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DEPRESION REFRACTARIA: ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA

DR. JAIME RAMIRO VENGOECHEA OQUENDO*

RESUMEN.
El presente artculo revisa, de manera amplia, la complejidad de los conceptos referentes al curso crnico de la depresin mayor, con especial nfasis en el tema de las depresiones resistente y refractaria, de gran inters actual por sus altos costos econmicos. Se describen numerosas molculas antidepresivas y estrategias de aumento enmarcadas en el desarrollo histrico de la psicofarmacologa, desde 1950 hasta el presente. Se enumeran los pasos o niveles estratgicos estructurados para el abordaje de la no-respuesta teraputica. Se definen una serie de trminos clnicos de curso, pronstico y respuesta teraputica con el fin de facilitar la comprensin temtica. Asimismo, se examina brevemente la factibilidad de los nuevos conocimientos neurobiolgicos en torno a la depresin. Por su significativo avance cientfico, se describen las nuevas tendencias de la investigacin de la depresin refractaria, como los llamados protocolos Star-D. Por ltimo, se presentan modelos de algoritmos de manejo, de utilidad prctica, tanto para el mdico general como para el especialista, sugirindose la posibilidad de empezar el tratamiento con molculas de diferente generacin hasta llegar a las de mas reciente descubrimiento.

ABSTRACT. This article reviews the complex concepts related to major depresin, with an emphasis on refractory depressions. Several antidepressant and augmentation strategies along the history of psychopharmacology are examined. Structured approaches developed by several investigators to the study of refractory depressions are described. Definitions of clinical terms, course, therapeutic response and prognosis are presented in order to facilitate a better understanding of the topics. Factibility and applications of new neurobiological concepts are briefly examined. The new trends on research in this field, including the Star-D protocol are also described. Finally, useful algorithm models of management are presented, with the suggestion of possibilities such as the start of antidepressant treatment with molecules of early generations and gradual introduction of those more recently discovered. I. INTRODUCCIN En los ltimos 20 aos se han introducido diversos y excelentes antidepresivos, notablemente mejores en cuanto a tolerabilidad, seguridad y eficacia. Igualmente se han producido destacados avances en el diagnstico de
Presidente, Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacologa; Presidente, Colegio Colombiano de Neuropsicofarmacologa; Docente, Departamento de Psiquiatra, Pontificia Universidad Javeriana Bogot, Colombia

la depresin, como tambin en el conocimiento por parte de la poblacin de que sta es una enfermedad frecuente cuyo tratamiento fundamental es de tipo farmacolgico. A pesar de estos adelantos, sin embargo, continan existiendo importantes escollos en el logro de un deseable xito teraputico. Se reconoce, por ejemplo que, aunque efectivos en buen nmero de casos, los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina) y la nueva generacin de antidepresivos no mejoran al 10-30 % de los pacientes. As mismo, en un 12 a 25% de pacientes que responden no se consigue la remisin completa de los sntomas (respuesta parcial). Por lo tanto, se puede afirmar que, en el 50% de los pacientes, no se da una respuesta satisfactoria (Tabla No. 1). Tab. No. 1 PORCENTAJE DE RESPUESTA Y NO RESPUESTA CON ANTIDEPRESIVOS Un 40 a 50% de pacientes que permanecen en farmacoterapia por 4 a 6 semanas, responden al tratamiento. Un 10 a 30% no responden a nuevos antidepresivos. En un 10 a 25% la respuesta es parcial, sin remisin completa de los sntomas. Un 20% de los pacientes no se benefician despus de

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una serie de ensayos teraputicos. Esta situacin implica significativos aumentos del costo del tratamiento para el paciente, su familia y la sociedad en su conjunto. La incidencia de las enfermedades mdicas asociadas a la depresin, es otro factor importante. Asimismo, el suicidio es una complicacin de la depresin que aumenta ms an los costos indirectos asumidos por la sociedad. Por estas razones, clnicos e investigadores laboran contnuamente en busca de diversas estrategias teraputicas o abordajes alternativos que sean universalmente efectivos en el manejo de la no respuesta, que beneficien a pacientes refractarios y reduzcan los costos, la comorbilidad y mortalidad asociada a la depresin. Este artculo revisa detalladamente los tipos y causas de la falta de respuesta teraputica en casos de depresin y analiza las diversas alternativas disponibles que histricamente se han ido desarrollando hasta el da de hoy. Pasa revista tambin a las nuevas polticas de investigacin en el contexto de la llamada medicina basada en la evidencia. II. CAUSAS DE LA FALTA DE RESPUESTA TERAPUTICA 1. Presencia de comorbilidades mdicas: La presencia de otra enfermedad asociada puede contribuir significativamente a la falta de respuesta teraputica, mala respuesta o insuficiente respuesta a antidepresivos. Se dan dos posibilidades en este contexto: una, el posible error diagnstico, y otra, el que haya pasado desapercibido un trastorno adicional (en cualquiera de los tres primeros ejes del DSM-IV TR) cuya envergadura podra impactar negativamente a la respuesta teraputica. Adems del importante papel que juegan el abuso y dependencia a sustancias, alcohol y tabaquismo (influyendo decisivamente en las respuestas farmacocintica y frmacodinmica), los siguientes son ejemplos que requieren cuidadosa consideracin: Eje I: Depresin psictica, depresin bipolar, depresin atpica. Eje II: Trastornos de personalidad severos, especialmente el paciente limtrofe o borderline. Eje III: Enfermedades mdicas crnicas y de alto riesgo: enfermedad coronaria y cardiovascular, hipertensin arterial, diabetes, hiperlipidemia, osteoartritis, etc. En cada uno de estos ejemplos se debe contemplar la posibilidad de utilizar psicofrmacos diferentes a los antidepresivos en base a la presencia de patologa asociada. As, en la depresin psictica se debe aadir un antipsictico o en su defecto, recurrir a terapia electroconvulsiva (TEC); en la depresin bipolar, prescribir

un estabilizador del humor, usar un IMAO o un medicamento tipo bupropin, que no induzca ciclo rpido; igualmente, en las depresiones atpicas revertir sus caractersticas neurovegetativas mediante el uso de IMAOs, ISRSs o ISRNs. La complejidad diagnstica o comrbida es otro punto que debe tenerse en cuenta entre los factores causales de la falta de respuesta teraputica a antidepresivos. Algunos desrdenes asociados a la depresin dan lugar a conductas que por su propia patologa inducen al incumplimiento teraputico. Es el caso de trastornos comrbidos de personalidad. 2. Incumplimiento teraputico: El ejemplo anterior es un problema persistente en la prctica mdica. Los pacientes con trastornos de la personalidad, entre los cuales se destaca el trastorno limtrofe 1 tienden a incumplir sistemticamente con todo rgimen de medicacin. Igualmente, las psicosis asociadas aumentan el grado de negacin de la enfermedad y por consiguiente, la no aceptacin del tratamiento, en este caso el uso concomitante de neurolpticos y estabilizadores del nimo con antidepresivos. La psicoeducacin es fundamental para minimizar el incumplimiento o no-adherencia, al lado de la discusin abierta sobre los efectos colaterales. Es til identificar las causas corregibles a travs de estrategias psicoeducativas tales como informar al paciente sobre la naturaleza de la enfermedad incluyendo sus causas biolgicas y posibilidades de respuesta teraputica, as como los conceptos de cronicidad, remisin, recada y recurrencia. Tambin es importante evaluar si el incumplimiento del paciente se debe a la desorganizacin cognitiva de la propia enfermedad depresiva, la carencia de un funcionamiento global aceptable o a factores de carcter psicodinmico. Cuando los pacientes padecen enfermedades mdicas concomitantes, obviamente se requiere usar medicamentos apropiados. Hay que recordar que estos necesarios esquemas polifarmacuticos generan importantes interacciones farmacocinticas, adems de los inconvenientes derivados del la ingesta de una larga lista de medicamentos. Se han ideado diferentes estrategias para contrarrestar este problema: memorandums recordatorios ubicados en determinados lugares del local hospitalario o
1El trastorno limtrofe de la personalidad de manera particular, encierra

enigmticas correlaciones neurobiolgicas con el desorden depresivo mayor, destacndose entre sus sntomas una gran labilidad afectiva susceptible de un tratamiento farmacolgico ms especfico.

