Insuficincia Heptica Aguda

Monografia de Concluso da Residncia de Terapia Intensiva do Hospital So Rafael 2002-2003

Rodrigo Leal Alves

Insuficincia Heptica Aguda

1) Introduo 2) Definio 3) Etiologias
Medicamentosa Viral Toxinas Outras

4) Anatomia e Fisiopatologia 5) Quadro Clnico

Manifestaes Clnico-laboratoriais Manifestaes Neurolgicas Manifestaes Renais e Distrbios Eletrolticos Manifestaes Pulmonares e Cardiovasculares Manifestaes Gastro-intestinais Complicaes Infecciosas Coagulopatia

6) Prognstico 7) Tratamento
Suporte Geral Transplante Heptico Suporte Heptico Artificial

8) Bibliografia
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Introduo
O fgado, um dos maiores rgos no corpo humano, tem sua importncia reconhecida pelo homem desde tempos remotos. Com aproximadamente 2% do peso corporal total de um adulto e responsvel por uma lista aparentemente interminvel de atribuies complexas e inter-relacionadas, seu funcionamento regular um dos elementos chave na homeostasia de praticamente todos sistemas orgnicos. Ainda que dotado de uma reserva funcional extraordinria e uma grande capacidade de regenerao tecidual, diversos fatores e agentes de leso direta ou indireta do fgado, comumente encontrados no ambiente externo, podem levar a perda macia da funo hepatocitria no momento em que os mecanismos de agravo suplantam as vias de defesa do tecido. O desenvolvimento de um estado de insuficincia heptica aguda ou falncia fulminante do rgo se d quando o evento supracitado ocorre num perodo relativamente curto de tempo diferenciado-o das situaes de acometimento crnico com perda gradual da funo heptica. Os pacientes acometidos pela enfermidade aguda so considerados doentes crticos, habitualmente manejados em ambientes de terapia intensiva, por apresentarem complicaes graves que incluem edema cerebral, sepse, distrbios de hemostasia, sangramentos digestivos e insuficincia de outros grandes sistemas do corpo (insuficincia renal aguda, insuficincia respiratria aguda, colapso cardiovascular, entre outras). No de se causar espanto, portanto, que taxas de letalidade variando entre 40 e 95% (sem transplante) ainda sejam relatadas na literatura mdica a despeito de todos os avanos das medidas de suporte intensivo nas ltimas dcadas. Face gravidade do quadro clnico, simplesmente no h tempo hbil para que o fgado possa recuperar sua funcionalidade j que uma parcela significativa dos doentes morre no decorrer da evoluo da sndrome. A regenerao completa do rgo sem seqelas teciduais a regra nos casos que sobrevivem sem transplante. Felizmente a ocorrncia da insuficincia aguda do fgado um evento incomum com aproximadamente 2000 casos registrados por ano nos Estados Unidos1. Alm disso, o transplante heptico, nica medida de cura efetiva e conseqente chance de sobrevida nos casos em que a recuperao espontnea no provvel, tem se tornado cada vez mais disponvel nos grandes centros mdicos associado esperana do desenvolvimento de sistemas artificiais de substituio heptica que permitam a sobrevivncia do doente pelo tempo necessrio para que haja regenerao do fgado nativo ou para a aquisio de um novo rgo para sua substituio.

Definies
Uma sndrome caracterizada por ictercia, coagulopatia e alterao do sensorium foi primeiro descrita com detalhes 1946 por Lucke e Mallory durante uma epidemia de hepatite infecciosa2. Os autores identificaram trs fases clnicas na ocasio (uma fase prodrmica / pr-ictrica, uma fase ictrica intermediria e uma fase final de encefalopatia) e perceberam que o intervalo de tempo entre as duas ltimas fases (surgimento da ictercia e o desenvolvimento da encefalopatia) apresentava no s valor etiolgico como prognstico na evoluo da doena. Em 1970 Trey e Davidson propuseram a definio original da insuficincia heptica fulminante com a descrio de um quadro de hepatite aguda severa complicada pelo desenvolvimento rpido de encefalopatia hepatica dentro de oito semanas do incio da fase ictrica em pacientes sem doenca pre-existente do fgado3. Uma segunda forma de acometimento mais gradual da funo heptica com manifestaces clnicas e agentes etiolgicos semelhantes, porm prognstico diferente, ficou ento reconhecida como 3

insuficincia heptica subfulminante4 (definida pelo desenvolvimento da encefalopatia entre 8 e 24 semanas da ictercia). Mas recentemente, Bernuau e colaboradores, baseados na experincia francesa, sugeriram um ponto de corte de duas semanas na demarcao do quadro fulminante e subfulminante 5 enquanto OGrady e colaboradores, da escola inglesa, propuseram a sub-categorizao da forma aguda em hiper-aguda (ictercia encefalopatia em at 7 dias), aguda (intervalo de 8 a 28 dias) e sub-aguda (intervalo 28 a 56 dias)6. Ainda que uma variao significativa na contribuio relativa dos fatores etiolgicos possa explicar a diferena entre os dois grupos, a classificao inglesa, formulada a partir da reviso de 538 casos no Kings College Hospital em Londres, parece predizer de forma mais acurada o curso clnico, complicaes e prognstico. Apesar do melhor ponto de corte ser motivo de debate e controvrsias, oito semanas de intervalo o perodo mais utilizado na literatura mdica para definio do quadro. Um outro ponto importante de controvrsia o fato de que uma poro varivel de pacientes com acometimento crnico no reconhecido do fgado apresenta como manifestao inicial um quadro insuficincia heptica fulminante. Patologias como hepatite viral (virus B e/ou C), doena de Wilson e estado ps-transplante heptico podem descompensar agudamente por causas no relacionadas doena de base (drogas, toxinas, super-infeco viral, etc...). Tais situaes habitualmente apresentam manifestaes clnicas e manejo teraputico semelhantes a indivduos sem doena pr-existente com a possibilidade de retorno da funo heptica ao nvel prvio. Por estas razes alguns autores consideram a descompensao aguda de doena sub-clnica no espectro da insuficincia aguda do fgado, mesmo que contrrios definio original7.

Etiologias
A insuficincia aguda do fgado representa a via final comum de leso heptica extensa por uma variedade de agentes etiolgicos diferentes8 (tabela 1) sendo que a identificao correta do(s) mesmo(s) tem grande importncia no s na antecipao do prognstico como na escolha da teraputica clnica/cirrgica apropriada9. Uma variao significativa existe na contribuio relativa destes agentes de acordo com a faixa etria, regio geogrfica, condio econmica e outros fatores. Globalmente, hepatite B a causa mais frequente de insuficincia aguda do fgado sendo o principal agente etiolgico em naes sub-desenvolvidas. Nos Estados Unidos toxicidade por paracetamol a principal causa da sndrome (38%) seguida dos casos de reao medicamentosa idiosincrsica (14%) e infeco viral aguda (12%) segundo dados de um estudo prospectivo realizado pela National Institutes of Health em 16 centros americanos. Outras etiologias mais raras como infiltrao neoplsica, doena de Wilson, sndrome de Budd-Chiari, leso heptica isqumica, hepatite auto-imune e doenas associadas a gestao contabilizaram 19% dos casos sendo que 18% do total foram considerados indeterminados. Interessante notar que nenhum caso de insuficincia heptica fulminante foi atribudo a hepatite C aguda no estudo em questo10. Na Inglaterra e outros pases europeus, paracetamol tambm o principal fator envolvido seguido de reaes medicamentosas idiosincrsicas e infeces virais. No Brasil existe uma deficincia grande de dados epidemiolgicos confiveis sendo que alguns poucos estudos regionais sugerem uma etiologia viral como principal causa no norte e centro-oeste do pas e uma etiologia medicamentosa, principalmente paracetamol, nas capitais e grandes centros. Toxicidade por isoniazida e outros tuberculostticos causa comum da sndrome em reas endmicas e populaes com alta incidncia de tuberculose. A populacao peditrica, por sua vez, representa um

grupo com etiologias e prognstico significativamente diferentes da populacao adulta com doenas especficas da faixa etria e mais de 50% dos casos considerados de origem indeterminada.

Tabela 1 Agentes Etiologicos Associados a Insuficiencia Heptica Fulminante

Etiologia
Medicamentosa Viral Vascular Metablica Toxinas Outras

Exemplos
Dose dependente : paracetamol Idiosincrsica: Isoniazida, sulfas, valproato Reaes sinrgicas: lcool e paracetamol, tuberculostaticos Virus hepatotrpicos: Hepatite A, B, C(?), D e E Outros: Herpeviridae, Adenovirus, febres hemorragicas Budd-Chiari, Isquemia, Doena veno-oclusiva Sindrome Reye, Esteatose gestacional, Doenca de Wilson Galactosemia hereditaria, Trirosinemia hereditria Industriais: Benzeno e outros solventes Naturais: Amanita phalloides, remdios naturais Infiltrao maligna Complicaes de transplante heptico Hepatite auto-imune Hipertermia

Etiologia Medicamentosa
Reao adversa a medicamentos constitue a principal causa de insuficincia heptica aguda em pases ocidentais desenvolvidos sendo responsvel por mais da metade dos casos relatados na literatura. Grande parte das medicaes utilizadas na medicina moderna metabolizada pelo fgado sendo que quase mil drogas diferentes esto implicadas, de forma direta ou indireta, a uma leso tecidual substancial do mesmo11. Ainda que algum grau de dano heptico seja relativamente comum na prtica clnica, a progresso para franca falncia do orgo relativamente rara considerando o uso extensivo de uma srie de medicaes sabidamente hepatotxicas. Fatores de risco como extremos de idade, doena heptica pr-existente, consumo de lcool ou uso concomitante de outros agentes hepatotxicos, obesidade e disfuno renal contribuem no desenvolvimento da sndrome e ganham cada vez mais importncia a medida que se tornam mais frequentes8. Dois mecanismos bsicos esto associados ao dano do tecido heptico: uma mecanismo de hepatotoxicidade intrnseca, em que a droga considerada uma toxina direta, e um mecanismo idiosincrsico, em que a droga age como uma toxina indireta. Uma terceira forma combinada de leso pode ocorrer com o potencial de sinergismo medicamentoso. Hepatotoxinas intrnsecas se caracterizam pela atuao dose-dependente, com uma evoluo previsvel em que o perodo latente relativamente curto (dias) com curso clnico hiper-agudo e prognostico favoravel sem transplante. Hepatotoxicidade idiosincrsica, por sua vez, , habitualmente, o resultado da leso heptica imune deflagrada pela droga, ou mais comumente um metablito intermedirio da mesma, em pacientes suceptveis. So, portanto, reaes dose independente com evoluo imprevisvel, perodo latente varivel, curso clnico sub-agudo e prognstico ruim sem transplante heptico11. O analgsico paracetamol ou acetominofeno , sem duvida, a medicao hepatotxica de maior notoriedade no mercado farmacutico sendo a causa mais comum de insuficincia heptica aguda nos Estados Unidos, Inglaterra e outros pases desenvolvidos (60-70% dos casos em sries 5

recentes7). O mecanismo de leso tecidual intrnseca associado droga o acmulo excessivo do metabolito txico intermedirio N-acetil-parabenzoquinoimida, um radical livre capaz de ligao protica covalente e extensa peroxidao lipdica, resultante da reao de oxi-reduo efetuada pela enzima P-450 E2 heptica (reao fase 1). Em condies normais, apenas 5% da droga oxidada por esta via sendo que os sistemas redutores microssomais, principalmente glutation, rapidamente convertem o N-acetil-parabenzoquinoimida na sua forma inativa evitando, assim, o dano celular (provavelmente relacionado perda da integridade e funcionalidade da membrana mitocondrial). Quando utilizado na dosagem adequada (menos que 4 g/dia), o paracetamol raramente causa hepatotoxicidade clnica significativa, porm, situaes de sobredosagem, induo enzimtica do sistema P-450 (lcool, anticonvulsivantes, etc...) ou depleo das reservas de glutation (lcool, desnutrio,...) podem sobrepujar a capacidade de defesa do fgado e levar a um quadro de necrose celular macica, predominantemente na zona centrolobular (zona 3). Estudos realizados com casos de ingesto de paracetamol com intuito suicida em individuos previamente hgidos mostram que uma dose mnima de 8 gramas necessria para induzir necrose hepatocitria sendo que 15 gramas podem ocasionar hepatotoxicidade significativa e 21 gramas consistentemente causam leso heptica severa12. Em pacientes com doena pr-existente do fgado, com histria de consumo excessivo de lcool ou em uso de outras medicaes indutoras do sistema P-450 (ex: anticolvulsivantes) mesmo doses terapeuticas da medicao podem estar associadas a um quadro de insuficincia heptica fulminante. O prottipo de leso medicamentosa idiosincrsica, por sua vez, o anestsico inalatrio halogenado halothano. Anteriormente implicado em um nmero significativo de casos de hepatite aguda, o halothano foi uma das primeiras drogas hepatotxicas associado a um mecanismo de leso imunolgica. A histria tpica de mltiplas exposies em um perodo relativamente curto de tempo foi reconhecida precocemente como fator de risco importante no desenvolvimento da sndrome de insuficincia heptica induzida por este anestsico. A primeira exposio sensibilizava indivduos suceptveis a um composto intermedirio resultante da oxidao da droga pelo sistema P-450, o acido trifluoractico, que funcionava como um hapteno ligado a protenas hepticas. A induo de uma resposta auto-imune contra o tecido heptico levava a um quadro de febre, ictercia e necrose hepatocelular macia com uma letalidade relatada de 90% em um perodo de 3 semanas aps a exposio subsequente droga. Como os anestsicos inalatrios mais recentes muito raramente causam dano heptico significativo, a incidncia de casos associados ao halothano tem reduzido drasticamente na literatura a medida que o seu uso fica menos frequente na prtica mdica 13. Outras drogas de uso comum associadas insuficincia heptica fulminante podem ser vistas na tabela 2.

