Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. UNIDAD 1. Introduccin a la Gentica Mdica. Conceptos Bsicos.

Competencia intermedia: Analizar el objeto de estudio de la gentica, su clasificacin, estado actual y relacin con las diferentes especialidades mdicas. Criterios de desempeo: 1.1Definir el concepto actual de gentica identificando su objeto de estudio. La Gentica Mdica se ha convertido en una parte del campo ms amplio de la medicina genmica, que persigue la aplicacin a gran escala del anlisis del genoma humano (es la suma de toda la informacin gentica correspondiente a nuestra especie), incluyendo el control de la expresin gentica, la variacin de los genes humanos y las interacciones entre los genes y el ambiente, con objetivo de mejorar la asistencia mdica. La gentica mdica incluye cualquier aplicacin de la gentica en la prctica mdica. Abarca los estudios de la herencia de las enfermedades familiares, la localizacin especfica de los genes de las enfermedades en los cromosomas, el anlisis de los mecanismos moleculares mediante los cuales los genes causan la enfermedad y el diagnstico y el tratamiento de las enfermedades genticas.

1.2-

Analizar la evolucin histrica de la gentica y su clasificacin: humana, animal, vegetal y de microorganismos. Los antiguos griegos y hebreos, y despus los eruditos medievales, describieron numerosos fenmenos genticos y propusieron diversas teoras para explicarlos. Gregor Mendel hizo avanzar significativamente la gentica al llevar a cabo un conjunto de experimentos, diseados en organismos vivos (guisantes de jardn) y con esta informacin formul una serie de leyes fundamentales de la herencia, que todava hoy constituyen los fundamentos de la gentica. Charles Darwin formul sus teoras sobre la evolucin y su primo Francis Galton desarroll una amplia serie de estudios en familias (centrado especficamente en gemelos). Las leyes de Mendel fueron redescubiertas en 1900, por tres cientficos que trabajaban en tres pases distintos. Landstainer descubri tambin el sistema de los grupos sanguneos ABO. En 1902, Archivald Garrod describi la alcaptonuria como el primer error congnito del metabolismo y en 1909, Johannsen acu el trmino gen para determinar la unidad elemental de la herencia. H.J. Muller demostr las consecuencias genticas de la radiacin ionizante en la mosca de la fruta. Oswald Avery demostr en 1944 que los genes estaban constituidos por DNA. Analizar la clasificacin de la gentica humana: gentica mdica, citogentica, gentica molecular, gentica bioqumica, gentica de poblaciones, medicina genmica.

1.3-

La Gentica Mdica se ha convertido en una parte del campo ms amplio de

la medicina genmica, que persigue la aplicacin a gran escala del anlisis del genoma humano (es la suma de toda la informacin gentica correspondiente

a nuestra especie), incluyendo el control de la expresin gentica, la variacin de los genes humanos y las interacciones entre los genes y el ambiente, con objetivo de mejorar la asistencia mdica.

La Citogentica es el estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia

aplicado a la prctica de la gentica mdica.

La Gentica Molecular se encarga del estudio estructural de los genes,

La Gentica Bioqumica se enfoca en la funcin gnica,

La Gentica de Poblaciones investiga las caractersticas por grupos o razas. La Asesora Gentica establece el riesgo de recurrencia de alguna
enfermedad.

La Medicina Genmica se encarga del estudio del genoma su organizacin y

sus funciones. 1.4- Clasificar las enfermedades hereditarias en: genopatas, cromosomopatas, enfermedades multifactoriales.

Las GENOPATAS o defectos monognicos estn causadas por genes mutantes individuales. Como la Fibrosis Qustica, la Anemia de clulas falciformes y el Sndrome de Marfan.

Las CROMOSOPATAS tienen un exceso o un defecto de los genes contenidos

en cromosomas enteros o fragmentos cromosmicos. Como el Sndrome de Down, como grupo afectan a 7 de cada 1000 nacidos vivos.

La HERENCIA MULTIFACTORIAL es responsable de la mayor parte de

enfermedades, todas las cuales poseen una distribucin gentica. Como los las malformaciones congnitas, la enfermedad de Hirschsprung, el labio y paladar hendidos, las cardiopatas congnitas y enfermedades como Alzheimer, la diabetes y la hipertensin.

5.- Analizar el perfil de los padecimientos que son causa frecuente de referencia a la consulta gentica destacando la importancia del asesoramiento gentico y de la deteccin temprana de los desrdenes hereditarios. Las enfermedades genticas suelen considerarse tan infrecuentes que la mayora de los profesionales de la salud rara vez se toparn con ellas. Adems de su importante contribucin a la mortalidad infantil, las enfermedades genticas son tambin responsables de gran parte de los ingresos en los hospitales peditricos. Otra forma de valorar la importancia de este tipo de enfermedades es preguntarse qu proporcin de individuos en una poblacin ser diagnosticada de alteraciones genticas, parece una pregunta muy trivial pero no lo es ya que hay varios factores que pueden influir en la respuesta. Teniendo en cuenta las fuentes de variabilidad, merece la pena destacar que

en entre el 3-7% de la poblacin ser diagnosticada de una enfermedad gentica identificable. 6.- Analizar la asesora gentica desde el punto de vista de la biotica. La asesora gentica es un tema muy delicado ya que a la hora de por ejemplo avisar a unos padres sobre un producto que seguramente nacer con un mal congnito, la decisin de la interrupcin del embarazo o de la continuacin de ste no solo es cuestin de los padres si no tambin de los valores morales, religiosos y ticos del mdico.