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clnico (puertas, neveras, botiqun), cajas organizadoras de pastillas por horas y das o el uso de un reloj con alarma. En ltima instancia, el farmacoterapeuta tambin debe ser psicoterapeuta, discutir todas las dificultades y dudas del paciente a fin de construir y mantener una slida alianza teraputica. Por ltimo, debe considerarse otros factores de falta de respuesta teraputica tales como la administracin de un antidepresivo por tiempo insuficiente (semanas) y la utilizacin de dosis subteraputicas, antes de considerar al medicamento como ineficaz. Estos dos factores, al igual que los examinados arriba, constituyen el proceso de bsqueda de optimizacin de la respuesta teraputica. III. PAUTAS PREVIAS DE OPTIMIZACIN ANTES DE CALIFICAR A UN PACIENTE COMO DEPRESIVO RESISTENTE La pauta fundamental, antes de etiquetar a un paciente en la categora de depresin resistente, consiste en maximizar el tratamiento inicial; esto implica la revisin del tiempo en que debe mantenerse a un paciente en el regimen antidepresivo y la revisin sistemtica del rango de dosis eficaz para cada agente. Al ensayar un primer antidepresivo, es importante evitar la suspensin prematura de la medicacin. Un perodo de cuatro semanas es considerado como mnimo y aunque histricamente no hay acuerdo en cuanto a criterios definitivos, algunos autores consideran que a veces hay que prolongar el tiempo hasta seis semanas o ms. Un estudio sobre depresin recurrente, realizado en Pittsburgh, identific un grupo de respondedores lentos, que requirieron entre 10 a 16 semanas para mostrar remisin. La tercera parte de los pacientes de este estudio present fluctuaciones sintomticas despus de la sexta a octava semana; este subgrupo presentaba patologa de tipo eje II, altos niveles de estrs y disfuncin neurobiolgica leve. En todo caso, no se justifica prolongar el tratamiento ms all de su duracin estndar, a menos que el paciente presente una mejora parcial de su sintomatologa que justifique una extensin de la duracin del ensayo. El otro aspecto de la maximizacin u optimizacin del tratamiento es el manejo de la dosis del antidepresivo en uso. Con frecuencia se falla por el uso de dosis bajas de la medicacin. El uso de dosis altas est indicado con frmacos antidepresivos que hayan demostrado tener una farmacocintica lineal dosis-respuesta. Los niveles sanguneos de antidepresivos no se correlacionan bien con la respuesta teraputica. Por ejemplo, del 5 al 10% de los pacientes que toman antidepresivos a dosis adecuadas, muestran niveles subteraputicos. Es clsica la descripcin de la ventana teraputica de nortriptilina con caractersticas farmacocinticas tales que no producen

respuesta alguna ni a dosis altas ni a dosis muy bajas. En relacin a los ISRS, se ha encontrado igual respuesta a fluoxetina con dosis de 20 como de 60 mg diarios, al cabo de 8 semanas. Trazodona y bupropin han demostrado mejorar la respuesta en depresin severa en dosis altas, pero esta estrategia se ve limitada por los efectos secundarios de tales dosis. Una revisin de la correlacin dosis-respuesta, para todos los antidepresivos seguramente ser hecha en el futuro con el desarrollo de algoritmos dictados por las normas de la nueva medicina basada en la evidencia. IV. DEFINICIN DE FALTA DE RESPUESTA, REMISIN, RECADA Y RECUPERACIN Generalmente se acepta que los pacientes deben experimentar, por lo menos, una reduccin entre el 40 y 50% de la severidad de los sntomas durante las primeras seis semanas de tratamiento antidepresivo para que el resultado se considere exitoso. Existen diversas escalas diseadas para evaluar objetivamente la respuesta teraputica; se cuentan entre ellas escalas de autoevaluacin por parte del paciente tales como el Inventario de Depresin de Beck, otras aplicadas por el profesional tratante, como la Escala de Hamilton para la Depresin, (HAM-D) y finalmente las que pueden ser administradas tanto por el paciente mismo como por el mdico, por ej., el Inventario para Sintomatologa Depresiva (IDS). Como quiera que estas escalas no se aplican comnmente en la prctica profesional, con frecuencia se tiende a sobreestimar el progreso teraputico. El uso de instrumentos como los descritos permite entonces evaluaciones complementarias confiables. Con frecuencia se utilizan dosis subteraputicas y por lo tanto ineficaces de antidepresivos, y al no evaluarse correctamente la respuesta antidepresiva, pueden pasar semanas sin introducirse un cambio apropiado del esquema teraputico. En la prctica psiquitrica tampoco se utilizan rutinariamente herramientas sencillas de evaluacin como la escala de Impresin Clnica Global (ICG), la cual es fcil de aplicar con los aportes del paciente y del clnico. Esta escala consta de siete puntos, en la cual mucho en la respuesta equivale a 2 y muchsimo a 3. Por su lado, la Escala de Evaluacin Global de Funcionamiento (GAF) mide el estado general de funcionamiento psicolgico y emocional del paciente en un rango de 0 a 100. El profesional no debe contentarse con una reduccin significativa inicial de los sntomas: sta puede ser slo una meta temporal del tratamiento. Lo ideal es que en varias semanas exista una completa remisin de los sntomas. Por remisin debe entenderse el que los

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sntomas hayan cedido y que los niveles de funcionamiento global del paciente prcticamente no sean diferentes de los de personas no deprimidas. Es claro que si no se consigue una completa remisin, existe un alto riesgo de recada con subsecuente disfuncionalidad social y profesional. En otras palabras, una remisin parcial no es aceptable y obliga a una reconsideracin o revisin del tratamiento. De otro lado, el tratamiento contina una vez que se ha logrado la remisin completa. Esta fase de sostenimiento o de prevencin de recadas, llamada por algunos fase de terapia continuada debe tener un mnimo de seis meses de duracin, antes de declarar al paciente como recuperado. El plazo se basa en la probabilidad acumulativa de recadas al descontinuarse la terapia antidepresiva en la fase aguda. V. OTRAS DEFINICIONES RELACIONADAS CON LA FALTA DE RESPUESTA TERAPUTICA Existe una variedad, a veces confusa, de trminos utilizados para denotar los diferentes puntos de cambio en el curso de la depresin. Trminos similares como recada y recurrencia, han sido usados de manera inconsistente y distinta en diferentes estudios y contextos. Se presenta a continuacin una lista de trminos y su significado en el campo terico-prctico del estudio de la teraputica de la depresin en el momento actual: 1. EPISODIO: definido por la presencia de un grupo o nmero de sntomas en un cierto perodo de tiempo. Para el DSM IV, por ejemplo, en el episodio depresivo mayor, los sntomas deben haber permanecido, por lo menos, durante dos semanas continuas. 2. REMISIN: perodo en el cual un individuo no tiene los sntomas caractersticos del desorden. Para algunos puede existir la remisin parcial, en la cual el paciente an presenta sntomas mnimos. 3. RECADA: retorno de sntomas suficientes para satisfacer el total de criterios de un episodio que no se recuper completamente dentro del primer ao de tratamiento. 4. RECUPERACIN: es una remisin total que permanece por un perodo definido de tiempo. Esto implica el fin de un episodio de la enfermedad, no de la enfermedad per se. 5. RECURRENCIA: despus que se ha dado la recuperacin y luego de un ao continuo de tratamiento, si se produce una reaparicin de sntomas, se habla de recurrencia, es decir de un nuevo episodio. V I . C O N C E P T O D E R E F R A C TA R I E D A D Y ALTERNATIAVAS TERAPUTICAS Hoy por hoy se considera que un paciente es refractario al tratamiento antidepresivo, cuando se han llevado a cabo varios ensayos teraputicos con

psicofrmacos antidepresivos de distintas familias qumicas y perfiles clnicos, cada uno utilizado durante un periodo razonable, no menor de un mes. Se asume que los medicamentos son por cierto adecuadamente elegidos y administrados en dosis apropiadas. Thase y Rush han propuesto una clasificacin descriptiva de las etapas del tratamiento de la depresin, derivada del mtodo utilizado por los onclogos en el tratamiento de enfermedades malignas, basado a su vez en la mensuracin del progreso clnico. Estas etapas se enumeran del siguiente modo: 1. ETAPA I: termina cuando se ha fracasado en un ensayo adecuado con una de las principales clases de antidepresivos. 2. ETAPA II: luego de la Etapa I, se ha fracasado con un segundo ensayo adecuado utilizando un antidepresivo totalmente diferente al usado en la primera etapa. 3. ETAPA III: se han cumplido las etapas I y II, y nuevamente se fracasa con un ensayo adecuado utilizando un antidepresivo tricclico. 4. ETAPA IV: despus de cumplir con la etapa III, fracaso clnico con la utilizacin de un antidepresivo IMAO. 5. ETAPA V: se ha cumplido con las primeras cuatro etapas y utilizndose ahora terapia electroconvulsiva (TEC) bilateral, el resultado final es nuevamente negativo. Esta secuencia, basada en observacin clnica cuidadosa del curso y respuesta del paciente, permite estimar el grado de resistencia luego de un nmero y tipo de ensayos teraputicos adecuados, desplazndose de manera jerrquica, de estrategias ms simples a ms complejas. La quinta etapa marca el comienzo de la refractariedad con el uso de un tratamiento neurobiolgico potente como la TEC. Este esquema no debe plantearse como un algoritmo al cual hay que adherirse literalmente ya que, segn el tipo de paciente, puede quebrarse el orden de las etapas. En pacientes con depresiones atpicas, los IMAOS son medicacin de primera lnea, y en depresiones melanclicas graves, lo es la terapia electroconvulsiva. El modelo supone la utilizacin, en las dos primeras etapas, de antidepresivos de las generaciones posteriores a los tricclicos. El nivel de avance de la farmacologa clnica permite avizorar teraputicas diferenciales y modelos ms precisos basados en la evidencia cientfica y el mayor esclarecimiento de sus mecanismos de accin.

