Tuberculosis

V. Ausina Ruiz
La tuberculosis (TBC) no es an una afeccin derrotada. Aunque se trata de una enfermedad infecciosa controlable a nivel comunitario y curable de forma individual, dista mucho de estar erradicada. En la actualidad se considera, slo a ttulo orientativo, que al menos un tercio de la poblacin mundial, ms de 1.500 millones de individuos, estn infectados por el bacilo de la TBC y que cada ao continan apareciendo cerca de 10 millones de nuevos casos de enfermedad, estimndose en ms de 30 millones el nmero de enfermos tuberculosos. Se considera tambin que mueren cada ao por TBC ms de 3 millones de personas. La OMS ha calculado que, tanto por el crecimiento de las poblaciones como por la aplicacin insuficiente de los medios disponibles para el control de esta enfermedad, a finales del presente siglo habr ms enfermos tuberculosos que los que haba cuando se descubrieron los primeros frmacos antituberculosos. Por otro lado, la TBC es una de las enfermedades asociadas al SIDA ms importantes; las alteraciones inmunolgicas que acompaan a este sndrome facilitan las formas de TBC de reactivacin y la progresin rpida de infeccin a enfermedad. En el momento en el que se vislumbraba la posibilidad de erradicar la TBC en algunos pases industrializados a lo largo del prximo siglo, la aparicin del SIDA amenaza con interferir estas optimistas previsiones que la humanidad tard siglos en conseguir. Hoy en da se considera que mientras el SIDA no sea controlado, es poco probable que la TBC pueda ser eliminada. La TBC es una infeccin crnica producida fundamentalmente por Mycobacterium tuberculosis y, en muy raras ocasiones en la actualidad, por M. bovis. Se contagia casi siempre por inhalacin, en pocas ocasiones por ingestin y de forma excepcional por inoculacin cutnea. Desde la puerta de entrada habitual, que es el pulmn, se extiende de forma directa, por diseminacin broncgena, o es transportado por va linftica o hematgena por todo el organismo, donde produce lesiones destructivas en el momento de su diseminacin o, en virtud de su capacidad de persistencia intracelular, despus de largos perodos de latencia. La infeccin primaria (primoinfeccin tuberculosa) suele ser asintomtica, aunque en un porcentaje reducido de casos cursa con sntomas clnicos (TBC primaria). Si bien la primoinfeccin casi siempre cura, quedan focos distantes al inicial con bacilos vivos, capaces de producir, meses o aos ms tarde, enfermedad tuberculosa (TBC de reactivacin del adulto). Aunque en la mayora de los individuos la infeccin primaria no progresa, produce modificaciones inmunolgicas en el husped que modifican la respuesta a infecciones posteriores o a la reactivacin de la infeccin primaria y permiten identificar al infectado (prueba de la tuberculina). Etiologa. En la actualidad se consideran como agentes etiolgicos de la TBC humana: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum y el bacilo de Calmette y Gurin (BCG). Aunque algunos investigadores les han otorgado el estatus de especies independientes, con criterios taxonmicos rigurosos, M. bovis, M. africanum y algunas cepas aisladas de pacientes con TBC en el continente asitico deben considerarse como simples variedades de M. tuberculosis. M. tuberculosis es un bacilo de 1-4 por 0,3-0,6 m, inmvil y no esporulado. Como las restantes especies del gnero Mycobacterium posee una pared celular muy rica en lpidos (40% de su peso en seco total), lo cual reduce notablemente su permeabilidad y dificulta su tincin. Esta puede requerir el calentamiento de la clula hasta casi los 100 C para permitir que el colorante penetre en ella. Una vez conseguida la tincin, la decoloracin puede resultar igualmente difcil, incluso utilizando una solucin cido-alcohlica. Este es el fundamento de la tincin de Ziehl-Neelsen y de otras variantes de tincin con fluorocromos (auramina). Es un microrganismo aerobio estricto, cuyo desarrollo es ptimo a 35-37 C. Con fines de aislamiento se emplean sobre todo medios slidos a base de huevo coagulado, como el de Lwenstein-Jensen que es el ms universalmente utilizado, y los semisintticos con agar de Middlebrook y Cohn. Una atmsfera enriquecida con CO2 estimula su desarrollo. Su velocidad de crecimiento es mucho ms lenta que la de otras bacterias (su tiempo de divisin es de unas 18 h) tardando varias semanas en dar colonias visibles en medios convencionales. stas son bastante caractersticas, de color crema, rugosas (en coliflor) y de superficie seca. Las colonias aisladas se identifican por la produccin de niacina, por la reduccin de nitratos, por poseer una catalasa termolbil y ser resistentes a bajas concentraciones de hidrazida del cido tiofn-2-carboxlico (TCH). Actualmente existen sondas genticas que permiten una identificacin directa de las colonias aisladas. En la tabla 17.36 se sealan las principales diferencias entre las variantes de M. tuberculosis. Su lentitud de desarrollo en medios convencionales ha favorecido la introduccin en los laboratorios clnicos de sistemas de deteccin rpida del crecimiento (sistema BACTEC). En stos se utiliza un medio lquido semisinttico (7H12 de Middlebrook) que contiene cido palmtico marcado con 14C. El crecimiento de M. tuberculosis se comprueba al detectar, mediante un aparato adecuado, la aparicin de CO2 radiactivo en el frasco de cultivo. Esto ocurre en un perodo de tiempo muy inferior al necesario para visualizar la aparicin de colonias en los medios slidos. Adems de las caractersticas diferenciales con M. tuberculosis sealadas en la tabla 17.36, M. bovis es patgeno para el cobayo y tambin para el conejo. M. tuberculosis slo produce una enfermedad regresiva en este ltimo animal. En la mayora de los pases con condiciones sanitarias avanzadas, la TBC humana producida por M. bovis es escasa o casi inexistente. La pasteurizacin de la leche de vaca es un mtodo eficaz para la erradicacin de la TBC bovina en el hombre; su aplicacin y la eliminacin del ganado enfermo produjeron un descenso espectacular del nmero de infecciones por M. bovis. Por esta razn, en adelante nos referiremos especficamente a M. tuberculosis que es el agente etiolgico ms importante.

TABLA 17.36. Principales caractersticas diferenciales de las variedades de Mycobacterium tuberculosis

Microrganismos M. tuberculosis M. africanum M. bovis Variedades Humana clsica Asitica Africana I Africana II Bovina clsica BCG TCH R S S S S S Nitratasa + + + Tipo respiratorio A A M M M A Pirazinamida S S S S R R Cicloserina S S S S S R

TCH: hidrazida del cido tiofn-2-carboxlico; S: sensible; R: resistente; A: aerobio; M: microaerfilo.

Historia natural, epidemiolgica y patogenia. El principal reservorio de M. tuberculosis es el hombre enfermo. El bacilo se transmite por va area. Al toser o expectorar, los enfermos con TBC pulmonar activa producen aerosoles contaminantes. Las gotas de

secrecin, en el exterior, pierden una parte de su contenido acuoso por evaporacin y dejan un ncleo con uno o pocos bacilos que son los verdaderos vehculos de la transmisin; tienen 1-2 m de dimetro y se dispersan sin dificultad al quedar en suspensin en el aire. Los mecanismos de defensa del rbol respiratorio son incapaces de impedir que, cuando estos ncleos contaminantes son inhalados, lleguen hasta los alveolos pulmonares, donde los bacilos encuentran las condiciones adecuadas para multiplicarse. Una vez que M. tuberculosis llega al pulmn, es conducido por la corriente area hasta regiones subpulmonares, por lo general de los lbulos inferiores, que son los que proporcionalmente tienen ms ventilacin. El bacilo produce en los alveolos una inflamacin inespecfica, inicialmente mnima. Los macrfagos alveolares lo fagocitan y lo transportan a los ganglios hiliares. Los bacilos se multiplican en el interior de los macrfagos, destruyendo un gran nmero de ellos, y se liberan al medio extracelular del ganglio, desde donde pasan a la sangre venosa (bacteriemia) y se diseminan por todo el organismo. La posibilidad de que estas siembras asienten en un rgano u otro depende, en gran parte, de la tensin parcial de oxgeno que encuentren. Algunos rganos (mdula sea, hgado, bazo) son muy resistentes a la multiplicacin bacilar. En cambio, los bacilos que llegan a los vrtices del pulmn, parnquima renal, metfisis seas y corteza cerebral encuentran condiciones favorables para su crecimiento e invaden secundariamente los linfticos regionales antes de que el desarrollo de la inmunidad limite su multiplicacin. Esta primoinfeccin (lesiones pulmonares y diseminacin) suele ser asintomtica y se desarrolla en 3-10 semanas. Durante este perodo el organismo desarrolla las dos caractersticas de la infeccin tuberculosa: una hipersensibilizacin a las protenas del bacilo (viraje de la prueba de la tuberculina, que se hace positiva) y una respuesta inmunitaria mediada por clulas. Cuando sta aparece, se frena la diseminacin y los bacilos implantados en un rgano mueren o permanecen en estado de latencia en el interior de los macrfagos. Esta inmunidad suele ser suficiente para impedir el asentamiento y la multiplicacin de bacilos a partir de contagios posteriores y consigue aunque existen excepciones que sea poco frecuente una enfermedad tuberculosa provocada por una segunda infeccin (sobreinfeccin exgena). Con excepcin de los pacientes con SIDA, slo un pequeo nmero de individuos infectados suele desarrollar enfermedad tuberculosa como consecuencia de la primoinfeccin (TBC primaria). Aunque muchos bacilos de la infeccin inicial son destruidos, algunos quedan en estado de latencia en el interior de los macrfagos y son capaces de provocar, meses o aos despus de la infeccin, enfermedad clnica por exacerbacin endgena (TBC de reactivacin). As, una lesin primaria quiescente de pulmn, hueso, rin, etc. puede reactivarse y causar sntomas clnicos. Por eso, la TBC del adulto suele estar circunscrita a un rgano, por lo general el pulmn. La presencia de bacilos persistentes en el individuo infectado (prueba de la tuberculina positiva) indica un notable riesgo para el futuro. El riesgo de desarrollar una enfermedad tuberculosa clnica es mayor durante los primeros 5 aos despus de la primoinfeccin y depende, en parte, de una serie de factores genticos y de la historia previa de exposicin al bacilo que haya tenido la poblacin o grupo tnico al que pertenece el individuo infectado (resistencia natural a la enfermedad). Hay otros factores de riesgo mejor definidos, entre los que cabe destacar: desnutricin, enfermedades debilitantes, insuficiencia renal crnica, neoplasias, gastrectoma, diabetes, tratamientos prolongados con glucocorticoides u otros frmacos inmunodepresores, es decir, todas las situaciones que determinan una depresin transitoria o permanente de la inmunidad mediada por clulas. Entre stas destaca, de forma muy especial, el SIDA. La inmunodepresin causada por el HIV facilita el desarrollo de enfermedad tuberculosa por diferentes mecanismos: reactivaciones endgenas a partir de bacilos persistentes, progresin de infecciones recientes con desarrollo de formas clnicas de TBC ms agudas y atpicas, con frecuentes diseminaciones hematgenas que recuerdan las formas ms graves de TBC primaria de los nios, y reinfecciones exgenas en individuos previamente infectados que, al ocurrir en condiciones de dficit inmunitario, progresan a enfermedad. Anatoma patolgica. La llegada de M. tuberculosis a un rgano que cuenta ya con una sensibilizacin a sus antgenos determina una tendencia a la localizacin del proceso: el bacilo es envuelto rpidamente por linfocitos T sensibilizados y queda expuesto a diversas linfocinas que stos liberan; algunas linfocinas atraen, activan o retienen los monocitos y los transforman en macrfagos, tan activos que son capaces de fagocitar y destruir bacilos. Se forma as el denominado tubrculo de Kster, que, tpicamente, consta de un centro con cierto grado de necrosis caseosa y de una acumulacin de macrfagos activados, con una disposicin compacta similar a la de un epitelio, por lo cual se denominan clulas epitelioides. Una linfocina, el factor de fusin de los macrfagos, determina la fusin de unas cuantas de estas clulas, que aparecen como grandes clulas multinucleadas, las clulas de Langhans. Envolviendo las clulas epitelioides se dispone una corona de linfocitos sensibilizados que liberan sus linfocinas para continuar atrayendo y activando macrfagos. El tubrculo es una estructura defensiva muy eficaz, suficiente para limitar la infeccin y destruir todos, o casi todos los bacilos, en la mayora de los casos. No obstante, en algunos individuos la respuesta inmune se retrasa o es frenada por factores supresores y, en estos casos, el bacilo tuberculoso tiene tiempo de multiplicarse y conseguir una poblacin suficiente para requerir la concentracin de un nmero tan grande de clulas inflamatorias, mediadores y enzimas, que facilitan la produccin de la necrosis caseosa, con la que se tiende a localizar la infeccin. La aparicin de caseum marca el hecho ms significativo en el paso de infeccin a enfermedad. El caseum es material necrtico que el organismo humano tiende a eliminar licundolo; una vez lquido, el caseum se abre paso al exterior a travs de los conductos bronquiales y determina la aparicin de cavernas, la posibilidad de siembras broncgenas a otras partes de los dos pulmones y la transmisin de la infeccin, mediante la expectoracin hacia el exterior de un material purulento rico en bacilos. Todos estos hechos permiten explicar la tendencia destructiva y progresiva de la TBC, con coexistencia de brotes de actividad lesional en un punto del organismo, mientras que en otros los mecanismos defensivos locales controlan el proceso inflamatorio y se tiende a la cicatrizacin. En determinadas circunstancias de inmunodepresin, como sucede de hecho en el SIDA, la respuesta defensiva del organismo puede estar muy alterada y las lesiones histopatolgicas pueden mostrar patrones diferentes al sealado.