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. UNIDAD 2. Aspectos citogenticos de la herencia. Competencia Intermedia: Analizar los conceptos bsicos de la estructura y funcin de los cromosomas as como su comportamiento durante el ciclo celular para fundamentar la seleccin de la tcnica citogentica en base a la historia clnica del paciente. Criterios de desempeo: 2.1.- Analizar los mecanismos que producen las aberraciones cromosmicas: el fenmeno de no disyuncin y anafase retardada y su importancia en la formacin de alteraciones cromosmicas, as como los mecanismos de alteraciones cromosmicas estructurales: anillos, duplicaciones, deleciones, inversiones, translocaciones recprocas y robertsonianas.

La causa mas frecuente de aneuploida es la ausencia de disyuncin, es decir,

la incapacidad de los cromosomas para separarse normalmente durante la

meiosis. La ausencia de disyuncin puede producirse durante la meiosis I o durante la meiosis II. Un error durante la meiosis I conducir a que el gameto contenga ambos cromosomas homlogos de un par cromosmico. Por el contrario, la no disyuncin en la meiosis II originar un gameto con dos copias de uno de los cromosomas homlogos. El anafase retardado consiste en que uno de los cromosomas, durante el anafase, se retrasa en ir hacia uno de los polos celulares, al terminarse la telofase se pierde. Las aberraciones estructurales pueden ser balanceadas o no balanceadas, en dependencia de que se conserve o no todo el material gentico. Las desbalanceadas son: o NO DISYUNCIN.- Existe un fallo en la separacin de uno de los pares de cromosomas homlogos durante la anafase de la meiosis I materna. Ejemplos: Sndrome Down o trisoma 21; sndrome de Patau o trisoma 13; sndrome de Edwards o trisoma 18. ANILLOS.- un cromosoma en anillo se forma cuando en cada brazo del cromosoma se produce una rotura que deja dos extremos cohesivos en la porcin central y que se une formando un anillo. Los dos fragmentos cromosmicos distales se pierden en formas que, si el cromosoma afectado es un autosoma, los efectos son habitualmente graves. Los cromosomas en anillo son a menudo inestables en la mitosis, por lo que es habitual encontrar un cromosoma en anillo en una proporcin de clulas. Las otras clulas del individuo son habitualmente monosmicas, debido a la ausencia del cromosoma en anillo. DUPLICACIONES.- se pueden producir por entrecruzamiento desigual en la meiosis y tambin entre los descendientes de portadores de translocaciones recprocas. DELECCIONES.- una deleccin consiste en la prdida de parte de un cromosoma y se traduce en una monosoma para ese segmento del cromosoma. Una deleccin muy grave es habitualmente incompatible con la supervivencia a trmino, en general, cualquier deleccin que produzca la prdida de ms del 2% del genoma haploide total tendr un resultado fatal. Las delecciones ocurren a dos niveles: la gran deleccin cromosmica (sndrome de Wolf-Hirschorn, del maullido del gato, que conlleva la prdida de material de los brazos cortos de los cromosomas 4 y 5). Y las microdelecciones (sndrome de Prader-Willi y de Angelman).

Balanceadas:

INVERSIONES.- es una reconfiguracin de dos roturas que afectan a un nico cromosoma, y en la que un segmento tiene una posicin invertida. Si el segmento invertido afecta al centrmero, se denomina inversin pericntrica. Si slo afecta a un brazo del cromosoma, se conoce como inversin paracntrica. Raramente causan problemas en los portadores, a menos que uno de los puntos de rotura haya alterado un gen importante. Existen inversiones que aunque no causen ningn problema clnico en los portadores equilibrados, pueden producir un

desequilibrio cromosmico en la descendencia, con consecuencias clnicas importantes. (HETEROMORFISMO: la inversin pericntrica afecta al cromosoma nmero 9, se produce una variante estructural habitual o polimorfismo sin ninguna importancia funcional).