VII. ESTRATEGIAS CON MLTIPLES MEDICAMENTOS El algoritmo anterior puede variar en el caso de pacientes que no han respondido adecuadamente a un ensayo ptimo con monoterapia antidepresiva despus

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de la etapa I. En otras palabras, se intentara superar la etapa I de varias maneras antes de pasar a la etapa II. A continuacin se enumeran tales posibilidades: 1. Cambiar a otro antidepresivo de la misma clase. 2. Cambiar a un antidepresivo de diferente tipo. 3. Utilizar combinaciones de antidepresivos. 4. Mantener el mismo antidepresivo ineficaz, pero instalando terapia de aumento (adicionando varios compuesto psicoactivos). 5. Pasar a terapia electroconvulsiva. Se considera que con la disponibilidad actual de por lo menos siete clases de antidepresivos, incluyendo mltiples agentes aprobados por la FDA dentro de tres de ellas y contndose adems con una amplia gama de agentes aumentadores, puede ser infrecuente el encontrar pacientes que hayan fracasado con todas las opciones viables. En nuestro medio, no existen normas o polticas de manejo farmacolgico racional basado en la evidencia. Encontramos en la prctica pacientes popularmente llamados toreados, los cuales han recibido mltiples opciones teraputicas con diferentes nombres de antidepresivos, fracasos en los que se observa noadherencia, administracin de dosis subteraputicas, duracin insuficiente del tratamiento, etc., factores que obviamente aumentan las posibilidades de refractariedad. VIII. ESTRATEGIAS DE CAMBIO La norma ms aceptada en relacin a estrategias de cambios de antidepresivos establece que no se deben cambiar medicamentos hasta que no se compruebe que uno de ellos (monoterapia) es suficiente. Es probable que, en los ltimos 35 aos, se haya abusado de la descontinuacin de un agente antidepresivo por ser considerado ineficaz y se le haya sustituido por uno alterno, por ejemplo, tricclico por tricclico. Slo el tiempo validar o no la utilidad de esta estrategia y sus limitaciones. Los estudios de que se dispone han demostrado que solamente del 10 al 30% de los pacientes que no responden a un tricclico respondieron a otro compuesto de la misma familia. Al margen de este concepto, ha existido un criterio tradicional que se requiere revisar. El por qu el cambio de tricclicos mejoraba las depresiones resistentes se ha atribuido al hecho de que existen depresiones serotoninrgicas y noradrenrgicas. Esta postulacin de trascendental importancia clnica ha partido de la observacin que llev a correlaciones tales como depresin ansiosa = serotoninrgica, depresin inhibida = noradrenrgica.

El debate sobre este concepto no arrib a conclusiones aceptadas; mas bien cay en una especie de letargo-olvido, aun cuando tcitamente se sigue utilizando por su poder de orientacin clnica. La verdad es que existen depresiones con caractersticas mixtas depresivo-ansiosas y ninguna depresin es absolutamente noradrenrgica o serotoninrgica. Es ms, con la llegada de nuevos antidepresivos se ha conocido que la manipulacin farmacolgica sobre uno de los dos neurotransmisores o sus receptores, modula al otro obtenindose entonces un resultado final comn. La consideracin de depresiones serotoninrgicas y noradrenrgicas nunca fue apoyada plenamente por la investigacin clnica, pero su utilizacin ha persistido. Paralelamente, se encontr que siendo la amitriptilina un antidepresivo serotoninrgico tambin lo poda ser la imipramina, y viceversa; se consideraba que la imipramina era ms noradrenrgica, pero a la postre se ha encontrado tambin accin noradrenrgica con la amitriptilina. A su vez, los metabolitos activos de la amitriptilina (nortriptilina) y de la imipramina (desipramina) son noradrenrgicos. La clorimipramina es el tricclico con mayor potencia de inhibicin de recaptacin de serotonina, por lo que algunos clnicos sugieren que ste debera ser el cambio ms lgico ante una depresin resistente a un primer tricclico, hiptesis que requerira por cierto una reevaluacin estadstica. En la dcada del 80 se contaba con la posibilidad de girar de un tricclico a un heterocclico (maprotilina y otros), este ltimo grupo considerado entonces como de antidepresivos de segunda generacin. As, algunos estudios en pacientes con depresin resistente a tricclicos mostraron una respuesta del 56% con el cambio a trazodona. La nomifensina que fue retirada del mercado, no mostr ser efectiva en esta estrategia. La eloxaprotilina, agente selectivo de la recaptacin de noradrenalina, mostr eficacia de hasta 27 % en depresiones resistentes De acuerdo a estos estudios, los heterocclicos pueden mejorar una depresin resistente, en reemplazo de tricclicos, entre el 20 y el 50% de los casos. En cuanto a la sustitucin de un tricclico o heterocclico por un inhibidor de la recaptacin de serotonina (ISRS), la eficacia de estos ltimos cubre el rango del 30 al 70 %. La zimelidina, prototipo de medicamento para el estudio de los ISRS que ya no se utiliza en la prctica clnica, present una eficacia del 25 al 75% en depresiones resistentes a desipramina y maprotilina. Desde 1988 cuando se introdujo la fluoxetina, se ha reportado gran cantidad de casos de buena respuesta (51 %) en pacientes resistentes a tricclicos; de manera similar, con paroxetina la respuesta es superior al 50% en no respondedores a imipramina, y de 64% en no respondedores a amitriptilina; con fluvoxamina esta respuesta se ha reportado hasta en

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75 %. Por ltimo, el cambio de un tricclico a un ISRS no ha sido investigado suficientemente. Hace pocos aos se encontr que la desipramina o la maprotilina mostraron respuesta del 50% en pacientes que no respondieron a la zimelidina. Aunque no es inadecuado pensar en la sustitucin de un tricclico por un ISRS, la tendencia moderna pretende imponer apresuradamente un cambio hacia los antidepresivos de ms reciente generacin. Debe recordarse que la inefectividad de un ISRS no vuelve a un paciente resistente a otro antidepresivo de la misma familia. IX. USO DE INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (IMAOs) Este grupo de antidepresivos ha sido relegado en las ltimas tres o cuatro dcadas a una segunda o tercera lnea de tratamiento. En el esquema de Thase y Rush ocupan el cuarto lugar, cuando otros medicamento fracasan y despus de ellos slo cuenta la TEC. La razn por la cual los IMAOs se dejaron como alternativas posteriores al uso de todos los dems antidepresivos includas las molculas ms recientes (ISNS, NASA y otros) parece estribar en el temor a los efectos txicos e interacciones farmacolgicas y alimenticias de estos compuestos. Sin embargo, un buen nmero de clnicos probablemente consideraran a los IMAOs como los antidepresivos ms eficaces. De hecho, deben ser de primera eleccin en las depresiones atpicas con sntomas neurovegetativos inversos. El 50% de los pacientes altamente refractarios responden a la tranilcipromina. En general, se ha encontrado que los resultados con IMAOs en pacientes resistentes o refractarios, son similares a la adicin de litio y an superiores a la estrategia de aumento con hormona tiroidea. La braformina, IMAO tipo A selectivo, es mejor tolerada que la tranilcipromina, y efectiva en pacientes no respondedores a nortriptilina a maprotilina. Tambin se demostr que la fenelzina es significativamente efectiva en pacientes deprimidos no bipolares resistentes a la imipramina y que presentan depresin atpica. Eventualmente se pueden utilizar dosis elevadas de IMAOS, pero hay que proceder cuidadosamente en la seleccin del medicamento y analizar muy bien las caractersticas clnicas del paciente, para un mejor control de los efectos secundarios en casos de necesidad de dosis no convencionales. De otro lado, Thase y colaboradores han encontrado que slo el 33% de los pacientes con depresin mayor tpica respondieron a los IMAOs, comparados con el 80% de aqullos con rasgos neurovegetativos (atpicos). En general no se recomienda combinar tricclicos o ISRS con IMAOS, debido a poderosas interacciones, incluyendo el sndrome serotoninrgico. De otro lado, se ha informado

