrio, por exemplo, h ajustes nas variaes da presso arterial. No metabolismo, h ajustes para facilitar a utilizao dos carboidratos e dos lipdios com o objetivo de produzir energia3. Udelsman et al.50 explicam que o envelhecimento resulta da reduo da competncia adaptativa ao estresse, pois ocorreria uma diminuio da resposta simptica causada por trs modificaes: (1) diminuio do nmero de receptores de catecolaminas nos tecidos-alvo perifricos; (2) declnio nas heat shock proteins (protenas de choque trmico), que aumentam a resistncia ao estresse em vrias espcies, inclusive a humana; (3) diminuio da competncia das catecolaminas para induzir a produo dessas protenas. Os hormnios do crtex adrenal so importantes para algumas caractersticas sexuais secundrias; os glicocorticoides, para a regulao do metabolismo lipdico, proteico e dos carboidratos e, ainda, os mineralocorticoides para a gua e os eletrlitos. Os glicocorticoides e os hormnios esteroides ovarianos e testiculares so regulados pelo feedback positivo e negativo entre os hormnios-alvo e o controle central, sendo este ltimo feito pela hipfise e pelo hipotlamo. Com o envelhecimento e em resposta ao estresse contnuo, os mecanismos de feedback poderiam apresentar dficits. Alm disso, os glicocorticoides poderiam tornar-se txicos para alguns neurnios e provocar uma ruptura no controle do feedback e na caracterstica cclica dos hormnios3. Esse desajuste no feedback do sistema neuroendcrino resultaria em algumas alteraes caractersticas da senescncia.

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Neuroendcrina-imunolgica Parece no haver contestao sobre a interao e a integrao dos sistemas neuroendcrino e imune na hierarquia da regulao multissistmica, em todos os estgios da vida. Segundo Weinert e Timiras3, essa interao ocorre por meio de: . Neuropeptdeos e citocinas do sistema imune, que atuam como mediadores na comunicao intraimune e na comunicao entre os sistemas neuroendcrino e imune. . Vrios hormnios secretados na poro posterior da hipfise (vasopressina) e na poro anterior (Thyroid stimulating hormone-TSH [hormnio estimulador da tiride], prolactina, adrenocorticotrofina e GH), que controlam funes imunes importantes. . Ao recproca das citocinas sobre as funes neuroendcrinas. A interleucina 1 (IL-1), por exemplo, ativa o eixo hipotlamo-hipfise-adrenal ao estimular a secreo dos hormnios adrenocorticotrficos. A IL-1 pode agir tambm na liberao de outros hormnios hipofisrios, como TSH, GH, prolactina e hormnio luteinizante. Paralelamente s interaes neuroendcrinas, o sistema imune tem outras funes essenciais, destacando-se o controle e a destruio de microorganismos e de substncias estranhas ao hospedeiro. A teoria neuroendcrina-imunolgica baseiase em duas premissas referentes ao envelhecimento15: (1) h declnio da capacidade funcional do sistema imune, conforme evidenciado por resposta mitognica diminuda das clulas T e por resistncia reduzida s infeces; (2) ocorre aumento da propriedade autoimune (elevao de anticorpos sricos). As respostas imunes so diferenciadas pela idade. O timo um rgo do sistema imune envolvido na seleo e na maturao das clulas T e na produo de hormnios peptdeos. Esse rgo atinge o volume mximo, alcanando o pico de sua funo durante a puberdade. Depois, o timo entra em involuo e reduz, de maneira progressiva, a produo de clulas T maduras e de hormnios. Se essa modificao for considerada um sinal de imunossenescncia precoce, observa-se uma troca entre a utilidade diminuda do timo e o custo da manuteno do rgo, pois o repertrio de clulas T j foi organizado51. Franceschi et al.52 argumentam, no entanto, que essa interpretao estaria equivocada porque outras funes, como a atividade de vrios tipos de linfcitos e do sistema de complemento, esto bem preservadas em indivduos centenrios saudveis.

