PRINCIPAUX MECANISMES DACTION TOXIQUE

Rappels :

A) LES CARACTERISTIQUES TOXIQUES

Gnralits :
TOXIQUE : Entit ractive sur une cible Xnobiotiques = toxiques directs acides et bases fortes, mtaux lourds (Pb) H2O2, dioxine, HCN, CO Toxique = mtabolite du xnobiotiques toxique ultime B[a]P 7,8-diol-9,10-epoxyde B[a]P Paractamol N-actyl-P-benzoquinoneimine Amygdaline HCN Toxique : Espce Ractive de lOxygne (ERO) doxorubicine (O2) ERO (ROS reactive oxygen species) forms au sein de lorganisme, mais pas directement issus du xnobiotiques

I- Toxiques lectrophiles

ex :formation dpoxyde : toxification de lAflatoxine B1

II- Toxiques sous forme de radicaux libres 1- Dfinition :

-Atome dont la couche priphrique contenant un ou plusieurs e- apparis dits clibataires :X

2- Formation :
-En gnral production par : 1- Cassure dune liaison covalente A-B A + B 2- Capture dun e- :voie de rduction cyp450 /NADPH cyp450 rductase Exemple 1 :

Exemple 2 : Paraquat (herbicide) Paracas radicalaire ncrose du poumon CYP450 -Radical Libre : -Trs instables (10^-6 sec) -Gde ractivit soit capter 1 eliaison covalente avec Mm* soit cder son e- raction en chane cration dun nouveau radical R1 + R2 R1 + R2 -Fin : R1 + R2 R1-R2 Ou systme enzymatique de protection

III- Espces ractives de loxygne (EROs)

-Radicaux oxygns ou espces radicalaires de lO = composs oxydant drivant de lO, ayant pour origines :

1/ rduction O2 molculaire

-irradiation UVA O2

2/EROs rsultant de la rduction successive O2-

raction catalyse en prsence de Fe ,Cu raction de stress oxydant quand ischmie hmorragique libration de fer raction OH

3/ EROs rsultant de linteraction avec NO

Radical oxyde nitrique composs oxydant stress oxydant

B)

LES SYSTEMES DE PROTECTION

Protection de lorganisme : Electrophiles Radicaux libres EROs systme physiologiques -systme enzymatique -systme non enzymatique les principaux

I- Dtoxification des toxiques lectrophiles

systme gnral :conjugaison au GSH spontane ou catalyse /GST systme spcifique : EH , ADH , ALDH cf. raction de biotransformation..

II- Dtoxification des RL et EROs 1) Systme enzymatique

a) Superoxyde dismutase : SOD
mtallo Protine Cu , Zn , Mn cytosolique ou mitochondriale dtoxification de O2H2O2 =autre espce radicalaire de lO2 NB : SOD acclre la raction 10000x

b) Glutathion peroxydase : GPx

c) Catalase
peroxysomes ,dtoxification de H2O2 2H2O2 2H2O + O2 interrelation entre ces diffrents systmes :

effet SOD coupl catalase et GPx pour viter accumulation H2O pas de dtoxification efficace de OH ,1O2

2) Systmes non enzymatiques :

Dernire ligne de dfense =pigeur radicalaire et antioxydants

a) Liposolubles membranaires
essentiels :vitamine E ,vitamine A et carotnodes tocophrol-OH + R tocophro-O + RH tocophrol-O + R tocophrol-O-R 1 vit E peut liminer 2 R

b) Hydrosolubles cytosoliques
vit C ,GSH ,cystine. Vit C + R vit c + RH Mais :vit C aussi cap dactivit pro oxydante !