que la combinacin de ATCs con IMAOs es especficamente eficaz en pacientes refractarios y puede ser especialmente benfica cuando existe ansiedad grave concomitante. Se considera en general, que esta combinacin puede ser segura dentro de mrgenes aceptables. Hallazgos recientes indican que ella puede disminuir la posibilidad o riesgo de crisis hipertensivas, debido a las propiedades - bloqueadoras de la recaptacin de aminas por parte de los TCs. X. USO DE TERAPIA ELECTROCONVULSIVA Este se considera el quinto paso en las opciones de tratamiento de pacientes que fracasan con ensayos ptimos de medicacin antidepresiva. Se trata de uno de los tratamientos neurobiolgicos ms antiguo, altamente eficaz, con porcentajes de respuesta hasta del 70% o ms. La efectividad en depresin resistente ha sido comparada como similar al tratamiento con IMAOs, o al aadido de litio, pero en general se considera como la opcin teraputica superior a todas las dems, o de eficacia sine qua non para depresin refractaria. Su estndar mnimo debe ser de ocho sesiones y su limitacin ms sustancial es su carcter emprico. Es fundamental la diferencia entre descarga unilateral y bilateral. La bilateral se considera ms eficaz. Tambin depende del tiempo que dure la convulsin y la monitorizacin de sta. Bsicamente, se considera que la TEC est indicada en aquellos pacientes que muestran altas tasas de recada de depresin resistente en el curso de varias estrategias teraputicas. Cuando la terapia electroconvulsiva no ha dado suficientes resultados, sin embargo se observa que los pacientes se vuelven sensibles a la medicacin antidepresiva, sensibilidad que se ha considerado es dependiente de los receptores postsinpticos utilizados. Se cuestiona que ste sea el nico tratamiento en psiquiatra que, en general, se suspende o concluye inmediatamente despus de haber demostrado su utilidad. Por tal razn se ha recomendado continuarlo como terapia de mantenimiento con una combinacin de antidepresivos tricclicos. Se ha comprobado que esta ltima estrategia, junto con nortriptilina y litio, es eficaz para reducir el riesgo de recada. La estrategia de mantenimiento con TEC como refuerzo (una o dos veces al mes) es objeto de un estudio multicntrico en marcha. XI. ESTRATEGIAS DE AUMENTO Histricamente, a finales de la dcada de los 70 y comienzo de los 80, la utilizacin de mltiples medicaciones para tratar un solo trastorno psiquitrico se consideraba anatema y mala prctica. Ms tarde empez a contemplarse la posibilidad de que el uso combinado de medicamentos, ms bien considerado como coofarmacia

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era posible si se utilizaba racionalmente el criterio de potenciacin de mecanismos de accin, es decir un cambio del equvoco concepto de polifarmacia hacia un principio polifarmacoteraputico justificado. En un comienzo, se postul por cierto el uso racional de antidepresivos tricclicos, IMAOS, litio y neurolpticos para el tratamiento de la depresin resistente. En las dos ltimas dcadas se distingue entre combinaciones racionales e irracionales de manera tal que la formulacin concomitante de dos o ms agentes de la misma clase se oriente al logro del llamado efecto cofarmacutico . Actualmente el trmino aumento se utiliza para describir solamente las estrategias que pretendan ampliar el mecanismo de accin de un compuesto antidepresivo estndar que no haya sido efectivo. Esta ampliacin o reforzamiento puede funcionar tanto por va farmacodinmica como por va farmacocintica. A esta estrategia tambin se le ha llamado de potenciacin. Dentro de este marco los agentes ms o mejor estudiados son las sales de litio, la hormona tiroidea, pindolol, buspirona y los psicoestimulantes. Otros agentes y otras estrategias parecen ser tambin prometedoras. En oposicin al trmino estrategia de aumento se ha sugerido que se utilice el de terapia conjunta en aquellos casos en los cuales se aade un medicamento para proveer efectos clnicos complementarios, por ejemplo cuando se agrega una benzodiacepina para ayudar a controlar la ansiedad o el insomnio; se dice que estas estrategias no aumentan realmente el mecanismo de accin bsico de los antidepresivos. El uso de un segundo medicamento psicotrpico con el fin de revertir los efectos colaterales que surgen por el tratamiento puede ser considerado como otro tipo de terapia conjunta. El uso concomitante de dos medicamentos para dos indicaciones diferentes o patologas alternas, se describe mejor como terapia combinada; tal es el caso, por ejemplo, del aadido de un estabilizador del humor a un antidepresivo para el tratamiento de la depresin bipolar, o de un neurolptico para el tratamiento de la depresin psictica. Se han considerado tambin como terapias de aumento, la fototerapia con luz blanca y brillante, cuando se aade a la farmacoterapia en la depresin estacional. Otra estrategia de aumento en pacientes resistentes a los antidepresivos es la privacin parcial del sueo de manera sostenida, estrategia intensiva y molesta para los sujetos que requieren hospitalizacin. La psicoterapia enfocada y orientada al problema se ha considerado como otra alternativa no farmacolgica de ayuda, ya que facilita la capacidad de manejo del paciente, del estrs, las dificultades interpersonales y los sntomas depresivos persistentes.

An no se ha definido claramente si la utilizacin de dos antidepresivos de manera concomitante (caso trazodona) se clasificara como una terapia de aumento o de combinacin. En la prctica se ha ensayado la combinacin de ISRS con ATCs, bupropin, nefazodona o mirtazapina, pero estos ensayos an no tienen la suficiente evidencia cientfica para demostrar si son ms efectivos que la simple estrategia de monoterapia con un antidepresivo de amplio espectro como la clorimipramina o la venlafaxina. An ms, despus de 30 aos de experiencia con la combinacin de ATC sedantes e IMAOs, esta estrategia aun no ha sido probada como ms eficaz que el uso exclusivo de IMAOs. La alternativa de usar un tricclico ms un inhibidor de la recaptacin de serotonina (ISRS) merece discusin. Se ha observado mejora de un 80% con la combinacin de fluoxetina y un antidepresivo tricclico (ATC) a dosis teraputicas. La estrategia se empez a utilizar en casos de pacientes que no respondan a monoterapia con ATC.. A la inversa no se estableci el mismo efecto cuando fallaba la terapia con fluoxetina sola y se adicionaba luego medicacin tricclica. No se conocen estudios sobre la eficacia del tratamiento combinado de sertralina o paroxetina adicionando un antidepresivo tricclico, como tampoco se sabe con precisin si la interaccin teraputica entre estos dos grupos de antidepresivos es de carcter farmacodinmico o farmacocintico. Otro trmino utilizado en este contexto es el de potenciacin, con el cual se ha querido tambin sealar la aceleracin del tiempo de respuesta. El objetivo de esta alternativa es reducir el costo de la terapia en la fase aguda, lo cual constituye una ventaja especialmente durante el tratamiento hospitalario; por otro lado, beneficia al paciente al disminuirle la experiencia incapacitante y los sentimientos de minusvala engendrados por su condicin clnica. Entre las terapias concomitantes para reducir el tiempo de respuesta teraputica (potenciacin), se encuentran el uso tambin conjunto de hormona tiroidea, litio, benzodiacepinas y antidepresivos similares. Eleccin de Monoterapia Alternativa vs. Estrategias de Aumento. Las estrategias de aumento superan a la monoterapia alternativa (cambio a otro tipo de antidepresivo) en base a dos ventajas potenciales: 1) Se evita la exacerbacin de sntomas que resulta de la suspensin del antidepresivo inicial. 2) Se obtiene una respuesta ms rpida. Por estas razones, cuando la estrategia de aumento es efectiva, se beneficia el paciente reduciendo su noadherencia y la duracin del tiempo de enfermedad. La disminucin del numero de controles mdicos, tambin permite un mejor manejo financiero del segundo medicamento a utilizarse.

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Las desventajas son: 1) Posible mayor costo de la droga de potenciacin. 2) El grado de confianza en la efectividad de la estrategia. Todos los antidepresivos aprobados tienen una mayor base emprica de eficacia en estudios clnicos comparativos controlados frente a placebo, ventaja con la cual no cuentan las estrategias de aumento. Las monoterapias alternativas gozan de otras ventajas como simplicidad, bajo riesgo de interaccin de drogas y menos efectos colaterales. Deben tenerse en cuenta los periodos que es necesario esperar antes de cambiar a un nuevo antidepresivo.