Tabela 2 Drogas Hepatotxicas de Uso Comum

Necrose Hepatocelular Paracetamol Halothano Fenitoina Sulfonamidas Alfa metil-dopa cido Nicotnico Diclofenaco Cetoconazole Esteatose Microvesicular Amiodarona Tetraciclina Valproato Doenca Veno-oclusiva Azatioprina Bussulfam Ciclofosfamida Dacarbazina

Etiologia Viral
Diversos tipos diferentes de vrus podem levar a um quadro de hepatite aguda com desenvolvimento de insuficincia fulminante do figado. A maioria absoluta dos casos, porm, est associada aos virus hepatotrpicos (vrus da hepatite A, B/D, C e E) com uma variao importante no risco relativo de doena, curso clnico e prognstico. Devido a sua ampla distribuio geogrfica e alta incidncia mundial, principalmente em naes sub-desenvolvidas, o vrus da hepatite A uma causa importante de insuficincia heptica aguda ainda que o risco relativo de desenvolvimento da sndrome seja relativamente baixo (0,01 a 0,1% dos casos)14. O curso clnico habitual nestes casos de um quadro hiper-agudo com alta taxa de sobrevivncia sem transplante (40-60%), quando comparada com outras causas de doena, sendo a evoluo sub-fulminante uma exceo rara1,8. O diagnstico essencialmente sorolgico, com a identificao de anticorpos IgM anti-virus A. Fatores de risco incluem idade maior que 40 anos, histria de uso de drogas intravenosas, homossexualidade, infeco prvia com vrus B ou C e doena alcolica do fgado15. A recorrncia do quadro nos casos transplantados relatada sugerindo o uso de imunoglobulina especfica nestas situaes16. Imunizao universal contra o vrus, especialmente em pacientes alcoolatras ou com histria de hepatite B ou C, tem sido recomendada para prevenao do quadro. Hepatite pelo virus B (HBV) considerada a causa principal de insuficincia heptica aguda no mundo sendo responsvel por at 50% dos casos em naes subdesenvolvidas. O surgimento da sndrome pode se dar por infeco aguda primria, reativao de infeco latente ou superinfeco/co-infeco com vrus D apresentando uma variao significativa no curso clnico e prognstico conforme a situao inicial. De uma maneira geral o quadro predominantemente agudo/hiperagudo ocorrendo em 1,0 a 1,2 % dos pacientes, com maiores taxas de mortalidade (6085%) e maior possibilidade de apresentacao sub-aguda que os casos por hepatite A. O diagnostico sorolgico se baseia na identificao de antgenos virais (AgHBs, AgHBe e HBV DNA) ou, mais freqentemente, na deteco de anticorpos contra esses antgenos (IgM anti-AgHBs e anti AgHBc). A intensidade da resposta imune tem implicaes importantes no curso da doena a medida que o risco de desenvolvimento da sndrome diretamente proporcional titulao de anticorpos anti AgHBs e anti AgHBc17 (sugerindo um mecanismo indireto imuno-mediado de leso). A no deteco de AgHBs na apresentacao inicial, por sua vez, est associado a uma menor mortalidade (53% AgHBS e 87% AgHBs +)18. Ocasionalmente, a falncia aguda do fgado pode ocorrer com a suspenso ou alterao de esquema quimioterpico ou imunossupressor em pacientes com infeco crnica por HBV levando teoria de que a leso hepatocitria imunomediada induzida pela replicao viral ativa pode acometer o orgo com a re-instituio da competncia imunolgica19. Alguns pacientes podem apresentar uma forma oculta de doena em que os testes sorolgicos habituais no detectam a presena do vrus. Pequenos estudos realizados no Japo e Estados Unidos mostram uma prevalncia de DNA HBV no tecido heptico em propores to altas quanto 50% dos casos inicialmente diagnosticados como criptognicos20. O desenvolvimento de insuficincia heptica fulminante pelo vrus da hepatite C (HCV) motivo de controvrsia na literatura mdica. A maioria dos estudos realizados nos Estados Unidos, Inglaterra e outros pases ocidentais desenvolvidos no conseguiu estabelecer o HCV como agente etiolgico independente21,22. Estudos japoneses, no entanto, tem detectados marcadores do vrus C em at 50% dos casos de insuficincia heptica aguda no A no B23 com descrio de pacientes com evoluo aguda/subaguda e prognstico sombrio associado a mltiplos picos de transaminase srica. interessante lembrar que, embora a presena de marcadores contra o vrus C no necessariamente o

implica como agente etiolgico, a infeco crnica pelo mesmo fator de risco no desenvolvimento da sndrome deflagrada por superinfeco viral15,22. O vrus D da hepatite (HDV) um vrus RNA incompleto que requer a presena concomitante do vrus B para completar seu ciclo. A sua infeco pode se dar de forma simultnea (co-infeco) ou pode ocorrer em indivduos previamente infectados com o HBV (super-infeco). Embora as duas formas de doena estejam associadas insuficincia heptica aguda, o risco de desenvolvimento da sndrome significativamente maior nos casos de superinfeco (5-20% contra 110% nos casos de co-infeco)24. No Brasil o HDV encontrado principalmente na regio amaznica e est associado a uma mortalidade elevada e um aspecto histopatolgico caracterstico de esteatose microvesicular difusa25. A infeco pelo vrus tambm aumenta a possibilidade de cronificao da hepatite B e evoluo para cirrose ou cncer de fgado. O vrus E da hepatite (HEV) um agente de transmisso oral fecal associado a epidemias de hepatite aguda em pases subdesenvolvidos com a possibilidade de desenvolvimento de insuficincia heptica aguda principalmente em mulheres jovens grvidas. O quadro costuma ocorrer no 3o trimestre de gestao com uma mortalidade em torno de 20%. O diagnstico feito com a identificao de IgM anti-HEV ou coma deteco de RNA HEV via PCR (polymerase chain reaction)26. A despeito da evoluo na biologia molecular e das tcnicas de identificao imunolgica, um nmero significativo de casos de provvel etiologia viral, e previamente rotulados como no A no B, permanece com diagnstico inconclusivo. Habitualmente tais casos tomam um curso subagudo, com evoluo ruim, cursando com mltiplos picos de transaminases, alta mortalidade e incidncia elevada de anemia aplsica2 podendo, na verdade, representar quadro originado por outros agentes como citomegalovrus e Epstei-Barr vrus20. Outras infeces virais tambm associadas ao acometimento grave do fgado incluem: adenovrus, Herpes simplex vrus, Herpes-Zoster vrus, coxsackie B vrus, parvovrus B19 (em crianas), febre amarela, dengue e outras febres hemorrgicas.

Toxinas
Diversa toxinas biolgicas naturais esto associadas ao desenvolvimento de falncia heptica fulminante por toxicidade direta ou indireta do fgado. Casos originados pela ingesto de cogumelos do gnero Amanita (A. phalloides, verna e viros) na Europa e Estados Unidos so bem descritos na literatura mdica. Quantidades to pequenas quanto 50g destes cogumelos contem dose suficiente de -amantina (toxina termo-estvel no destruda pelo cozimento) para causar a sndrome. O quadro, normalmente precedido por sintomas gastro-intestinais, tambm pode cursar com insuficincia renal aguda e pancreatite28 sendo que a terapia com penicilina G cristalina, em altas doses, pode limitar a leso hepatocitria29. Uma outra preocupao quanto a toxinas biolgicas o relato crescente de disfuno heptica significativa associada ao uso de remdios naturais a base de extratos vegetais. Compostos alkalides e peptdeos cclicos sintetizados contra predadores naturais da planta podem levar ao desenvolvimento da sndrome com conseqncias letais, especialmente em pacientes usurios de medicao hepatotxica ou com hepatopatia crnica compensada28. Compostos qumicos como tetracloreto de carbono, 2-nitropropano e solventes industriais, muitos dos quais de alta volatilidade, tambm esto associados com a insuficincia aguda do fgado. O banimento de alguns destes compostos e a incorporao de normas rgidas de segurana e proteo industrial em pases desenvolvidos tem diminudo o nmero de casos relacionados com a exposio ocupacional. O uso de hidrocarbonetos inalatrios como droga ilcita, porm, mantm as estatsticas destes produtos em patamares estveis no panorama de etiologia da sndrome. A droga Ectasy (3,4 metilenodioximetanfetamina) tambm apontada como causadora de leso heptica macia.

Outras Etiologias
Alguns casos de insuficincia aguda do fgado so especficos do perodo gestacional. A degenerao gorda do orgo pode ocorrer agudamente por motivos obscuros no 3o trimestre de gravidez e levar a um quadro de falncia heptica com alta letalidade materna e fetal. A interrupo da gestao teraputica curativa nesta situao. A sndrome HELLP (hemlise, alterao de enzimas hepticas e trombocitopenia), associada doena hipertensiva especifca da gestao, outra causa de leso macia do fgado que pode ser prevenida pelo parto da criana. Uma vez instalada necrose hepatocelular significativa, o quadro toma um curso severo e agudo com mau prognstico maternofetal. Insuficincia heptica fulminante tambm pode ocorrer no ps-operatrio de resseces parciais do fgado. Situaes de baixa reserva funcional e/ou capacidade limitada de regenerao tecidual (ex: doena crnica parenquimatosa do fgado, instabilidade hemodinmica ps-operatria,...) predispem ao desenvolvimento da sndrome com uma incidncia diretamente proporcional quantidade removida do rgo. Mesmo doadores de fgado em transplante heptico intervivos podem evoluir de forma insatisfatria e necessitar, eles mesmos, de transplante heptico para sobreviver. No Brasil interessante salientar a contribuio da esquistossomose devido sua alta prevalncia. Ainda que o parasita no acometa diretamente o hepatcito, quadros avanados de doena podem cursar com o desenvolvimento de insuficincia aguda do fgado aps comprometimento adicional da perfuso sangunea heptica em situaes como hemorragia digestiva alta ou sepse. Malria tambm uma doena com importncia etiolgica no Brasil, principalmente em reas endmicas no norte do pas. O quadro gerado pelo plasmdio, especialmente Plasmodium falciparum, est associado a anemia hemoltica severa e insuficincia renal aguda sendo causa de morte importante nos doentes acometidos. Outras causas mais raras de insuficincia heptica aguda so: sndrome de Reye, febre Q, sndrome de Budd-Chiari, hipertermia severa sustentada, infiltrao neoplsica macia do fgado (mais comumente linfomas e cncer de mama), doena de Wilson (como manifestao inicial), hepatite isqumica entre outras. A descrio detalhada destas situaes foge do propsito do trabalho e no ser discutida a fundo.

