Universidad libre de Colombia

2011

FARMACOLOGIA CLINICA MANEJO DE LA TUBERCULOSIS EN EL DEPARTAMENTO DEL ATLANTICO SEXTO SEMESTRE GRUPO 1B

TUBERCULOSIS MANEJO FARMACOLOGICO

INTRODUCCION:
Actualmente la tuberculosis se ha convertido en un problema de salud pblica en la cual informes de la OMS del ao 2003 reportaban en el territorio colombiano cerca de 10.434 casos, en la actualidad en lo que confiere de este ao se han informado cerca de 11.640 casos, lo cual indica que a pesar de las diversas campaas de prevencin y procesos de i vacunacin no estn surgiendo efecto directo en la poblacin . Es por ello la importancia de un registro controlado de estos pacientes, tratamiento adecuado y un manejo subsiguiente para evitar procesos de reincidencia con la patologa, debido a que el sistema de salud colombiano no se encuentra con las capacidades suficientes para ofrecerle a los pacientes el debido tratamiento se han aumentado los nuevos casos y la aparicin de tuberculosis multi-resistente que en anteriores casos no se vena viendo como ahora, generando consigo un problema en el manejo medico de esta enfermedad. El medico por ello deber efectuar las herramientas ms idneas en el manejo de estos pacientes, siendo el principal protagonista para el control de esta enfermedad.

EPIDEMIOLOGIA:

Casos de tuberculosis en el territorio colombiano En la actualidad Colombia anualmente presenta 11.640 casos confirmados de tuberculos intra y extrapulmonar; lo que indica que an sigue siendo un serio problema de salud pblica. Durante el ao 2008 se notificaron 11.342 casos nuevos, para una incidencia de 25,6 casos por 100.000 habitantes, de los cuales 6.815 (60,08%) ocurrieron en hombres y 4.527 en mujeres (39,91%); en cuanto a la TB infantil, el informe indica que 719 casos (6,3%) ocurrieron en poblacin menor de 15 aos, para una incidencia de 5,47 casos por 100.000 menores de 15 aos. Analizando la incidencia de casos notificados entre 1993 y 2008, se ha venido generando diversos nivel de riesgo de padecer esta enfermedad a se hizo una agrupacin de las entidades territoriales a nivel departamentales y municipales, teniendo como base la incidencia de este enfermedad. Por ello se manifiesta: RIESGO BAJO (incidencia menor de 22,9 casos por 100.000 habitantes): Boyaca 6,1; Sucre 11,3; Bogota 11,6; Bolivar 12,9; Cartagena 14,4;Cundinamarca 14,8; Magdalena 15,3; Nario 18,1; Caldas 22,9. RIESGO MEDIO (incidencia de 23 a30, 9 casos por100.000 habitantes): Atlantico 23,1; Santander 23,6; Santa Marta 24,2; Tolima 25,3; Valle 26,3; Cordoba 27,1; San Andres 27,1; Antioquia 27,9; Cauca 30,7

RIESGO ALTO (incidencia de 31 a 43,9 casos por 100.000 habitantes): Norte Santander 31, Cesar 31, Huila 31,9, Casanare 33,1, Barranquilla 34,5, Risaralda 35,4, Vichada 37,5, Caqueta 38,3, Guaviare 42,4

Llevando consigo el reporte correspondiente, se establece al departamento del atlntico como uno de los mayores departamentos en presentar riesgo de tuberculosis, hecho por el cual la importancia del fortalecimiento de las herramientas diagnsticas. Sin embargo no para un estable ciento ms amplio de la poblacin a trabajar es vital el anlisis de las principales poblaciones que actualmente presentan la patologa teniendo como criterio ii exclusivo la edad

Cabe destacar que el comportamiento actual de la enfermedad respecto a la edad con mayor frecuencia en padecerlo se sita en edades de 25 a 54 aos con mayor prevalencia en hombres, en donde factores ambientales como el lugar de exposicin, infecciones en el mbito laboral y su diseminacin; entran a jugar un papel claro en dicha enfermedad y es por ello que adems de los procedimientos farmacolgicos es claro el aislamiento de estos pacientes con el fin de minimizar los procesos de diseminacin en la poblacin En el ao 2007, se comunicaron al Programa Nacional de Control de Tuberculosis 7.488 casos nuevos de TB pulmonar con Baciloscopia de esputo para bacilos cido alcohol resistentes positivo, de los cuales 7.027 (94%) fueron evaluados por medio de anlisis de cohortes; el porcentaje de tratamiento exitoso para el pas en este ao fue de 76.7%.iii sin embargo los porcentajes de abandones del tratamiento y fracaso del mismo oxilan alrededor del 11% en la cual estos pacientes por haber estado expuestos al tratamiento con llevaran a un futuro a generar cepas de carcter resistente a tratamientos convencionales

La Tuberculosis Multi- resistente En El Territorio Colombiano

El ministerio de proteccin social asegura que en Colombia la incidencia de TBC MDR es muy baja. El Estudio de Vigilancia de la resistencia del Mycobacterium tuberculosis a los medicamentos, Colombia 2004-2005 realizado por el MPS/ Instituto Nacional de Salud/OPS, mostr que entre los aos 1992 y 2005, no han habido cambios significativos en los patrones de resistencia global (14,1% y 11,78%) y multidrogoresistencia (1,81% y 2,38%). La monorresistencia en el pas es baja y para el caso de la Rifampicina y el Etambutol, aunque estos datos no siempre se manifiestan a nivel intrahospitalario debido a la falta de recopilacin de la misma, hecho por el cual no es fidedigno estos datos ofrecidos por el gobierno.