Formas clnicas
Primoinfeccin tuberculosa
La infeccin tuberculosa se localiza generalmente en los pulmones y se produce muchas veces sin dar signos o sntomas de enfermedad o en forma tan ligera que pasa inadvertida y slo es presumible por la positivacin de la reaccin tuberculnica. Sin embargo, en una proporcin variable de casos, segn los factores predisponentes enumerados y la masividad de la infeccin, se presentan las manifestaciones clinicorradiolgicas de la infeccin primaria con su tpico componente bipolar: parenquimatoso y ganglionar. El complejo primario se observa sobre todo y en Espaa casi exclusivamente en los nios. Se manifiesta como un sndrome infeccioso inespecfico, en general solapado, con fiebre, anorexia, adelgazamiento y sudacin. En ocasiones, la existencia de tos, disnea ligera o signos fsicos de afectacin pulmonar hacen sospechar el diagnstico de neumonitis inespecfica; la evolucin ms prolongada, la positividad de la reaccin tuberculnica o las caractersticas imgenes radiolgicas conducen al diagnstico. En esta forma clnica a menudo no se consigue el diagnstico bacteriolgico si no se recurre a la aspiracin gstrica en ayunas. El aspecto radiolgico tpico

consiste en una infiltracin perifrica con adenopata (fig. 17.23). El componente ganglionar hiliar o traqueobronquial puede ser, desde el principio o en el curso de la evolucin, predominante o el nico visible; adems de comprimir el bronquio, puede vaciarse en l o extenderse contralateralmente a otros ganglios. En general, la VSG est acelerada, pero este y otros cambios (leucocitosis, anemia) a menudo no son caractersticos o ni siquiera presentan variaciones en el curso de la enfermedad. En el adulto y adolescente el complejo primario descrito se presenta pocas veces y, cuando lo hace, el componente ganglionar es menos pronunciado o incluso invisible radiolgicamente, siendo por tanto difcil de distinguir de la TBC de reactivacin. Una notable excepcin la constituyen los pacientes HIV-positivos, en los que son frecuentes las adenopatas hiliares y mediastnicas. Con los tratamientos actuales estas lesiones evolucionan bien prcticamente siempre, a veces incluso sin tratamiento adecuado. Por lo general, la curacin es el resultado de la reabsorcin y/o calcificacin, lo que permite su reconocimiento posterior. Un porcentaje importante de los nios que no son tratados adecuadamente sufren reactivaciones en aos posteriores. En algunos casos, sobre todo en los nios ms pequeos, la evolucin de la TBC es progresiva y determina condensaciones segmentarias o lobulares ms extensas. Esto suele deberse a la obstruccin de los bronquios por los ganglios inflamados y a su frecuente fistulizacin a la luz bronquial, con la consiguiente aspiracin de material caseoso; esto determina una combinacin variable de imgenes atelectsicas y de siembras broncgenas caseosas, que se conoce, entre otros, con el nombre de epituberculosis. Es una complicacin benigna por lo que se refiere a la TBC, pero tiene el inconveniente de que con frecuencia produce estenosis bronquiales, bronquiectasias y otras secuelas, que pueden ser motivo de afecciones recurrentes posteriores, como sucede con el conocido sndrome del lbulo medio. En otros casos, cada vez ms frecuentes, la primoinfeccin tuberculosa se disemina y produce las siembras linfohematgenas posprimarias precoces, que comprenden desde las afectaciones de las serosas o de los ganglios linfticos hasta las diseminaciones miliares o las meningoencefalitis tuberculosas. Asociado a la primoinfeccin puede aparecer, coincidiendo con la conversin tuberculnica, un eritema nudoso.

Tuberculosis posprimarias
En sentido estricto, todas las formas clnicas de la TBC son posteriores a la primoinfeccin, pero como algunas revisten caractersticas especiales, se las separa en formas clnicas definidas.

Tuberculosis pulmonar de tipo adulto

La TBC pulmonar crnica de tipo adulto es la forma ms prevalente de la enfermedad. Con gran frecuencia se traduce por un infiltrado pulmonar y se debe a una reactivacin de la forma hematgena producida en el perodo primario. Se localiza sobre todo en los segmentos posteriores de los lbulos superiores; en los inmunodeprimidos pueden ser, con relativa frecuencia, basal. Tiene una gran tendencia a la ulceracin y a la produccin de siembras broncgenas. En la actualidad, en Espaa es ms frecuente en el sexo masculino (3:1) y afecta tanto a jvenes como a ancianos. Los sntomas que llevan al paciente a consultar al mdico pueden ser muy diversos, predominando los respiratorios (tos, expectoracin y, sobre todo, hemoptisis). Muchas veces hay fiebre o febrcula y sndrome txico, aunque ambos pueden estar ausentes. Con frecuencia el diagnstico se efecta en el curso de una revisin sistemtica sin que el paciente haya presentado sntomas que llamaran su atencin. La imagen radiolgica es tpica: infiltrado infraclavicular ms o menos extenso con broncograma areo y tendencia a la ulceracin (fig. 17.24). Cuando la ulceracin es la lesin ms manifiesta se habla de caverna tuberculosa. En un tercio de los casos, al diagnosticar esta forma de TBC ya se encuentran siembras broncgenas ms o menos diseminadas, acinosonodulares, que a veces confluyen dando imgenes bronconeumnicas. En otras ocasiones, mucho ms raras, pueden producirse siembras hematgenas. La baciloscopia y el cultivo de esputo, del aspirado bronquial o gstrico obtenido en ayunas son, casi siempre, positivos. La tendencia evolutiva de la TBC de reactivacin del adulto es hacia la fibrosis como forma de limitacin y curacin de la infeccin. Las lesiones fibrosas determinan una serie de modificaciones anatmicas, como reducciones de segmentos y lbulos pulmonares con insuflacin de otras zonas paralelas y retracciones de los hilios pulmonares hacia arriba y del mediastino hacia el sitio afecto. Si las lesiones son generalizadas puede instaurarse una insuficiencia respiratoria progresiva. En los enfermos afectos de esta forma clnica desaparecen los sntomas de tipo infeccioso (fiebre, sndrome txico), pero puede constituirse un foco de diseminacin importante. Los hallazgos radiolgicos son bastante uniformes; hay signos de fibrosis con imgenes lineales de lmites netos, a veces calcificadas, que se dirigen hacia los hilios, los cuales aparecen retrados hacia arriba, con prdidas de volumen en unas zonas, compensadas por insuflaciones en otras. Las ulceraciones entre estas lesiones a veces son evidentes, y en otras, en cambio, son difciles de descubrir, requirindose en estos casos la proyeccin en lordosis o la planigrafa. Una forma de TBC pulmonar, poco frecuente en la actualidad, es el tuberculoma. Aparece como una sombra redondeada de bordes lisos y 1-3 cm de dimetro, cuyo tamao permanece constante o crece muy lentamente. Puede distinguirse de la neoplasia si contiene zonas calcificadas concntricas o en grumo o lesiones satlites. A veces presenta una claridad interna.

Pleuritis tuberculosa
Es una complicacin frecuente de la TBC primaria en nios mayores, adolescentes y adultos jvenes, aunque puede presentarse a cualquier edad. Suele deberse a la progresin directa de un foco tuberculoso subpleural, pero tambin puede ser secundaria a una siembra hematgena, lo que explica las pleuresas contralaterales al complejo primario y las bilaterales. La pleuritis tuberculosa primaria puede presentarse de forma muy aguda, con dolor en punta de costado intenso, disnea y fiebre, cuadro que recuerda el de una neumona aguda. A veces tiene un comienzo ms solapado, con un sndrome txico y/o febricular que predomina sobre los sntomas respiratorios, los cuales, como la disnea de esfuerzo, aparecen ms tarde. En los casos de evolucin aguda, en la exploracin suelen auscultarse roces pleurales, expresin de la inflamacin fibrinosa, que desaparecen cuando el contenido lquido del derrame es mayor. En este caso se aprecia una disminucin de la movilidad costal del lado afecto y del murmullo vesicular y vibraciones vocales, soplo pleural y desviacin mediastnica segn la intensidad del derrame. La exploracin radiolgica, que debe intentar practicarse antes de realizar la paracentesis, revelar, en la mayora de casos, la presencia del derrame. En ocasiones, se requieren posiciones en decbito lateral para asegurar la existencia del derrame (p. ej., cuando ste es subpulmonar o slo est ocupado el seno costodiafragmtico). La toracocentesis es la exploracin fundamental en esta entidad. Se realiza mediante la tcnica habitual y con aguja no demasiado gruesa, impidiendo la entrada de aire y colocando el lquido extrado en un tubo estril con un anticoagulante adecuado. El lquido suele ser de un color pajizo, casi nunca hemorrgico. El anlisis bioqumico muestra que se trata de un exudado, aunque no siempre presenta todas las caractersticas propias de ste. La citologa suele revelar un predominio de linfocitos; si inicialmente predominan los polimorfonucleares, debe seguirse el cuadro con toda atencin, porque puede indicar que se trata de otra etiologa o de la evolucin hacia un empiema. Si el derrame no produce desviacin mediastnica ni manifestaciones de dificultad respiratoria, la puncin ha de ser slo exploradora; en caso contrario, tiene que ser evacuadora, aunque no deben vaciarse de una sola vez ms de 1.000 Ml ni una cantidad que impida la prctica posterior de una biopsia pleural. En el derrame tuberculoso que no ha evolucionado hacia empiema, no hay que realizar un drenaje pleural continuo. Si no se encuentran bacilos cido-alcoholresistentes en el lquido pleural en el momento de realizar la primera paracentesis, debe practicarse una biopsia pleural; el estudio histopatolgico y microbiolgico de esta muestra puede

conducir al diagnstico. La adenosindesaminasa (ADA), una enzima derivada del metabolismo de las purinas que aumenta cuando existe una gran actividad linfocitaria, suele estar elevada (por encima de 43 U/L). Con el tratamiento mdico actual, la evolucin suele ser buena y son infrecuentes las adherencias o calcificaciones que impiden una correcta dinmica pulmonar. La fisioterapia puede ayudar a lograr este objetivo.