TRANSLOCACIONES RECPROCAS.- La transferencia de material gentico de un cromosoma a otro se denomina translocacin. Una translocacin recproca se forma cuando se produce una rotura en cada uno de los dos cromosomas intercambindose los segmentos para formar dos nuevos cromosomas derivados. Implica la rotura de al menos dos cromosomas con intercambio de fragmentos. Habitualmente el nmero de cromosomas se mantiene en 46. En general, las translocaciones recprocas son nicas de una familia en particular, aunque, por razones que no se conocen, es relativamente habitual una translocacin recproca equilibrada que afecta a los brazos largos de los cromosomas 11 y 22. La incidencia global de la translocacin recproca en la poblacin general es de 1 por 500. TRANSLOCACIONES ROBERTSONIANAS.- se produce por la rotura de dos cromosomas acrocntricos (nmeros 13, 14, 15, 21 y 22) en o cerca de sus centrmeros con la posterior fusin de sus brazos largos (se denomina tambin fusin cntrica). Los brazos cortos de cada cromosoma se pierden sin importancia clnica. El nmero total de cromosomas se reduce a 45, al no haber prdida ni ganancia de material gentico se considera una reconfiguracin funcionalmente equilibrada. La incidencia es de 1 por 1000. Los riesgos es sndrome de Down, abortos espontneos.

2.2.- Definir mosaico cromosmico estableciendo sus mecanismos de produccin

el mosaicismo puede definirse como la presencia en un individuo o en un tejido, de dos o

ms lneas celulares que difieren en su constitucin gentica pero no derivan de un nico cigoto, es decir, no tienen el mismo origen gentico. El mosaicismo cromosmico se produce habitualmente por una no disyuncin en una divisin mittica embrionaria precoz, con persistencia de ms de una lnea celular. Si, por ejemplo, las dos cromtidas del cromosoma nmero 21 no se separasen en la segunda divisin mittica en un cigoto humano, hara que el cigoto de cuatro clulas tuviera dos clulas con 46 cromosomas, una clula con 47 cromosomas (trisoma 21) y una clula con 45 cromosomas (monosoma 21). La siguiente lnea celular con 45 cromosomas probablemente no sobrevivira, de forma que es de esperar que el embrin resultante muestre aproximadamente un 33% de mosaicismo para la trisoma 21. El mosaicismo es responsable del 1 al 2 % de todos los casos clnicamente reconocidos de sndrome Down. El mosaicismo puede darse tambin a escala molecular si una nueva mutacin surge a escala en una divisin celular somtica o de la lnea germinal precoz. La posibilidad de un mosaicismo de la lnea germinal o gonadal es una preocupacin importante que surge al aconsejar a los padres de un nio que presente un trastorno, como una distrofia muscular de Duchenne y se trate de un caso asilado. 2.3.- Determinar el objeto de estudio de la citogentica. La citogentica se refiere al estudio de los cromosomas y de la divisin celular.

2.4.- Analizar las indicaciones e interpretar los resultados de las tcnicas para el estudio de los cromosomas con nfasis en tcnicas de citogentica convencional y molecular: Hibridacin in situ y sus variantes. Interpretar los resultados. BANDEO DE LOS CROMOSOMAS.-

BANDEO G (GIEMSA).- mtodo ms usado, los cromosomas se tratan con tripsina, que desnaturaliza su contenido proteco, y se tien despus con un colorante que se fija al DNA, conocido como Giemsa, que da a cada cromosoma un patrn caracterstico y reproducible de bandas claras y oscuras. BANDEO Q (quinacrina).- proporciona un patrn de bandeo similar al obtenido con el Giemsa y requiere el examen de los cromosomas con un microscopio de flourescencia ultravioleta. BANDEO R (reverso).- los cromosomas se desnaturalizan por calor antes de teirlos con Giemsa, y muestran bandas claras y oscuras que son el inverso de las obtenidas utilizando el bandeo G convencional. BANDEO C (heterocromatina centromrica).- si los cromosomas son pretratadas con cido seguido por lcali antes de bandeo G, los centrmeros y otras regiones heterocromticas que contienen secuencias de DNA altamente repetitivas se tien de forma preferecial. BANDEO POR ALTA RESOLUCIN.- el bandeo de alta resolucin de los cromosomas en una etapa inicial de la mitosis, como la profase o la prometafase, aporta una mayor sensibilidad, con hasta 800 bandas por conjunto haploide, pero tcnicamente es mas exigente. Conlleva en primer lugar la inhibicin de la divisin celular con un agente como el metotrexato o la timidina. Se aade cido flico o desoxicitidina al medio de cultivo y se permite a las clulas que procedan en la mitosis. Se aade entonces la colchicina en un intervalo especfico de tiempo, cuando la mayor proporcin de clulas estn en prometafase y los cromosomas no estn completamente contrados, dando un patrn de bandeo ms detallado. ANLISIS DEL CARIOTIPO.- la siguiente etapa en el anlisis del cromosoma consiste, en primer lugar, en contar el nmero de cromosomas presentes en un nmero especificado de clulas, algunas veces denominado extensiones metafsicas, seguido por un anlisis cuidadoso del patrn de bandeo de cada cromosoma individual en clulas seleccionadas. Habitualmente el recuento total de cromosomas se hace en 10 a 15 clulas, pero si se sospecha mosaicismo hay que emprender el recuento de 30 o ms clulas. El anlisis detallado del patrn de bandeo de los cromosomas individuales se realiza en ambos miembros de cada pareja de homlogos en aproximadamente tres a cinco extensiones metafsicas, que muestran un bandeo de alta calidad. El patrn de bandeo es especfico de cada cromosoma y puede mostrarse en forma de cariotipo estilizado ideal conocido como ideograma. El citogenetista analiza cada pareja de cromosomas homlogos en un microscopio o en una fotografa de la extensin metafsica. El cariotipo es presentado formalmente o cariograma, muestra cada pareja de cromosomas en orden descendente, segn su tamao. HIBRIDACIN IN SITU FLOURESCENTE.- combina la citogentica con la tecnologa gentica molecular. Se basa en la capacidad nica de hibridar una porcin de un DNA monocatenario (una sonda) con su secuencia diana