MANEJO FARMACOLOGICO:
Para el manejo de la tuberculosis empleamos una gran lnea farmacologa con el objetivo de desarrollar un m manejo adecuado de la mico bacteria con el fin de minimizar daos y evitar eventos post infecciosos los cuales son subsecuentes al mal manejo teraputico por parte del mdico: FARMACOS DE PRIMERIA LINEA: Isoniazida Rifampicina Pirazinamida etambutol Frmacos de segunda lnea: Estreptomicina Kanamicina Amikacina Capreomicina Frmacos oral: Etionamida Cicloserina Fluroquinolonas ( levofloxacina, moxifloxacina) Clofazimina Amoxicilina cido clavulanico

Para poder entender an ms su componente de accin en el manejo de la tuberculosis daremos una breve introduccin a cerca de su mecanismo de accin. Clasificacin de los frmacos antituberculosos: Los frmacos antituberculosos guardan entre si muy poca similitud, al menos aparente a nivel estructural o en su mecanismo propio de accin, quizs que su eficacia depende de la administracin combinada por ello dividiremos en dos grandes grupos: Frmacos de primera lnea: Poseen un alto ndice de eficacia/riesgo,por lo que se deben ser empleados en primer lugar; isoniazida, rifampicina,etambutol, pirazinamida .

Isoniazida
Actividad antituberculosa y mecanismo de accin La isoniazida es la hidrazida del cido isonicotnico descubierta tras la observacin de que la ni-cotinamida posea actividad tuberculosttica. Su actividad es especfica frente a las micobacterias tuberculosas, careciendo de accin contra otros microor-

ganismos. Es altamente eficaz frente a M. tuberculosis (CMI: 0,025-0,5 g/ml). Se comporta como altamente bactericida contra los bacilos en fase de crecimiento rpido, tanto extracelular como intracelular; en cambio, es bacteriosttica contra los bacilos en estado de reposo. Contina siendo el mejor compuesto antimicobacteriano, analizado de manera individual, por su ndice eficacia/riesgo, bajo costo, facilidad de administracin y aceptacin por parte de los pacientes; por ello constituye la base de los diversos regmenes de administracin.Sin embargo, y por la frecuencia con que pueden aparecer resistencias a la isoniazida, nunca se administra sola salvo en las pautas profilcticas La isoniazida afecta numerosas funciones biolgicas del bacilo, pero su accin primaria es la de inhibir la sntesis de los cidos miclicos, que son componentes lipdicos especficos e importantes de las membranas de las micobacterias. La primera accin que se observa en presencia de isoniazida es su capacidad para interferir en el bacilo el alargamiento de un cido graso de 26 carbonos con lo que inhibe la sntesis de cidos grasos de cadena muy larga, que son los precursores de los cidos miclicos de la membrana. La desestructuracin de la membrana implica la incapacidad del bacilo para crecer y dividirse, y la prdida de viabilidad.iv

Rifampicina
Actividad antibacteriana y mecanismo de accin: La rifampicina es un derivado semi sinttico de un antibitico complejo macrocclico, la rifampicina B, obtenida de Streptomyces mediterranei..Es un antibitico de amplio espectro ya que inhibe el crecimiento de numerosas micobacterias, tanto tpicas como atpicas, y de bacterias grampositivas y gramnegativas. Es bactericida contra formas intracelulares y extracelulares de M. tuberculosis. La rifampicina se fija de manera especfica a la sub-unidad b de la ARN-polimerasa dependiente del ADN de los bacilos y las bacterias, inhibe su actividad y suprime la iniciacin de la formacin de las cadenas de ARN. Esta accin no se lleva a cabo en la ARN-polimerasa del ncleo de clulas eucariotas y slo a grandes concentraciones en la polimerasa mitocondrial. Desaparecen los ribosomas de los bacilos. Otros derivados La rifabutina (ansamicina) es un derivado de la rifampicina S que posee gran actividad contra micobacterias, incluida M. tuberculosis, el complejo M. avium-intra-cellulare y M. fortuitum. En la tuberculosis experimental murina ha mostrado mayor actividad que la rifampicina, incluso en cepas resistentes a sta. Se caracteriza por poseer gran afinidad por los tejidos, donde alcanza concentraciones 5-10 veces mayores que en plasma. Su semivida de eliminacin es de unas 16 horas. En la actualidad se encuentra en fase clnica de investigacin, particularmente en infecciones por micobacterias atpicas. La dosis es de 150-300 mg en una sola toma al da. Hasta el momento no se ha apreciado capacidad para inducir enzimas.