3) Interrelation des diffrents systmes :

C) PRINCIPAUX MECANISMES DACTION

TOXIQUE
Les effets toxiques sont dus : -liaison non covalentes : liaison H , ionique interaction avec : rcepteurs , canaux ioniques , enzymes , ADN -liaison covalentes : interaction avec ADN , protines enzymes , lipides lectrophiles quinone ion nitrnium ion carbonium doux nuclophiles S :glutathion N : bases puriques ,pyrimidiques O : bases puriques ;pyrimidiques

dur

-dnaturation :oxydation ,nitrosation.. Protines , lipides , ADN

I- Gnotoxicit
altration de lADN

guanine alkyle par thyl est reconnue comme adnine pontage : intra-brin :entre 2 bases du mme brin inter-brin :entre 2 bases de brins homologues ADN-P* :entre 1 brin ADN et une Protine

Consquences : Aucune (rparation ADN) ex :mutation due aux UVA (soleil) Mort c* (apoptose) outil thrapeutique des agents anticancreux Mutation transmissible : Mutation gne Mutation chromosomique :structure ,nombre de chromosomes cellules somatiques :cancrogense cellules germinales :fonction de reproduction ,tratogense

II- Cytotoxicit
Dysfonctionnement cellulaire mort cellulaire

1- Exemple1 : Processus au niveau de la membrane

Cibles = lipides insaturs Mcanisme :dgradation oxydative des lipides insaturs selon un processus radicalaire = peroxydation lipidique ou lipoperoxydation tapes :

2- Exemple2 : Homostasie du calcium

3- Exemple3 : Catabolisme nergtique

ATP produit 90% par muscle (par phosphorylation oxydative) CO bloque larrive doxygne grand toxique CN se fixe sur CYP de la chane respiratoire empchent transfert de- donc production dATP(not. Contenant Co) As3+ bloque transformation pyruvate en actyl COA donc bloque cycle de Krebs et production dATP

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4- Atteintes diverses :exemples

Protines
-inactivation des enzymes perturbation du mtabolisme -fragmentation de macromolcule :collagne ,acide hyaluronique -formation dagrgats protiques (ponts S-S) -dnaturation des Protines no Ag

interactions avec le signal

neurotransmetteurs ,R

interactions avec les hormones :

Perturbateurs endocriniens :stimulation ou blocage effets sur la reproduction , cancers

Consquences :
Dysfonctionnement cellulaire par mort cellulaire

III- Immunotoxicit
Impact sur le systme immunitaire : direct :cible (cellule du Systme Immun) altration quantitative Immunosuppression / immunostimulation (plus rare) ractions dhypersensibilit Xnobiotiques =cibles non dose dpendantes peu ou pas prvisibles chez lanimal rponse de manire exagre ou inapproprie dommages tissulaires le plus souvent : xnobiotiques = haptne complexe haptne molcule porteuse immunogne haptne = mtabolite ractif raction dhypersensibilit : HS immdiate IgE choc anaphylactique exemple : Pnicilline HS retarde mdiation c* exemple : HS de contact :latex ,Ni eczma HS complexe immun (Ag-Ac circulants) exemple : dpt sur la paroi du glomrule : glomrulonphrite :sels dor ,AINS HS cytotoxique :dont auto immunes dpendantes des Ac

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ex :maladie auto immune formation auto Ac Mdicament anmie hmolytique dterminants rhsus mthyl dopa (anti-hypertenseur) syndrome lupique histones procanamide (jusqu 10%) lupus rythmateux dissmin des personnes traites) hpatite P* du RE hpatique halothane ex :mono-oxygnases du cyp450

IV- Mort cellulaire

consquence ultime : mort cellulaire 2 mcanismes :

I- Apoptose :
processus actif qui rpond un signal de mort cellulaire action au niveau mitochondrial par BCl2 et caspases libres qui sont les effecteur de lapoptose condensation de la cellule ( vol) chromatine condense et fragmente en morceau d~180 Pb fragmentation ADN ,bourgeonnement et formation de corps apoptotiques phagocytose pas dinflammation cellule isole

II- Ncrose :
processus passif rsultant dune souffrance cellules (manque dnergie) gonflement des cellules rupture des membranes, les cellules meurt en clatant libration de dbris dans milieu extracellulaire inflammation dommages aux autres cellules tissus

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