Anatomia e Fisiopatologia
O fgado um rgo singular do corpo humano que combina grande capacidade sintticometablica celular em uma arquitetura tecidual funcional sendo um dos principais responsveis pela homeostasia global dos diversos sistemas orgnicos. Dentre as diversas funes hepticas destacam-se o processamento, metabolizao e armazenamento de vitaminas, aminocidos, carbohidratos e lipdeos (endgenos e exgenos), fagocitose de material particulado e detoxificao de substncias proveniente da circulao esplnica, sntese de protenas sricas, biotransformao de metablitos circulantes e excreo biliar de catablitos. Em condies normais o rgo pesa aproximadamente 2,0 a 2,5% do peso corporal e recebe um fluxo sanguneo elevado (at 25% do dbito cardaco) originado a partir de dois sistemas vasculares distintos: artria heptica (30% do fluxo total; 45% do aporte de oxignio) e veia porta (70% do fluxo sanguneo total; 55% do aporte de oxignio). O fluxo portal representa o retorno venoso do sistema esplnico (trato gastro-intestinal e bao) sendo, portanto, reflexo da

perfuso deste sistema. A drenagem do fgado por sua vez, ocorre diretamente na veia cava inferior atravs de veias avalvulares inseridas profundamente no parnquima do rgo (veias supra-hepticas). Classicamente o fgado divido em unidades funcionais lobulares constitudas por filas de hepatcitos orientadas numa conformao hexagonal em torno de uma veia central. O fluxo sanguneo proveniente da veia porta e artria heptica se d a partir do espao porta, na periferia do lbulo, em direo veia central criando um gradiente de oxigenao tecidual que delimita trs zonas acinares ou lbulos metablicos. A primeira zona acinar encontra-se na adjacncia periportal (perto do suprimento vascular) enquanto que a terceira zona encontra-se na regio centolobular apresentando, portanto, menor pO2 tecidual. A segunda zona encontra-se em posio intermediria sendo que uma variao significativa na composio enzimtica do hepatcito e conseqente atividade metablica do mesmo existe entre as diferentes zonas. A gravidade e tipo de leso celular tambm podem apresentar uma variao zonal sendo a terceira zona acinar mais suscetvel ao dano isqumico31. O fluxo biliar, por sua vez, ocorre de forma contrria ao fluxo sanguneo originando-se nos canalculos biliares centrolobulares e seguindo em direo ao espao porta. Por entre as fileiras de hepatcitos encontramse os sinusides vasculares revestidos por clulas endoteliais fenestradas e discontnuas demarcando o espao extra-sinusoidal de Disse (barreira de interposio sangue-hepatcito). Clulas do sistema fagoctico mononuclear, chamadas de clulas de Kupfer, so ocasionalmente encontradas na face luminal do endotlio onde desempenham funes imunolgicas e regulatrias importantes na homeostasia local. Insuficincia heptica aguda pode ocorrer em situaes de acometimento celular citotxico ou citoptico tanto a nvel hepatocitrio quanto endotelial. Leses citotxicas ocorrem em situaes de dano celular direto como em casos de hepatite A, reaes medicamentosas de toxicidade direta e exposio a hepatotoxinas. O dano citoptico, por sua vez, caracterizado pela resposta imunomediada direcionada contra tecido heptico que expressa antgenos de superfcie celular considerados no prprios, como observado em casos de hepatite B e reao medicamentosa idiosincrsica31. A forma histolgica mais encontrada em pacientes com falncia fulminante do fgado a de necrose hepatocelular, com ou sem preservao da arquitetura tecidual. A extenso da necrose pode variar consideravelmente entre amostras de um mesmo paciente refletindo um carter heterogneo de acometimento celular. Ainda que o valor prognstico da bipsia seja questionvel devido a esta heterogeneidade32, ela indispensvel em situaes de infiltrao neoplsica macia e pode ajudar na distino entre quadros agudos e crnicos agudizados. Outras formas histolgicas com importncia diagntica e prognostica so: esteatose microvesicular (sndrome de Reye, esteatose gestacional, rees idiosincrsicas), corpsculos de incluso viral intranuclear (herpesvrus) e hepatite de clulas gigantes (paramyxovrus). Devido a grande capacidade regenerativa do fgado, a resoluo quase total das alteraes histolgicas com retorno a funcionalidade normal a regra em situaes de preservao da arquitetura tecidual nos pacientes que sobrevivem fase aguda. Graus variados de fibrose e regenerao nodular com conseqente disfuno heptica residual podem, no entanto, ocorrer, em casos de colapso do parnquima. Do ponto de vista fisiolgico, a perda significativa de massa heptica funcionante leva a um quadro de disfuno de diversos sistemas inter-relacionados que pode, em ltima instncia, acarretar no bito do indivduo. Dentre as vrias atribuies do fgado, o acometimento de duas delas se destacam na gnese da disfuno mutli-orgnica: a metabolizao e degradao de substncias txicas e a sntese de protenas sricas, principalmente albumina e fatores de coagulao. O acmulo de toxinas, o desequilbrio na distribuio da gua extra-celular e a perda da capacidade de regulao da fluidez sangunea (hemostasia) podem acometer direta e/ou indiretamente sistemas orgnicos importantes como o cardiovascular, respiratrio, renal e neurolgico levando a um ciclo vicioso de prejuzo da oxigenao tecidual e agravamento da disfuno heptica e extra-heptica (Tabela 3). 10

Tabela 3 Fisiopatologia da Hipxia Tecidual na Insuficincia Heptica Aguda

1) Hipoxemia
Comprometimento da ventilao
Encefalopatia heptica Sedao

Desequilbrio na relao ventilao/perfuso

Atelectasia Hemorragia pulmonar Leso pulmonar aguda Shunt intra-pulmonar (Sndrome hepato-pulmonar) Sobrecarga volmica

2) 3)

Diminuio da capacidade de carreamento de oxignio pelo sangue

Anemia Alteraes na curva de dissociao da hemoglobina

Diminuio do aporte tecidual de oxignio

Disfuno miocrdica (quadros avanados) Alteraes na resistncia vascular regional Abertura de comunicaes arterio-venosas (shunt tecidual) Coagulao na microcirculao (CIVD)

4)

Incapacidade de utilizao tecidual do oxignio

Tempo de trnsito sanguneo reduzido na microcirculao (estado hiperdinmico) Aumento da distncia de difuso do oxignio (edema) Disfuno celular mitocondrial

Quadro Clnico
Manifestaes Clnico-laboratoriais
O estgio pr-ictrico ou prodrmico da sndrome caracterizado por uma variabilidade significativa de manifestaes clnicas e durao de acordo com o agente etiolgico. Na maioria das situaes os pacientes expressam uma srie de sinais e sintomas inespecficos referentes a um estado de acometimento sistmico, como: anorexia, nusea, astenia e fadiga. Febre, mal-estar geral e mialgia so comuns em quadros de origem infecciosa podendo, em algumas situaes, apontar um agente especfico (febre elevada recorrente com perodos de relativo bem-estar interpostos -> malria). Hepatoesplenomegalia dolorosa com ascite volumosa so ocasionalmente notadas antes da ictercia em pacientes com trombose de veias cava inferior ou supra-hepticas (Budd-Chiari). Estigmas clnicos de acometimento do fgado (telangiectasia, ginecomastia, eritema palmar, etc...) podem estar presentes em pacientes com doena crnica agudizada enquanto que sintomas neurolgicos, como distonia, ataxia e distrbios psiquitricos, associados a hemlise apontam para doena de Wilson. Necrose celular macia por isquemia heptica eventualmente ocorrer em estados de choque, com ou sem disfuno de mltiplos rgos e sistemas, principalmente aps cirurgias ou cursos de sepse33. Perda da funo heptica por infiltrao maligna habitualmente precedida pelo quadro clnico da patologia de base, embora casos raros da sndrome como manifestao primria da malignidade sejam relatados na literatura34. Uma anamnese mais precisa e orientada para a procura de agentes de agresso heptica particulamente importante na fase ictrica da sndrome na qual o acometimento do fgado torna-se clinicamente evidente. Medicaes em uso (inclusive os ditos remdios naturais), ingesto de

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determinados alimentos (cogumelos colhidos diretamente no campo), exposio ocupacional, viagem recente a reas endmicas para hepatite, malria e febre amarela (especialmente o norte do pas), uso ilcito de drogas (Ectasy, drogas inalatrias e intra-venosas) e histria prvia de ictercia ou doena do fgado devem ser detalhadamente pesquisadas, principalmente nos casos em que a etiologia no inicialmente evidente. Laboratorialmente, a maioria dos pacientes apresenta alteraes esperadas nos exames habituais de perfil heptico. Elevaes variveis de transaminases so encontradas na quase totalidade dos casos estando marcadamente aumentadas nas hepatites virais ainda que a magnitude da elevao e taxa de declnio no influenciem o prognstico. Hiperbilirrubinemia direta e/ou indireta e hipoprotrombinemia tambm so marcadores ubquos da sndrome e costumam a acompanhar a evoluo clnicas dos pacientes com tendncia a normalizao nos casos de recuperao espontnea e piora progressiva nos casos de progresso da doena. A amnia srica, por sua vez, apresenta uma variabilidade significativa entre os pacientes com uma grande flutuao diria e mesmo horria no curso da teraputica. Ainda que esteja implicada na gnese da encefalopatia heptica, seus nveis sricos se correlacionam mal com o estado clnico do indivduo e no apresentam valor prognstico aparente. Casos de esteatose microvesicular so excees regra por evolurem com alteraes precoces e importantes do nvel de conscincia associadas a hiperamonemia severa e elevaes modestas de transaminases, bilirrubinas e tempo de protrombina. As conseqncias metablicas da falncia heptica fulminante podem levar a uma srie de alteraes laboratoriais inespecficas referentes a distrbios resultantes no metabolismo de substncias endgenas. Hipoglicemia por reduo do dbito heptico de glicose uma manifesto relativamente comum da sndrome, principalmente em fases avanadas, por conta da depleo dos estoques de glicognio e diminuio da capacidade de gliconeognese. Elevao de cidos graxos livres no plasma e diminuio da relao srica de aminocidos ramificados / aromticos tambm so conseqncias diretas da disfuno metablica embora o significado clnico destas alteraes seja obscuro. Acidose metablica severa pode ser encontrada com acmulo significativo de cido lctico devido no s a diminuio da capacidade de detoxificap heptica como a um aumento de produo por dficit de oxigenao tecidual (conforme previamente exposto). O grau de acometimento funcional do rgo pode ser avaliado a partir da depurao de substncias exgenas com metabolizao heptica exclusiva, como a metilxilidida, ainda que estes testes no sejam empregados rotineiramente na prtica clnica (mais utilizados em estudos epidemiolgicos). A disfuno sinttica do fgado se manifesta laboratorialmente com alteraes nos nveis de protenas plasmticas como os fatores de coagulo e albumina. A avaliao srica de quase todos os fatores proticos da coagulao, com exceo do fator de vonWillembrand e da tromboplastina tecidual, evidencia reduo dos nveis plasmticos e/ou da funcionalidade dos mesmos inclusive com importncia prognstica no caso do fator V35. Hipoprotrombinemia a manifestao laboratorial mais comum, devido meia-vida relativamente curta do fator VII, embora alargamento significativo dos tempos de trombina (TT) e de tromboplastina parcial ativada (TTPa) alm de hipofibrinogemia importante possam ser encontrados em fases avanadas de doena. A diminuio da sntese heptica de 2-antiplasmina (principal inativadora da plasmina circulante) est associada a fibrinlise sistmica por conta da atuao no regulada do ativador tecidual do plasminognio (TPA) principalmente nos casos de sepse concomitante. Hipoalbuminemia marcante com redistribuio significativa da gua extra-celular e formao de edema tecidual significativo tambm a regra nos casos de falncia heptica fulminante. Outras protenas sricas de sntese heptica como transferrina, globulina ligadora de tireotoxina (TBG), transtiretina e a globulina ligadora do retinol (RBP) tambm encontram-se em valores reduzidos ainda que o significado clnico destas alteraes tambm seja obscuro. 12