Etambutol
Actividad antituberculosa y mecanismo de accin: El etambutol es un frmaco sinttico que acta exclusivamente sobre las micobacterias en fase de crecimiento: M. tuberculosis, la mayora de las cepas de M. kansasii y algunas atpicas del grupo III (no fotocromgenas). Su accin es bacteriosttica, incluso sobre cepas resistentes a la isoniazida y la rifampicina. El mecanismo no est an bien definido; a la concentracin de 1 mg/ml parece que inhibe la sntesis de ARN u otro material intracelular. La resistencia al etambutol se produce lentamente y su incorporacin al tratamiento tiene el gran valor de demorar la aparicin de resistencias a otros tuberculicidas.

Pirazinamida
Actividad antituberculosa Es un anlogo de la nicotinamida que muestra actividad tuberculicida slo en medio cido, de ah que su eficacia sea mxima frente a los bacilos de localizacin intracelular dentro de los macrfagos, Las cepas de Mycobacterium tuberculosis excretan una enzima, la pirazinamidasa que convierte la pirazinamida en cido pirazinoico. Es posible que este metabolito sea, al menos parcialmente, el responsable de la actividad de la pirazinamida la concentracin de 12,5 mg/ml. Inicialmente se la consider un frmaco de segunda lnea, pero su papel ha aumentado al incorporarla a los tratamientos modernos de duracin corta, en asociacin con la isoniazida y la rifampicina. Utilizada como frmaco nico, se desarrollan resistencias con rapidez. Se desconoce su mecanismo de accin.

Frmacos de segunda lnea:

Secundarios o menores; su ndice eficacia/riesgo es menor, pero pueden resultar muy eficaces cuando la toxicidad de los anteriores o la resistencia a ellos desarrollada los deja fuera de juego: estreptomicina, capreomicina, kanamicina, etionamida, cido paraaminosaliclico (PAS) y cicloserina. Estreptomicina Mecanismo de accin: Bactericida. Deben alcanzar el citoplasma bacteriano para poder ejercer su accin a nivel ribosomal. Pasan la membrana externa a travs de porinas por un proceso pasivo y no dependiente de energa. Luego realizan el pasaje a travs de la membrana celular; este paso requiere energa que proviene del transporte de protones (es contragradiente logrando as altas concentraciones del aminoglsido en el citoplasma). Este gradiente protnico puede disminuir en situaciones de hiperosmolaridad, anaerobiosis, descenso del pH externo (ejemplo: absceso) con la consiguiente disminucin del antibitico en la biofase. Efectos sobre la funcin ribosomal: Se unen a la subunidad 30S a nivel de las protenas S12, S3, S4, S5. Bloqueando el inicio de la sntesis proteica al fijar el complejo 30S-50S al codn de inicio

del ARN mensajero acumulandos como complejos de inicio anormales "monosomas de estreptomicina"(impidiendo la elongacin) ocasiona la terminacin prematura e induce la sntesis de protenas anormales en la bacteria. Las protenas anormales se insertan en la membrana alterando la permeabilidad y favoreciendo el ingreso de mas estreptomicina.

La kanamicina:
Mecanismo de accin: La kanamicina afecta a la subunidad 30S de los ribosomas y causa una mutacin con cambio previniendo la traduccin del ARN. Ello quiere decir que la enzima aminoacil ARNt, en vez de leer elcodn CUA como sera el caso en la secuencia CUAG se lee el codn UAG (cdon mbar de terminacin). Al detenerse, en este caso, la traduccin, se forma una protena con una configuracin errnea o enteramente diferente. Esto puede producir la destruccin de la bacteria por no poder hacer uso de la protena en cuestin.

cido para aminosaliclico

Mecanismo de accin: Es un derivado del cido saliclico y anlogo del cido para-amino-benzoico (fig. 69-1) que se emplea como sal sdica o clcica. Su accin se limita a ser bacteriosttica dbil, exclusivamente frente al M. tuberculosis, a concentraciones de 1 mg/ml. Administrado solo es de escasa utilidad por su baja actividad, pero, en asociacin con isoniazida y estreptomicina, retrasa la aparicin de resistencias. La necesidad de que las dosis sean altas y la frecuencia de molestias que origina contribuyeron a su sustitucin por el etambutol; sin embargo, su bajo coste contina favoreciendo su empleo en pases de bajo desarrollo. El mecanismo de accin es similar al de las sulfamidas y consiste en competir con el cido para-aminobenzoico en la sntesis de folatos

cicloserina
Mecanismo de accin: Segn las concentraciones de cicloserina en el sitio de infeccin y la sensibilidad de las bacterias, el frmaco es bactericida o bacteriosttico. La cicloserina es un anlogo estructural del aminocido L-alanina, un componente importante de la pared bacteriana, que interviene en la sntesis de los pptidoglicanos que confieren rigidez y estabilidad a la pared bacteriana. La cicloserina tiene un efecto competitivo con dos enzimas bacterianas, la alanina-racemasa y la alanina-sintetasa, ambas implicadas en la sntesis de la pared bacteriana. Como consecuencia la sntesis de pptidoglicanos es incompleta, producindose una pared imperfecta que conduce a la lisis de las bacterias. La cicloserina tiene actividad frente al Mycobacterium v tuberculosis.