El record de esta estrategia es, en trminos generales, dbil, particularmente cuando se le compara con otras. Como quiera que los estimulantes tienen un bien reconocido potencial de abuso y su eficacia en la estrategia de aumento no ha sido determinada con estudios cuidadosamente controlados, muchos clnicos reservan el aumento con estimulantes para tratar etapas ms avanzadas de refractariedad. La segunda estrategia de aumento en la cronologa histrica fue el uso de hormona tiroidea (1970). Sus resultados son variados, ambiguos y, en casos, hasta poco convincentes. Inicialmente se pens que esta alternativa aumentaba la funcin noradrenrgica. Hoy en da se considera que la hormona T3 puede disminuir la funcin de la tiroides intracelular y/o suprimir los niveles de liberacin de la hormona tirotrpica en el cerebro. Por otro lado, la administracin de hormona tiroidea puede corregir un hipotiroidismo subclnico subyacente y, por lo tanto, no diagnosticado e inducir una baja de la actividad tiroidea intracelular. Se infiere entonces que tener en cuenta los niveles de hormonas tiroideas es muy pertinente en pacientes que no responden a los antidepresivos. Los pacientes con mayor riesgo de disfuncin tiroidea incluyen mujeres jvenes, aquellos que han recibido litio y los que se quejan de anergia, aumento de peso e intolerancia al fro, sntomas que, obviamente, pueden tambin estar asociados a depresin. Generalmente se administra L-triyodotironina a dosis de 25 a 50 mcg, aadida al antidepresivo de base. Los estudios iniciales evidenciaron que el inicio simultneo de hormona tiroidea y antidepresivos tricclicos reduca adems el tiempo de respuesta en mujeres deprimidas (estrategia de potenciacin-aceleracin de la respuesta). Tambin se hall que el uso de T3 es mucho mejor que el uso de T4, con eficacias del 53% versus 19%, respectivamente. Targum y colaboradores encontraron tambin que la eficacia del aumento de la hormona tiroidea se limitaba a un grupo de pacientes que, aparte del cuadro depresivo, presentaba alteracin de las hormonas TSH o TRH. Un estudio en el que se compar placebo, litio y Ltriyodotironina, mostr que la hormona T3 era mejor que el placebo, mientras que la efectividad del litio y de la T3 fueron similares. En general el asociar un ATC con T3, Ltriyodotironina (25 a 50 mcg), parece arrojar una eficacia del 25 al 60% de los casos de depresin resistente a tricclicos. La eficacia de la combinacin entre T3 e ISRS no ha sido an establecida. Un estudio pequeo pero bien controlado demostr aumento de la velocidad de la respuesta a TEC cuando se administr con 50 mcg de T3.

Cuando se debe proceder a la Estrategia de Aumento. En primer lugar se debe hacer un balance clnico sobre el uso adecuado de dosis y duracin del tratamiento, ya que antes de cambiar a una nueva estrategia de tratamiento, el clnico debe estar seguro de que el ensayo precedente ha incluido dosis adecuadas y aun altas (dosis teraputica mxima tolerada o margen teraputico), administradas durante periodos razonables. En general se considera que las caractersticas de la respuesta antidepresiva temprana pueden ser un factor til de prediccin de resultados cuatro a seis semanas ms tarde. Este periodo de tratamiento con dosis clnicas usuales, seguido por un periodo de una o dos semanas con dosis mximas tolerables, sirve como regla bsica para transiciones posteriores a diferentes estrategias de tratamiento.

XII. DESCRIPCIN DETALLADA DE LAS ESTRATEGIAS DE AUMENTO En primera instancia se describirn las estrategias de aumento ms comunes y mejor estudiadas, en orden cronolgico e histrico de aparicin (Fig. No.1). Luego se describirn las estrategias de aumento ms recientes que tienen potencial valor heurstico experimental o dirigido (Tablas 2 y 3). La estrategia de aumento ms antigua proviene de la dcada de los 60 y consiste en el uso de estimulantes. Se basa en la ampliacin de la neurotransmisin noradrenrgica o dopaminrgica (accin farmacodinmica) y adems, el aumento de los niveles en sangre de los antidepresivos tricclicos (potenciacin farmacocintica). Se afirma que puede ser til como terapia conjunta para mejorar la concentracin, la energa y la lbido en pacientes deprimidos. En un estudio de pacientes con historia de distimia recurrente, utilizando estimulantes como aumentadores, se encontr mejora de los sntomas depresivos en todos los casos, actuando especialmente sobre sntomas como fatiga y apata. Mareos, hipotensin e irritabilidad son los efectos secundarios ms frecuentes.

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Por ltimo, no se ha encontrado aumento de los efectos adversos en la combinacin de antidepresivos tricclicos con la hormona tiroidea, como tampoco riesgo de efecto adictivo o de toxicidad cardiaca.

La tercera estrategia de aumento que histricamente apareci fue el uso del litio como tal. Proviene de los aos 1970-1980. Probablemente es la ms popular y la ms utilizada con tal fin. Con base en la bsqueda de la potenciacin de la transmisin serotoninrgica y la modulacin de segundos mensajeros por el camino del fosfatidil-inositol, sta se ha convertido en una importante estrategia de combinacin. Este enfoque ha recibido hoy en da el mayor respaldo emprico. Las primeras observaciones en la dcada del 80 reportaron respuestas observables en perodos sumamente breves, incluso 48 horas despus del comienzo de la administracin. El tambin positivo efecto de la combinacin de litio con ATCs y neurolpticos en depresiones resistentes con rasgos psicticos, si bien induciendo mejora no a las 48 horas pero s entre la segunda y sexta semana de tratamiento, condujo a la postulacin de dos modos de accin: un efecto sinrgico agudo y un efecto antidepresivo primario que aparecera ms lentamente.

un nmero limitado de pacientes depresivos delirantes que no respondan al tratamiento combinado con neurolpticos y ATCs. Esta combinacin podra considerarse en el manejo de pacientes deprimidos bipolares, no slo porque este grupo puede responder a ATCs, sino tambin porque el ATC puede precipitar episodios manacos (Bipolar Tipo III) que, entonces, seran prevenidos por el litio.

En sntesis, a las sales de litio se les ha otorgado un modesto efecto antidepresivo, particularmente para pacientes del espectro bipolar y, por lo tanto, puede justificarse la continuacin de esta estrategia por un perodo ms largo que otras.

Uno de los reportes ms positivos fue la combinacin de clorimipramina-carbonato de litio y Ltriptfano, que se conoci como coctel New Castle. Posteriormente, el uso de L-triptfano fue proscrito al reportarse sndrome miostico-eosinoflico secundario a su uso. En otros estudios, se encontr que el tratamiento simultneo con fluoxetina y litio, produca ms efectos colaterales y recadas transitorias ms frecuentes. As mismo, la eficacia del litio asociado con un antidepresivo tricclico o heterocclico vara dentro de un rango amplio, 20 al 100%, cuando administrado por lo menos durante cuatro semanas.

La asociacin de un neurolptico con antidepresivos data de fechas anteriores a la aparicin de los antipsicticos atpicos. En realidad, los neurolpticos convencionales tienen muy poco efecto antidepresivo, pero se opin que en las depresiones no psicticas podran ser benficos por su efecto sedante y ansioltico. Se encontr que algunas fenotiazinas como la perfenazina, potencializan a los ATCs mediante la inhibicin competitiva del metabolismo del antidepresivo. En general, se piensa que el uso concomitante de neurolpticos puede estar claramente indicado en las formas delirantes de las depresiones resistentes.

Otras observaciones en torno al uso del litio como estrategia de aumento incluyen: 1) Litio potencia la eficacia antidepresiva del ATC en los pacientes refractarios probablemente a causa de sus efectos reforzadores pre y postsinpticos sobre el sistema de la 5HT (5hidroxitriptamina o serotonina); 2) No hay muchos estudios en cuanto a la eficacia del litio como aumentador del efecto antidepresivo de ISRSs; 3) En relacin al punto anterior se podra especular que habra poco campo para ampliar la neurotransmisin serotoninrgica luego de un ensayo con alta dosis de ISRSs. A ello se aade la posibilidad de potenciacin de los efectos colaterales mediados por la serotonina (sndrome serotoninrgico). 4) Recientemente, la combinacin de ATCs con litio demostr ser efectiva en

En quinto lugar histricamente, 1990 vio la aparicin de la buspirona en su uso como estrategia de aumento. Esta molcula ejerce un agonismo parcial del receptor 5-HT1A, somatodendrtico, heterorreceptor y postsinptico, pero tambin produce antagonismo alfaadrenrgico por va del metabolito 1-(2-pirimidinil piperazina). Actualmente se estn realizando ensayos clnicos aleatorios controlados para establecer su eficacia frente a placebo. Esta molcula tiene una accin neuroqumica complementaria que se ejerce sobre la transmisin serotoninrgica pre y postsinptica. Este efecto tiene dos fases: luego de un breve lapso de administracin, la buspirona activa los autorreceptores presinpticos de 5HT1A inhibiendo las neuronas serotoninrgicas mediante un feedback negativo; despus, con el uso prolongado se produce desensibilizacin de los receptores presinpticos de 5-HT1A, dando como resultado un incremento en los niveles de serotonina.