Manifestaes Neurolgicas
O desenvolvimento da disfuno neurolgica constitui o fator clnico definidor da insuficincia heptica fulminante diferenciado-a das formas severas de hepatite aguda. A base fisiopatolgica do acometimento enceflico multifatorial e ainda mal compreendido estando provavelmente associada a alteraes no balano energtico e na neurotransmisso. As principais linhas de evidncia mostram que o acmulo de neurotoxinas de origem endgena e exgena (amnia, octopamina, cido gama-amino-butrico e agonistas, cidos graxos de cadeia curta, mercaptanos, etc...) podem levar a modificaes na homeostasia do tecido cerebral com a intensificao da transmisso inibitria gabargica, diminuio da transmisso excitatria glutamargica e reduo no consumo de oxignio e produo de ATP36. Ainda que uma lista grande de compostos qumicos esteja relacionada a alteraes no funcionamento do tecido nervoso, nenhum destes agentes em potencial pode ser implicado de forma isolada na gnese da encefalopatia. Clinicamente, a encefalopatia heptica pode ser graduada de acordo com a intensidade das manifestaes neurolgicas levando em conta o nvel de conscincia e estado mental, alteraes cognitivas e comportamentais, ciclo sono-viglia e controle motor (tabela 4). A gravidade do acometimento nervoso habitualmente flutua nas fases iniciais da sndrome tomando um curso progressivo nas fases avanadas de doena. Alteraes mnimas do comportamento e no padro de sono do indivduo podem indicar estgios precoces de encefalopatia sendo que alguns pacientes evoluem do grau 1 de acometimento para um estado de coma profundo em questo de horas 37. O exame clnico cuidadoso com questionamento sistemtico aos familiares ou acompanhantes quanto a alteraes de personalidade e comportamento , portanto, de fundamental importncia no seguimento destes doentes. Testes de coordenao psicomotora empregados na avaliao de pacientes com acometimento crnico do fgado podem ser adaptados para o seguimento da insuficincia heptica aguda mas so utilizados quase que exclusivamente em estudos epidemiolgicos devido pouca praticidade clnica. Do ponto de vista eletrofisiolgico, a lentificao difusa da atividade cortical com ondas de alta amplitude numa freqncia de 5 a 7 ciclos por segundo o achado caracterstico no eletroencefalograma. A importncia da avaliao eletroencefalogrfica no ambiente de terapia intensiva se tornou mais evidente aps publicao recente do grupo do Kings College Hospital mostrando atividade convulsiva subclinica em pacientes com grau 3 e 4 de encefalopatia que podia ser prevenida com fenitona38.

Tabela 4 Escala de Gradao da Encefalopatia Heptica

Grau 0 1 2 3 4 Achados Clnicos
Normal, testes psicomotores podem mostrar pequenas Alteraes Alteraes sutis, distrbios do sono, lentificao do pensamento, testes psicomotores anormais Comportamento inapropriado, sonolncia c/ despertar fcil, contactante, fala pouco comprometida Confuso e desorientao, torporoso c/ despertar ao estmulo doloroso, fala intelegvel Coma, resposta pobre ao estmulo doloroso

Sinais
Normal Asterix, apraxia e tremor Hiperreflexia Hiperreflexia Babinski +, clonus e postura descerebrao Normal

EEG

Lentificao simtrica Lentificao simtrica Ondas trifsicas Ondas trifsicas Atividade Delta

Um outro achado clnico que parece ser especfico das formas agudas de insuficincia heptica o surgimento de edema cerebral com hipertenso intracraniana (independente do agente 13

etiolgico envolvido). Inicialmente descrito em 19442, o edema difuso do encfalo pode ocorrer em at 80% dos pacientes com grau 4 de encefalopatia sendo uma causa importante de mortalidade na sndrome. A perda da auto-regulao cerebral, o acmulo de osmois de baixo peso molecular e a quebra da barreira hemato-enceflica so as principais alteraes fisiopatolgicas encontradas e embora o edema cerebral no seja resultado direto da encefalopatia, o aumento dos nveis sricos de amnia parece ser um dos fatores envolvidos na sua patognese. O acmulo de amnia no tecido nervoso leva formao de glutamina intra-celular a partir da sua incorporao com glutamato via glutamina sintetase (principal via de detoxificao cerebral da amnia). A glutamina, por sua vez, o principal agente osmolar envolvido no edema citotxico alm de ser responsvel por alteraes no fluxo transcelular de eletrlitos e outros compostos com atividade osmtica 39. Nos pacientes cirrticos, este aumento de glutamina acompanhado pela diminuio dos nveis de mio-inositol indicando a existncia de mecanismos regulatrios da osmolaridade celular. A acumulao de gua no interior da clula s ocorre, portanto, quando a velocidade de ascenso dos nveis de glutamina excede a capacidade de recrutamento das respostas adaptativas cerebrais (efluxo de osmois idiognicos) o que explica a baixa ocorrncia da complicao nas formas subagudas e crnicas de insuficincia heptica. Edema vasognico por perda da autoregulao cerebral e alteraes na permeabilidade capilar tambm um fator importante no aumento da presso intracraniana (PIC). Aggarwal e colaboradores demonstraram que o hiperfluxo sanguneo cerebral estava diretamente associado formao do edema, aumento da PIC e graus mais elevados de encefalopatia constituindo um marcador de mau prognstico na falncia heptica fulminante. Neste mesmo estudo, pacientes com baixo fluxo cerebral no apresentaram pior evoluo da doena, em relao ao grupo controle, refletindo a manuteno da autoregulao numa situao de baixo consumo cerebral de oxignio (intensificao da neurotransmisso inibitria na encefalopatia heptica)40. O acmulo de compostos vasoativos circulantes, normalmente metabolizados pelo fgado, a principal teoria aceita para explicar estas alteraes ainda que nenhuma substncia possa ser imputada de forma isolada na sua patognese. Do ponto de vista clnico, o exame fsico apresenta limitaes na identificao e quantificao da hipertenso intracraniana nos casos de insuficincia aguda do fgado. Alteraes do nvel de conscincia, cefalia, vmitos e hiperventilao so manifestaes precoces que podem ser mascaradas pela prpria encefalopatia heptica, enquanto que alteraes pupilares, postura de descerebrao, hipertenso arterial e bradicardia espontneas so sinais tardios na evoluo da doena e normalmente indicam PIC superior a 25 mmHg. Exames radiolgicos seriados, como tomografia computadorizada do crnio, tambm podem mostrar resultados contraditrios nas fases iniciais41 alm de apresentarem riscos relacionados ao transporte para realizao dos mesmos. A monitorizao invasiva com cateter epidural ou intra-ventricular a melhor forma de deteco e manejo da hipertenso intracraniana estando indicada nos graus avanados de encefalopatia (3 e 4) principalmente quando o transplante de fgado aventado. A monitorizao adicional da saturao venosa no bulbo jugular tambm pode ser empregada no seguimento das manobras teraputicas para o controle da hipertenso intracraniana.

Manifestaes Renais e Distrbios Eletrolticos

Insuficincia renal aguda ocorre em 40 a 80% dos pacientes sendo um fator importante de morbi-mortalidade na sndrome de falncia fulminante do fgado42. O desenvolvimento de oligria e a elevao da creatinina srica so os principais marcadores da complicao que pode evoluir sem alteraes significativas nos nveis de uria srica devido ao comprometimento da formao heptica da mesma. Depleo do volume efetivo circulante, necrose tubular aguda, sepse e a sndrome hepato-

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renal constituem as 4 grandes causas de perda da funo renal sendo relativamente comum a coexistncia destes fatores na sua patognese. Oligria pr-renal por hipovolemia decorrente de sangramentos (principalmente gastrointestinal), drenagem naso-gstrica excessiva, formao de 3o espao, diarria (lactulose) e reposio inadequada de volume freqente nos casos de insuficincia heptica aguda sendo agravada pela vasodilatao sistmica significativa habitualmente encontrada nestes pacientes. Necrose tubular aguda ocorre em at 50% dos casos por conta de hipovolemia prolongada, nefrotoxicidade medicamentosa, que inclui o prprio paracetamol em altas doses, aminoglicosdeos e antiinflamatrios no hormonais, alm de nefrotoxicidade direta por outras toxinas envolvidas na etiologia da insuficincia fulminante do fgado (Amanita phalloides e tetracloreto de carbono)43. O desenvolvimento de sepse agrava ainda mais a vasodilatao perifrica podendo levar a reduo adicional da perfuso renal e mesmo necrose cortical difusa em casos de coagulao intravascular disseminada. A sndrome hepatorenal, caracterizada por um distrbio funcional do rim sem uma anormalidade estrutural identificvel, pode ocorrer em uma poro varivel de pacientes com insuficincia heptica aguda. Um mecanismo fisiopatolgico semelhante aos casos de insuficincia heptica crnica aceito na gnese da sndrome. A redistribuio do fluxo sanguneo das regies corticais para regies justa-medulares a partir de alteraes na resistncia vascular renal (espasmo arteriolar aferente) associada a hipotenso arterial, vasodilatao perifrica e alto dbito cardaco (circulao hiper-dinmica) a principal teoria proposta para explicar a reduo da taxa de filtrao glomerular e reabsoro vida de sdio encontrada nesta situao. Tais alteraes no respondem infuso de volume e habitualmente implicam mau prognstico sem transplante de fgado j que a recuperao da funo renal est acoplada recuperao da funo heptica43. A insuficincia heptica aguda est associada a uma srie de anormalidades hidroeletrolticas que podem complicar o curso de evoluo da sndrome. Formao de edema por perda da presso coloidal intravascular e reteno hdrica acentuada habitualmente ocorre nas fases inicias do quadro podendo levar a hiponatremia e contribuir no agravamento das disfunes neurolgicas. Hipocalemia decorrente de perdas gastro-intestinais acentuadas (diarria por lactulose), diurese agressiva e alcalose tambm pode ocorrer assim como hipercalemia significativa nos casos de perda da funo renal. Distrbios do fsforo srico tambm so comuns seja pela transferncia do compartimento extracelular para o intracelular com a infuso de glicose ou desenvolvimento de alcalose (hipofosfatemia) ou pela incapacidade de eliminao do mesmo na insuficincia renal (hiperfosfatemia). Hipocalcemia associada a infuso de grandes volumes de hemoderivados exacerbada na insuficincia heptica devido a capacidade reduzida de metabolizao do citrato.

Manifestaes Pulmonares e Cardiovasculares

A insuficincia heptica aguda habitualmente cursa com um estado circulatrio hiperdinmico tpico caracterizado pela reduo significativa da resistncia vascular perifrica. O recrutamento capilar e abertura de comunicaes arterio-venosas decorrente de uma maior produo de xido ntrico endotelial e em menor grau da ao vascular de citocinas circulantes o principal mecanismo proposto para explicar a vasodilatao encontrada nestas situaes44. A conseqente reduo da ps-carga possibilita um aumento significativo no dbito cardaco a valores entre 7 e 10 litros/minuto a partir da elevao do volume sistlico e freqncia do corao45. Ainda que a primeira vista o fluxo sanguneo tecidual esteja aumentado, o aporte celular de oxignio encontra-se prejudicado por conta do desvio de sangue nas comunicaes arteriovenosas, que funcionam como reas de shunt, e pelo trnsito acelerado das hemcias no leito capilar. Tal evento leva a um desvio

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para direita no ponto crtico da relao transporte / consumo de O2 indicando uma maior dependncia fisiolgica no suprimento do gs com menor tolerncia a situaes de reduo deste suprimento. Condies de reduo do dbito cardaco (hipovolemia, disfuno miocrdica ou arritmias), dessaturao arterial ou anemia podem acarretar em desequilbrio do sistema j fragilizado com colapso circulatrio decorrente. Do ponto de vista clnico, o estado hiperdinmico se caracteriza pelas baixas presses de enchimento ventricular e alta saturao venosa de oxignio na monitorizao invasiva indicando vasodilatao perifrica com consumo tecidual de oxignio prejudicado, conforme previamente mencionado. A presso sangunea habitualmente encontra-se em valores normais ainda que alguns pacientes possam se apresentar hipotensos sem drogas vasoativas ou mesmo cursar com episdios paroxstico de hipertenso arterial. Hipertenso severa sustentada com bradicardia espontnea, por sua vez, um sinal de alerta importante que pode indicar aumento na presso intracraniana. Hipervolemia pode ocorrer como resultado de uma reposio volmica mais agressiva ou com o desenvolvimento de insuficincia renal oligrica. Estgios finais de insuficincia heptica aguda apresentam vasoplegia profunda refratria terapia medicamentosa (drogas vasoativas) com depresso significativa da contratilidade miocrdica e conseqente colapso hemodinmico. O surgimento de sepse intensifica e acelera tais alteraes circulatrias sendo um fator de agravo importante na evoluo da doena. A manifestao pulmonar inicial mais freqentemente observada na falncia fulminante do fgado a alcalose respiratria decorrente da hiperventilao central caracterstica da encefalopatia heptica. O aumento da PIC leva a elevaes adicionais no volume minuto sendo que hiperventilao severa e sbita um sinal nefasto que pode preceder uma parada respiratria. Hipoventilao com hipercapnia e acidose respiratria habitualmente ocorre nos graus mais avanados de encefalopatia e pode contribuir na piora da hipertenso intracraniana. A oxigenao sangunea encontra-se relativamente bem preservada nas fases inicias da insuficincia heptica ainda que um declnio progressivo na relao ventilao / perfuso, com conseqente hipoxemia, seja esperado na evoluo do quadro clnico. Sobrecarga hdrica, shunts pulmonares, aumento da permeabilidade capilar, pneumonia e disfuno ventricular so as principais causas associadas a esta alterao. A maioria dos pacientes apresenta uma combinao de fatores na gnese da hipoxemia sendo que o prprio agente etiolgico inicial pode levar a danos no tecido pulmonar (paracetamol, tetracloreto de carbono e solventes industriais). O desenvolvimento da sndrome hepato-pulmonar um marcador tardio de mau prognstico que normalmente se apresenta com acometimento severo da troca gasosa. Tal sndrome se caracteriza pela abertura de shunts pulmonares, provavelmente decorrente de anormalidades no metabolismo do xido ntrico, e depende do retorno da funcionalidade heptica para sua reverso. Anormalidade estruturais na vasculatura pulmonar no so esperadas nos casos agudos ao contrrio dos casos crnicos de longa evoluo (sndrome hepato-pulmonar tipo 2). A sndrome da angstia respiratria do adulto (SARA) tambm pode complicar a evoluo da doena e implica em reduo significativa nas chances de sobrevida do indivduo podendo, inclusive, contraindicar um eventual transplante de fgado devido mortalidade proibitiva associada.