complementaria en un cromosoma metafsico, un ncleo en la interfase o una fibra de cromatina extendida. En la hibridacin in situ por flourescencia (FISH), la sonda de DNA se marca con un flourocromo que, tras la hibridacin con la muestra del paciente, permite visualizar la regin donde ha tenido lugar la hibridacin usando un microscopio de flourescencia. La FISH se usa ampliamente con fines de diagnstico clnico y pueden emplearse diferentes tipos de sondas. o TIPOS DE SONDAS FISH.-

SONDAS CENTROMRICAS.- consiste en secuencias de DNA repetitivas encontradas en y alrededor del centrmero de un cromosoma especfico. Fueron las sondas originales usadas para el diagnstico rpido de los sndromes habituales de aneuploda (trisoma 13, 18, 21), usando clulas en interfase que no se estaban dividiendo obtenidas de una muestra de diagnstico prenatal de las vellosidades corinicas. SONDAS DE SECUENCIA NICA ESPECFICAS DE UN CROMOSOMA.son especficas de un locus en particular. Las sondas especficas de un locus para el cromosoma 13q14 y la regin crtica para el sndrome de Down en el cromosoma 21 (21q22.13-21q22.2) pueden usarse conjuntamente con las sondas centromricas para los cromosomas 18, X e Y para proporcionar un diagnstico prenatal rpido de algunas de las anomalas cromosmicas numricas ms habituales. Las sondas de secuencia nica son particularmente tiles para identificar las minsculas delecciones y duplicaciones submicroscpicas. Otra aplicacin es la utilizacin de una sonda FISH en interfase para identificar la sobreexpresin de HER2 en los tumores de mama con objeto de detectar a los pacientes con posibilidades de beneficiarse del tratamiento con herceptina. SONDAS TELOMRICAS.- Se ha desarrollado un juego completo de sondas telomricas para los 24 cromosomas (es decir, los autosomas 1-22 ms el X y el Y). Para su uso, se ha diseado un mtodo que permite el anlisis simultneo de la regin subtelomrica de cada cromosoma empleando una nica extensin microscpica por paciente. Es particularmente til para identificar a las diminutas anomalas crpticas subtelomricas. Como las delecciones y las translocaciones, en una pequea pero significativa proporcin de nios con discapacidad intelectual inexplicada. SONDAS DE PINTADO DEL CROMOSOMA COMPLETO.- consiste en un coctel de sondas obtenidas de diversas partes de un cromosoma particular. Cuando esta mezcla de sondas se usa conjuntamente en una hibridacin nica, todo el cromosoma relevante presenta fluorescencia (es decir, esta pintado). El pintado del cromosoma es extremadamente til para caracterizar las reconfiguraciones complejas, como las translocaciones sutiles, y para identificar el origen del material cromosmico adicional, como los pequeos marcadores o anillos supernumerarios. La ltima tecnologa, descrita como multiplex FISH (M-FISH) o cariotipado espectral (SKY), usa depsitos de sondas de pintado de cromosomas humanos completos para proporcionar un cariotipo humano multicolor, en el que cada pareja de cromosomas homlogos puede identificarse a partir de su color nico cuando se estudian mediante anlisis de imgenes basados en

ordenadores. Estos mtodos han demostrado ser extremadamente tiles para detectar las sutiles reconfiguraciones cromosmicas, como las delecciones y las translocaciones, y para identificar a los pequeos marcadores supernumerarios y a los cromosomas en anillo.