Tuberculosis miliar
Es una de las manifestaciones ms graves de las diseminaciones hematgenas posprimarias, precoces o tardas. Bastante frecuente, muy temida e indefectiblemente mortal antes de la introduccin de los frmacos antituberculosos, en la actualidad se observa con menor frecuencia y ha pasado de ser una enfermedad predominante de los nios a afectar con la misma frecuencia a los adultos y especialmente a los infectados por el HIV. Es curioso que una invasin tan masiva pueda producir un cuadro clnico tan variable. El sntoma ms frecuente es la fiebre; de hecho, la TBC miliar debe tenerse siempre presente en el sndrome de fiebre de origen desconocido. La diseminacin puede expresarse clnicamente slo en los pulmones o slo en las meninges, pero es frecuente que las manifestaciones aparezcan en ambos sitios. Despus de unos prdromos solapados y poco definidos, con fiebre, sudacin, anorexia, palidez y astenia, el estado general del paciente se agrava y a menudo aparecen hipertermia, polipnea y, a veces, hepatomegalia y/o esplenomegalia. Las enzimas hepticas de colestasis y, moderadamente, las de citlisis suelen estar elevadas. El enfermo suele ser atendido por el mdico por un sndrome febril prolongado, con escasos signos de localizacin o ausencia de stos. La exploracin fsica del aparato respiratorio puede ser normal, incluso durante un perodo prolongado, si bien en general en la primera o la segunda semana aparece la imagen tpica de TBC miliar, que consiste en una fina granulacin (granulia) distribuida por todo el parnquima pulmonar con predominio basal (fig. 17.25). A medida que evoluciona la enfermedad, los grnulos adoptan forma ovoide y aumentan de tamao. Puede aparecer una pleuritis, a veces bilateral. Si adems del cuadro pulmonar hay afectacin menngea, el diagnstico es ms fcil. Si el cuadro clnico es tpico, el diagnstico suele ser relativamente fcil, pero puede suceder que no exista sndrome menngeo, que la radiografa de trax sea normal y que las imgenes aparezcan tardamente o sean atpicas. Dada la gravedad del cuadro, siempre se debe intentar el diagnstico etiolgico estudiando muestras de esputo, broncoaspirado (BAS), lavado broncoalveolar (LBA), aspirado gstrico o LCR (incluso con escasa o casi nula sintomatologa de irritacin menngea). El estudio histolgico y microbiolgico de biopsias (hgado, mdula sea) puede constituir la clave diagnstica. Las nuevas tcnicas de hemocultivo (lisis-centrifugacin, radiomtricas) permiten aislar el microrganismo de la sangre en un nmero importante de casos, especialmente en pacientes HIV-positivos. Otro hallazgo caracterstico, aunque no patognomnico ni frecuente, lo constituye la presencia de tubrculos coroideos. La prueba de la tuberculina suele ser negativa en ms de la mitad de los casos.

Meningitis tuberculosa
Es la forma ms grave de TBC y se asocia a una mortalidad elevada, incluso en la actualidad. Se la sigue observando con cierta frecuencia en edades extremas de la vida y en pacientes HIV-positivos. Clsicamente forma parte de las diseminaciones hematgenas posprimarias precoces de la TBC, acompandose, en ms de la mitad de los casos, de una siembra miliar concomitante; sin embargo, tambin puede generarse a partir de un tuberculoma intracerebral que fistulice en el LCR o, como en la TBC miliar, deberse al vaciamiento de un pequeo foco tuberculoso en un vaso venoso en cualquier momento de la evolucin de la enfermedad. El cuadro clnico slo es muy caracterstico en etapas finales. Los sntomas iniciales suelen ser insidiosos o inespecficos, lo que explica que el diagnstico sea con frecuencia tardo. Puede haber un perodo de varios das o semanas con decaimiento, apata, cefalea, cambios de personalidad y signos leves de irritabilidad menngea, acompaados de fiebre. Ms tarde, la fiebre es ms elevada y aparecen signos menngeos, cefalea intensa, vmitos explosivos, alteraciones del sensorio o convulsiones, indicadores todos ellos del inicio de hipertensin intracraneal. A continuacin, aparecen rpidamente parlisis de los pares craneales y un estado confusional progresivo, con graves alteraciones de la conciencia, delirio, estupor, coma y muerte. La exploracin fsica inicial es poco orientadora. Sin embargo, pronto aparecen signos de irritacin menngea. A menudo hay otras manifestaciones de TBC, en el pulmn, en los ganglios linfticos o en el fondo del ojo. La oportunidad de establecer el diagnstico depende de la puncin, que debe efectuarse con todas las precauciones debidas cuando se sospecha la existencia de hipertensin intracraneal. El LCR fluye hipertenso y, en los casos tpicos, aparece de color claro o con un discreto tinte xantocrmico. Su anlisis demuestra un aumento de las protenas por encima de 0,60 mg/dL y de las clulas, con frecuente predominio de los polimorfonucleares en las primeras etapas y de los linfocitos posteriormente, en tanto que la glucosa suele estar por debajo de 0,50 mg/dL y los cloruros por debajo de los 100 mEq/L. La tomografa computarizada (TC) muestra con frecuencia dilatacin de las cavidades ventriculares (hidrocefalia) y lesiones focales o engrosamientos menngeos. El diagnstico diferencial debe establecerse con las meningitis de lquido claro, incluyendo las vricas, las fngicas y, ms raras veces, con la carcinomatosis menngea. La positividad de la reaccin de Mantoux es en ocasiones orientadora, pero sta tambin puede ser negativa. La tincin de Ziehl-Neelsen pocas veces es positiva y el cultivo tiene gran valor diagnstico retrospectivo. El pronstico depende bsicamente de la precocidad del tratamiento, que debe instaurarse sin necesidad de esperar todos los elementos de juicio. A pesar de la eficacia del tratamiento instaurado precozmente, la mortalidad suele oscilar entre el 15 y el 50%, segn datos publicados en diferentes pases. Adems, una proporcin importante de enfermos que curan lo hacen con secuelas, como consecuencia de las arteritis tuberculosas y de la obstruccin del flujo del LCR y su bloqueo, a expensas de los espesos exudados gelatinosos de la base del encfalo. Los factores que se han relacionado significativamente con mal pronstico son: iniciacin tarda del tratamiento, protenas en el LCR superiores a 300 mg/dL y edad avanzada. Los glucocorticoides, asociados a la moderna quimioterapia antituberculosa, reducen el edema cerebral y los exudados inflamatorios, contribuyendo a prevenir el bloqueo cerebrospinal y las secuelas neurolgicas.

Adenitis tuberculosa
Durante muchos aos, antes de generalizarse la pasteurizacin de la leche de vaca, esta infeccin era causada por M. bovis, que produca un foco primario amigdalino con su correspondiente adenopata en los ganglios regionales. Actualmente, la mayora de las adenitis tuberculosas son una manifestacin posprimaria de la infeccin por M. tuberculosis, ya sea por diseminacin linftica o hematgena. Habitualmente los enfermos no tienen enfermedad predisponente alguna, excepto los infectados por el HIV. El cuadro clnico es bastante anodino. Consiste en la aparicin, generalmente en la regin cervical, de uno o ms ganglios, con escasos o ningn sntoma general o local. Sin embargo, tarde o temprano, aparece fiebre o alguna manifestacin inflamatoria cutnea. El cuadro puede permanecer indolente durante semanas, meses e incluso aos. En un momento dado la afeccin se hace ms agresiva y los sntomas inflamatorios, consistentes en calor local, rubor y dolor, son ms manifiestos y progresivos. A partir de este momento, la fistulizacin ganglionar se produce con rapidez. El proceso no tratado suele seguir un curso crnico, unas veces trpido y otras tormentoso, consistente en el vaciamiento intermitente de pus caseoso, cicatrizacin incompleta, nuevas fistulizaciones y finalmente constitucin de cicatrices antiestticas. La prueba de la tuberculina es francamente positiva; puede ser negativa en pacientes infectados por el HIV.

El diagnstico se efecta a partir del anlisis microbiolgico del pus aspirado o que mana a travs de la fstula. Si es necesario hay que efectuar biopsia de la adenopata y practicar cultivo. La biopsia, naturalmente, tambin es sugestiva de TBC desde el punto de vista anatomopatolgico. Existe una forma de TBC ganglionar ms generalizada que afecta mltiples ganglios de diversas regiones; a veces cursa con sndromes febril y txico intensos, correspondientes a una diseminacin hematgena. Es una forma de TBC frecuente en pacientes HIV-positivos. La adenitis tuberculosa es la nica forma clnica que no tiene una respuesta uniformemente favorable frente a la quimioterapia, ya que, adems de tender a regresiones muy lentas, en ocasiones durante el tratamiento reaparecen, por razones desconocidas, nuevos ganglios o nuevas fistulizaciones que, en general, no representan fracasos bacteriolgicos, sino ms bien una evolucin atpica de las lesiones patolgicas. La forma localizada, por lo comn cervical o supraclavicular, puede requerir, adems del tratamiento mdico, el vaciamiento por aspiracin, incluso repetido. No debe practicase una extirpacin quirrgica precoz, ya que la fistulizacin y las recidivas son frecuentes con este procedimiento, que debe reservarse para los casos rebeldes.

Tuberculosis osteoarticular
La TBC osteoarticular se produce fundamentalmente por va hematgena. Ha pasado de ser una enfermedad de los nios y adultos jvenes a predominar en la edad adulta. En casi la mitad de los casos coincide con focos tuberculosos activos pulmonares o extrapulmonares y pocas veces se presenta en ms de una localizacin esqueltica. La enfermedad es, en general, una combinacin de osteomielitis y artritis, con predominio de esta ltima. Las principales articulaciones afectas son las coxofemorales, las rodillas, las sacroilacas, los tobillos, las muecas y los codos. El cuadro clnico es bastante inespecfico: dolor que cede con el reposo e impotencia funcional de la articulacin, generalmente acompaados de manifestaciones locales de inflamacin. No es raro que el sntoma inicial sea la aparicin de un absceso fro en una localizacin dependiente de la lesin osteoarticular. El diagnstico clnico suele ser tardo y se basa en la biopsia quirrgica de la sinovial o en el cultivo del lquido sinovial extrado por puncin articular. La gammagrafa sea es inespecfica, pero orienta hacia la afectacin osteoarticular. La localizacin ms grave es la de la columna vertebral, que se conoce con el nombre de mal de Pott. Se manifiesta clnicamente por un dolor en la regin lumbar alta o dorsal baja y, con menor frecuencia, en otras regiones. Cursa con defensa y rigidez musculares que dificultan los movimientos. A veces no hay fiebre, pero el enfermo presenta un dolor selectivo en la vrtebra afecta que no calma con el reposo. Los signos radiolgicos son tardos. A menudo, el proceso se inicia en el cuerpo vertebral adyacente al disco intervertebral, observndose al principio un estrechamiento de ste y luego destruccin de las carillas seas de los cuerpos vertebrales. Suele presentarse un absceso osifluyente, visible en la radiografa en forma de huso unilateral o bilateral, que puede descender desde la regin lumbar y buscar una salida hacia la regin inguinal. Si el diagnstico es tardo, puede completarse la destruccin vertebral y producirse un colapso con cifosis angular e, incluso, parapleja u otra afeccin neurolgica. La osteomielitis tuberculosa es ms rara que la artritis y tiene un curso insidioso. La TBC de los huesos cortos de las extremidades produce una expansin de la mdula, junto con destruccin del hueso (espina ventosa). La mayora de los casos curan con tratamiento mdico y eliminacin del peso sobre la articulacin correspondiente. Sin embargo, en ocasiones, si el proceso est avanzado o no responde, se requieren el drenaje del absceso, la extirpacin quirrgica del foco o, incluso, la provocacin de una anquilosis de la articulacin. En la espondilitis, adems del tratamiento mdico, es necesario reposo en cama 1 o 2 meses y, en caso de falta de respuesta o existencia de una alteracin neurolgica progresiva o grave, recurrir a la intervencin. En general, los corss de yeso u ortopdicos slo estn indicados si se practica ciruga o en las primeras semanas de la deambulacin.