Manifestaes Gastrointestinais
Nusea e vmitos so manifestaes frequentes nas fases iniciais da falncia heptica. Habitualmente algum grau de diarria esperada pelo uso da lactulose no controle da encefalopatia porm, estgios mais avanados podem cursar com leo adinmico decorrente de distrbios eletrolticos, efeito de medicaes (opiides) ou sepse. Sangramento digestivo a partir de leses na mucosa gastro-duodenal uma complicao relativamente comum especialmente na co-existncia de

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trombocitopenia, coagulopatias ou CIVD. A presso venosa portal encontra-se elevada de forma varivel na sndrome e o desenvolvimento de ascite ou mesmo varizes esofgicas descrito ainda que hemorragia digestiva por ruptura destas seja incomum46. Enzimas pancreticas esto elevadas em aproximadamente 33% dos pacientes embora pancreatite clinicamente significante seja incomum na evoluo do quadro47.

Coagulopatia
O fgado um rgo chave na cascata de coagulao sendo responsvel pela produo da maioria dos fatores pr-coagulantes (exceto pelo fator de vonWilliebrand e tromboplastina tecidual), anti-coagulantes (protenas C e S, antitrombina III), fibrinolticos (plasminognio) e anti-fibrinolticos ( 2 anti-plasmina e inibidor do ativador tecidual de plasminognio). A insuficincia heptica aguda est, portanto, associada a uma srie de alteraes complexas na coagulao constituindo uma causa importante de morbi-mortalidade na evoluo da sndrome. A diminuio direta dos nveis sricos dos fatores pr-coagulantes com conseqente ditese hemorrgica a manifestao dominante no quadro clnico. Sangramentos contnuos em superfcie de mucosas ou stio de insero de cateteres associados a eventos hemorrgicos espontneos ou iatrognicos ocorrem freqentemente nos casos acometidos embora hemorragias exsanguinantes ou intracranianas sejam relativamente incomuns48. Exames laboratoriais de coagulao costumam apresentar retardo na formao ou diminuio da estabilidade mecnica da rede de fibrina. Alargamento dos tempos de trombina, protrombina e tromboplastina tecidual ativada alm de prolongamento do tempo de reao e achatamento da amplitude mxima no tromboelastograma evidenciam tais alteraes e servem como guia teraputico na utilizao de hemoderivados. Exames mais detalhados dos fatores de coagulao, como a dosagem individual dos mesmos, no so habitualmente empregados na prtica clnica devido ao alto custo e pouca praticidade teraputica. A dosagem de fator V pode ser considerada uma exceo por apresentar valor prognstico na evoluo da sndrome (conforme descrito a seguir). Coagulao intravascular disseminada (CIVD) uma outra coagulopatia associada falncia do fgado por conta do desequilbrio entre fatores pr-coagulantes e anticoagulantes na microcirculao. Na maior parte das situaes a CIVD ocorre nos casos complicados com sepse e est diretamente relacionada a baixos nveis circulantes de antitrombina III. O desenvolvimento de anemia microangioptica (esquizcitos) associada a reduo adicional dos fatores de coagulao (principalmente fibrinognio) e deteco do dmero D ou produtos de degradao do fibrinognio no sangue leva ao diagnstico da condio de microtrombose, coagulopatia de consumo e fibrinlise encontrada na CIVD. Tal situao um fator de agravo significativo no curso da insuficincia heptica aguda estando associada a uma alta morbi-mortalidade no s por piora da ditese hemorrgica como pela isquemia tecidual resultante da obstruo microcirculatria (necrose cortical do rim, disfuno miocrdica e de musculatura estriada por micro-infartos, sangramento e leso de mucosa gastrointestinal e infartos lacunares enceflicos)49. Trombocitopenia por aumento de consumo ou diminuio da produo medular de plaquetas (sepse, intoxicao exgena, etc...) pode complicar ainda mais a tendncia a hemorragia na falncia do fgado. Alteraes do tamanho, adeso ou agregao plaquetria tambm so freqentemente encontradas principalmente nos casos de insuficincia renal concomitante50.

Complicaes Infecciosas
A falncia fulminante do fgado pode ser considerada um estado de imunossupresso por interferir direta e indiretamente nos mecanismos normais de defesas contra agentes infecciosos. Um estudo prospectivo conduzido por Rolando e colaboradores mostrou que uma proporo superior a

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80% dos pacientes apresenta evidncias bacteriolgicas de infeco em algum momento da evoluo do quadro clnico51, sendo esta a principal causa de mortalidade na sndrome. Diversos fatores predisponentes podem ser apontados na sua patognese principalmente a quebra de barreiras naturais de proteo e alteraes nos sistemas de defesa do hospedeiro. A utilizao quase universal de sondas vesicais, cateteres intravasculares de longa permanncia, tubos endotraqueais e dispositivos de monitorizao invasiva (cateter de PIC, Swan Ganz) leva a transposio de barreiras importantes contra invaso microbiolgica como a pele e vias areas superiores. A presena de edema e hemorragia na mucosa gastrointestinal aumenta a probabilidade de translocao bacteriana intestinal enquanto que a terapia supressora da acidez gstrica permite a colonizao do estmago e orofaringe facilitando a ocorrncia de pneumonias por microaspiraes. Outras anormalidades nos sistemas de defesa do organismo como a reduo dos nveis sricos de complemento, diminuio da quimiotaxia neutroflica, capacidade oxidativa reduzida para gerao de radicais livres, opsonizao bacteriana prejudicada e menor depurao celular de microorganismos pelo sistema reticuloendotelial so relatadas na insuficincia heptica aguda contribuindo no aumento da suscetibilidade a infeces52. O stio mais comum de infeco o trato respiratrio (50%) seguido do trato urinrio (22%), bacteremia sistmica isolada (16%) e cateteres intravasculares (12%)1. Microorganismos Gram positivos, principalmente Staphylococcus sp, so os agentes bacterianos mais comumente encontrados enquanto que a Escherichia coli e outros enterobactericeos so os Gram negativos mais freqentes 51. Infeces fngicas, especialmente por Candida sp, ocorrem em aproximadamente 30% dos pacientes e podem contribuir com at 13% das mortes por infeco 53. O uso de corticides nas fases iniciais da insuficincia heptica um fator de risco nestas situaes. importante salientar que febre e leucocitose podem no estar presentes em 1/3 dos pacientes com infeco comprovada por exames bacteriolgicos sendo necessrio um alto ndice de suspeio e vigilncia com coletas freqentes de culturas51.

Prognstico
O prognstico global da insuficincia heptica aguda ruim com taxas de mortalidade que podem se aproximar de 80% dos casos no transplantados. Nos ltimos 15 anos, porm, a incorporao do transplante de fgado revolucionou a evoluo dos pacientes acometidos pela enfermidade (taxas esperadas de sobrevida em torno de 80%) tornando-se a principal modalidade teraputica nessas situaes54,55,56. A deciso quanto realizao do procedimento, no entanto, implica no uso de um recurso escasso (fgado para transplante), na imunossupresso vitalcia do paciente e num alto custo hospitalar com uma mortalidade perioperatria de at 30%57. Tais reflexes associadas ao fato de que h a possibilidade de recuperao espontnea da funo heptica mesmo nas mais profundas encefalopatias inviabilizam a substituio do rgo como terapia universal na sndrome. A capacidade de predizer precocemente e de forma acurada quais pacientes se recuperaram espontaneamente e quais sucumbiram sem transplante , portanto, de fundamental importncia no acompanhamento mdico. Recomendaes quanto seleo de pacientes para transplante heptico na falncia aguda do fgado foram propostas por diversos grupos na literatura mdica. O trabalho mais amplamente aceito foi realizado por OGrady e colaboradores e se baseia na avaliao retrospectiva de 588 doentes internados entre 1973 e 1985 no setor de terapia intensiva gastrohepatolgica do Kings College Hospital em Londres58. Os autores observaram que a faixa etria, o agente etiolgico, o intervalo de

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tempo icterciaencefalopatia, o grau de encefalopatia e algumas alteraes laboratoriais eram grandes marcadores prognsticos de evoluo e propuseram critrios diferentes para a realizao do transplante heptico de acordo com a etiologia (paracetamol x outras causas). Em pacientes com sobredose por paracetamol, a presena de acidose metablica persistente na admisso (pH<7,3 por 24 horas) ou a combinao de alargamento acentuado do TP (>100s ou RNI >6,5), creatinina srica maior que 3,4 mg/dl e graus avanados de encefalopatia (3 ou 4) estava associado com uma alta mortalidade sem transplante predizendo 77% dos bitos quando pelo menos um dos critrios era preenchido. No grupo no paracetamol, a presena do alargamento acentuado do TP (>100s ou RNI>6,5) ou a combinao de trs dos seguintes critrios prediziam 96% das fatalidades: idade inferior a 10 anos ou superior a 40 anos, hepatite viral no A no B ou reao medicamentosa idiosincrsica, bilirrubina srica maior que 17,4 mg/dl, TP maior que 50s ou intervalo de tempo icterciaencefalopatia superior a 7 dias. A acurcia preditiva dos critrios do Kings College Hospital tem sido comprovada em outras instituies ao longo dos anos ainda que um estudo realizado pelo grupo do centro mdico da universidade de Pittsburgh no tenha conseguido predizer sobrevida sem transplante nos casos que no preenchiam os critrios de gravidade (taxas altas de resultados falso negativos). Parmetros de coagulao so amplamente utilizados no seguimento dos pacientes com insuficincia heptica fulminante. O tempo de protrombina , provavelmente, a avaliao laboratorial mais aceita e solicitada nos ambientes de terapia intensiva ainda que seus valores apresentem tendncia a elevao nas fases avanadas da enfermidade e estejam desproporcionalmente elevados com algumas etiologias. Bernuau e colegas propuseram, ento, a dosagem do fator V, produzido pelo fgado e com uma meia vida relativamente curta, como um indicador prognstico mais acurado que o tempo de protrombina59. Baseados na experincia francesa, os autores observaram que valores de fator V inferiores a 20% do normal em pacientes com menos de 30 anos ou inferiores a 30% nos maiores que 30 anos associados a encefalopatia avanada (3/4) prediziam uma mortalidade superior a 90% indicando necessidade de transplante heptico em pacientes com quadros virais agudos por hepatite B. O papel da bipsia de fgado como marcador prognstico controverso na literatura mdica. O risco envolvido na sua realizao, mesmo com o advento da via transvenosa, e a heterogeneidade caracterstica do acometimento tecidual heptico so fatores contrrios realizao da mesma j que uma variao significativa de amostragem pode ocorrer num mesmo paciente. Ainda assim, Donaldson e colaboradores mostraram que uma necrose hepatocitria superior a 70% estava associada a altas taxas de mortalidade sem transplante60. Outros, no entanto, no conseguiram demonstrar tal associao32,61. Um outro critrio prognstico proposto a dosagem srica da alfa-fetoprotena como marcador da regenerao tecidual hepatocitria nas situaes de recuperao espontnea. Uma tendncia elevao dos nveis de alfa-fetoprotena nos trs primeiros dias de admisso hospitalar pode indicar sobrevida de at 71% dos pacientes (sem transplante) enquanto que nveis persistentemente baixos esto associados a morte ou necessidade de transplante em 80% dos casos 10. Uma outra protena plasmtica sintetizada pelo fgado, a Gc globulina, que age na despolimerizao de filamentos de actina liberados na circulao aps um evento de necrose celular macia, incluindo a prpria insuficincia heptica aguda, tambm se correlaciona com prognstico. Nveis sricos abaixo de 10% do normal so tpicos falncia aguda do fgado tanto pela deficincia de produo heptica como pela depurao aumentada dos complexos Gc globulina-actina. Nveis muito baixos da protena livre no ligada a actina (<34 g/ml; normal 280-560 g/ml), no entanto, se correlacionaram com uma mortalidade de 100% em um estudo conduzido por Lee e colaboradores62. O sistema de escore de gravidade de doena APACHE II (Acute Physiology and Cronic Health Evaluation) tambm foi avaliado de forma prospectiva na insuficincia heptica aguda e se