Capreomicina
Mecanismo de accin: Es un antibitico polipeptdico producido por Strep-tomyces capreolus. Las cepas susceptibles de M. tuberculosis son susceptibles a concentraciones de 1-50 g/ml (en general, 10 mg/ml). Las concentraciones mximas plasmticas son de unos 30 mg/ml. Su uso queda reservado para cepas resistentes. presenta caractersticas similares a la Estreptomicina en cuanto a su modo de accin frente a M. tuberculosis, aunque su tasa de

mutacin es menor. Slo presenta resistencia cruzada con Estreptomicina, y en sentido unidireccional, es decir, que los resistentes a Estreptomicina no lo seran a Cm, pero s al contrario; as pues, slo se utilizar Cm cuando no se pueda emplear Estreptomicina por resistencia adquirida. Se administra por va parenteral Puede producir acufenos, prdida de audicin, proteinuria, cilindruria y retencin de nitrgeno y eosinofilia. No se debe administrar junto con la viomicina o la estreptomicina porque sus toxicidades se suman. vi

REGIMES A SEGUIR EN EL MANEJO FARMACOLOGICO

La estrategia clave para el control de la tuberculosis consiste en proporcionar quimioterapia acortada supervisada a todos los pacientes de tuberculosis con baciloscopia de esputo positiva. El tratamiento de los casos con la quimioterapia acortada cura la enfermedad e impide la transmisin de los bacilos tuberculosos, es decir la curacin es la mejor prevencin aplicando estos trminos, debido a que se corta el tiempo de exposicin de estos pacientes para con pacientes sano. El poder de la quimioterapia es tal, que asumiendo que los bacilos sean sensibles a los medicamentos, su administracin correcta por el tiempo establecido curar el 100% de todos los casos de tuberculosis. Por lo tanto, a todo caso nuevo de TB se le puede garantizar la curacin total. La administracin del tratamiento se realiza supervisando estrictamente la toma de medicamentos deberia estar a cargo por parte del medico para evitar errores en la administracin de dichos medicamentos, ya que hoy en da este papel los mdicos se lo han dejado a las enfermeras, perdiendo as un monitoreo mas exacto. En la actualidad se dispone de un variado nmero de medicamentos, entre ellos, los ms potentes y conocidos internacionalmente por sus siglas: Isoniazida (H), Rifampicina (R), Pirazinamida (Z), Estreptomicina (S) y Etambutol (E).
TRATAMIENTO DE CASOS NUEVOS

Caso nuevo: Paciente que nunca recibi tratamiento antituberculoso o slo lo recibi por menos de cuatro semanas.Los casos nuevos BAAR (+), BAAR (-) con cultivo sembrado y extrapulmonares, sern tratados de acuerdo al esquema Categora I determinado por e ministerio de proteccin social y el instituto nacional de salud el cual se define a continuacin: Esquema de tratamiento CATEGORA I: con uso de medicamentos en tabletas de dosis fija combinada en primera fase:

En caso de disponibilidad de medicamentos en tabletas de dosis fija combinada para ambas fases (primera y segunda) el esquema de tratamiento CATEGORA I ser el siguiente:

Tratamiento de nios Para el tratamiento de nios con TB se debe tener en cuenta: (a) el sitio de la enfermedad; (b) severidad de la enfermedad; y (c) en caso de tener un contacto con TB conocer los medicamentos que recibi y la condicin de egreso (curado o fracaso). La tuberculosis del nio, a diferencia del adulto, tiene una escasa poblacin bacilar que la hace muy poco propicia para seleccionar mutantes naturales resistentes, lo que significa que con solo 3 frmacos bactericidas: Isoniazida, Rifampicina y Pirazinamida, se puede controlar la enfermedad, evitando as el uso de un cuarto medicamento como el Etambutol, con riesgo potencial de neuritis ptica y de difcil control en menores. De acuerdo a lo anterior el esquema a usar en nios es el siguiente: Esquema de tratamiento CATEGORA I Peditrico: con uso de medicamentos en tabletas de dosis fija combinada en primera fase:

Las formas pulmonares graves y extrapulmonares como miliares y menngea en nios, deben vii tratarse con 4 frmacos desde el inicio, a menos que se conozca la sensibilidad bacteriana y se debe remitir al tercer nivel para su valoracin y manejo. Adems, se debe agregar estreptomicina a dosis de 12-18 mg / Kg. de peso/ dav en la primera fase de tratamiento. A todos los nios con formas extrapulmonares se les debe suministrar piridoxina (Vitamina B6) durante la fase intensiva (primera fase). TRATAMIENTO EN POBLACIONES DE RIESGO: En la actualidad el tratamiento de tuberculosis debe tener un manejo integral del paciente que incluya mejoramiento del estado nutricional, disponibilidad de medicamentos, compromiso del personal de salud para el diagnostico, tratamiento y seguimiento. Compromiso del paciente y de la comunidad, para la adherencia al tratamiento. En la actualidad se dispone de un nmero de medicamentos, entre ellos, los ms potentes y conocidos internacionalmente por sus siglas: Isoniazida (H), Rifampicina (R), Pirazinamida (Z), Estreptomicina (S) y Etambutol (E). Para el manejo de estas situaciones, si el origen de la enfermedad comrbida no ha sido claramente establecido, si ocurren complicaciones o no hay evolucin clnica satisfactoria se debe hacer manejo individualizado en un nivel superior de atencin. Embarazo Antes de iniciar un tratamiento a una mujer hay que saber si est embarazada. La mayora de los frmacos antituberculosos pueden ser empleados durante el embarazo, menos la estreptomicina por sus efectos nocivos sobre el nervio acstico del feto. La ripampicina y la Pirazinamida son seguras durante el embarazo. Si se utiliza HRZE el tratamiento tiene una duracin de 6 meses; si se excluye el Etambutol, HRZ por mnimo 9 meses. El diagnstico de TB en una embarazada no indica la terminacin del embarazo y tampoco contraindica amamantar al recin nacido. En embarazo se debe administrar piridoxina 50 mg. diario durante todo el tratamiento. Enfermedad renal La HRZ se elimina por va biliar, por lo tanto pueden administrarse en pacientes con insuficiencia renal. La estreptomicina o cualquier otro aminoglucosido y el Etambutol son excretados por va renal; por tanto, si se dispone de monitoreo estrecho de la funcin renal es posible adicionar estreptomicina o Etambutol a bajas dosis en la primera fase. El esquema ms seguro corresponde a: Primera fase: Isoniazida, Rifampicina y pirazinamida, diario por dos meses. Segunda fase: Isoniazida y Rifampicina por 4 a 6 meses, tres veces a la semana. Si el paciente est sometido a dilisis el tratamiento se debe administrar despus de la dilisis y se debe administrar a diario 100 mg de piridoxina para prevenir neuropata perifrica.

10

Enfermedad heptica Si hay antecedentes de hepatitis o incluso de alcoholismo y el paciente est asintomtico, con pruebas hepticas normales, puede seleccionarse un esquema de HRSE con duracin de 6 meses, bajo monitoreo estrecho, as: Primera: Primera fase: Isoniazida, Rifampicina, estreptomicina y Etambutol, diario por dos meses. Durante esta fase se debe realizar monitoreo clnico y de funcin heptica frecuentemente. Segunda fase: Isoniazida y Rifampicina por 6 meses, dos veces a la semana. Segunda: Primera fase: Isoniazida, estreptomicina y Etambutol por 2 meses Segunda fase: Isoniazida y Etambutol por 10 meses. Si el paciente tiene hepatitis aguda y las pruebas de funcin heptica estn alteradas se debe remitir a especialista y hacer manejo individualizado. No se debe administrar pirazinamida en el paciente con antecedentes de enfermedad heptica crnica o activa. Diabetes Se maneja con el esquema categora I de HRZE por 2 meses, y luego HR bisemanal por 4 meses; algunos recomiendan prolongar la segunda fase hasta completar 63 dosis. Siempre agregar piridoxina (10 mg / kg) o 100 mg diario al tratamiento. Adicionalmente, se debe controlar la funcin renal estrictamente y ajustar la dosis si es necesario. Las fluoroquinolonas pueden provocar disglicemia, por lo que si se administra a pacientes con diabetes y con resistencia a frmacos (categora IV) deben extremarse los controles de la glicemia. Resistencias a los frmacos Desde el comienzo de la quimioterapia antituberculosa moderna se ha observado la facilidad con que el bacilo tuberculoso desarrolla resistencia a un frmaco a lo largo del tratamiento. La aparicin de resistencias en micobacterias se explica plenamente por la aparicin de mutantes espontneos. Por el momento, no se han aislado plsmidos asociados con la resistencia. De hecho, nunca se ha encontrado ningn plsmido en M. tuberculosis. No es cierto, sin embargo, que las micobacterias muten a frecuencias ms altas que otras bacterias; hay que buscar las causas de esta tendencia en las peculiaridades de la enfermedad y lo tedioso de los tratamientos que se extendan a lo largo de un ao completo, con la dificultad que esto conlleva de seguimiento por parte de los enfermos. Un abandono prematuro del tratamiento puede dar lugar a una desaparicin de los sntomas, pero sin alcanzar una esterilizacin completa, lo que favorece episodios de reactivacin producidos por bacilos que han resistido al tratamiento inicial y entre los cuales puede haber un nmero importante de mutantes resistentes. Cuando se habla de resistencia a antibiticos en tuberculosis se distingue entre resistencia primaria, la que se desarrolla en estirpes inicialmente sensibles a lo largo del tratamiento, y resistencia adquirida, aquella en que la infeccin est causada por un bacilo que ya era resistente al antibitico. La resistencia primaria se debe a monoterapia, tratamientos inadecuados o incompletos, mientras que la adquirida resulta de la diseminacin de bacilos resistentes.