Tuberculosis genitourinaria
La TBC genitourinaria es la forma ms tarda de presentacin y suele aparecer al cabo de 20-30 aos de la primoinfeccin. El paciente suele referir slo molestias locales, disuria, polaquiuria, tenesmo y urgencia vesical. Estos sntomas y la aparicin de una piuria sin grmenes convencionales o de una hematuria con nula o ligera proteinuria orientan el diagnstico. La pielografa descendente demostrar, prcticamente siempre, la presencia de imgenes tpicas de TBC renal, que pueden ser unilaterales o bilaterales. La necrosis papilar es el proceso bsico de la enfermedad; hay dilatacin calicial y, ms tarde, formacin de verdaderas cavidades limitadas por lneas irregulares con una apariencia apolillada y borrosa. Pueden desarrollarse deformaciones cicatrizales y amputaciones de los clices, as como dilataciones y estrechamiento de la pared. En fases avanzadas la radiografa simple puede mostrar calcificaciones. La tincin adecuada y el cultivo de la orina en medio especfico, preferentemente matinal y repetidas veces si es necesario, permiten establecer el diagnstico. La TBC renal se sobreinfecta con facilidad, lo que dificulta an ms el diagnstico y favorece tambin la litiasis renal. Con el tratamiento mdico, la TBC renal se cura y, en general, se normaliza la pielografa. Pocas veces es necesario recurrir a la nefrectoma (rin excluido, retrado y calcificado: rin mastic) o a la ciruga reparadora (p. ej., obstruccin de las vas). Al finalizar el tratamiento es prudente efectuar una nueva pielografa. La TBC genital femenina afecta en primer lugar a los anejos por va hemtica, desde donde se extiende al endometrio. El diagnstico precoz es difcil porque los sntomas son poco caractersticos: alteraciones de la menstruacin, dolor abdominal bajo, febrcula o fiebre. Si afecta las trompas, puede causar esterilidad o embarazo ectpico. Los hallazgos radiolgicos por histerosalpingografa son bastante caractersticos, pero en general se detectan al realizar un estudio de esterilidad y denotan una infeccin pasada.

Tuberculosis de las suprarrenales

Slo se manifiesta clnicamente cuando hay destruccin global de las glndulas y puede coincidir con TBC renal. Determina la aparicin de signos de insuficiencia suprarrenal crnica o enfermedad de Addison.

Tuberculosis intestinal
Puede producirse en los casos de TBC pulmonar en los que se eliminan abundantes bacilos y, con menor frecuencia, por ingesta de leche contaminada por M. bovis o por diseminacin hematgena. A veces coexiste con TBC peritoneal. Se localiza preferentemente en el leon terminal causando dolor, diarrea, distensin, oclusin intestinal y, en ocasiones, sntomas sistmicos (febrcula, adelgazamiento). En la radiografa inicialmente se observa irritabilidad de los segmentos afectos, que causa un rpido vaciamiento, y el leon se llena de contraste con dificultad; ms tarde hay ulceraciones y engrosamiento de los pliegues de la mucosa y rigidez en anillo. La diferenciacin radiolgica con la iletis regional es difcil, aunque en sta el estrechamiento es ms uniforme y las lesiones en el ciego son mnimas o nulas. En ausencia de otro foco tuberculoso el diagnstico es anatomopatolgico o microbiolgico y se efecta mediante biopsia, al intervenir a un enfermo afecto de presunta apendicitis, tumor abdominal u oclusin. La TBC puede localizarse tambin en la regin anal y provocar lceras, abscesos y fstulas perianales. Si el diagnstico se efecta antes de la intervencin, el tratamiento es, en principio, exclusivamente mdico.

Tuberculosis peritoneal
La peritonitis tuberculosa, difusa o localizada, sola o asociada a otras localizaciones, es actualmente bastante rara y se observa sobre todo en adultos jvenes. Puede evolucionar como una ascitis libre o tabicada, en cuyo caso el diagnstico es a veces posquirrgico.

Tuberculosis pericrdica

El pericardio puede afectarse por contigidad, en general secundariamente a una pleuritis, por un ganglio mediastnico o por va hematgena, solo o junto con otras serosas. La afectacin pericrdica puede limitarse a una alteracin serofibrinosa, con dolor, roces y cambios electrocardiogrficos, o bien llegar a producir un taponamiento cardaco por pericarditis constrictiva. Es importante establecer el diagnstico etiolgico mediante la bsqueda de otros focos tuberculosos o el estudio microbiolgico del exudado o de una biopsia obtenida por toracotoma.

Otras formas de tuberculosis extrapulmonar

Existen otras localizaciones de la TBC, no mencionadas en este captulo, que son mucho menos frecuentes. Entre ellas se incluyen: formas cutneas, oculares (iridociclitis), lceras de la lengua, laringitis, TBC bronquiales, amigdalares, de la mama, de los tejidos subcutneos, TBC gstrica, tica, y otras. En la mayora de estas formas el diagnstico puede establecerse fcilmente con la biopsia o el cultivo de las secreciones o exudados de los rganos implicados. Sin embargo, debido a que estas localizaciones son mucho menos frecuentes, y dado que los especialistas respectivos rara vez piensan en la TBC como causa posible del cuadro clnico, el diagnstico con frecuencia se retarda considerablemente. Diagnstico de la infeccin tuberculosa. Prueba de la tuberculina.Esta reaccin consiste en poner en contacto al individuo en estudio con un extracto de bacilo tuberculoso (tuberculina), con la finalidad de detectar su sensibilizacin a la infeccin tuberculosa. A lo largo del tiempo se han empleado numerosas tuberculinas. Actualmente, todas las que se utilizan son de tipo PPD (derivado proteico purificado), pero difieren cuantitativa y cualitativamente entre s. En Espaa se recomienda emplear la tuberculina PPD RT23 con Tween 80, a dosis de 2 UT por 0,1 mL, que es la bioequivalente a la dosis recomendada (5 UT) de la tuberculina patrn internacional, la PPD-S. La prueba tuberculnica se realiza segn la tcnica de Mantoux, mediante la inyeccin intradrmica en la cara ventral del antebrazo de una cantidad constante de lquido diluyente (0,1 mL) con la dosis correspondiente de tuberculina. Si la tcnica es correcta, aparecer en el sitio de la inyeccin una ppula que desaparece en pocos minutos. La sensibilizacin del individuo se manifiesta por una reaccin de inmunidad celular, que produce una zona de induracin en el sitio de la inyeccin, que ha de comprobarse a las 48 h. La reaccin tuberculnica pretende clasificar los individuos en infectados o no por M. tuberculosis. En Espaa se consideran reactores positivos los que presentan induraciones de 5 mm o ms. En los vacunados con BCG, el lmite de positividad se ha establecido en 15 mm. Se consideran signos seguros de infeccin por el bacilo de Koch la presencia de vesiculacin o necrosis en la zona inflamada o bien que su tamao supere los 15 mm. En los individuos infectados por el HIV, cualquier grado de induracin tiene valor diagnstico. La reaccin tuberculnica se utiliza para el diagnstico de la infeccin y como ayuda diagnstica de enfermedad tuberculosa. Diferentes circunstancias, adems de los defectos tcnicos de administracin, pueden ser responsables de falsos negativos: TBC agudas graves, individuos infectados por el HIV, otras infecciones vricas o bacterianas, vacunacin reciente con virus vivos, pacientes que reciben glucocorticoides y otros frmacos inmunodepresores, sarcoidosis, neoplasias linfoproliferativas, edades extremas, desnutricin y otras enfermedades anergizantes. Si bien la prctica repetida de la reaccin de Mantoux no induce sensibilidad, a veces presenta el grave inconveniente del denominado efecto de empuje (booster effect), que consiste en lo siguiente. Algunos individuos poseen, desde tiempo atrs, una sensibilidad tuberculnica causada por la infeccin (M. tuberculosis o una micobacteria ambiental) o por una antigua vacunacin con BCG. Estos individuos, que con el transcurso del tiempo tienen disminuida la capacidad de respuesta a la tuberculina (efecto debilitador, waning effect), pueden tener un resultado negativo en la prueba de la tuberculina. Una nueva prueba, repetida despus de 7 das de la primera, puede detectar la capacidad de respuesta, que fue estimulada por la prueba anterior, y el resultado de esta segunda prueba ser positivo. Este fenmeno se ha observado en todas las edades, aunque es ms frecuente a medida que aumenta la edad de los individuos. Es motivo de importantes distorsiones en el clculo de la incidencia de la infeccin, ya que se puede interpretar como conversores de la reaccin tuberculnica a individuos que no han estado infectados por el bacilo de la TBC. Cuando se practican reacciones tuberculnicas repetidas que pueden provocar, a causa del booster effect, un incremento de la reactividad de la prueba, slo deben atribuirse a infeccin por M. tuberculosis las reacciones de 18 mm o ms y que hayan sufrido un incremento mnimo de 12 mm en el dimetro de la induracin de la segunda prueba de Mantoux respecto a la primera. Diagnstico microbiolgico. Para el diagnstico directo de la TBC se sigue el mismo procedimiento que el de otras infecciones bacterianas: examen directo, cultivo e identificacin. Sin embargo, merecen considerarse algunas particularidades tcnicas. stas se deben, por un lado, al elevado contenido lipdico de la pared celular de M. tuberculosis, que exige tinciones especficas para su visualizacin y, por otro, a que el crecimiento de M. tuberculosis es lento (semanas) y cuando se pretende aislarlo de productos como el esputo o la orina, donde existen bacterias contaminantes de crecimiento rpido (horas), stas deben eliminarse para que su sobrecrecimiento no impida la recuperacin de las micobacterias por cultivo. El examen directo para la visualizacin de micobacterias en los productos patolgicos se efecta segn la tcnica de Ziehl-Neelsen; tambin pueden utilizarse colorantes fluorescentes, como la auramina, que facilitan el examen directo al poder efectuarse con menores aumentos, abarcando mayor superficie de campo observado y ser, por tanto, suficiente un menor tiempo de observacin. La deteccin de bacilos cido-alcohol-resistentes en un examen microscpico slo proporciona un dato diagnstico de presuncin, ya que la cidoalcohol-resistencia no es especfica de M. tuberculosis. La no observacin de bacilos cido-alcohol-resistentes tampoco descarta el diagnstico de TBC, puesto que la sensibilidad de la tcnica es limitada. Como la eliminacin de M. tuberculosis, incluso en lesiones exudativas, es discontinua, se recomienda estudiar un mnimo de 3 muestras seriadas de esputo u orina, recogidas por la maana al despertar en das consecutivos. Hay que sealar, en funcin de lo indicado anteriormente, que los productos para cultivo pueden dividirse en dos grupos: a) los que provienen de territorios estriles, como el LCR o una biopsia (ganglionar, heptica, etc.), que pueden sembrarse directamente en los medios de cultivo, y b) los que proceden o atraviesan territorios con flora comensal, como el esputo o la orina, en los que previamente hay que descontaminar la muestra de esta flora acompaante. La descontaminacin puede llevarse a cabo sometiendo las muestras clnicas a tratamientos con diferentes sustancias como el hidrxido sdico o el fosfato trisdico, asociados a fluidificantes (agentes mucolticos tipo N-acetilcistena o similares), que cuando se mezclan durante perodos concretos de tiempo con el material clnico, destruyen la flora contaminante sin afectar en exceso la viabilidad de las micobacterias. Existen, fundamentalmente, dos tcnicas de cultivo: una que utiliza medios de cultivo slidos adecuados para el desarrollo de las micobacterias, como el clsico de Lwenstein-Jensen o los semisintticos con agar tipo 7H10 de Middlebrook, y otra que emplea medios lquidos, como el 7H12 de Middlebrook, en frascos cerrados que incorporan una sustancia, generalmente un cido graso como el cido palmtico, marcada con carbono radiactivo (14C). El crecimiento de las micobacterias se comprueba en este ltimo caso al detectar, mediante un aparato adecuado, la aparicin de CO2 radiactivo en el frasco de cultivo (sistema BACTEC). Esto se produce en un perodo