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mostrou comparvel aos critrios do Kings College Hospital na predio de mortalidade nos casos de sobredose por paracetamol. Valores superiores a 15 apresentam altos valores preditivos positivos de bito e conseqentemente necessidade de transplante heptico ainda que o tempo de protrombina e os nveis sricos de bilirrubinas, dois grandes marcadores de gravidade na sndrome, no estejam includos no calculo do escore63. Outros marcadores prognsticos encontrados na literatura mdica incluem o acompanhamento do volume heptico medido por tomografia computadorizada, a determinao da razo de corpos cetnicos arteriais, a capacidade de eliminao heptica da galactose e a dosagem dos nveis sricos do fator de crescimento hepatocitrio humano, nenhum dos quais aplicados de forma prospectiva em grandes grupos de pacientes64.

Tratamento
A insuficincia heptica aguda est comumente associada a uma ampla variedade de anormalidades fisiopatolgicas, muitas das quais fatais, sendo que modificaes abruptas no estado fsico dos pacientes podem ocorrer num curto perodo de tempo. A monitorizao constante das variveis fisiolgicas aliada a uma rpida capacidade de resposta teraputica fundamental no manejo destes doentes j que a somatria de pequenas alteraes clnicas iniciais pode, em ltima instncia, culminar com agravamento significativo da situao. Todos os indivduos com necrose hepatocelular aguda apresentam um risco potencial de desenvolvimento de falncia fulminante da funo heptica e, uma vez que o nvel de conscincia comece a deteriorar, informaes importantes da histria podem ser perdidas. No momento da admisso um grande esforo deve ser feito no s na determinao do agente etiolgico em questo como na identificao precoce dos fatores prognsticos e provveis complicaes associadas ao quadro. Pacientes com evidncias de hepatopatia aguda e que apresentem alterao no estado mental, comprometimento hemodinmico, insuficincia renal ou respiratria, acidose importante, hipoglicemia, eventos hemorrgicos significativos ou com alto risco de desenvolvimento de insuficincia heptica aguda (ex: tentativa de suicdio com paracetamol) devem ser imediatamente transferidos para unidade de terapia intensiva e direcionados preferencialmente para centros mdicos que realizem transplante de fgado.

Medidas de Suporte Geral

O principal objetivo do tratamento de suporte na falncia fulminante do fgado a correo dos distrbios fisiolgicos presentes de forma integrada e conjunta com o intuito de normalizar a homeostasia sistmica. importante salientar que a farmacocintica e farmacodinmica de um grande nmero de drogas e medicaes habitualmente utilizadas na prtica clnica so afetadas pela disfuno heptica aumentando o risco de toxicidade e reaes adversas. Alguns agentes etiolgicos apresentam antdotos que podem atenuar ou mesmo impedir o dano tecidual e devem, portanto, ser cuidadosamente investigados na histria clnica.O antdoto mais conhecido nos quadros de insuficincia fulminante do fgado a N acetil-cistena que pode ser utilizada nos casos de intoxicao por paracetamol, tetracloreto de carbono e tricloroetileno. Tal medicao repe as reservas redutoras de glutation heptico protegendo o tecido contra dano por radicais livres, incluindo o metablito txico do paracetamol (N acetil-parabenzoquinoimida), quando utilizada nas primeiras horas de ingesto da droga65. A N acetil-cistena deve preferencialmente ser administrada em dose oral de 140mg/Kg de peso seguida por 17 doses adicionais de 70mg/kg a cada 4 horas. Sintomas gastrointestinais como nusea, vmitos e desconforto abdominal so relativamente

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comuns com esta posologia sendo que a formulao venosa pode ser empregada nas mesmas doses quando necessrio. Por conta do baixo risco desta medicao e dos benefcios tericos associados mesma, a N acetil-cistena costuma ser empregada mesmo aps vrios dias da intoxicao por paracetamol ainda que sem benefcio comprovado nestas situaes. Penicilina em altas doses (300.000 a 1.000.000 UI/Kg/dia) com silibina (20-50mg/Kg/dia) tm sido utilizadas em casos de envenenamento por Amanita phalloides aps publicao de uma pequena srie de casos.Outras circunstncias em que um tratamento especfico contra o agente agressor pode influenciar no curso da sndrome incluem a utilizao de aciclovir nos casos de hepatite herptica, ribavirina para febre amarela, quininas na malria, penicilamina em altas doses na doena de Wilson e corticoesterides na hepatite autoimune. Uma variedade grande de distrbios hidroeletrolticos e cido-basico podem ocorrer na insuficincia heptica aguda. Hiponatremia dilucional a principal anormalidade encontrada e habitualmente no requer outro tratamento que a restrio hdrica. Situaes de hiponatremia severa (Na srico <120mEq/l), principalmente aps terapia diurtica, requerem reposio venosa com solues hipertnicas como a de cloreto de sdio a 3% com os devidos cuidados na velocidade de ascenso da natremia. Hipocalemia com alcalose respiratria relativamente comum nas fases inicias enquanto que a hipercalemia com acidose metablica predomina nos estgios finais da sndrome. Tanto a reposio venosa quanto medidas de reduo e controle do potssio srico podem ser empregadas quando indicadas com especial ateno glicemia na utilizao de solues polarizantes. Outros distrbios eletrolticos freqentemente encontrados so a hipocalcemia, principalmente com a utilizao de hemoderivados, e hipofosfatemia por conta da alcalose respiratria e infuso de glicose. A pronta reposio destes eletrlitos importante no manejo clnico dos doentes j que a hipocalcemia pode interferir negativamente na hemostasia e controle hemodinmico e a hipofosfatemia pode contribuir na piora do estado mental. Anormalidades do equilbrio cido-bsico apresentam uma variao significativa na evoluo do quadro. A alcalose respiratria inicial costuma ser substituda por acidose metablica com aumento do nion gap por acmulo de cido ltico e desenvolvimento de insuficincia renal a medida que enfermidade evolui. O manejo apropriado destas situaes envolve a identificao e correo de fatores contributrios alm da administrao de bicarbonato de sdio ou outras solues alcalinas de correo (T.H.A.M.) nos casos de acidose significativa (pH<7,20), principalmente quando houver comprometimento hemodinmico. De uma maneira geral, na presena de insuficincia renal tais alteraes eletrolticas ou do equilbrio cido-bsico so melhor controladas em conjuno com dilise. A insuficincia heptica aguda se caracteriza por um estado hipercatablico com balano nitrogenado negativo e consumo muscular significativo a despeito da reduo da capacidade de gliconeogense pelo fgado66. A desnutrio protico-calrica por sua vez est associada a disfunes do sistema imunolgico e prejuzo no reparo e cicatrizao tecidual com conseqente aumento da susceptibilidade a infeces. Um outro fator complicador tpico da sndrome o desenvolvimento de hipoglicemia pela reduo do dbito heptico de glicose. A instituio precoce de um aporte nutricional adequado situao , portanto, de fundamental importncia no manejo destes pacientes com uma monitorizao freqente dos nveis glicmicos (a cada 2-4 horas). O regime calrico dirio pode ser calculado por frmulas pr-estabelecidas (equao de Harris-Benedict) ou determinado por outros meios como a calorimetria indireta (com as devidas consideraes para disfuno heptica) e habitualmente encontra-se em torno de 35 a 40 Kcal/Kg/dia. O aporte protico ideal deve ser administrado conforme a avaliao constante do estado clnico-metablico face ao risco de agravamento da hiperamonemia e piora da encefalopatia heptica sendo habitualmente iniciado com 0,8g de protena/Kg de peso/dia e gradualmente elevado conforme aceitao at uma relao Kcal no protica / nitrognio em torno de 200:1. Algumas formulaes nutricionais especficas para 21

hepatopatias apresentam altas taxas de aminocido de cadeias ramificadas baseadas no fato que desproporo destes aminocidos em relao aos aromticos pode contribuir na gnese da encefalopatia ainda que no existam dados convincentes para apoiar esta suplementao. A via enteral de administrao de dieta sempre preferencial estando a via parenteral reservada para as situaes em que a utilizao do trato gastrointestinal no vivel (ex: leo adinmico). A deciso quanto alimentao oral versus via sonda enteral deve ser individualizda para cada situao sendo que a segunda opo mais comumente empregada por conta de alteraes do estado mental caracterstico da enfermidade. Na reposio parenteral de oligoelementos e vitaminas deve se tomar um cuidado especial para evitar a administrao de cobre em pacientes com doena de Wilson ou administrao excessiva de vitamina A, principalmente nos quadros esteatticos. Conforme previamente exposto, as fases iniciais da insuficincia heptica aguda se caracterizam por um estado circulatrio hiperdinmico com abertura de shunts perifricos e aporte tissular de oxignio prejudicado. A medida que o quadro clnico agrava ocorre uma piora progressiva da hemodinmica com eventual colapso cardiovascular e conseqente disfuno adicional dos demais sistemas orgnicos, inclusive do prprio fgado, culminando com o bito do doente. A manuteno da normovolemia com dbito cardaco adequado de grande importncia na conservao do aporte de oxignio aos tecidos e habitualmente requer a monitorizao invasiva da presso arterial e de enchimento ventricular (presso venosa central e cateter de artria pulmonar). Solues de expanso a base de cristalides e ou colides devem ser empregadas para atender os requerimentos hemodinmicos de forma individualizada conforme a resposta fisiolgica obtida (aumento do volume sistlico ou presso arterial, diminuio do requerimento de vasopressores, normalizao do pH intramucoso, obteno de dbito urinrio satisfatrio). Medicaes inotrpicas e vasopressoras podem ser utilizadas no controle de variveis da circulao sangunea, como dbito cardaco ou resistncia perifrica, quando alteraes das mesmas levam a comprometimento hemodinmico e/ou prejuzo da perfuso tecidual ainda que a melhora pressrica obtida por drogas vasoativas como noradrenalina e adrenalina no implique necessariamente em melhora da oxigenao tecidual67. Como o mecanismo de ao destes compostos envolve a constrico arteriolar perifrica, outros agentes que otimizem o fluxo de sangue na microcriculao tm sido investigados para utilizao conjunta nos casos de choque. Infuso de prostaciclina (PgI2), um antiagregante plaquetrio com ao vasodilatadora venular, associada noradrenalina evidenciou um aumento na capacidade de extrao perifrica de oxignio enquanto que a utilizao de N acetil-cistena, anti-oxidante com ao protetora endotelial contra radicais livres, evidenciou melhora hemodinmica e da oxigenao tecidual com reduo da incidncia de insuficincia renal em pacientes chocados com falncia fulminante do fgado 68,69. O uso conjunto da prostaciclina com a N acetil-cisteina obteve efeito benfico sinrgico nos parmetros de perfuso/oxigenao tissular em outro estudo realizado na Gr Bretanha70. Em casos de hipotenso refratria a altas doses de vaospressores associada a acidose metablica grave e progressiva, uma medida drstica a ser considerada a hepatectomia total. Tal considerao se baseia no fato de que o prprio fgado em processo de necrose macia pode ser a principal fonte de toxinas circulatrias num quadro chamado de sndrome heptica txica primeiro observado em situaes de no funcionamento primrio de enxerto ps-transplante do rgo. Alguns pacientes apresentavam melhora hemodinmica significativa aps a hepatectomia e eram mantidos em estado aneptico por perodos de at 60 horas enquanto se disponibilizava um fgado para transplante71. Tal medida tem um carter essencialmente herico e no deve ser empregada caso a possibilidade de transplante no seja vivel. As complicaes pulmonares que podem ser encontradas na insuficincia heptica aguda so pneumonia, broncoaspirao, atelectasia, edema, derrame pleural, hemorragia alveolar ou de vias areas, pneomotrax (iatrognico, barotrauma), sndrome hepatopulmonar e leso aguda da membrana alvolo-capilar (leso pulmonar aguda e SARA). A maioria destas situaes pode contribuir com uma 22