O envelhecimento saudvel depende da manuteno da capacidade funcional e da plasticidade. necessrio tambm que ocorra a induo de respostas compensatrias pela nutrio e prtica de exerccios fsicos. Segundo Troen15, a sensibilidade insulina pelo tecido-alvo perifrico, mediada por sinais neuroendcrinos e imunes, um exemplo de plasticidade funcional. Mesmo estando diminuda na idade avanada, essa sensibilidade pode ser melhorada pela restrio calrica. A imunossenescncia caracterizada por resistncia diminuda s doenas infecciosas, diminuio da proteo contra o cncer e reduo da competncia de autorreconhecimento, como ocorre nas doenas autoimunes52. Porm, a hiptese de que o envelhecimento causado pela desregulao do sistema imune ainda no foi confirmada, pois mesmo na idade avanada persiste a plasticidade dos sistemas neuroendcrino e imune3. Ritmo/velocidade da vida Proposta por Pearl em 1928, a teoria do ritmo da vida considera que o consumo de energia representa uma limitao na longevidade, pois a gerao de espcies reativas de oxignio est envolvida na senescncia celular53. A sustentao emprica para essa teoria baseia-se na alterao da taxa metablica dos poiquilotermos. Esses animais apresentam elevao da taxa respiratria com o aumento da temperatura. Experimentalmente, foi demonstrado que a longevidade dos poiquilotermos apresenta relao inversa com a temperatura ou com a intensidade da atividade fsica que eles realizam em uma temperatura especfica4. Austad4 explica que a teoria do ritmo da vida tem sido rejeitada com base nos seguintes resultados empricos: (1) nem todas as alteraes na taxa metablica alteram a longevidade; (2) a diminuio de ingesto calrica em roedores afeta a velocidade do envelhecimento, sem que haja reduo da taxa metablica global especfica do animal; (3) a diminuio experimental de dispndio de energia no afeta a longevidade.

Consideraes finais
As teorias biolgicas explicam algumas caractersticas do envelhecimento, mas os mltiplos mecanismos envolvidos no processo ainda no so completamente conhecidos. A dimenso reducionista das tcnicas experimentais indica a

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seleo de mecanismos especficos para os estudos. O desenvolvimento de muitas teorias parece advir da tendncia competitiva dos pesquisadores em relao s diferentes hipteses. Os avanos na compreenso dos mecanismos subjacentes ao envelhecimento j possibilitam a identificao de interaes entre os processos; porm, os estudos cientficos sobre o tema permitem a constatao de que a complexidade etiolgica do fenmeno representa um desafio.

Colaboradores
IN Teixeira trabalhou na concepo, no delineamento, na pesquisa e na redao do artigo. ME Guariento fez a reviso.