Blier y Bergeron describen tambin en 1990 el uso concomitante de buspirona con pindolol, estableciendo as una sexta estrategia de aumento. La combinacin de pindolol con ISRS ha sido bien tolerada: los efectos adversos ms comunes son nuseas, diarrea y cefalea.

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Fig. No. 1 Resumen del mecanismo de accin de algunas estrategias de aumento. Modificado de Blier P, Bergeron R and de Montigny C. Adjunct treatments for rapid onset of action and greater efficacy in major depression en Antidepressant Therapy. At The dawn of the third millennium. Editado por Briley M and Montgomery Stuart. Martin Dunitz Ltd, London, 1998, pp 279-295. Los medicamentos anticonvulsivantes, pueden ser una stima alternativa, aun cuando no hay estudios controlados que la soporten. En informes de casos se ha reportado mejora despus de aadir carbamacepina (300 mg/da) a clorimipramina y cido valproico a fluoxetina o a fluvoxamina. La lamotrigina y el gabapentn muestran tambin actividad antimanaca y antidepresiva. El gabapentn, parece ser seguro y bien tolerado; en cambio, la lamotrigina requiere cuidado del manejo de las dosis y monitorizacin por su potencial produccin de un rash severo. Con topimarato, los resultados son inconsistentes. Los modernos antagonistas de dopamina, se encuentran entre las estrategias mas recientes en estudio. Los as llamados antipsicticos atpicos poseen, entre sus efectos benficos, la induccin de una respuesta directa sobre la ansiedad, el insomnio y la agitacin a travs del bloqueo de receptores 5-HT2, pero tambin pueden mejorar caractersticas encubiertas, casi psicticas; igualmente, potencian los efectos antidepresivos por la liberacin de monoaminas en la corteza prefrontal cuando se administra con inhibidores de la recaptacin de serotonina. Existe un estudio que compar durante seis semanas fluoxetina 20-60 mg/da en un grupo frente a otro con igual dosis de fluoxetina ms olanzapina (13.5 mg/da promedio), y un tercer grupo control con slo olanzapina ms placebo (12.5 mg/da). Los resultados favorecieron consistentemente al grupo que recibi la terapia combinada. Estudios ms grandes de este tipo con olanzapina, se encuentran actualmente en varias etapas de realizacin. Un pequeo estudio con risperidona como el agente coadyuvante mostr una respuesta positiva en puntajes del HAMD.

El modafinil se puede utilizar como una droga estimulante en depresin refractaria. Utilizada como medicacin en la narcolepsia, su indicacin como agente potenciador sera razonable, de manera similar a la de los estimulantes dopaminrgicos, aunque su mecanismo de accin es relativamente diferente (poca afinidad para el transportador de recaptacin presinptica), y se considera que puede trabajar tambin reduciendo la liberacin de cido alfa-aminobutrico. Las estrategias de aumento ms recientes con valor heurstico potencial, experimental o dirigido se incluyen en la Tabla No. 3. Se pueden mencionar: a) La combinacin, en s misma, de antidepresivos, frecuentemente utilizada pero no probada. b) El uso de estrgenos, indicacin limitada a mujeres peri o postmenopusicas. c) La testosterona, la cual podra tener efectos colaterales preocupantes para las mujeres; d) La dexametasona, potente glucocorticoide sinttico, podra estar indicada slo en el caso de que se quiera suprimir la presencia de un hipercortisolismo persistente en pacientes severamente deprimidos, controlando la desregulacin de receptores glucocorticoides y mineralocorticoides cerebrales activos en la depresin endgena. e) Con el mismo fin se ha ensayado el ketoconazol, medicamento antimictico que frenara la conversin de molculas esteroideas. f) Tambin se han ensayado los agonistas de dopamina que pudieran tener efecto en depresiones retardadas, como es el caso del uso del modafinil. g) Por ltimo, medicaciones nutracuticas como el cido graso Omega-3 eicosapentaenoato cuyos resultados han sido utilizados en protocolos RCT o ECR (Ver Consideraciones para la nueva investigacin) con resultados hasta ahora poco concluyentes y hasta desconcertantes. Puede sealarse que estas estrategias de aumento,, a pesar de ser menos comunes podran beneficiar a subgrupos pequeos de pacientes deprimidos, adecuadamente seleccionados.
Tabla No. 2 ESTRATEGIAS DE AUMENTO MS COMUNES Y MEJOR ESTUDIADAS, EN ORDEN CRONOLGICO E HISTRICO DE APARICIN Estrategia de aumento Estimulantes Dcada de presentacin Mecanismo de accin propuesto 1960 Potenciacin de la neurotransmisin adrenrgica. Aumento de los niveles en sangre de ATC (?) Potenciacin de la neurotransmisin noradrenrgica. Correccin de hipotiroidismo subclnico. Baja regulacin de la actividad tiroidea intracelular. Potencializacin de la neurotransmisin serotoninrgica Modulacin del paso fosfatidil-inositol. Agonismo receptor parcial 5-HT1A (somatodendrtico, heteroreceptor y postsinptico). Antagonismo alfa-adrenrgico (va metabolito, 1-2(pirimidinil) piperazina. Antagonismo selectivo 5-HT1A (somatodendrtico). An no bien esclarecido

Tiroides

1970

Litio

1980

Buspirona

1990

Pindolol Anticonvulsivantes (carbamazepina, cido valproico, lamotrigina y gabapentin) Antipsicticos Atpicos (risperidona y olanzapina) Modafinil

1990 1990

1990

Antagonismo sobre receptores 5-HT 2 (va transmisin serotoninergica) Medicacin considerada psicoestimulante con poca afinidad para el transportador de dopamina. Tambin puede actuar reduciendo la liberacin del cido alfa-aminobutirco

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Tabla No. 3 ESTRATEGIAS DE AUMENTO EXPERIMENTALES O DE USO POTENCIAL Estrategia Combinacin antidepresivos Posiblemente slo es til en mujeres pre y postmenopusicas Estrgeno Efectos colaterales preocupantes en mujeres Terstosterona Dexametasona Ketoconazol Agonistas de dopamina Probablemente indicado slo para suprimir hipercortisolismo persistente Igual que el anterior Posiblemente efectivos en depresiones retardadas (broncocriptina, pergolida, praipexole) Comentario/Limitante Popular pero no probada

en casos severos que no responden a ningn otro tratamiento. Los estudios han mostrado xito con leucotoma estereotxica. El ndice de remisin oscila entre el 25 y el 50%. Se debe tener en cuenta complicaciones posteriores como epilepsia y cambios irreversibles de la personalidad. XIV. PSICOTERAPIA Las psicoterapias tambin son importantes para enfrentar problemas como dificultades psicosociales persistentes, disfuncin matrimonial de larga data, pobre apoyo social y trastornos de personalidad ya que se han encontrado varios de stos correlacionados, mejor replicados, en pacientes que no responden a antidepresivos. La psicoterapia puede ampliar el espectro de la eficacia de los antidepresivos. Este efecto adictivo ha sido documentado en estudios con pacientes con trastornos del humor, difciles de tratar (depresin crnica, recurrente o severa y bipolar). Hoy se considera que a travs de modelos de psicoterapia, existe respaldo de nivel C (ver Consideraciones para la nueva investigacin) como alternativa para pacientes con depresin refractaria. X V. C O N S I D E R A C I O N E S PA R A L A N U E VA INVESTIGACIN La investigacin en pacientes que no responden a antidepresivos es muy difcil de conducir. No se han hecho suficientes estudios bien controlados dada la magnitud del problema. Ejemplo de esto es que se requerira enrolar por lo menos 200 pacientes no tratados, para conducir un estudio con placebo de algunas de las novedosas estrategias de tratamiento, para depresin resistente en la etapa I. Esta propuesta se basa en que entre un 40 60% responden al antidepresivo estndar inicial (cifra que representa un equivalente de 80 a 120 pacientes). Asimismo, se presentara un agotamiento con el protocolo, calculado en un 10 20% (20 a 40 pacientes); exclusin de pacientes por incumplimiento 10 20% (20 a 40 pacientes) y finalmente la posibilidad de comorbilidades serias y desconocidas, 5-10% (10 a 20 pacientes). Estas cifras representaran los 200 pacientes enrolados inicialmente. Siguiendo esta lgica se necesitara que por lo menos 1.000 pacientes nuevos iniciaran un tratamiento para hacer un estudio que pudiera llegar a la etapa IV de resistencia. Si se tiene en cuenta los altos costos ocasionados para la depresin resistente al tratamiento (DRT) y sobre la base de que la depresin requerira una inversin de 50.000 millones de dlares en USA, la mitad de este presupuesto (25.000 millones de dlares) o ms, lo ocasionara un nmero relativamente menor de pacientes con depresiones difciles de tratar. Se ha calculado que casi el 20% de pacientes deprimidos no se benefician con una serie de ensayos teraputicos.