SONDAS OBTENIDAS A PARTIR DE CROMOSOMAS PURIFICADOS CON EL CITMETRO DE FLUJO.- Debido a su diferente tamao y composicin de DNA, los cromosomas se unen a cantidades distintas de colorantes fluorescentes, algunos de los cuales se fijan especficamente a las secuencias GC (ricas en genes) y otros a secuencias AT (pobres en genes). Esta propiedad de la unin diferencial permite que los cromosomas se separen mediante el proceso de citometra de flujo o separacin de las clulas activadas por fluorescencia (FACS, fluorescente activated cell sorting). Esta tcnica consiste en la tincin de los cromosomas en metafase con un colorante fluorescente que se fije al DNA y la proyeccin de un chorro fino de gotitas mediante un haz de rayos lser enfocado, que excita a los cromosomas hasta que emiten fluorescencia. La intensidad de la fluorescencia se mide con un fotomultiplicador, y los resultados se analizan con un ordenador que dibuja un histograma de distribucin del tamao de los cromosomas. Es lo que se conoce como cariotipo de flujo. HIBRIDACIN GENMICA COMPARATIVA.- (CGH, comparative genomic hybridation) se desarroll originalmente para solucionar la dificultad de obtener preparaciones metafsicas de buena calidad a partir de tumores slidos. Esta tcnica permite la deteccin de regiones con prdida de alelos y con amplificacin de genes. El DNA tumoral o de test se marca con un fluorocromo verde y el DNA normal de control, con un fluorocromo rojo. Las dos muestras se mezclan y se hibridan competitivamente con cromosomas metafsicos normales y se obtiene una imagen. Si la muestra testada contiene ms DNA de una regin cromosmica particular que la muestra de control, dicha regin se identifica por un incremento de la ratio de fluorescencia verde:rojo. De forma similar, una deleccin en la muestra se identifica por una reduccin en la ratio de flourescencia vede:rojo. La aplicacin de la CGH se ha ampliado con le objeto de incluir el anlisis de clulas nicas para el diagnstico prenatal tras la amplificacin de todo el genoma y proporcionar as material suficiente para el anlisis. CGH EN MICROMATRICES.- conlleva tambin tambin la hibridacin del DNA del paciente y del de referencia, pero los cromosomas metafsicos son reemplazados como diana por grandes cantidades de secuencias de DNA unidas a los portas de cristal. Las secuencias de DNA diana pueden ser clones mapeados (cromosoma artificial de levadura (YAC), cromosoma artificial bacterian (BAC), cromosoma artificial derivado de P1 (PAC) o un csmido) u oligonucletidos. Se depositan sobre los portas del microscopio usndo un robot mecnico para crear una micromatriz, en la que cada DNA diana tiene una localizacin nica. Despus de la hibridacin y del lavado para eliminar el DNA no fijado, se miden los valores relativos de fluorescencia usando un programa informtico. La aplicacin de la CGH en micromatrices se ha extendido desde la citogentica del cncer hasta la deteccin de cualquier tipo de ganancia o prdida, incluyendo la deteccin

de las delecciones subtelomricas en pacientes con una discapacidad intelectual no explicada.

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. UNIDAD 3. Sndromes cromosmicos de los autosomas Competencia Intermedia: Clasificar y analizar los sndromes cromosmicos autosmicos ms frecuentes, seleccionando e interpretando el cariotipo para hacer el diagnstico que determina su abordaje, manejo, pronstico y asesoramiento gentico. Criterios de desempeo: 1.- Clasificar la patologa cromosmica en alteraciones numricas y estructurales.

ANOMALAS NUMRICAS.-

consisten en la prdida o la ganancia de uno o ms cromosomas, referida como aneuploida, o la adicin de uno o ms complementos haploides, conocida como poliploida. La prdida de un solo cromosoma produce una monosoma. La ganancia de uno o dos cromosomas homolgos se denomina trisoma y tetrasoma, respectivamente.

TRISOMA.- (presencia de un cromosoma extra). La mayora de los casos del sndrome de Down se deben a la presencia de un cromosoma 21 adicional (por ello tambin se le conoce al sd. De Down como trisoma 21). Otras trisomas autosmicas compatibles con la supervivencia a trmino son el sndrome de Patau (trisoma 13) y el sndrome de Edwards (trisoma 18). La mayora de las dems trisomas autosmicas producen la interrupcin precoz del embarazo, y la trisoma 16 es un hallazgo habitual en los abortos espontneos del primer trimestre. La presencia de un cromosoma sexual adicional (X o Y) tienen nicamente efectos fenotpicos leves. La trisoma 21 esta causada habitualmente por un fallo en la separacin de uno de los pares de cromosomas homlogos durante la anafase de la meiosis I materna. Este fallo de la separacin del bivalente se denomina no disyuncin. Con menor frecuencia, la trisoma est causada por una no disyuncin que se produce durante la meiosis II, cuando la pareja de cromtides hermanas no

pueden separarse. De cualquiera de las formas, el gameto recibe dos cromosomas homlogos (disoma), y si hay una fertilizacin posterior, se produce un embrin trismico.

MONOSOMA.- (ausencia de un solo cromosoma), la monosoma para un autosoma es casi siempre incompatible con la supervivencia a largo plazo. La falta de contribucin de un cromosoma X o Y produce un cariotipo 45, X, que causa el trastorno conocido como sndrome de Turner. Igual que en la trisoma, la monosoma puede producirse por la no disyuncin en la meiosis. Si un gameto recibe dos copias de un cromosoma homlogo (disoma), el otro gameto hijo correspondiente no tendr ninguna copia del mismo cromosoma (nulosoma). La monosoma puede estar tambin causada por la prdida de un cromosoma cuando se mueve al polo de la clula durante la anafase, hecho conocido como retraso de la anafase. POLIPLOIDA.- las clulas polipliodes contienen mltiplos del nmero haploide de cromosomas, como 69 (triploida) o 92 (tetraploida). En los seres humanos la triploida se encuentra relativamente a menudo en el material formado en los abortos espontneos, y la supervivencia ms all de la mitad del embarazo es rara. La triploida puede estar causada por un fallo en la maduracin de la divisin meitica en un vulo o en un espermatozoide que conduce, por ejemplo, a la retencin de un cuerpo polar o a la formacin de un espermatozoide diploide. Alternativamente, se puede producir por la fertilizacin de un vulo por dos espermatozoides (dispermia). Cuando la triploida resulta de la presencia de un juego adicional de cromosomas paternos, la placenta presente habitualmente un tamao incrementado, lo que se conoce como cambios hidatidiformes. En cambio, cuando la triploida se produce por un juego adicional de cromosomas maternos, la placenta es habitualmente pequea. La triploida ocasiona tpicamente un aborto espontneo precoz. Las diferencias entre la triploida debida a un juego adicional de cromosomas paternos o de cromosomas maternos proporciona la evidencia de los efectos epigenticos y de origen del progenitor importantes en relacin con el genoma humano.