Referncias
1. Balcombe N, Sinclair A. Ageing: definitions, mechanisms and the magnitude of the problem. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001; 15:835-849. Partridge L, Gems D. Mechanisms of ageing: public or private? Nature Rev Gen 2002; 3:165-175. Weinert B, Timiras P. Invited review: theories of aging. J Appl Physiol 2003; 95:1706-1716. Austad S. Concepts and theories of aging. In: Masoro E, Austad S., eds. Handbook of the Biology of Aging. 5th ed. San Diego, CA: Academic Press; 2001. p. 3-22. Medvedev Z. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev Camb Philos Soc 1990; 65(3):375-398. Dufour E, Larsson N. Understanding aging: revealing order out of chaos. Bioch Bioph Acta 2004; 1658:122-132. Kirkwood T. Evolution of ageing. Mech Ageing Dev 2002; 123:737-745. Mangel M. Complex adaptive systems, aging and longevity. J Theor Biol 2001; 213:559-571. Gavrilov L, Gavrilova N. Evolutionary theories of aging and longevity. Sc World J 2002; 2:339-356. Westendorp R, Kirkwood T. Human longevity at the cost of reproductive success. Nature 1998; 396:743-746. Kirkwood T. Understanding the odd science of aging. Cell 2005; 120:437-447. Rattan S. Synthesis, modification, and turnover of proteins during aging. Exp Gerontol 1996; 31:33-47. Ryazanov A, Nefsky B. Protein turnover plays a key role in aging. Mech Ageing Dev 2002; 123:207-213. Gracy RW, Yuksel KU, Chapman ML, Cini JK, Jahani M, Lu HS et al. Impaired protein degradation may account for the accumulation of abnormal proteins in aging cells. In: Adelman R, Dekker E, editors. Modern aging research, modification of proteins during aging. New York: Alan R Liss; 1985. p. 1-18. Apud Troen B. The biology of aging. Mount Sinai J Med 2003; 70(1):3-22. Troen B. The biology of aging. Mount Sinai J Med 2003; 70(1):3-22. Vijg J. Somatic mutations and aging: a re-evaluation. Mutation Res 2000; 447:117-135.

2. 3. 4.

5.

6.

7. 8. 9. 10.

11. 12. 13. 14.

15. 16.

2857
Cincia & Sade Coletiva, 15(6):2845-2857, 2010

17. Dani S. Mechanisms of aging: a survey. In: Dani S, Hori A, Walter G, eds. Principles of neural aging. Amsterdam: Elsevier; 1997. p. 5-17. Apud Wong, T. An old question revisited: current understanding of aging theories. McGill J Med 2001; 6:41-47. 18. Rattan S. DNA damage and repair during cellular aging. Int Rev Cytol 1989; 116:47-88. 19. Wong T. An old question revisited: current understanding of aging theories. McGill J Med 2001; 6:4147. 20. Sidiropoulos M. Molecular mechanisms of aging: telomerase and cellular aging. Univ Toronto Med J 2005; 83(1):17-18. 21. Blackburn E. Telomere states and cell fates. Nature 2000; 408:53-56. 22. Harley C, Futcher A, Greider C. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts. Nature 1990; 345:458-60. 23. Burgoine, K. Behaviour of cells and their telomere lengths. Imperial College, London, 2005 [acessado 2006 maio]. Disponvel em: http://dragon.zoo. utoronto.ca/~B03T0501A/index.htm 24. Bodnar AG, Oullette M, Folkis M, Holt SE, Chiu CP, Morin GB, Harley CB, Shay JW, Lichsteiner S, Wright WE. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells. Science 1998; 16(279):334-335. 25. Cristofalo V, Allen R, Pignolo R, Martin B, Beck J. Relationship between donor age and the replicative life-span of human cells in culture: a reevaluation. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:10614-10619. 26. Dimri G, Lee X, Basile G, Acosta M, Scout G, Roskelley C, Medrano EE, Linskens M, Rubelj I, Pereira-Smith O, Peacocke M, Campisi J. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:9363-9367. 27. Promislow D. On size and survival: progress and pitfalls in the allometry of life span. J Gerontol 1993; 48:B115-B123. 28. Faragher R, Kill I, Hunter J, Pope F, Tannock C, Shall S. The gene responsible for Werner syndrome may be a cell division counting gene. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90:12030-12034. 29. Schulz V, Zakian V, Ogburn C, McKay J, Jarzebowicz A, Edland S, Martin G. Accelerated loss of telomeric repeats may not explain accelerated replicative decline of Werner syndrome cells. Hum Genet 1996; 97:750-754. 30. Johnson F, Sinclair D, Guarente L. Molecular biology of aging review. Cell 1999; 96:291-302. 31. Greider C, Blackburn E. Telomeres, telomerase and cancer. Sci Am 1996; 2:92-97. 32. Wood R. DNA repair in eukaryotes. Annu Rev Biochem 1996; 65:135-167. 33. Beckman K, Ames B. The free radical theory of aging matures. Physiol Rev 1998; 78:547-581. 34. Lambeth J. NOX enzymes and the biology of reactive oxygen. Nat Rev Imm 2004; 4:181-189. 35. Balaban R, Nemoto S, Finkel T. Review mitochondria, oxidants, and aging. Cell 2005; 120:483-495. 36. McCarroll SA, Murphy CT, Zou S, Pletcher SD, Chin C-S, Jan YN, Kenyon C, Bargmann C, Li H. Comparing genomic expression patterns across species identifies shared transcriptional profile in aging. Nat Genet 2004; 36:197-204.