11

La incidencia de bacilos resistentes depende del rea geogrfica y en general se puede decir que no es muy alta. La resistencia a isoniazida puede ser la ms frecuente; se estima que alrededor del 10 % de las cepas son resistentes. Un fenmeno cada vez ms usual es el aislamiento de cepas que son resistentes a ms de un antibitico; se acostumbra definir una cepa como multirresistente si es resistente al menos a isoniazida y a ri-fampicina (por ser las resistencias ms habituales). Estas cepas multirresistentes han sido estudiadas y resultan de la acumulacin de varias mutaciones que producen resistencia a un antibitico individual cada una. Dado que el arsenal de frmacos antituberculosos es limitado, es importante prevenir en lo posible el problema de la resistencia en M. tuberculosis. Para impedir la resistencia primaria se recomiendan los tratamientos combinados con varios frmacos, intentando asegurar al mximo la esterilizacin completa de las lesiones y reducir la probabilidad de aparicin de mutantes. La frecuencia de aparicin de mutantes a un solo frmaco se calcula en una bacteria por cada cien millones. Este nmero de grmenes se alcanza fcilmente en las lesiones caseosas pulmonares, en las que ser muy fcil encontrar un mutante resistente a un frmaco. La multiterapia adems, al sumar los efectos antibacterianos de dos antibiticos al menos, reduce la posibilidad de que aparezcan mutantes. Un simple clculo nos dice que la probabilidad de que una misma bacteria acumule dos mutaciones independientes a dos frmacos diferentes sera el cuadrado de la probabilidad simple, es decir, un mutante doble en 1016 bacterias. Este nmero de bacilos ya no es alcanzable en un paciente y la probabilidad de obtener un mutante doble es muy baja. La resistencia adquirida se debe combatir en primer lugar con medidas que eviten la diseminacin de bacilos resistentes a partir de enfermos sin tratar o en el curso del tratamiento. Se trata de medidas de aislamiento de enfermos en fases activas de la enfermedad y medidas higinicas. Tambin es importante la pronta identificacin de estirpes resistentes. Las pruebas de susceptibilidad con M. tuberculosis son muy lentas debido a su velocidad de crecimiento y se realizan despus de haber aislado los bacilos del enfermo. En algunas ocasiones, las cepas multirresistentes se han diseminado a partir de un solo enfermo y pueden llegar a crear autnticas epidemias con graves implicaciones sanitarias, como ocurri con el clon W originario de Nueva York y que se disemin posteriormente a varios pases. Estas cepas pueden identificarse con relativa facilidad gracias a tcnicas de epidemiologa molecular, que pueden hacerse ms rpidamente que las pruebas de susceptibilidad y alertar sobre la existencia de un determinado clon de bacilos mul-tirresistentes. Las resistencias a los diferentes tuberculostticos se producen por los mecanismos que se comentan a continuacin. I. Isoniazida:La isoniazida no tiene actividad antibacteriana; los propios bacilos tuberculosos la transforman en el compuesto biolgicamente activo. Esta transformacin la lleva a cabo la catalasa-peroxi-dasa micobacteriana, producto del gen katG. La forma activa de la iso-niazida acta inhibiendo una enoilrreductasa (producto del gen inhA) que acta sobre restos acilos de cidos grasos largos (> 20 C) unidos a la protena transportadora de acilo. Este paso es

12

esencial para la sntesis de los cidos grasos que se hallan en los cidos miclicos de las cubiertas de las micobacterias. El anlisis de los mutantes resistentes a isoniazida revela que existen tres tipos (los dos primeros representan ms del 90 % de los casos). a) Mutantes en el gen katG. Son mutantes con defecto en la cata-lasa-peroxidasa necesaria para la activacin de la isoniazida a su forma activa. b) Mutantes en el gen inhA. Estos mutantes producen una enoil-rreductasa activada que no es inhibida por la forma activada de la iso-niazida. c) Mutantes que producen una cantidad muy alta de enoilrreduc-tasa; aunque la enzima es normal y, por lo tanto, inhibida por isonia zida, al haber una cantidad alta se permite una sntesis normal de lpi-dos, incluso si hay isoniazida. La etionamida es un anlogo de la isoniazida que acta de la misma manera que sta y que tambin debe ser transformada a una forma activa. Los mutantes katG no producen resistencia a etionamida, lo que indica que los mecanismos de activacin de los dos frmacos son diferentes. Sin embargo, los mutantes inhA son simultneamente resistentes a isoniazida y etionamida.

II.

Rifampicina:

La mayora de las mutaciones que confieren resistencia a rifampicina se localizan en el gen rpoB que codifica para la subunidad b de la ARN-polimerasa. Como sucede con las mutaciones a otros antibiticos, todas las mutaciones identificadas se localizan en una regin muy pequea del gen, lo que posibilita la identificacin directa de la mutacin por secuenciacin directa del ADN como alternativa competitiva a las tediosas pruebas microbiolgicas de susceptibilidad. Los nuevos derivados de la rifampicina, como la rifabutina y la rifapentina, comparten el modo de accin, por lo que los mutantes en rpoB confieren resistencia a todos los antibiticos del grupo.

III.