Cunto tiempo debe continuar la estrategia de aumento? No existe suficiente certeza sobre el tiempo ptimo que se debe mantener la terapia con cualquiera de las estrategias de aumento mencionadas. Partiendo de que el tratamiento sostenido con litio provee cierto grado de eficacia profilctica en pacientes monopolares e independientemente del efecto de aumento, se presume que el mismo concepto es aplicable a psicoestimulantes como el pindolol y a compuestos como la hormona tiroidea. Por ahora no existe base emprica que ratifique si el medicamento aumentador debe mantenerse paralelamente con el antidepresivo , o por el contrario, si se debe ir disminuyendo cuando se ha logrado un periodo mnimo de remisin estable de por lo menos cuatro meses. X I I I . O T R A S I M P O R TA N T E S TERAPEUTICAS APLICABLES A LT E R N AT I VA S

Estimulacin Manual Transcraneal Repetitiva (EMTr) y Estimulacin del Nervio Vago (ENV). Estas tcnicas intentan constiturse hoy en da en las principales alternativas a la terapia electroconvulsiva. Han sido llamados tratamientos subconvulsivos y no requieren uso de anestesia general. De esta manera, la seguridad se convierte en una ventaja potencial frente a TEC. Otras ventajas incluyen la tolerabilidad, el costo, mnimos efectos colaterales y el hecho de que no se utilizan salas de ciruga. La eficacia de la EMTr puede estar limitada a los casos de depresin leve o moderada. La evidencia de eficacia en pacientes con depresiones ms severas es escasa. Los parmetros de frecuencia de la dosis y duracin del procedimiento todava estn siendo evaluados y se espera mejorar los mtodos que provengan del estmulo magntico. De su lado, la EVN present resultados iniciales prometedores; sin embargo, existen datos an no publicados sobre un estudio control desconcertante. En conclusin, ambas estrategias se pueden considerar experimentales y hasta el momento ninguna de las dos se considera alternativa clara para el tratamiento de pacientes que no responden a TEC. Psicociruga. Esta estrategia ha sido materia de intensos debates ticos, pero contina siendo un instrumento til

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Dadas estas cifras, la estrategia ms ampliamente acogida para aumentar la calidad y controlar los costos (costo-efectividad) debe ser la implementacin o uso de algoritmos de tratamiento originados en la llamada medicina basada en la evidencia, procurando la eliminacin de costosas a inefectivas prcticas en el manejo de pacientes con depresin refractaria. Desde esta perspectiva, la evidencia de una estrategia de tratamiento se puede sopesar en base al siguiente esquema: D: Informes anecdticos positivos, pero sin gran respaldo de paneles de expertos. C: Informes anecdticos y series de casos, con respaldo de algunos expertos. B: Por lo menos un ensayo aleatorio positivo, adems del nivel C de evidencia. A: Mltiples ensayos aleatorios positivos y confirmacin meta-analtica, adems del nivel B de evidencia. Como es de comprender, los tratamientos que tengan respaldo cientfico de evidencia a nivel A, deben ser la primera eleccin. Es importante tener en cuenta, sin embargo, los siguientes puntos: 1) Ningn antidepresivo nuevo, aprobado por la FDA, por ejemplo, llena los criterios para una clasificacin A, o sea que estos agentes no han sido sometidos a mltiples estudios aleatorios y confirmacin meta-analtica. 2) Las pautas logradas por consenso de los expertos (punto C), deben aceptarse tentativamente hasta que se disponga de mayor evidencia cientfica. 3) La sigla RCT (en ingls Random Clinical Trial, en espaol ECR, Estudio Clnico Randomizado) debe reflejar por lo menos un ensayo aleatorio positivo, adems del nivel C de evidencia (punto B). En el momento actual, muy pocas de estas estrategias, aun cuando en uso, tienen el suficiente nivel de respaldo emprico que exige la FDA para aprobar un nuevo antidepresivo. Estas pautas establecen la realizacin de por lo menos dos estudios tipo RCT/ECR que se consideran fundamentales y que sean positivos, controlados frente a placebo. Este concepto es vlido en general para casi todas las estrategias con pacientes refractarios aqu descritas, incluyendo las alternativas (etapa I a V) propuestas por Thase y colaboradores. En los prximos aos, se espera que surja una nueva era de evidencia para las alternativas del tratamiento de la depresin refractaria, como resultado de una variedad de proyectos de investigacin de largo alcance como el Star*D, auspiciado por el Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos. Este complejo programa (en espaol, Alternativas de Tratamiento Sistemticas para mitigar la Depresin), utiliza diversas molculas con protocolos claros para inquirir en torno a evidencias de respuesta en los niveles I-V y estrategias de aumento. Los primeros resultados han sido ya publicados. XVI. PAUTAS PARA EL MANEJO DEL CURSO CLNICO DE LA DEPRESIN

El curso clnico de la depresin unipolar ha sido dividido en fases dentro de un esquema muy simple y muy til, ideado por Kupfer y colaboradores (Fig. No. 2). El concepto sirve para especificar los componentes sindrmicos y sintomticos del curso de la depresin por debajo y por encima de una lnea promedio de base (normalidad, como se denota en la Fig. No. 1). De esta manera se pueden identificar diferentes grados de severidad. Los pacientes pueden mejorar con el tratamiento antidepresivo aun cuando aun pueden permanecer en un nivel sintomtico (remisin parcial). A partir del abordaje teraputico a lo largo de un ao, se pueden encontrar varias etapas en el curso clnico de la depresin.. La primera es la llamada aguda, en la cual el tratamiento dura entre seis a 12 semanas. Este periodo es clave: por un lado, seala claramente que la totalidad del tratamiento no puede ser solamente de 4 meses como se da en estudios con muchos productos; por otro, incide en el hecho de que no hay muchos estudios a largo plazo, o de ms de un ao de duracin. La segunda fase del tratamiento de la enfermedad depresiva mayor es la etapa de continuacin, la cual va de cuatro a nueve meses. En esta etapa, se recomienda, como se ha enfatizado a travs de este artculo, el correcto manejo de las dosis y del tiempo de tratamiento. Finalmente, se describe la tercera etapa del tratamiento sobre el curso crnico de la depresin mayor, fase denominada de mantenimiento: en ella, es mandatorio el seguimiento idntico del tratamiento previo al cual ha habido respuesta favorable, por lo menos hasta completarse el primer ao.

Fig. No. 2 Fases de la depresin unipolar. Modificada de Psychopharmacology The Fourth Generation of Progress. (Bloom y Kupfer. Cap. 61). Editado por Bloom F, y Kupfer D. Raven Press, New York,1995, Pag. 1069 ,originalmente tambien proveniente de ref. Kupfer DJ. Long-term treatment of depression. J Clin Psychiatry 1991;52 (Suppl):28-34 La reaparicin de sntomas se llama recada, si estos surgen durante el primer ao de tratamiento, y recurrencia cuando se producen despus de ese lapso. En trminos prcticos, el propsito del tratamiento de la fase aguda es lograr la remisin de los sntomas emergentes del episodio; en la fase de continuacin, estabilizar la

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remisin y prevenir el retorno de los sntomas de la fase aguda o recada; y en la fase de mantenimiento, prevenir un nuevo episodio dentro del primer ao de tratamiento que equivaldra a la continuacin o reemergencia del episodio original. Mantener el tratamiento por ms de un ao previene la recurrencia. Puede ocurrir que los sntomas mejoren y ya no alcancen el nivel sindrmico, respuesta caracterizada por la disminucin del 50% de los sntomas observados al inicio del tratamiento. Finalmente, la remisin total refleja un estado asintomtico o lo que se llamara lnea de base o normalidad. El esquema es muy til porque aparte de dar una visin grfica del proceso clnico y sus variantes, permite identificar a pacientes que se mantienen en el llamado nivel sub-sindrmico. Este estado significa que el paciente no mejor suficientemente de la depresin y puede haber transitado al curso crnico de la enfermedad depresiva. Si bien es cierto que los pacientes, en este momento, no tienen una depresin severa con todas las caractersticas de la depresin mayor, s pueden tener caractersticas e intensidad sintomtica, equivalente a la distimia. Es sabido que la distimia se combina con la depresin mayor en un 30 40%, la denominada depresin doble de Keller y colaboradores. El riesgo de tener a un paciente en etapa distmica es que en cualquier momento puede presentar un nuevo episodio depresivo mayor. En la prctica, el manejo farmacolgico de la distimia es el mismo que se recomienda para la depresin mayor. XVII. PRONSTICO TERAPUTICO Prcticamente todos los antidepresivos conocidos tienen la misma tasa de respuesta, es decir un 67% de pacientes que responden luego de 8 semanas de tratamiento (disminucin de por lo menos 50% de los sntomas) y 33% que no responden a una medicacin particular. As mismo, en ensayos clnicos controlados de los pacientes que reciben placebo, 33% respondern dentro del periodo de 8 semanas. Se concluye entonces que, despus del primer ao de tratamiento, aproximadamente el 40 % de los pacientes continuarn deprimidos, otro 40 % experimentar una recuperacin total y los restantes se recuperarn parcialmente o desarrollarn distimia. De los pacientes que respondieron al medicamento y se les cambi a placebo, 50% retendrn sus logros durante un ao, en tanto que el otro 50% se deprimir nuevamente en el mismo lapso. Es muy significativo que, en cambio, un 10 al 15 % de los pacientes deprimidos que responden inicialmente al tratamiento con un antidepresivo experimenten recada si continan medicados despus de un ao de recuperacin, mientras que el 85% permanecern asintomticos. En general, el pronstico de recurrencias de episodios de depresin mayor ocurre en el 50% de los pacientes despus del primer episodio; en el 70% de los casos despus de un segundo episodio y en el 90% o ms de los casos despus de un tercer episodio. Existe consenso en cuanto a que, despus de dos episodios, debe tratarse a la mayora de pacientes por tiempo indefinido.