de tiempo muy inferior al necesario para visualizar la aparicin de colonias en el medio de Lwenstein. Las colonias aisladas deben ser identificadas segn la metodologa descrita. Actualmente se dispone tambin de tcnicas adecuadas (lisis-centrifugacin, radiomtricas) para el aislamiento de micobacterias de la sangre. Estas tcnicas son tiles, sobre todo, en el diagnstico de formas diseminadas de TBC en pacientes HIV-positivos. Superados los problemas tcnicos iniciales, se espera que, en un futuro prximo, el diagnstico de la TBC mediante tcnicas de ampliacin enzimtica del DNA se convierta en un procedimiento rpido y seguro de diagnstico de las formas de TBC ms difciles de diagnosticar por tcnicas convencionales. A pesar de los indudables progresos realizados en este campo, no se dispone an de una tcnica serolgica suficientemente sensible y especfica para poder aplicarla en el diagnstico clnico de la enfermedad tuberculosa. Tratamiento de la tuberculosis. Bases microbiolgicas. El tratamiento de la TBC, cualesquiera que sean su localizacin y gravedad, tiene como objetivo destruir todos los bacilos existentes en el organismo enfermo y conseguir la curacin de la enfermedad para toda la vida del paciente. El riesgo mayor del tratamiento es provocar una resistencia adquirida a los frmacos que se estn administrando. Si se quieren conseguir con xito estos objetivos, es necesario cumplir estrictamente los principios rectores de la quimioterapia antituberculosa, que son los siguientes: 1. Uso simultneo de diversos frmacos. En la fase inicial o intensiva del tratamiento se han de usar tres o cuatro frmacos, para impedir la seleccin de mutantes resistentes que existen entre los bacilos que alberga el organismo enfermo. Hay tres tipos de resistencias del bacilo tuberculoso a los antimicrobianos: La resistencia natural es la que se presenta sin que la cepa bacteriana haya estado expuesta a la accin de un frmaco. Se debe a una mutacin cromosmica, cuya aparicin se produce al azar y est relacionada con la densidad de la poblacin bacilar inicial; si sta es muy elevada, pueden existir microrganismos resistentes a dos frmacos de forma simultnea, pero matemticamente es imposible que existan, considerando el nmero de bacilos que puede albergar el organismo humano, bacilos simultneamente resistentes a tres frmacos. La resistencia adquirida o secundaria se debe a la incorrecta administracin de la quimioterapia. Cuando se indica un tratamiento con un solo frmaco o asociaciones de dos frmacos a un paciente que tiene resistencia a uno de ellos, se seleccionan los bacilos resistentes por mutacin espontnea y pasan a constituir una nueva poblacin bacilar, ahora resistente a los dos frmacos administrados. Este tipo de resistencia es cromosmico, definitivo e irreversible y, por lo tanto, cualquier frmaco que se haya administrado incorrectamente queda invalidado para siempre. Para evitar la resistencia secundaria, es necesario asegurar siempre el uso de una correcta asociacin de frmacos que no se hayan empleado anteriormente o que, si se utilizaron, haya sido en asociaciones correctas. La resistencia primaria o inicial se presenta en los pacientes que se han contagiado a partir de enfermos que tenan bacilos con resistencias adquiridas. Recientemente se han descrito en EE.UU. epidemias de TBC multirresistente de extraordinaria gravedad en pacientes con SIDA. Una vez conseguida, con la asociacin de tres o cuatro frmacos, la reduccin del mayor nmero de bacilos posible, se puede continuar slo con dos frmacos (fase de consolidacin) hasta conseguir erradicar los bacilos que han sobrevivido a la fase inicial. 2. Duracin suficiente del tratamiento. El tratamiento debe mantenerse durante un tiempo prolongado para eliminar los bacilos que existen en el organismo enfermo en situaciones metablicas especiales (durmientes) y evitar as la aparicin de recidivas. El enfermo tuberculoso tiene diversas poblaciones de bacilos, intracelulares y extracelulares, con una gran variedad de actividad metablica y velocidad de multiplicacin, que pueden ser eliminadas de forma ms o menos selectiva por los frmacos antituberculosos. Existe una primera subpoblacin bacilar, muy numerosa, de localizacin extracelular y en fase de multiplicacin activa. Esta poblacin, por su cantidad, determina la gravedad de la enfermedad y el contagio y es la que tiene mayor cantidad de mutantes naturales inicialmente resistentes. Sobre esta poblacin actan los frmacos bactericidas, cuya accin es mxima durante los primeros das del tratamiento. La isoniazida (INH) es el frmaco ms bactericida, seguido de la rifampicina (RIF) y la estreptomicina (SM). Una segunda poblacin bacilar se halla, la mayor parte del tiempo, en bacteriostasis en el interior de lesiones caseosas con una tensin de oxgeno muy baja; slo tiene fases muy cortas de actividad metablica; sobre esta poblacin acta con rapidez la RIF y, ms lentamente, la INH. Una tercera poblacin, sobre todo intracelular y de zonas con inflamacin activa, se encuentra sometida a un pH cido, y sobre ella ejerce su mayor accin la pirazinamida (PZA). Estas dos ltimas poblaciones son las que causan fundamentalmente las recidivas cuya eliminacin es necesario programar. El etambutol (ETB) es un frmaco bacteriosttico para bacilos extracelulares en fase de multiplicacin activa y menos para bacterias intracelulares. Los frmacos bactericidas producen una mejora clnica y la rpida reduccin de la poblacin bacilar; si se utilizan en malas asociaciones se producir un fracaso teraputico, con el desarrollo de una TBC resistente. Los frmacos esterilizantes determinan la destruccin de los bacilos persistentes. Si se administran durante un tiempo suficiente, se conseguir la curacin de la enfermedad; en cambio, su uso durante tiempos cortos favorece la aparicin de recadas, pero en este caso por microrganismos sensibles. La asociacin de frmacos bactericidas y esterilizantes ha aumentado de tal manera la eficacia de los tratamientos de la TBC que ha permitido acortar su duracin a menos de la mitad del tiempo que se requera hasta hace pocos aos. Pautas recomendadas. Las pautas teraputicas cortas de 6 y 9 meses se consideran actualmente de eleccin. Desde 1986 diferentes organismos internacionales recomiendan el tratamiento de 6 meses para las TBC pulmonar y extrapulmonar en los casos iniciales, tanto en adultos como en nios, aunque la experiencia en las formas extrapulmonares no es tan abundante como en las formas pulmonares. En la tabla 17.37 se exponen los esquemas teraputicos recomendados, y en la tabla 17.38 las dosis recomendadas de los principales frmacos antituberculosos en nios y adultos. El clculo de la dosis debe realizarse de acuerdo con el peso y la edad. Se han de administrar, siempre que sea posible, en ayunas y no debe ingerirse alimento hasta que no hayan pasado 15-30 min. Los regmenes intermitentes se fundamentan en el hecho de que la dosis nica de los frmacos alcanza picos sricos elevados y activos que consiguen frenar el crecimiento de los bacilos durante perodos prolongados; esto posibilita diferir la frecuencia de administracin. El principal problema de estos tratamientos es que requieren una meticulosa supervisin para asegurar la curacin sin riesgo de recidiva; adems, paradjicamente, la administracin intermitente de algunos frmacos determina efectos txicos ms frecuentes. El principal inconveniente del tratamiento combinado de INH y RIF es su hepatotoxicidad. La INH y sus metabolitos actan como hepatotxicos directos, mientras que la RIF lo hace como inductor heptico. Es ms frecuente y debe vigilarse especialmente en hepatpatas, alcohlicos y ancianos, siendo rara en nios. Para detectar hepatotoxicidad se deben practicar pruebas hepticas cada 8-20 das durante las primeras semanas de tratamiento y suspender la medicacin si la alteracin es intensa (aumento de las transaminasas 3-5 veces por encima del nivel normal) y, sobre todo, si es progresiva o se acompaa de un aumento de la bilirrubinemia o de sntomas clnicos.

Otras reacciones txicas de la INH son polineuritis y alteraciones de la conducta y neurolgicas. Excepcionalmente produce fiebre, exantemas, artritis o un sndrome similar al lupus eritematoso. Si junto a la INH se administra difenilhidantona, es necesario reducir la dosis de esta ltima para evitar efectos txicos. La RIF rara vez presenta otras acciones txicas aparte de la hepatotoxicidad, aunque pueden producirse casos de trombocitopenia grave, fiebre, alteraciones drmicas o un sndrome seudogripal. Hay que advertir al enfermo que la RIF tie intensamente la orina y altera el metabolismo de diversos frmacos, como dicumarnicos y anovulatorios. Se han descrito casos de insuficiencia renal aguda en tratamientos intermitentes. El principal inconveniente de la SM es su ototoxicidad. Es aconsejable administrar sulfato de estreptomicina y no dihidroestreptomicina, que es ms txica y afecta predominantemente la zona coclear, cuya lesin es casi siempre permanente. La dosis debe reducirse en caso de insuficiencia renal y en ancianos. Los efectos txicos son ms frecuentes si la administracin es prolongada, sobre todo cuando la dosis total sobrepasa los 30-40 g. La principal accin txica del ETB es la neuritis ptica, que se inicia con una prdida de la visin de los colores; debe vigilarse para evitar que se produzca una prdida de la agudeza visual importante, si bien en la mayora de los casos es reversible. Con menor frecuencia puede provocar reacciones de hipersensibilidad, hiperuricemia o alteraciones gastrointestinales. Debe reducirse la dosis a 10 mg/kg y da en caso de insuficiencia renal avanzada. La PZA es tambin potencialmente hepatotxica, pero una ligera elevacin de las transaminasas (incluso hasta 3-4 veces el valor normal) no obliga a su suspensin ni tampoco a la de la RIF y la INH, si se administran en asociacin; la uricemia aumenta casi constantemente, en general de forma asintomtica. En ocasiones las pautas recomendadas no pueden seguirse debido a la aparicin de efectos txicos u otros motivos. En estos casos hay que recurrir a los frmacos antituberculosos de segunda eleccin en combinacin adecuada. Las pautas con estos frmacos son mucho ms txicas y menos eficaces. En la tabla 17.39 se detallan los principales frmacos de segunda lnea, sus dosis y acciones txicas.