ANOMALAS ESTRUCTURALES.- las reconfiguraciones cromosmicas estructurales se

producen por rotura del cromosoma con reunificacin posterior en una configuracin diferente. Pueden ser equilibradas o desequilibradas. En las reconfiguraciones equilibradas el complemento cromosmico est completo, sin prdidas ni ganancias del material gentico. En consecuencia, las reconfiguraciones equilibradas son por lo general inocuas, con la excepcin de los casos raros en los que uno de los puntos de rotura daa a un gen funcional importante. No obstante, los portadores de reconfiguraciones equilibradas presentan a menudo el riesgo de generar nios con un complemento cromosmico desequilibrado. Cuando una reconfiguracin cromosmica est desequilibrada, el complemento cromosmico contiene una cantidad incorrecta de material cromosmico y los efectos clnicos son habitualmente graves. TIPOS DE ANOMALA CROMOSMICA.o NUMRICA. Aneuploida.-

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Monosoma Trisoma Tetrasoma

Poliploida. Triploida Tetraploida

ESTRUCTURAL. Translocaciones. Recprocas Robertsonianas

Delecciones Inserciones Inversiones. Paracntricas Pericntricas

Anillos Isocromosomas

DIFERENTES LNEAS CELULARES (MIXOPLODA). Mosaicismo Quimera

2.- Clasificar las alteraciones numricas en euploidas y aneuploidas.

EUPLOIDAS.- Euploida es el estado celular en el cual la clula tiene uno o ms juegos

completos de cromosomas (dotaciones monoploides (x)) de su especie; dependiendo de especies, se excluyen los cromosomas sexuales. Los individuos con euploida pueden presentar o no un nmero anormal de cromosomas diferente al habitual. Por ejemplo, un humano, tiene 46 cromosomas, que es un nmero mltiplo de 23, sus nmero de cromosomas monoploide (x) (que en el caso de los humanos coincide con el nmero de cromosomas haploide (n); x = n = 23), por lo tanto es euploide (2x = 2n = 46). Un humano hipottico anormal, pero con juegos enteros de cromosomas, por ejemplo, 69, sera tambin euploide, en tanto que 69 sera mltiplo entero del nmero monoploide (3x = 69). No se debe confundir con la aneuploida, que, en contraposicin a la euploida, se refiere a una alteracin en la cantidad de uno de los tipos de cromosomas homlogos. Puede Ser de dos tipos: monoploida y poliploida.

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 ANEUPLOIDAS.- Es la prdida o ganacia de uno o ms cromosomas. Puede ser de tres

tipos: monosoma, trisoma y tetrasoma. 3.Clasificar las alteraciones estructurales en rearreglos balanceados: translocaciones recprocas y robertsonianas, inversiones paracntricas y pericntricas e inserciones; y no balanceados: deleciones, duplicaciones, isocromosomas, anillos, marcadores y dicntricos. REARREGLOS BALANCEADOS.-

TRANSLOCACIONES RECPROCAS.- La transferencia de material gentico de un

cromosoma a otro se denomina translocacin. Una translocacin recproca se forma cuando se produce una rotura en cada uno de los dos cromosomas intercambindose los segmentos para formar dos nuevos cromosomas derivados. Implica la rotura de al menos dos cromosomas con intercambio de fragmentos. Habitualmente el nmero de cromosomas se mantiene en 46. En general, las translocaciones recprocas son nicas de una familia en particular, aunque, por razones que no se conocen, es relativamente habitual una translocacin recproca equilibrada que afecta a los brazos largos de los cromosomas 11 y 22. La incidencia global de la translocacin recproca en la poblacin general es de 1 por 500.

TRANSLOCACIONES ROBERTSONIANAS.- se produce por la rotura de dos cromosomas

acrocntricos (nmeros 13, 14, 15, 21 y 22) en o cerca de sus centrmeros con la posterior fusin de sus brazos largos (se denomina tambin fusin cntrica). Los brazos cortos de cada cromosoma se pierden sin importancia clnica. El nmero total de cromosomas se reduce a 45, al no haber prdida ni ganancia de material gentico se considera una reconfiguracin funcionalmente equilibrada. La incidencia es de 1 por 1000. Los riesgos es sndrome de Down, abortos espontneos.