Estreptomicina:

El mecanismo ms frecuente de resistencia a la estreptomicina en bacterias es la produccin de enzimas inactivantes de aminoglucsidos. Aunque enzimas pertenecientes a este grupo estn presentes en los genomas de muchas micobacterias, no se ha descrito nunca que produzcan resistencia. Dos loci cromosmicos acumulan el 80% de las mutaciones que producen resistencia a estreptomicina: a) el gen rpsL codifica para la protena S12 de la subunidad pequea del ribosoma y b) el gen rrs que codifica el ARN ribosmico 16S. Aunque no se ha determinado el efecto estructural de estas mutaciones en M. tuberculosis se supone que su efecto es paralelo al que producen en E. coli. En esta bacteria, la protena S12 y el ARNr 16S interaccionan en la subunidad pequea del ri-bosoma y constituyen el sitio de unin de la estreptomicina. El efecto de las mutaciones es una alteracin de la estructura ribosmica que impide la unin efectiva de la estreptomicina. Estas dos mutaciones eran ya conocidas en E. coli, pero slo los mu-tantes rpsL

13

son resistentes a estreptomicina. En E. coli existen 7 copias de los genes rrs; para que se observe el efecto fenotpico de la mutacin se requiere que los 7 genes estn mutados al mismo tiempo; sin embargo, M. tuberculosis posee slo una copia de los genes rrs; por ello es posible observar mutantes rrs resistentes a estreptomicina. Estas mutaciones descritas producen solamente resistencia a estreptomicina, no producen resistencia cruzada a otros aminoglucsidos, por lo que la kanamicina o amikacina podran ser usadas para tratar tuberculosis resistente a estreptomicina. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS CAUSADA POR ORGANISMOS MULTIRRESISTENTES Es de vital importancia que el manejo de tuberculosis multiresistente sea tomado de la manera mas oportuna y por experto, en la actualidad se ha venido viendo que en para el tratamiento de cepas multiresistentes a frmacos de primeria lnea, los de segunda lnea gozan una buena acogida, debido que en la actualidad no hay estudios fidedignos que puedan comprobar una seleccin ms especfica de frmacos solo queda generar terapias mezcladas en bsqueda de cepas sensibles Las guas de manejo para pacientes con tuberculosis causada por grmenes resistentes a medicamentos, se basan en los siguientes puntos: I. II. III. Nunca se debe adicionar un nuevo medicamento nico, cuando se encuentra una falla en el rgimen. Cuando se reinicia o revisa una terapia, siempre emplear al menos tres medicamentos no usados previamente y a los cuales halla susceptibilidad in vitro. Uno de estos tres debe ser un agente inyectable. No limitar el rgimen a solo tres medicamentos, si otros que no se han usado y que probablemente son activos contra el germen, se encuentran disponibles. En pacientes con multirresistencia en quienes se encontr resistencia a agentes de primera lnea en adicin a Isoniacida y Rifampicina, esquemas que emplean cuatro a seis medicamentos se asocian a mejores resultados. Los pacientes deben recibir de forma hospitalaria o domiciliaria DOT. Las implicaciones de la falla en el tratamiento y resistencia adquirida futura son tales que en estos casos se le debe dar alta prioridad al DOT. La terapia intermitente no se debe usar para tratar tuberculosis causada por grmenes multirresistentes, excepto quizs para los agentes inyectables despus de un perodo inicial de terapia diaria que oscila entre dos y tres meses. El uso de medicamentos en los cuales se ha demostrado resistencia in vitro no se debe realizar porque no hay eficacia de los mismos, asumiendo que las pruebas son confiables y adems de forma usual hay medicamentos alternos disponibles. Como sea la significancia clnica de la baja efectividad del uso de Isoniacida en el marco de una baja resistencia a este frmaco, no es clara. Se debe anotar que el uso de Isoniacida se ha asociado con mayor sobrevida en pacientes con multirresistencia con M. Tuberculosis que fue susceptible a altas concentraciones de Isoniacida. La resistencia a Rifampicina se asocia en casi todos los casos a resistencia cruzada con Rifabutina y Rifapentina. Raros casos de resistencia a Rifampicina, conservan susceptibilidad a Rifabutina; esto se asocia a una mutacin poco comn en la polimerasa RNA del bacilo. Como sea, aunque in vitro se observe susceptibilidad a Rifabutina, este agente no debe usarse en casos de resistencia a Rifampicina. La resistencia cruzada entre Rifampicina y Rifapentina es casi universal. No hay resistencia cruzada entre Estreptomicina y otros agentes inyectables como Amikacina, Kanamicina y Capreomicina, aunque la resistencia a todos puede ocurrir de forma individual. Como sea la resistencia cruzada entre Amikacina y Kanamicina es universal. El uso simultneo

IV. V. VI.

VII.

VIII.

14

IX.

de dos agentes inyectables no se usa debido a la ausencia de eficacia probada y al potencial aumento de la toxicidad. La determinacin de resistencia a Pirazinamida es tcnicamente problemtica y no se hace en muchos laboratorios. La resistencia a Pirazinamida no es comn en ausencia de resistencia a otros medicamentos de primera lnea. Si se observa monorresistencia a Piraziamida se debe considerar que el agente etiolgico es M. Bovis y no M. Tuberculosis, porque el M. Bovis es genotpicamente resistente a Pirazinamida.