piora significativa no estado geral do paciente e potencialmente levar ao bito do mesmo num curto espao de tempo exigindo um alto grau de alerta e instituio imediata da teraputica apropriada. Uma das primeiras decises que o intensivista se depara no manejo destes doentes quanto ao momento adequado de intubao orotraqueal e instituio da ventilao mecnica. Situaes de insuficincia respiratria e diminuio acentuada do nvel de conscincia alm da necessidade de hiperventilao para controle da presso intracraniana (PIC) so as principais indicaes das medidas em questo. A proteo das vias areas particularmente importante nos pacientes com declnio progressivo do sensrio e perda conseqente da capacidade de eliminao de secrees. Agitao psico-motora tambm pode ser uma indicao de intubao orotraqueal, mesmo na ausncia de hipoxemia, por dificultar o controle da PIC, prejudicar os reflexos de proteo da via area com a sedao necessria e contribuir no acmulo de lactato pelo aumento do trabalho muscular. Quanto ventilao mecnica no existem dados de literatura que indiquem qual o melhor modo ventilatrio a ser empregado na falncia fulminante do fgado. Modos assistidos podem ser utilizados nos pacientes com fora muscular e drive respiratrio preservados enquanto que modos controlados devem ser utilizados nos casos em que a hiperventilao para controle da PIC se faa necessria. Modalidades volume ou presso controladas podem ser empregadas conforme a experincia do servio levando-se em conta as vantagens e limitaes de cada mtodo e a adequao individual de cada paciente. A frao inspirada de oxignio (FIO2) deve ser ajustada conforme a necessidade sendo que o implemento de presso positiva expiratria (PEEP) pode ser benfico em situaes que requerem recrutamento de unidades alveolares (atelectasia, leso pulmonar aguda) ou redistribuio da gua intersticial pulmonar (edema). Na sndrome hepato-pulmonar a utilizao de nveis crescentes de PEEP pode ser potencialmente deletria oxigenao sangunea por aumentar a frao de shunt na vasculatura pulmonar. Deve se ter ateno especial a altos valores de presso intra-torcica, limitando tanto PEEP quanto presso inspiratria, em situaes de comprometimento hemodinmico ou hipertenso intracraniana. A realizao diria de radiografia do trax importante no acompanhamento dos doentes, principalmente quando houver piora da funo pulmonar, j que alteraes como atelectasia, edema, pneumonia e pneumotrax podem ser facilmente evidenciados com o exame. A monitorizao hemodinmica invasiva com cateter de artria pulmonar pode ser necessria na distino dos quadros de edema (cardiognico x no cardignico). A insuficincia renal aguda uma complicao comum na falncia aguda do fgado podendo ser ocasionada por diversos fatores como hipovolemia, necrose tubular aguda (isquemia e nefrotoxicidade) e sndrome hepatorenal. O manejo dos pacientes acometidos segue princpios gerais como a manuteno da normovolemia, adequao do aporte tecidual de oxignio, limitao do uso de drogas nefrotxica, procura e correo de distrbios potencialmente reversveis e utilizao de terapia diurtica. A funo renal deve ser continuamente monitorada a partir do dbito urinrio e medies dirias dos nveis de escrias nitrogenadas no sangue (uria e creatinina) alm da realizao freqente de sumrios de urina. Dosagem de marcadores urinrios de leso tubular (osmolaridade, excreo fracionada de sdio e protena ligadora do retinol RBP) devem ser solicitados nas situaes de alterao da funo renal preferencialmente antes da utilizao de diurticos. Processos dialticos devem ser iniciados quando indicados com especial ateno a alteraes abruptas da osmolaridade plasmtica que possam interferir no controle da PIC. Quedas rpidas dos nveis de uria com conseqente reduo de osmolaridade podem levar a aumento da PIC que deve tratada com infuso de manitol. Complicaes no manejo hdrico-eletroltico, hemodinmico e respiratrio devem ser antecipadas com o desenvolvimento da insuficincia renal sendo esta um marcador de mau prognstico de evoluo. Na sndrome hepato-renal a recuperao da funo renal depende essencialmente da recuperao da funo heptica e o tratamento interino semelhante ao de outras situaes de insuficincia renal. 23

O desenvolvimento de distrbios da coagulao, conforme previamente exposto, tem uma origem multifatorial e pode levar a um estado de ditese hemorrgica sendo um complicador importante na evoluo da insuficincia heptica aguda. Pacientes com alteraes leve a moderada nas provas de coagulao e sem sangramento evidencivel so habitualmente observados e no requerem terapia especfica. Em situaes de sangramento ativo, manifestado principalmente por hemorragias de mucosas (gastrointestinal, genitourinria e respiratria), a pronta utilizao de hemoderivados deve ser instituda com intuito de normalizar ou pelo menos otimizar as provas de coagulao. Volumes variveis de plasma fresco, habitualmente 3 a 6 unidades, podem ser administrados com um intervalo mximo de 6 horas por conta da curta meia vida do fator VII. Monitorizao constante do tempo de protrombina a forma mais utilizada de controle teraputico sendo necessrio ajustes freqentes na posologia do hemoderivado conforme resposta clnica e aceitao do paciente devido ao risco de sobrecarga volmica, especialmente na insuficincia renal. O uso de plasma fresco na coagulopatia severa assintomtica controverso com poucos dados disponveis que permitam a padronizao de uma conduta a ser adotada. Por conta dos riscos inerentes associados transfuso, alternativas como infuso de fator VII ativado e complexo protrombnico ativado tm sido investigados nestas situaes sem resultados consistentes na literatura mdica que indiquem o uso regular destes produtos. Plasmafrese uma alternativa teraputica para correo rpida de distrbios severos da coagulao especialmente em quadros de sobrecarga volmica associada. A coagulao intravascular disseminada (CIVD) uma outra complicao relativamente comum na evoluo da enfermidade, principalmente nos casos avanados, e tambm no requer interveno especfica a no ser nos casos graves ou acompanhados por sangramento. Variaes significativas no manejo da CIVD podem ser encontradas nos grandes centros mdicos de referncia refletindo a complexidade das anormalidades no sistema de coagulao com uma srie de alteraes simultneas e regionalizadas caractersticas da patologia. Alargamento importante dos tempos de protrombina e tromboplastina parcial ativada associado a queda dos nveis sricos de fibrinognio, plaquetopenia progressiva e deteco de produtosde degradao do fibrinognio e fibrina (inclusive dmero D) so as manifestaes laboratoriais encontradas. A utilizao de plasma fresco, crioprecipitado e concentrado de plaquetas a principal medida teraputica empregada com o intuito de otimizar os nveis sricos de plaquetas (>50.000/mm 3) e fibrinognio (>100mg/dl) alm de corrigir os valores de TP e TTPa. Caso fibrinlise significativa seja evidenciada, agentes anti-fibrinolticos, como aprotinina, cido tranexmico e -aminocaproico, podem ser utilizados em baixas doses tateando a infuso conforme resposta obtida. Ainda que alguns estudos antigos corroborados por revises mais recentes tenham demonstrado benefcios com o emprego de heparina na CIVD, os riscos envolvidos costumam limitar grandes entusiasmos com esta abordagem72. A efetividade de antitrombina III controversa na literatura mdica e sua utilizao est associada a um maior risco de eventos hemorrgicos significativos. Do ponto de vista gastrointestinal, a principal complicao encontrada na insuficincia heptica aguda o sangramento digestivo alto mesmo sem coagulopatia associada. Embora hipertenso portal habitualmente ocorra nestas situaes, a ruptura de varizes esofgicas um evento raro, exceto na sndrome de Budd-Chiari, sendo a leso aguda da mucosa gastroduodenal a causa mais comum da hemorragia. A supresso da ao acidez gstrica no tecido com manuteno de um pH intragstrico acima de 4 ou com a utilizao de protetores diretos da mucosa (sucralfato) a forma mais efetiva de preveno desta complicao. Inibidores da bomba de prtons e antagonistas do receptor H2 da histamina constituem o grupo de medicaes mais comumente empregado. Nas situaes de sangramento instalado, a elevao do pH intragstrico para nveis acima de 7,0 com a utilizao de altas doses de inibidores da bomba de prtons parece favorecer a coagulao sangunea ao nvel da mucosa com reduo da necessidade de hemotransfuso em pacientes crticos. Todo sangramento digestivo alto, especialmente na presena de comprometimento hemodinmico, deve ser 24

investigado endoscopicamente. Eventualmente leses ulceradas podem ser encontradas e tratadas por tcnicas de cauterizao trmica j que a injeo de substncias pode acarretar em piora do sangramento na presena de coagulopatia. Complicaes infecciosas so a principal causa de morte na falncia fulminante do fgado sendo que at 80% dos pacientes apresentam evidncias bacteriolgicas de infeco em algum momento de sua evoluo. O desenvolvimento de sepse leva a uma srie de distrbios sistmicos com agravamento significativo do estado clnico podendo contra-indicar a realizao do transplante heptico. A monitorao constante dos principais stios de infeco (pulmo, trato urinrio, sangue e cateteres) , portanto, de fundamental importncia para que uma teraputica precoce possa ser instituda. Condutas como avaliaes dirias do leucograma, medies freqentes da temperatura e culturas rotineiras de sangue e urina devem ser padronizadas no acompanhamento dos doentes com a pesquisa direcionada de agentes infecciosos nos casos de suspeita de infeco localizada (cultura de ponta de cateteres, broncoscopia com lavado broncoalveolar ou escovado protegido, cultura de secrees de ferida cirrgica, toracocentese, etc...). Nas situaes de infeco clinicamente evidente, terapia antibitica adequada para o stio de suspeio deve ser imediatamente empregada enquanto se aguarda resultado de culturas. Caso um microorganismo em particular seja isolado, o ajuste da terapia conforme o antibiograma deve ser realizado. A chance de infeco por germes multiresistentes em ambientes de tratamento intensivo diretamente proporcional ao tempo de internamento na unidade sendo que uma variao significativa da sensibilidade dos mesmos ocorre entre diferentes servios. Tal fato deve ser levado em conta na instituio de regimes empricos necessitando do conhecimento da flora bacteriana habitual da unidade. Antibioticoterapia profiltica tem sido avaliada na literatura mdica com opinies controversas quanto ao seu emprego ainda que alguns estudos tenham mostrado benefcio. A descontaminao seletiva do trato gastrointestinal com colistina, tobramicina e anfotericina B enterais associada a um curso intravenoso de 5 dias com cefalosporina de 3a gerao parece reduzir o risco de infeco em pacientes crticos73, inclusive na insuficincia heptica aguda74, mas a possibilidade de aquisio de resistncia bacteriana aliada a seleo de microorganismos mutliresistentes limita sua utilizao disseminada. Persistncia ou recorrncia de febre a despeito de antibioticoterapia apropriada, leucopenia significativa, utilizao de nutrio parenteral, corticoterapia e insuficincia renal aguda so os principais fatores associados a infeco fngica. Nestes casos a administrao de anfotericina B parenteral deve ser prontamente considerada j que pacientes com fungemia identificvel apresentam altas taxas de mortalidade. A encefalopatia heptica o marcador clnico da sndrome de insuficincia aguda do fgado e est freqentemente associada ao desenvolvimento de edema cerebral nos casos mais avanados. Herniao transtentorial do crebro com compresso do tronco cerebral uma causa importante de morte nestas situaes e a sua rpida identificao e correo vital no manejo destes pacientes. Na maioria das vezes, no possvel diferenciar clinicamente a encefalopatia isolada daquela acompanhada por edema cerebral j que uma srie de sinais e sintomas so comuns as duas entidades e elevaes da PIC to intensas quanto 60mmHg podem passar despercebidas ao exame fsico. Na evoluo do quadro, indivduos com encefalopatia isolada apresentam plena recuperao neurolgica com a melhora da funo heptica enquanto que aqueles com edema e hipertenso intracraniana severa habitualmente cursam com uma recuperao neurolgica insatisfatria mesmo aps o transplante heptico. Tais consideraes tm levado ao uso crescente de monitores da presso intracraniana, especialmente nos casos listados para transplante de fgado, sendo indicado sua instalao precoce nos casos de encefalopatia grau III antes do desenvolvimento de edema significativo ou coagulopatia importante. A deciso quanto ao tipo de monitor empregado deve ser individualizada para cada situao com uma crescente tendncia a utilizao de transdutores extradurais na literatura 75 face ao menor risco de sangramento quando comparado ao cateter intraparenquimatoso ou ventricular e ao 25