TABLA 17.37. Principales pautas teraputicas antituberculosas

Pautas recomendables Pauta de 6 meses Fase inicial 2 primeros meses: 4 meses restantes: INH INH, RIF y PZA y RIF (en situaciones, especiales, ETB o SM) 2 primeros meses: INH, RIF y ETB o SM 2 primeros meses: INH, RIF y PZA (en situaciones, especiales, ETB o SM) a diario 1 mes: INH, RIF y ETB o SM a diario Fase de mantenimiento 7 meses restantes: INH y RIF

Pauta de 9 meses Pauta intermitente de 6 meses* Pauta intermitente de 9 meses*

7 meses restantes: INH y RIF 4 meses restantes: INH y RIF dos veces a la semana 8 meses restantes INH y RIF dos veces a la semana

INH: isoniazida; RIF: rifampicina; PZA: pirazinamida; ETB: etambutol; SM: estreptomicina. * La dosis de INH en pautas intermitentes es de 15 mg/kg/da. Cualquier circunstancia que obligue a suspender la INH o RIF hace necesario prolongar el tratamiento de 18-24 meses. No se admite monoterapia en ninguna fase del tratamiento.

TABLA 17.38. Dosis recomendadas de los principales frmacos antituberculosos

Formas de administracin Frmacos INH RIF PZA ETB SM Diaria 5 mg/kg (mximo 300 mg) 10 mg/kg (mximo 600 mg) 30 mg/kg (mximo 2.000 mg) 15-25 mg/kg (mximo 1.500 mg) 10-15 mg/kg (mximo 1.000 mg)* Intermitente 15 mg/kg (mximo 900 mg) 10 mg/kg (mximo 600 mg) 60 mg/kg (mximo 3.500 mg) 50 mg/kg (mximo 3.000 mg) 20-25 mg/kg (mximo 1.000 mg)*

* 750 mg cuando el peso es inferior a 50 kg o la edad superior a 50 aos. INH: isoniazida; RIF: rifampicina; PZA: pirazinamida; ETB: etambutol; SM: estreptomicina.

TABLA 17.39. Frmacos antituberculosos alternativos*

Frmacos Etionamida Protionamida Cicloserina Dosis y va 500-1.000 mg/da en 1 o 2 dosis por va oral 500-1.000 mg/da en 1 o 2 dosis por va oral 15-20 mg/kg y da i.m. (mximo 1 g/da) 200 mg/kg y da oral o 9-12 g/da oral en 3-4 dosis 2,5 mg/kg y da oral (mximo 150 mg/da) Efectos txicos Alteraciones gastrointestinales, hepatotoxicidad, ocasionalmente polineuritis, ginecomastia, reacciones alrgicas, hipoglucemia, hipotensin Confusin, coma, convulsiones, ocasionalmente polineuritis, nefrotoxicidad, malabsorcin, dficit de folato, alteraciones mentales Los propios de los aminoglucsidos (ototoxicidad y nefrotoxicidad) Reacciones de hipersensibilidad cutnea, alteraciones gastrointestinales, sndromes seudolpico y mononuclesico Ocasionalmente ototoxicidad y reacciones cutneas de hipersensibilidad y hepatotoxicidad, leucopenia, neutropenia y anemia hemoltica. Necrlisis epidrmica en HIV positivos Observaciones

Pasa bien al LCR. Debe asociarse a vitamina B2 Moderadamente efectivas. Resistencia cruzada No se encuentra en el mercado espaol No se encuentra en el mercado espaol

Capreomicina Kanamicina Viomicina PAS

Tiacetazona

* Adems de los sealados, las nuevas quinolonas (ciprofloxacino y ofloxacino) y los nuevos derivados de la rifamicina (rifapentina y rifabutina) pueden ser tiles en retratratamientos. Son muy activos frente a M. tuberculosis y producen pocos efectos secundarios. PAS: cido paraaminosaliclico; LCR: lquido cefalorraqudeo; HIV: virus de la inmunodeficiencia humana.

Situaciones especiales. Los esquemas teraputicos de primera eleccin basan su xito en el hecho de que puedan darse simultneamente INH y RIF (y PZA en las pautas de 6 meses). Si uno de ellos no puede utilizarse o se ha de sustituir, es necesario cambiar la pauta teraputica de la siguiente forma. Si no es posible emplear INH, se administrarn ETB, RIF y PZA durante 2 meses y ETB y RIF durante 10 meses ms. Si no se puede utilizar RIF, se darn INH, ETB y PZA durante 2 meses y ETB e INH durante 10 meses ms. Por ltimo, si no se puede dar PZA, se administrarn durante 2 meses INH, RIF y ETB y, durante 7 meses ms, RIF e INH.

En pacientes HIV-positivos se recomienda administrar inicialmente RIF, INH y PZA durante 2 meses y despus INH y RIF hasta completar 9 meses. Estos pacientes deben controlarse de forma indefinida, cada 6 meses, una vez finalizado el tratamiento. En estos pacientes, especialmente si son adictos a drogas por va parenteral, las reacciones adversas son ms frecuentes de lo habitual. Si la frecuencia de resistencias iniciales es relativamente elevada, como sucede de hecho en Espaa, est justificado aadir SM o ETB en la fase inicial. En el nio el tratamiento es el mismo que en el adulto, ajustando la dosis de acuerdo con el peso del enfermo. El complejo primario simple y la TBC primaria inaparente o con mnimas lesiones radiolgicas pueden tratarse slo con INH y RIF durante 9 meses. La SM no debe incluirse en las pautas del nio, y tampoco es muy aconsejable el ETB por la dificultad de detectar en este caso la neuritis ptica. Si se incluye ETB en una pauta, la dosis no debe ser superior a 20 mg/kg y da. Durante el embarazo y la lactancia el rgimen de eleccin es el de 9 meses con RIF, INH y ETB; la SM no debe incluirse por la posibilidad de lesionar el odo del feto. Los frmacos antituberculosos se eliminan por la leche materna a tan bajas concentraciones que no perjudican al lactante. Parece aconsejable tratar la meningitis tuberculosa con la pauta de 2 meses de INH, RIF y PZA y despus completar hasta 9 meses con INH y RIF. En pacientes con resistencias adquiridas se han de excluir todos los frmacos mal administrados anteriormente. Puede instaurarse una pauta efectiva de acuerdo con los datos de los estudios de sensibilidad in vitro. En cualquier caso, el paciente ha de recibir siempre tres frmacos efectivos en la fase inicial y dos de ellos se deben mantener, al menos, durante 18-24 meses. Es aconsejable que estos tratamientos no se hagan en rgimen ambulatorio, ya que los frmacos que suelen utilizarse son ms txicos y estos enfermos son, por lo general, poco colaboradores. Eficacia del tratamiento antituberculoso. En la actualidad el tratamiento de la TBC est totalmente sistematizado y se deben evitar improvisaciones particulares. El tratamiento mdico actual es tan eficaz que, excepto en los casos sealados al hacer referencia a las formas clnicas (p. ej., espondilitis tuberculosa con afeccin neurolgica), pocas veces es necesario acudir a otro tratamiento coadyuvante. La hospitalizacin slo es necesaria en algunos casos por razones de diagnstico, gravedad del cuadro clnico o enfermedades asociadas, incumplimiento de la prescripcin o cuestiones sociales, y debe prolongarse slo el tiempo pertinente. Cuando los sntomas generales y locales lo permitan y haya desaparecido el peligro de contagio, el enfermo puede reintegrarse al trabajo. Prevencin y control de la tuberculosis. La prevencin y el control de la TBC intentan evitar la infeccin, pero, si sta se produce, han de evitar el paso de infeccin a enfermedad. Hay una serie de medidas preventivas que actan sobre las fuentes de infeccin (bsqueda y tratamiento de casos), sobre el reservorio del bacilo (bsqueda y tratamiento de los individuos infectados, bsqueda y tratamiento de los bvidos enfermos), sobre los mecanismos de transmisin (control de las personas que han tenido contactos con enfermos, aislamiento respiratorio de las fuentes de contagio, pasteurizacin de la leche de vaca destinada al consumo) y sobre la poblacin susceptible (mejora del estado econmico-social, educacin sanitaria de la poblacin y vacunacin con BCG). Quimioprofilaxis. La quimioprofilaxis antituberculosa consiste en la administracin de medicacin especfica en individuos sin sntomas ni signos de enfermedad tuberculosa. Pretende prevenir la infeccin de los individuos expuestos al contagio (quimioprofilaxis primaria) o evitar la enfermedad de los infectados (quimioprofilaxis secundaria o quimioterapia de la infeccin). Para realizarla se requiere un medicamento seguro, bactericida y fcil de tomar; estas condiciones slo las cumple la INH que, adems, tiene un bajo coste. Se administra a la dosis de 5 mg/kg y da, sin sobrepasar los 300 mg/da. La quimioprofilaxis primaria ha sido bien aceptada y su cumplimiento suele ser excelente. Est indicada en todos los individuos de cualquier edad, tuberculina-negativos, contactos ntimos de un tuberculoso pulmonar bacilfero y es imperativa en la infancia. Este tratamiento preventivo ha de mantenerse hasta 3 meses despus de haberse suspendido el contacto con el foco, si bien antes de suprimirla se ha de repetir la prueba de Mantoux. En caso de ser positiva, se contina con la medicacin como si se tratara de una quimioprofilaxis secundaria durante 12 meses; a los 6 meses ya confiere un considerable grado de proteccin. La quimioprofilaxis secundaria est indicada en los reactores a la tuberculina que presentan un riesgo especial de progresar a enfermedad. Los individuos infectados constituyen la principal fuente de nuevos casos de TBC; en estos pacientes se pueden tomar dos actitudes preventivas: bien un seguimiento peridico, bien el tratamiento preventivo. Administrada a los individuos infectados, la INH es capaz de disminuir o eliminar los bacilos persistentes en las lesiones del paciente infectado. La poblacin bacilar, en estas circunstancias, no es suficientemente elevada para que existan mutantes resistentes naturales a la medicacin utilizada. La indicacin de quimioprofilaxis, en cada caso concreto, estar en funcin del riesgo que presenta el individuo de padecer TBC y de la posibilidad de que el tratamiento le pueda causar una enfermedad importante (hepatitis txica). El riesgo de esta complicacin aumenta con la edad. Sin embargo, el efecto beneficioso de la quimioprofilaxis est bien establecido en los siguientes grupos: personas que conviven y contactos frecuentes de enfermos tuberculosos potencialmente contagiosos, infectados recientes o conversores, reactores a la tuberculina con hallazgos radiogrficos compatibles con TBC pulmonar no evolutiva e infectados con riesgo elevado de desarrollar TBC activa (silicosis, diabetes, corticoterapia prolongada, tratamiento inmunodepresor, leucemia, linfomas, insuficiencia renal crnica, SIDA). Es obligado hacer una mencin especial de las indicaciones de quimioprofilaxis en los pacientes con SIDA. Se recomienda quimioprofilaxis en todas las personas, sin lmite de edad, infectadas por el HIV y Mantoux-positivos; tambin se recomienda en los Mantoux-negativos en las siguientes circunstancias: contactos directos y recientes con tuberculosos bacilferos, individuos con lesiones residuales pulmonares no tratados previamente, individuos anrgicos que pertenecen a colectivos de alta prevalencia de infeccin tuberculosa y en aquellos con reaccin tuberculnica anterior positiva. Vacunacin. Seguramente no hay en medicina preventiva ninguna otra medida que sea tan eficaz como la vacunacin. Sin embargo, ste no es el caso en la TBC, cuya nica vacuna aceptada, que es la BCG (bacilos bovinos vivos atenuados), despus de 70 aos de aplicacin y unos cuantos miles de millones de vacunados, contina siendo discutida. Sus resultados son inconstantes e imprevisibles, oscilando la proteccin conseguida en los diferentes estudios controlados entre el 0 y el 80%. La vacunacin BCG por va intradrmica produce una sensibilidad cutnea a la tuberculina y deja una cicatriz caracterstica. Protege frente a la TBC primaria de tipo evolutivo y disminuye la frecuencia de las complicaciones precoces (diseminaciones menngeas, miliares, pleuropulmonares y seas). No afecta a la TBC posprimaria, ni impide que un individuo vacunado se infecte. Est indicada en la profilaxis de la TBC en individuos no infectados previamente. Segn estimaciones de la OMS, la vacunacin BCG ha de continuar aplicndose en la infancia en los pases con alta prevalencia de TBC y escasos recursos econmicos, que tienen tasas de natalidad muy elevadas y donde otras medidas de lucha antituberculosa no sean factibles o sean de difcil aplicacin.