Recomendaciones para disear un rgimen de tratamiento para TBC multirresistente:

Usar cualquier agente oral de primera lnea con sensibilidad comprobada. (Isoniacida, Rifampicina, Etambutol o Pirazinamida). Uso de un agente inyectable sensible. Como un aminoglucsido o Capreomicina. Uso de una quinolona. Si se encuentra resistencia a una quinolona de baja generacin pero sensibilidad a alta generacin, considerar el uso de esta ltima. Se han usado en estudios aleatorizados, controlados Adicionar un agente bacteriosttico de segunda lnea para completar el rgimen de cinco medicamentos. Entre estos agentes la Etionamida y Cicloserina se usan generalmente primero por su eficacia, efectos secundarios y precio. El cido aminosaliclico se usa en pacientes con alto grado de resistencia. Otros agentes.

Si el rgimen no contiene cinco medicamentos adecuados, se deben usar agentes adicionales como Amoxacilina o Clavulanato, dependiendo del estado clnico, grado de severidad o resistencia y otros factores. Seleccin de frmacos Grupo 1 primera lnea : isoniacida rifampicina-pirazinamida etambutol Grupo 2 segunda lnea inyectables : estreptomicina-kanamicina- amikacina-capreomicina Grupo 3 segunda lnea fluoroquinolonas: ciprofloxacino-ofloxacino-levofloxacino-moxifloxacino grupo 4 segunda lnea oral : protionamida- cicloserina-PAS-thioacetazona grupo 5 menos eficaces: clofazimina claritromicina-azitromicina-linezolid- amoxicilina/clavulnico Dosificacin de frmacos de primera lnea usados en el manejo de TB multiresistente. Frmaco pirazinamida Presentacin Dosis diaria Mg/kg Comprimido Nios:25-30 500mg Adultos 20-30 D.max :1.52gr/dia Frasco ampolla Nios :20-30 1gr Adultos:15 D.max:1gr/dia Comprimido 400mg Nios:20-30 Adultos:15-25 D.max:1.200mg Dosis intermitente Nios :50mg/kg Adultos:dosis total mxima 2.5gr Nios:18mg/kg Adultos:dosis total mxima 1gr. Nios:50mg/dia Adultos :dosis total mxima 2.400mg Reaccin adversa Gota Hepatitis

Estreptomicina

Vrtigo Hipoacusia Dermatosis Alteraciones de la visin

Etambutol

Dosificaciones de frmacos de segunda lnea usados en el manejo de TB multiresistente.

15

Frmaco Amikacina Kanamicina Capreomicina Etionamida Ciprofloxacina Ofloxacina

Grupo farmacolgico Aminoglucosido Aminoglucosido Aminoglucosido Tiomida Fluoroquinolona Fluoroquinolona

Dosificacin en adultos 15-20mg/kg/dia dosis max:1gr por 24h . 15-20mg/kg/dia dosis max:1gr por 24h . 20mg/kg/dia Dosis mxima 1gr por 24h. 500mg/12h 7.5-15 mg /kg /dia. 400mg/12h 7.5-10 mg/kg/dia. Adultos: 500-1000mg /dia Divididas en 3 o administraciones. Nios:10-20 mg/kg/dia.
Adultos : 150mg/kg/dia cada 6-12h Nios:150-360mg/kg/dia cada 6-8 h

Cicloserina

Acido paraaminosaliclico

El siguiente es un esquema estandarizado propuesto por el ministerio de proteccin social sugerido para inicio de manejo de casos con sospecha de resistencia a medicamentos o MDR. Este esquema se usara cuando no se dispone an de pruebas de susceptibilidad para definir un manejo individualizado. Antes de iniciar este esquema se requiere valoracin especializada y conocer en detalle el antecedente de tratamientos previos

Fase inicial (primera ) Medicamentos Duracin Inyectable Etionamida 6 meses Fluoroquinolona HREZ(dosis fija )

Fase de continuacin ( segunda ) Medicamentos Duracin Etionamida Fluoroquinolona 12 a 18 meses HREZ(dosis fija )

Se recomienda: amikacina o kanamicina

16

REFERENCIAS:
i

Ministerio de proteccin social, 2010, guias de atencin integral de la tuberculosis pulmonar y Extra pulmonar Ministerio de proteccin social, instituto nacional de salud ( programa nacional de tuberculosis) iii Programa Nacional de Control de Tuberculosis, reporte de casos de tb ao 2007 iv Farmacologa Humana Autor : Jess Flores Edicin : 3 v http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c124.htm vi http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol30/sup2/suple8a.html vii Trebuqq A. Should ethambutol be recommended for routine treatment of tuberculosis in children? A review of the literature. Int J Tuberc Lung Dis1997;1:12-15
ii

Bibliografa:
I. II. Patologa estructural y funcional autor: Robbins Y Cotran edicin: octava 2010 (enfermedades infecciosas) Principios de medicina internad autor: T. R Harrison ediccion: Decimo sptima 2008 ( enfermedades infecciosas por micobacterias)

17