INVERSIONES PARACNTRICAS.- Si slo afecta a un brazo del cromosoma, se conoce

como inversin paracntrica. Raramente causan problemas en los portadores, a menos que uno de los puntos de rotura haya alterado un gen importante.

INVERSIONES PERICNTRICAS.- es una reconfiguracin de dos roturas que afectan a

un nico cromosoma, y en la que un segmento tiene una posicin invertida. Si el segmento invertido afecta al centrmero, se denomina inversin pericntrica.

INSERCIONES.- la insercin se produce cuando se intercala un segmento de un

cromosoma en otro cromosoma. Si el material insertado se ha desplazado desde algn otro lugar en otro cromosoma, entonces el cariotipo est equilibrado. De lo contrario, la insercin ocasiona un complemento cromosmico desequilibrado. REARREGLOS NO BALANCEADOS.-

DELECCIONES.- una deleccin consiste en la prdida de parte de un cromosoma y se

traduce en una monosoma para ese segmento del cromosoma. Una deleccin muy grave es habitualmente incompatible con la supervivencia a trmino, en general, cualquier deleccin que produzca la prdida de ms del 2% del genoma haploide total tendr un resultado fatal. Las delecciones ocurren a dos niveles: la gran deleccin cromosmica (sndrome de Wolf-Hirschorn, del maullido del gato, que conlleva la prdida de material de los brazos cortos de los cromosomas 4 y 5). Y las microdelecciones (sndrome de Prader-Willi y de Angelman).

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 DUPLICACIONES. ISOCROMOSOMAS.- un isocromosoma muestra la prdida de un brazo con la

duplicacin de otro. La explicacin ms probable para la formacin de un isocromosoma es que el centrmero se haya dividido transversalmente en lugar de longitudinalmente. El isocromosoma ms habitualmente encontrado es el formado por dos brazos largos del cromosoma X. Es el responsable de hasta el 15% de todos los casos del sndrome de Turner.

ANILLOS.- un cromosoma en anillo se forma cuando en cada brazo del cromosoma se

produce una rotura que deja dos extremos cohesivos en la porcin central y que se une formando un anillo. Los dos fragmentos cromosmicos distales se pierden en formas que, si el cromosoma afectado es un autosoma, los efectos son habitualmente graves. Los cromosomas en anillo son a menudo inestables en la mitosis, por lo que es habitual encontrar un cromosoma en anillo en una proporcin de clulas. Las otras clulas del individuo son habitualmente monosmicas, debido a la ausencia del cromosoma en anillo.

MARCADORES.- polimorfismo de un grupo sanguneo , bioqumico o del DNA que, si se

demuestra que est unido al locus de una enfermedad de inters, puede usar para el diagnstico presintomtico.

DICNTRICOS.- posee dos centrmeros.

4.- Evaluar las caractersticas clnicas, variedades citogenticas, factores de riesgo y aspectos epidemiolgicos para llegar al diagnstico de las cromosomopatas numricas autosmicas ms frecuentes: sndrome de Down, sndrome de Edwards, sndrome de Patau.

SNDROME DE DOWN (o trisoma 21).o

Caractersticas clnicas.- en perodo neonatal hipotona grave. En general los rasgos faciales, con las hendiduras palpebrales inclinadas hacia arriba, las orejas pequeas y lengua sobresaliente. Lnea palmar nica en 50% de los casos. Cardiopatas congnitas en 40 a 45% de los casos (defectos del canal del canal auriculoventricular, lo del septo ventricular y la persistencia del ducto arterioso). Base gentica.- en los casos debidos a la trisoma 21, el cromosoma hereditario es de origen materno (90%), debido a la no disyuncin en la meiosis materna. La translocacin robertsoniana es responsable del 4% de los casos. Patrn hereditario.- anomalas cromosmicas numricas.

SNDROME DE EDWARDS (o trisoma 18) .o

Caractersticas clnicas.- incidencia 1 de 5,000. baja tasa de supervivencia, cardiopatas congnitas. La incidencia sube a medida que aumenta la edad materna, siendo el cromosoma adicional de origen materno. En menos del 10% es causado por mosaicismo o reordenacin desequilibrada. Base gentica.- cromosoma adicional es de origen materno.

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Patrn hereditario.- anomalas cromosmicas numricas.

SNDROME DE PATAU (o trisoma 13).o

Caractersticas clnicas.- incidencia 1 de 5,000. baja tasa de supervivencia, cardiopatas congnitas. La incidencia sube a medida que aumenta la edad materna. En los raros casos de supervivencia a largo plazo presentan graves dificultades de aprendizaje. Base gentica.- cromosoma adiconal es de origen materno. En 10% de los casos la causa es mosaicismo, o la reordenacin desequilibrada. Patrn hereditario.- anomalas cromosmicas numricas.

o o

NOTA.- como se puede apreciar los sndromes de Edwards y Patau comparten muchas caractersticas, se describieron por primera vez en 1960.