La vacuna BCG no tiene utilidad en los infectados, que son los que presentan ms riesgo de desarrollar TBC activa, interfiere en la especificidad y el valor predictivo de la reaccin tuberculnica y no influye en la situacin epidemiolgica de la comunidad, ya que no rompe la cadena de transmisin del bacilo. Adems, por el hecho de ser una vacuna viva, produce un mayor nmero de complicaciones graves cuando se utiliza en individuos con SIDA o inmunodeprimidos en general. Por todas estas razones, se considera que en Espaa la vacunacin de BCG no tiene indicacin. Slo podra aceptarse su indicacin en los individuos tuberculinanegativos que vayan a residir a pases con alta prevalencia de la enfermedad.

Infecciones por micobacterias no tuberculosas

G. Ruf Rigau
Concepto y etiologa. Bajo el trmino de micobacterias no tuberculosas se engloban las especies de Mycobacterium distintas de las incluidas en el complejo tuberculoso y de M. leprae. Estas micobacterias tienen en comn con M. tuberculosis muchos aspectos microbiolgicos e histopatolgicos, pero difieren en otros fundamentales, entre los que cabe destacar: a) en general no se produce transmisin de persona a persona; b) su reservorio est ampliamente distribuido en la naturaleza; c) es frecuente la existencia de enfermedad predisponente; d) pueden colonizar el organismo o contaminar las muestras clnicas, por lo que su aislamiento no siempre es sinnimo de enfermedad; e) su poder patgeno es variable de una especie a otra, y f) presentan mayor resistencia a los tuberculostticos convencionales. Desde finales del siglo pasado se conoca la existencia de micobacterias distintas de M. tuberculosis, pero no fue hasta alrededor de 1950 cuando se reconoci de forma evidente su poder patgeno; desde entonces se ha incrementado considerablemente su conocimiento, en aspectos tanto microbiolgicos como epidemiolgicos, clnicos y teraputicos, aunque siguen persistiendo importantes lagunas en nuestro conocimiento sobre este grupo de bacterias. Otros trminos empleados para denominarlas incluyen: micobacterias atpicas, micobacterias ambientales, micobacterias oportunistas y otras micobacterias. Uno de los primeros intentos de clasificacin fue el de RUNYON, que se basaba en las caractersticas de las colonias, en su pigmentacin tras la exposicin a la luz y a la oscuridad y en la velocidad de crecimiento; de esta forma se separaron cuatro grupos: a) fotocromgenas: M. kansasii, M. marinum y M. simiae; b) escotocromgenas: M. scrofulaceum, M. szulgai, M. gordonae, M. flavescens y M. xenopi; c) no cromgenas: complejo M. avium-intracellulare, M. ulcerans, M. gastri, M. terrae, M. triviale, y d) grupo compuesto por micobacterias de crecimiento rpido: M. smegmatis, M. fortuitum-chelonae, que se pueden recuperar tanto en medios de cultivo convencionales como en los especiales para micobacterias. La diferenciacin entre las distintas especies se realiza mediante una batera de reacciones bioqumicas y metablicas, as como tras el estudio de su diferente composicin lipdica mediante tcnicas de cromatografa. En los ltimos aos, la incorporacin de mtodos radiomtricos y el empleo de sondas genticas han permitido reducir de forma considerable el tiempo necesario para su aislamiento y posterior identificacin. Otra manera de clasificar estas micobacterias se basa en su grado de patogenicidad y la frecuencia con la que se aslan en el ambiente y, por tanto, su capacidad de contaminar muestras clnicas (tabla 17.40). Epidemiologa y patogenia. A diferencia de M. tuberculosis, estas micobacterias se encuentran ampliamente distribuidas en la naturaleza y se han aislado de muestras de suelo, polvo, animales domsticos y salvajes, alimentos y sistemas acuticos diversos, incluida el agua de hospitales. Su distribucin es heterognea y las especies predominantes difieren en las distintas reas geogrficas: M. malmoense y M. xenopi se han descrito fundamentalmente en Europa, mientras que M. avium-intracellulare y M. kansasii tienen una distribucin ms universal. M. ulcerans se ha aislado sobre todo en Oceana, zonas de frica y Mxico. En Espaa, las especies patgenas ms frecuentes son: M. avium-intracellulare, M. fortuitum-chelonae, M. kansasii, M. scrofulaceum y, en menor grado, M. xenopi y M. bovis. Su reservorio vara con las diferentes especies: M. marinum y M. xenopi tienen su reservorio principal en el agua, mientras que el de M. avium-intracellulare, M. scrofulaceum y M. fortuitum-chelonae es mucho ms amplio; en otras especies, como M. kansasii o M. szulgai, su reservorio no es bien conocido. La frecuencia con la que se describen estas infecciones ha ido aumentando en los ltimos aos, hecho que se ha relacionado con el descenso progresivo de la infeccin por M. tuberculosis. Se ha insinuado que la infeccin tuberculosa producira un grado de inmunidad cruzada y, por tanto, de proteccin contra las infecciones por otras micobacterias. Otros posibles factores seran el cultivo sistemtico de las muestras clnicas y su identificacin, la mejora en los mtodos microbiolgicos y una mayor concienciacin de la importancia clnica de estas micobacterias. En Espaa se dispone de una informacin limitada sobre su frecuencia, pero algunos laboratorios de referencia informan que el 5-15% de todos los aislamientos de micobacterias corresponden a micobacterias no tuberculosas; se ha de precisar que estas cifras corresponden a aislamientos y no a pacientes y, por otra parte, que muchos de ellos no tienen significado clnico debido a que corresponden a colonizaciones o contaminaciones del laboratorio. Algunos estudios recientes sealan que entre el 0,69 y el 1,8% de todas las micobacteriosis podran estar causadas por estas micobacterias; no obstante, en estos porcentajes pueden incidir otras variables, como inclusin de poblacin infantil, en la cual las adenitis por estas micobacterias son ms frecuentes, o de pacientes con SIDA o el empleo de diferentes criterios diagnsticos. Los mecanismos de transmisin no son bien conocidos y, aunque se supone que la va area puede ser la ms importante en las formas respiratorias, la va digestiva se ha sugerido como el principal mecanismo de transmisin en pacientes con SIDA e infeccin diseminada por M. avium; en el caso de infecciones cutneas y de partes blandas postraumticas o posquirrgicas, la inoculacin directa del germen constituira la principal puerta de entrada. Su poder patgeno es limitado, puesto que en la mayora de los casos existe un factor predisponente, local o sistmico, que permite la invasin y posterior desarrollo de la enfermedad.

TABLA 17.40. Patogenicidad relativa de las diferentes especies de micobacterias no tuberculosas

Especies asociadas con mayor frecuencia a enfermedad M. avium-intracellulare M. szulgai* M. kansasii* M. malmoense M. fortuitum-chelonae M. simiae* M. scrofulaceum M. marinum* M. xenopi M. ulcerans* Especies que raras veces causan enfermedad M. gordonae M. thermoresistibile M. asiaticum M. smegmatis M. vaccae M. terrae-triviale M. gastri M. flavescens

* Especies aisladas con menor frecuencia en muestras ambientales, por lo que su aislamiento debe considerarse ms significativo.

Diagnstico. El diagnstico de estas infecciones plantea habitualmente su distincin con las producidas por M. tuberculosis. Asimismo, a diferencia de lo que ocurre con otras infecciones, reviste una doble connotacin: el diagnstico etiolgico y el diagnstico de enfermedad, es decir, establecer si la micobacteria aislada es responsable del proceso que se est estudiando. Diagnstico etiolgico. Aunque en determinados casos puede existir la sospecha clnica, dada la poca especificidad de los mtodos diagnsticos habituales (estudio histolgico, pruebas cutneas o morfologa de las tinciones), slo el cultivo y la identificacin por el laboratorio permiten establecer un diagnstico etiolgico definitivo. Las lesiones histolgicas son muy variables, puesto que mientras en unos casos se observan granulomas, con necrosis o sin ella, en otros se forman agregados de histiocitos espumosos o se desarrolla una inflamacin purulenta. En el caso de M. fortuitum-chelonae se aprecia con frecuencia un patrn mixto con infiltracin polimorfonuclear junto a inflamacin granulomatosa. Las pruebas cutneas se basan en el empleo de pruebas de tuberculina preparadas con antgenos especficos de las principales especies. La negatividad de la prueba de tuberculina clsica, o su comparacin con las reacciones provocadas por dichas sensitinas especficas, puede ayudar a orientar el diagnstico; sin embargo, la dificultad de su obtencin, su falta de estandarizacin y las reacciones cruzadas provocadas por antgenos comunes limitan sus posibilidades diagnsticas, sobre todo en el adulto. Diagnstico de enfermedad. Ante una muestra positiva para una de estas micobacterias, un punto fundamental es el de establecer su significado clnico, puesto que, como ya se ha indicado, dicho aislamiento puede ser sinnimo de infeccin, colonizacin o bien contaminacin de la muestra durante su procesamiento. La resolucin de este dilema no siempre resulta fcil, lo cual ha generado una serie de criterios ms o menos rigurosos de patogenicidad. Sean cuales fueren los criterios adoptados, las consideraciones ms importantes que siempre deben plantearse son las siguientes: a) valorar si se trata de una enfermedad compatible con alguno de los sndromes clnicos descritos en asociacin con las diferentes especies (tabla 17.41); b) exclusin de otras causas o agentes etiolgicos, en especial M. tuberculosis; c) aislamiento repetido de la misma especie y con abundante nmero de colonias, puesto que ello se asocia con mayor frecuencia a enfermedad que a colonizacin o contaminacin; d) considerar la especie aislada en cuanto a su poder patgeno y potencial de contaminacin (existen especies que rara vez son patgenas, como M. gordonae, y otras excepcionalmente contaminantes como M. kansasii); e) tener en cuenta la existencia de factores predisponentes, a fin de ser menos estrictos al valorar el significado clnico de un cultivo positivo, y f ) diferenciar el origen de la muestra; el aislamiento en muestras de tejido o lquidos normalmente estriles tiene ms valor, especialmente si se acompaa de un sustrato histolgico compatible, que el obtenido en muestras ms expuestas a colonizacin, como esputos, aspirados gstricos u orina. Por ltimo, cabe sealar que cada caso debe individualizarse y que la importancia de este esfuerzo reside en confirmar la enfermedad, no pasar por alto otras posibles causas de sta y no someter al paciente a un tratamiento innecesario, con frecuencia prolongado, y no exento de efectos secundarios. Cuadro clnico. El cuadro clnico producido por estas micobacterias es complejo y difcil de sistematizar. Aunque especies diferentes pueden producir cuadros clnicos similares, cada una de ellas se asocia con mayor frecuencia a determinadas manifestaciones clnicas (tabla 17.41). Los cuadros pulmonares y las adenitis son las formas clnicas ms frecuentes y de las que se dispone de mayor informacin, por lo que sern las ms detalladas a continuacin. Infecciones pulmonares. La situacin clnica tpica la constituye un varn mayor de 50 aos, con factor predisponente local (neumoconiosis, TBC previa, bronquiectasias, bronquitis crnica o enfisema), a menudo asociado a alcoholismo, cardiopata, diabetes o gastrectoma. Desde el punto de vista clnico y radiolgico son, en general, indistinguibles de la TBC pulmonar, pero la infeccin se adquiere del medio ambiente y no se transmite de persona a persona, por lo que no es necesario el aislamiento; la prueba de la tuberculina clsica suele ser negativa o dbilmente positiva, lo que puede constituir un relativo grado de sospecha (ya se han comentado las limitaciones de las pruebas cutneas). Las especies ms frecuentes son M. avium-intracellulare y M. kansasii. Otras especies, como M. xenopi, M. malmoense, M. szulgai, M. fortuitum-chelonae y M. scrofulaceum, causan enfermedad pulmonar con menor frecuencia. En estas formas se deben aplicar con el mayor rigor los criterios diagnsticos, dada la mayor posibilidad de que se trate de la colonizacin de una lesin broncopulmonar previa. De hecho, se ha descrito que en pacientes sin lesin cavitaria y con aislamientos repetidos de una misma especie, el uso exclusivo de medidas de higiene bronquial puede conseguir la conversin del esputo. Su peor pronstico respecto a la TBC pulmonar se debe a la menor sensibilidad antibitica, a la coexistencia de enfermedad de base y a la edad de los pacientes, que, entre otros efectos, condiciona una peor tolerancia al tratamiento. Adenitis. La adenitis perifrica se presenta con preferencia en la infancia, siendo de mayor incidencia entre los 2 y los 7 aos. Las especies ms frecuentes son M. avium-intracellulare y M. scrofulaceum. Desde el punto de vista clnico se caracteriza por: localizacin preferentemente submandibular, unilateralidad y escasa afectacin del estado general; su evolucin espontnea es hacia la fistulizacin. La histologa no permite diferenciarla, la mayora de las veces, de la adenitis por M. tuberculosis. Las pruebas cutneas con sensitinas especficas pueden ser aqu ms tiles, porque la poblacin infantil no ha tenido tiempo de sensibilizarse ante los diferentes antgenos micobacterianos. El tratamiento de eleccin es la exresis quirrgica. El hecho de que se trate de un proceso localizado y la experiencia acumulada permiten afirmar que no es necesario recurrir a la quimioterapia. Infecciones cutneas y de partes blandas. Son casi siempre el resultado de la inoculacin externa de heridas traumticas o quirrgicas, pero, en ocasiones, pueden ser una manifestacin de enfermedad diseminada por cualquiera de las diferentes especies, sobre todo M. avium-intracellulare, M. fortuitumchelonae o M. kansasii. Una especie clsicamente asociada a infeccin cutnea es M. marinum, que produce ndulos inflamatorios, sobre todo en manos, de curso trpido y que evolucionan hacia la supuracin y pueden ulcerarse. Las lesiones, que suelen ser superficiales, pueden curar espontneamente, tras persistir durante meses; en ocasiones adoptan una distribucin lineal y recuerdan la esporotricosis (fig. 17.26). Tpicamente se recoge el antecedente de un traumatismo cutneo en contacto con agua dulce o salada o con espinas de pescado. M. fortuitum-chelonae produce diferentes formas de afeccin cutnea y de partes blandas tras traumatismos accidentales, inyecciones o posciruga, en forma de celulitis, ndulos o abscesos subcutneos, con un curso indolente, y formacin de fstulas. Enfermedad diseminada. Era poco frecuente antes de la aparicin del SIDA. La mayora de los pacientes son inmunodeprimidos y diferentes especies pueden producirla. En el caso de M. avium, los pacientes se presentan con fiebre, prdida de peso, dolor seo localizado y, con menor frecuencia, tos y diarrea. Las alteraciones ms comunes en la exploracin fsica son: linfadenopata, hepatosplenomegalia y lesiones cutneas. Los rganos afectados con mayor frecuencia son: pulmn, mdula sea, hueso, hgado y ganglios linfticos. Otras infecciones. Se han descrito infecciones osteoarticulares y tendosinovitis, con diferentes especies, tanto en forma de infeccin primaria como en el curso de enfermedad diseminada. La meningitis y la afeccin genitourinaria constituyen otras manifestaciones poco frecuentes. Por ltimo, M. fortuitum-chelonae es causa de queratitis, endocarditis, infeccin de catteres intravasculares y de equipos de hemodilisis o dilisis peritoneal.