parafuso subdural. Do ponto de vista teraputico, no existe nenhuma forma efetiva de profilaxia contra o desenvolvimento do edema embora manobras preventivas para se evitar elevaes da PIC devam ser institudas sempre que possvel. Otimizao dos parmetros hemodinmicos, controle da agitao psico-motora, limitao das presses intratorcicas na ventilao mecnica, elevao da cabeceira a 30o, terapia anticonvulsivante e antitrmica quando indicadas e a conteno de tempo na aspirao das vias areas (<15 segundos) so as principais medidas iniciais a serem empregadas nos pacientes. O objetivo almejado a manuteno da PIC em valores no superiores a 20 mmHg j que valores sustentados acima de 40 mmHg esto associadas a m evoluo neurolgica 76. A ocorrncia de ondas de elevao transitria da presso intracraniana tambm representa um sinal de alerta importante e pode ser precipitada por hipoxemia, hipercapnia, convulso, agitao e aumento da presso intratorcica necessitando de correo imediata destas alteraes caso ocorram. O emprego de hiperventilao moderada (PaCO2 25-30 mmHg) deve ser institudo to logo alteraes da PIC se tornem aparentes. Bolus intravenosos de manitol (0,5 a 1,0 g/Kg) so comumente empregados mas s costumam ser efetivos nas elevaes leve a moderada da PIC sendo que sua eficcia reduz com o uso repetido e no apresentam efeitos adicionais quando a osmolaridade plasmtica encontra-se acima de 320 mOsm/L76. Nas situaes em que as medidas supracitadas no so suficientes para o controle da hipertenso intracraniana, a induo de coma barbitrico com infuso contnua de tiopental sdico (10-30 mcg/Kg/min) pode ser tentada com os devidos cuidados com a hemodinmica dos pacientes 77. Se a hipertenso intracraniana persistir refratria, medidas extremas devem ser consideradas face gravidade da condio clnica. Hipotermia moderada parece diminuir o edema cerebral e a PIC 78 enquanto que um interesse significativo tem surgido no desenvolvimento de suporte heptico artificial para estabilizao temporria dos doentes79. Descries anedticas de hepatectomia total e mesmo transplante heterotpico do fgado so encontradas na literatura sem evidncias convincentes de resolutividade. O transplante ortotpico do fgado continua sendo a nica medida efetiva nestas situaes ainda que instabilidade hemodinmica e piora da hipertenso intracraniana sejam esperadas nos primeiros dias ps-procedimento80. Quanto ao manejo da encefalopatia no existem meios efetivos de tratamento que no a prpria melhora da funo heptica. Lactulose e manipulaes dietticas, como reduo da carga protica e suplementao de aminocidos ramificados, so comumente empregados no controle da hiperamonemia mas podem implicar em complicaes adicionais (diarria, distrbios eletrolticos e desnutrio) sem benefcios comprovados na insuficincia aguda do fgado76. Fatores contributrios como uremia, hemorragia digestiva, alcalose, hipofosfatemia ou hipocalemia e sepse devem ser pesquisados e adequadamente corrigidos caso ocorram. Uma outra complicao neurolgica descrita na falncia heptica fulminante a possibilidade de atividade convulsiva focal e/ou generalizada principalmente nos casos de encefalopatia avanada. A realizao de pelo menos um eletroencefalograma preconizada em todos os pacientes comatosos j que atividade epilptica clinicamente inaparente pode contribuir na piora do edema cerebral e persistncia do coma81 devendo ser agressivamente tratada quando identificada.

Transplante Heptico
O transplante ortotpico do fgado, realizado entre dois indivduos diferentes de uma mesma espcie, a nica modalidade teraputica de benefcio comprovado nos quadros graves de falncia heptica aguda. Desenvolvido a quase trs dcadas, tal procedimento tem mostrado de forma consistente na literatura uma melhora substancial nas taxas de sobrevida destes pacientes, tanto a curto quanto a longo prazo82,83,84. Tamanho o sucesso do transplante nestas situaes que a adoo de uma poltica agressiva de listar e transplantar todos pacientes acometidos tem gerado preocupaes quanto ao uso indiscriminado e por vezes desnecessrio de um recurso valioso e escasso. O prprio

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procedimento no isento de riscos, com taxas de mortalidade em torno de 30%, e implica na imunossupresso vitalcia do receptor com todos os problemas associados. O grande desafio est, portanto, na identificao precoce dos casos com alto risco de morte e que mais se beneficiariam com a substituio do rgo nativo. Por conta disso, diversos centros de referncia desenvolveram critrios prognsticos baseados na reviso de centenas de casos indicando a cirurgia nas situaes em que a recuperao espontnea do rgo no provvel antes do bito do indivduo (conforme previamente exposto). Um outro ponto de igual importncia a indicao do transplante quando no proceder com a realizao do mesmo. Pacientes com dano cerebral irreversvel, evidenciado por hipertenso intracraniana intratvel (PIC>50 mmHg) ou presso de perfuso cerebral menor que 40 mmHg, no obtm grandes benefcios com o procedimento em termo de recuperao neurolgica. A presena de sepse no controlada, doena cardiopulmonar avanada, disfuno de mltiplos rgos e sistemas ou pancreatite hemorrgica tambm constituem contra-indicaes cirurgia j que a mortalidade de pacientes com falncia de 2 ou mais sistemas ou com escore superior a 60 no APACHE II ultrapassa 60% dos casos com a realizao do transplante85. Histria de alcoolismo ativo, uso indiscriminado de drogas ilcitas e tentativas reincidentes de suicdio com paracetamol apresentam dificuldades ticas quanto a deciso teraputica sem uma uniformidade de conduta adotada nos grandes centros de referncia. Em termos de evoluo ps-transplante, uma taxa mdia de sobrevida em torno de 65% relatada pela maioria dos grupos na literatura. No entento, diversos fatores como a condio prvia do paciente, qualidade do enxerto, critrios de transplante, etiologia primria e experincia do servio podem levar a variaes significativas nas estatsticas dos diferentes centros. Pacientes com doena de Wilson e necrose heptica induzida por paracetamol costumam apresentar as menores taxas de mortalidade aps 2 meses de procedimento enquanto que aqueles com histria de leso do fgado por outras drogas podem apresentar taxas de sobrevida to baixas quanto 12,5%55. O grau de encefalopatia tambm pode afetar negativamente o prognstico. Uma expectativa de sobrevivncia superior a 80% esperada no grau II contra apenas 56% no grau IV55. Outras alternativas cirrgicas propostas no manejo da sndrome so o transplante heptico auxiliar e o transplante heptico intervivos. A primeira opo visa essencialmente preservar o fgado nativo com implante de uma poro varivel de um enxerto ortotpico para restaurar a funo heptica e manter o indivduo vivo enquanto rgo do hospedeiro se recupera. O enxerto poderia, ento, ser removido no se fazendo necessrio a imunossupresso a longo prazo. Embora algumas sries pequenas tenham mostrado resultados encorajadores, principalmente em pacientes em que a presena de instabilidade hemodinmica impossibilitava a remoo do fgado nativo, o procedimento esbarra em uma srie de problemas tcnicos que dificultam o seu emprego disseminado. O transplante intervivos, por sua vez, foi proposto como alternativa para minimizar o nmero de bitos por falta de rgos, baseado na experincia com os pacientes em estgio terminal de doena do fgado. Tal opo tambm apresenta uma srie de problemas no s de ordem tcnico-operacional com de ordem tica j que a hepatectomia parcial no isenta de riscos para o doador (sangramento, infeco, etc...). A possibilidade de insuficincia heptica aguda do doador relatada nos casos de remoo exagerada de parnquima funcionante (uma massa mnima correspondente a 0,8% do peso do receptor necessria para garantir funcionalidade normal) ou afeco do parnquima remanescente por patologias virais, medicamentosas, isqumicas, etc...

Suporte Heptico Artificial

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Nos ltimos 10 anos, um grande interesse tem despontado no desenvolvimento e aperfeioamento de mecanismos artificiais capazes de prover as principais funes hepticas. Ensaios clnicos iniciais no conseguiram demonstrar benefcios, em termos de mortalidade, com a utilizao de sistemas extra-corpreos de remoo de toxinas (dilise com membrana de poliacrilonitrila, hemoperfuso com carvo ativado, exsanguineotransfuso e plasmafrese) sugerindo que as capacidades biotransformadoras e sinttico-metablicas do fgado tambm eram importantes no manejo da insuficincia aguda do rgo. Desde ento, dispositivos extra-corpreos que permitem o contato indireto do plasma dos pacientes com culturas de hepatciots vivos, via uma membrana plstica semipermevel, passaram a ser testados em modelos animais e de uma forma limitada em humanos86. Estes sistemas separam mecanicamente o plasma do sangue e o fazem circular por tubos capilares ocos entremeados numa matriz colagenosa contendo aproximadamente 5 bilhes de hepatcitos porcinos criopreservados (Demetriou87) ou de maneira inversa o fazem perfundir o espao extratubular de capilares preenchidos com hepatcitos humanos imortalizados de linhagem tumoral (Sussman88). Avaliaes preliminares demonstraram melhora no perfil hemodinmico e controle da PIC dos pacientes mas questes como risco de transmisso viral e contaminao bacteriana do circuito assim como a determinao do impacto na mortalidade ainda esto pendentes. De qualquer maneira, melhorias adicionais no desenho dos sistemas bioartificiais traz esperana de que uma ponte para o transplante seja criada ou mesmo que a regenerao espontnea do fgado seja realidade num futuro prximo. Algumas terapias de proteo e promoo da regenerao do tecido heptico em situaes de leso aguda foram estudadas ao longo dos anos. Diversos ensaios clnicos demonstraram que a utilizao de infuso combinada de glucagon e insulina, como fatores hepatotrpicos, no apresentava benefcio e estava associada a um aumento de morbidade por hipoglicemia89. De forma semelhante, corticoterapia em altas doses tambm se mostrou inefetiva estando associado a hiperglicemia, infeces fngicas e maior progresso para insuficincia heptica subfulminante90. Mais recentemente prostaglandinas, que apresentam efeitos citoprotetores conhecidos, tem sido testadas em modelos experimentais e ensaios clnicos controlados com resultados contraditrios. Em um dos estudos, a infuso contnua de prostaglandina E2 por 28 dias em pacientes com leso induzida por paracetamol estava associada a um maior fluxo sanguneo heptico com reduo da mortalidade mesmo nos casos de encefalopatia avanada91. Outros estudos, porm, no evidenciaram benefcio claro de forma que a utilizao rotineira deste composto no pode ser cientificamente recomendada92. Por fim, conclui-se que a falncia aguda do fgado representa o desequilbrio final da balana fatores de leso x fatores de proteo do tecido heptico podendo levar a quadros clnicos de extrema gravidade face importncia do rgo na regulao e promoo da homeostasia corprea. Tais situaes implicam em um manejo especializado nos ambientes de terapia intensiva com decises teraputicas difceis e cruciais ao longo de sua evoluo. A disponibilidade do transplante heptico considerada de fundamental importncia j que, habitualmente, uma parcela significativa desta populao ir morrer caso o procedimento no seja realizado em tempo hbil. A utilizao racional dos recursos com o emprego de medidas de benefcio comprovado, abolio de crenas de carter duvidoso e procura por novas solues aos diversos problemas so as principais normas cientficas a serem seguidas para que a plena recuperao da funcionalidade heptica se d da forma menos traumtica possvel aos pacientes.

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