XVIII. BASES PSICOBIOLGICAS DE LA RESISTENCIA Y REFRACTARIEDAD AL TRATAMIENTO Dos fuentes confluyen en el origen del trmino resistencia en psicofarmacologa, una proveniente del psicoanlisis y otra de la microbiologa mdica y la terapia antibitica. Sin embargo, el conocimiento acerca de la neurobiologa de la no respuesta antidepresiva, que en el pasado no se conoca suficientemente, hoy en da se ha enriquecido gracias al entendimiento de los procesos moleculares ntimos de neuronas y sinapsis (transduccin de seales, transcripcin del ncleo y traduccin de protenas), as como tambin por marcadores biolgicos, clnicos, de estado y de respuesta teraputica. Implcitamente se comprende que factores psicosociales y de la personalidad influyen en la no respuesta teraputica (condiciones econmicas, pobre apoyo en la red social, niveles de estrs, etc.). En general, las complejas interacciones persona-ambiente pueda tener efectos patoplsticos a la luz del fenmeno de la expresin genotpica. Lo cierto es que tratamientos inadecuados por tiempos prolongados con dosis subteraputicas de antidepresivos, cambios desordenados y anrquicos de medicamentos sin razones justificadas, tratamientos de poca duracin en pacientes resistentes, con recadas y recurrencias, al lado de aquellos fenmenos de interaccin social influyen a largo plazo en la resistencia neurobiolgica al tratamiento. El mecanismo neurobiolgico de la refractariedad es ms complejo y se ha responsabilizado intrnsecamente al ncleo de la neurona y sus mecanismos transcripcionales en fenmenos tales como la falta o irreversibilidad de la respuesta teraputica a los antidepresivos. Por ltimo, los mecanismos neuroprotectores y descubrimientos ms recientes implicados con la neuroplasticidad de estructuras cerebrales como el hipocampo (posible objetivo de la accin neuroplstica de los antidepresivos) abren nuevas posibilidades de comprensin de estos fenmenos. XIX. CONCLUSIONES La depresin mayor es un trastorno psiquitrico episdico y recurrente, frecuente, severo y difcil de tratar. Es tambin una enfermedad mdica con complicaciones serias sobre la salud fsica, personal, social y econmica de cualquier comunidad. Su comorbilidad es muy amplia y empeora su pronstico y tratamiento. Se acompaa frecuentemente de distimia, una forma depresiva crnica. La resistencia y la refractariedad son puntos lgidos en su tratamiento y requieren, por parte del clnico, conocimiento actualizado y el adecuado manejo de todas las estrategias teraputicas disponibles. Los esquemas teraputicos y pautas de tratamiento, resultado de la investigacin neurobiolgica y clnica pueden variar y ser elsticos, pero deben siempre estar guiados por la evidencia cientfica. En el futuro cercano seguramente han de implementarse programas de estudios farmacogenticos que permitan definir el perfil de potencia metablica heptica de pacientes, de acuerdo a los diferentes subtipos genotpicos de metabolizadores (rpidos,

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intermedios, lentos, etc.). Estos subtipos genotpicos determinan la respuesta a diversos psicofrmacos, en particular a los antidepresivos de generaciones recientes. Sobre esta base, se pueden delinear posibilidades teraputicas y sugerirse una gama de medicamentos antidepresivos potencialmente tiles en cada caso de acuerdo al perfil gentico de metabolizacin por enzimas pertenecientes a las diferentes fracciones del citocromo P450. Se presentan finalmente, algoritmos que pueden ser tiles para el mdico general y el psiquiatra (Figs. 3 y 4). Las alternativas farmacolgicas parten desde los antidepresivos de primera generacin hasta los ms recientes. Los puntos de partida para escogencia de medicamentos antidepresivos u otros, deben estar basados en los criterios bsicos de seguridad, tolerabilidad, eficacia, simplicidad en el manejo (dosis y administracin) y costos. En trminos de seguridad y tolerabilidad, el segundo algoritmo propone iniciar los tratamientos con antidepresivos de ltima generacin. El conocimiento, la experiencia clnica y la destreza farmacolgica del profesional tratante son elementos indispensables para la seleccin ms adecuada de los agentes y el esquema global del tratamiento.
Fig. 4 Algoritmo para el tratamiento ambulatorio de un episodio depresivo mayor.

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DEPRESION REFRACTARIA: ACTUALIZACIN CONCEPTUAL Y CLNICA

INSTRUCCIONES A LOS AUTORES REGLAMENTO DE APAL: Cap. VIII (De Las Publicaciones)
a) La Revista tendr un Director - Editor, hasta tres Editores Asociados, un Secretario de Redaccin, un Comit Editorial y corresponsales en nmero de uno por cada pas miembro. b) Los directivos de la revista sern designados por el Consejo Directivo. c) Los artculos deben enviarse al Director - Editor o a un miembro del Comit Editorial. d) Los trabajos sern enviados va correo electrnico o en un disquete de 3 1/2 HD, formateado bajo DOS o Windows. Se utilizar un procesador de textos (Word) de uso corriente. Los artculos sern preparados para una impresin tipo papel carta (21.59 por 27.94 cm.), con mrgenes iguales de 1.9 cm (superior, inferior, izquierdo, derecho). El texto de los prrafos ser escrito con letra fuente No. 10 tipo Times New Roman, en minscula, con interlineado sencillo y sin ninguna sangra. Alineacin justificada. e) El trabajo deber comenzar con el ttulo claro orientativo del tema a tratar, escrito con letra similar al texto, en maysculas y en negrillas con fuente nmero 14 o mayor y alineado al centro. Podr contener un subttulo con igual tipo de letra y fuente, pero en minscula. f) Deber tener luego el ttulo, nombre y apellido de todos los autores, direccin postal, telfono o fax, direccin electrnica de los autores, adems de referencias curriculares de cada uno de ellos y a pie de pgina. Tambin si correspondiera, el nombre de la institucin en la que se lleva a cabo la experiencia que dio lugar al trabajo. g) Los artculos sern inditos, escritos en castellano, portugus o ingls, que no excedan 6.000 palabras (mximo de 20 pginas a doble espacio. Para los resmenes se utilizar el mismo tipo de letras que para el texto, pero en cursiva. Cada uno de ellos deber acompaarse de cinco palabras claves. h) Las referencias bibliogrficas son imprescindibles para la validacin del artculo, irn al final del trabajo y se limitarn estrictamente a los citados con un nmero entre parntesis en el texto. Se ordenarn de la siguiente manera: I. En el caso de artculos de publicaciones peridicas: apellidos e iniciales del/de los autores, ttulo del trabajo, ttulo de la revista o captulo del libro, ao, volumen, nmero, pginas inicial y final. II. En el caso de libros: a continuacin del autor (o los autores), ttulo del trabajo o captulo, ttulo del libro, ciudad de edicin, editorial, ao de la edicin, pginas citadas. i) Tablas, grficos e ilustraciones, se presentarn en forma aparte, luego de la bibliografa, con la referencia apropiada. Se indicar en el texto el lugar de su entrada en el mismo. j) El Comit Editorial, la Comisin Editora y los Consejos Asesores de la APAL, considerarn la aceptacin y la oportunidad para la publicacin del trabajo. El autor principal ser notificado por el Director-Editor. k) Los trabajos aceptados no podrn ser reproducidos en otra publicacin sin previo acuerdo con el Director - Editor de la Revista.

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