TABLA 17.41. Cuadros clnicos asociados con mayor frecuencia a las principales especies de bacterias no tuberculosas
Especie M. avium-intracellulare M. kansasii M. scrofulaceum M. xenopi M. szulgai M. malmoense M. simiae M. marinum M. ulcerans M. fortuitum-chelonae Frecuente Pulmonar Pulmonar Adenitis Pulmonar Pulmonar Pulmonar Pulmonar Cutnea Cutnea Cutnea Post Cx Pulmonar Cutnea Espordica Cutnea, osteoarticular, enfermedad diseminada, urinaria Adenitis, osteoarticular, cutnea, enfermedad diseminada Pulmonar, enfermedad diseminada Enfermedad diseminada Osteoarticular, adenitis, enfermedad diseminada Adenitis Osteomielitis, enfermedad diseminada Sinovitis, enfermedad diseminada Adenitis, queratitis, endocarditis, enfermedad diseminada

M. haemophylum

Adenitis

Tratamiento. El tratamiento de estas infecciones es, en general, ms difcil que el empleado frente a M. tuberculosis, debido a su mayor resistencia a la quimioterapia. Esta resistencia es variable segn las diferentes especies; en el extremo de mayor dificultad se situaran M. avium-intracellulare y M. simiae, y en el opuesto, M. kansasii. Las especies M. xenopi o M. szulgai ocuparan un lugar intermedio. La dificultad para elegir una combinacin antibitica y decidir su curacin deriva de la falta de estudios controlados, ya que la mayora de ellos son retrospectivos e incluyen pautas, poblaciones y criterios de curacin diferentes; la falta de correlacin entre los resultados y los estudios in vitro, la falta de estandarizacin de estos ltimos y la sensibilidad variable de unas cepas a otras, como ocurre con M. avium-intracellulare, aaden mayor complejidad al problema. El tratamiento quirrgico de estas infecciones es un aspecto importante, sobre todo en las adenitis y en las infecciones osteoarticulares y de partes blandas; en las formas pulmonares, puede ser definitivo cuando el tratamiento mdico fracasa y la enfermedad est localizada. A continuacin se indica el tratamiento de las especies ms frecuentes. Mycobacterium avium-intracellulare. Aunque algunos autores proponen tratamientos con cinco o seis frmacos para las formas pulmonares, estudios recientes muestran que un tratamiento ms conservador es capaz de obtener resultados similares, con la ventaja de que la toxicidad y el nmero de abandonos son inferiores; asimismo, se ha sugerido que, en ocasiones, es preferible mantener un tratamiento bien tolerado (aunque no se consiga la conversin del esputo) si la enfermedad se mantiene estable, que incrementar el nmero de frmacos, puesto que con frecuencia no hacen ms que aadir toxicidad. El tratamiento inicial debera incluir, probablemente, estreptomicina (SM), los 3 o 6 primeros meses, isoniazida (INH), rifampicina (RIF) y etambutol (ETB) y su duracin debera ser de 24 meses o, como mnimo, 12 meses tras la negativizacin del esputo. La aportacin de nuevos macrlidos (claritromicina, azitromicina) en el tratamiento de las formas pulmonares en pacientes sin SIDA est an por determinar. Los retratamientos deben guiarse por los estudios de sensibilidad. El tratamiento de las formas diseminadas se expone ms adelante. Mycobacterium kansasii. Es mucho ms sensible y los resultados son ms similares a los obtenidos con M. tuberculosis, aunque la frecuencia de recadas es mayor, por lo que se ha propuesto una duracin de 18 a 24 meses con la combinacin INH, RIF y ETB; todos los aislamientos son resistentes a pirazinamida (PZA). Con la adicin de SM los primeros 3 meses, se han publicado resultados favorables en ms del 95% de los casos, lo que permite acortar la duracin total del tratamiento a 12 meses. Mycobacterium xenopi. Tanto los estudios in vitro como los resultados en diferentes series son muy variables; la combinacin ms utilizada ha sido INH, RIF y ETB, pero con los datos de que se dispone no es posible obtener conclusiones claras respecto a la pauta ideal y su duracin. Mycobacterium fortuitum-chelonae. Las micobacterias de este complejo son resistentes a los frmacos utilizados para el tratamiento de la TBC. Puesto que las diferentes especies y subespecies difieren en su sensibilidad antibitica, el tratamiento ptimo depender de la especie identificada y de los estudios in vitro. El tratamiento inicial de infecciones graves debe incluir amikacina y cefoxitina o imipenem; sulfamidas, ciprofloxacino, doxiciclina y claritromicina son otros antibiticos con frecuencia activos in vitro frente a M. fortuitum y su empleo depender de los resultados definitivos de las pruebas de sensibilidad. Experiencias recientes han sealado buenos resultados con la combinacin amikacina-ofloxacino en infecciones por M. fortuitum tras esternotoma. M. chelonae subespecie chelonae es resistente a la cefoxitina y con frecuencia a eritromicina, doxiciclina y quinolonas. Imipenem, tobramicina y, sobre todo, claritromicina muestran excelente actividad in vitro. Con las restantes micobacterias que causan enfermedad con menor frecuencia, la experiencia es ms limitada y su anlisis individualizado est fuera del alcance de este estudio. SIDA e infeccin por micobacterias no tuberculosas. Los pacientes con infeccin por el HIV, presentan una mayor incidencia de este tipo de infecciones, sobre todo en forma de enfermedad diseminada por M. avium. En EE.UU. dicha incidencia se ha estimado entre el 17 y el 30%, y en series necrpsicas, hasta en el 50%, poniendo de manifiesto la frecuente dificultad de este diagnstico. En Espaa, M. tuberculosis es la principal causa de micobacteriosis en pacientes con SIDA; algunos estudios recientes sealan que el 315% de ellas estn causadas por micobacterias no tuberculosas. En general, esta infeccin aparece en fases tardas de la enfermedad, cuando el grado de inmunodepresin es muy intenso y ya se han presentado otras infecciones oportunistas. En ocasiones los pacientes presentan infiltrados pulmonares o linfadenopata, pero con mayor frecuencia la enfermedad es diseminada, destacando la ausencia de granulomas y la presencia de abundantes bacilos en el interior de los histiocitos. La clnica es inespecfica: fiebre prolongada, prdida de peso, sudacin y sntomas gastrointestinales. Las micobacterias se pueden aislar de mltiples muestras: esputo, orina, heces, aspirado medular, biopsia heptica y muestras de tejidos; sin embargo, el hemocultivo es el mtodo de eleccin por su alta rentabilidad resultante de la magnitud de la bacteriemia; la asociacin de mtodos de lisis-centrifugacin y radiomtricos ha facilitado en mayor grado la deteccin de la bacteriemia. La positividad en mdula sea o tejido heptico tiene el mismo significado que el hemocultivo, pero las muestras respiratorias se han de interpretar con mayor precaucin, aunque su positividad se asocia con mayor frecuencia a enfermedad pulmonar que en pacientes sin SIDA; las tinciones de heces obligan a una cuidadosa evaluacin debido a su valor predictivo de enfermedad diseminada. No existe hasta la fecha un tratamiento efectivo; la mayora de los pacientes tratados han fallecido con persistencia de la infeccin, aunque la bacteriemia disminuya o se negativice. Dado que en muchas ocasiones se obtiene una mejora sintomtica y en la calidad de vida, la prctica ms habitual es iniciar el tratamiento y prolongarlo slo si se obtiene respuesta clnica. Con los datos in vivo e in vitro que se disponen en la actualidad, el tratamiento inicial de la infeccin diseminada por M. avium-intracellulare debe incluir claritromicina, ETB, RIF (o ansamicina) y ciprofloxacino o clofacimina. La amikacina, que es muy activa, se reserva para los pacientes en los que fracasara la combinacin oral o son intolerantes a sta.