37. Wautier J, Guillausseau P. Advanced glycation end products, their receptors and diabetic angiopathy. Diabetes Metab (Paris) 2001; 27:535-542. 38. Bjorksten J. Cross linkage and the aging process. In: Rothstein M, editor. Theoretical aspects of aging. New York: Academic Press; 1974. p. 43-60. Apud Troen B. The biology of aging. Mount Sinai J Med 2003; 70(1):3-22. 39. Kohn R. Aging of animals: possible mechanisms. In: Kohn R, editor. Principles of mammalian aging. Englewood Cliffs (NJ): Prentice-Hall; 1978. Apud Troen B. The biology of aging. Mount Sinai J Med 2003; 70(1):3-22. 40. Gafni A. Protein structure and turnover. In: Masoro E, Austad S., eds. Handbook of the biology of aging. 5th ed. San Diego, CA: Academic Press, 2001; p. 59-83. 41. Lockshin R, Zakeri Z. Programmed cell death and apoptosis: origins of the theory. Nature Rev Mol Cell Biol 2001; 2:545-550. 42. Green D, Reed J. Mitochondria and apoptosis. Science 1998; 281:1309-1312. 43. Lee C, Weindruch R, Aiken J. Age-associated alteration of the mitochondrial genome. Free Radic Biol Med 1997; 22:1259-1269. 44. Kajstura J, Cheng W, Sarangarajan R, Li P, Li B, Nitahara JA, Chapnick S, Reiss K, Olivetti G, Anversa P. Necrotic and apoptotic myocyte cell death in the aging heart of Fischer 344 rats. Am J Physiol 1996; 271:H1215-H1228. 45. Olivetti G, Giordana M, Corradi D, Melissari M, Lagrasta C, Gambert SR, Anversa P. Gender differences aging: effects on the human heart. J Am Coll Cardiol 1995; 26:1068-1079. 46. Pascual-Leone A, Amedi A, Fregni F, Merabet LB. The plastic human brain cortex. Ann Rev Neur 2005; 28:377-401. 47. Pollack M, Leeuwenburgh C. Apoptosis and aging: role of the mitochondria. J Geront Biol Sc 2001; 56A(11):B475-B482. 48. Duke R, Ojcius D, Young J. Cell suicide in health and disease. Sci Am 1996; 275:80-87. 49. Warner H, Hodes R, Pocinki K. What does cell death have to do with aging? J Am Geriatr Soc 1997; 45:1140-1146. 50. Udelsman R, Blake M, Stagg C, Li D, Putney D, Holbrook N. Vascular heat shock protein expression in response to stress: endocrine and autonomic regulation of this age-dependent response. J Clin Inv 1993; 91:465-473. 51. George A, Ritter M. Thymic involution with ageing: obsolescence or good housekeeping? Imm Today 1996; 17:267-272. 52. Franceschi C, Valensin S, Bonafe M, Paolisso G, Yashin A, Monti D, De Benedictis G. The network and the remodeling theories of aging: historical background and new perspectives. Exp Gerontol 2000; 35:879-896. 53. Sohal R, Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging. Science 1996; 273:59-63.

Artigo apresentado em 30/03/2007 Aprovado em 11/06/2008 Verso final apresentada em 11/08/2010