5.- Evaluar las caractersticas clnicas, variedades citogenticas, factores de riesgo y aspectos epidemiolgicos para llegar al diagnstico de las cromosomopatas estructurales autosmicas ms frecuentes: sndrome de Cri-du-Chat, sndrome de Wolf-Hirschhorn,

SNDROME DE CRI-DU-CHAT (o sndrome del maullido del gato).o

Caractersticas clnicas.- el nombre de maullido del gato proviene de lloro caracterstico de los recin nacidos afectados, semejante a un maullido debido al insuficiente desarrollo de la laringe; graves dificultades de aprendizaje, asociada a retraso fsico. Incidencia 1 de 50,000. Base gentica.- (5p-) delecciones de las porcin terminal del cromosoma 5 Patrn hereditario.- anomala cromosmica estructural.

o o

SNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN.-

o o o

Caractersticas clnicas.- dificultades de aprendizaje, unidas a retraso en desarrollo fsico; incidencia 1 de 50,000. Base gentica.- (4p-) deleccin de la porcin terminal del cromosoma 4; poca correlacin entre el fenotipo y la prdida precisa de material cromosmico. Patrn hereditario.- anomala cromosmicas estructural

6.- Evaluar las caractersticas clnicas, factores de riesgo y aspectos epidemiolgicos para llegar al diagnstico de los sndromes de genes contiguos: sndrome de Beckwith-Wiedemann, sndrome de Prader-Willi, sndrome de di George. SNDROME DE BECKITH-WIEDEMANN.-

Caractersticas clnicas.- En el cuadro clnico se observan nios afectados con aumento de tamao corporal en el momento de nacer, con la lengua tambin muy

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grande (macroglosia) y a menudo una importante protrusin del ombligo. Algunos pacientes han presentado fibrosis qustica y baja estatura. La hipoglucemia grave es una complicacin potencialmente mortal, as como la aparicin de tumores malignos en riones, glndulas suprarrenales e hgado. o Base gentica.- sndrome ocasionado por la disoma uniparental en una porcin del cromosoma 11(11p15), con el consiguiente exceso de genes aportados por el padre, tambin es posible que sea por una prdida de los genes aportados por la madre, o a ambas posibilidades. Tambin se encuentra afectado el Gen del factor de crecimiento de tipo insulina 2. Patrn hereditario.-

SNDROME DE PRADER-WILLI.-

Caractersticas clnicas.- 1 de 20,000 nacimientos, estatura corta, obesidad, hipogonadismo y dificultades de aprendizaje Base gentica.- deleccin intersticial en la porcin proximal de brazo largo del cromosoma 15; tambin puede ser por una deleccin submicroscpica por hibridacin. Casi siempre obtenido del padre Patrn hereditario.7.- Determinar el mtodo de estudio de los sndromes cromosmicos autosmicos ms frecuentes: historia clnica, exmenes de laboratorio, gabinete y cariotipo, e interpretar los resultados para establecer diagnstico, opciones teraputicas y pronstico. Estudios moleculares para la deteccin de mutaciones: Southern blot, PCR y secuenciacin. Southern blot: Digestin de ADN mediante enzimas de restriccin. Electroforesis de los fragmentos en gel de agarosa. Transferencia del ADN a una membrana de nailon o nitrocelulosa. Hibridacin del ADN con una sonda marcada. Sirve para detectar inserciones, deleciones y reordenamientos.

PCR: Se necesitan ADN, nucletidos libres, 2 cebadores adyacentes a la secuencia a analizar y una Taq polimerasa. Se calienta a 95 para desnaturalizar el ADN. Se anillan los cebadores a medida que se enfra a 35-65. Se calienta a 70-75 y se lo expone a los nucletidos y la Taq polimerasa para extender la cadena desde el cebador. Secuenciacin: Similar a la PCR, se introducen 4 ddNTPs (A, C, T y G), uno en cada tubo diferente que son los que aparecen en los telomeros. De esta forma se producen cadenas de diferente tamao de acuerdo con la posicin de cada nucletido.

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Se hace 4 corridas electroforeticas diferentes y se comparan las posiciones, concluyendo con una escalera que se lee de abajo para arriba de acuerdo con el peso de los fragmentos. Detecta inserciones, deleciones, mutaciones puntuales y reordenamientos.

Metodologa indirecta (mtodo de ligamiento): describe dos loci que se localizan lo bastante prximos en un mismo cromosoma como para que su frecuencia de recombinacin sea inferior al 50%. *Cri du Chat: El trabajo teraputico del nio con cri du chat puede empezar desde los 3 meses, siempre que su estado de salud sea estable (muchos pequeos con esta condicin son muy delicados en sus primeras semanas de vida), y se realizar en dos vertientes: terapia fsica para lograr la mayor independencia de movimientos posible, y de estimulacin temprana para desarrollar sus aptitudes y potencial intelectual, se debe abordar el retardo mental y se recomienda la asesora para los padres. *Sd de Down:La mejora en los tratamientos de las enfermedades asociadas al SD ha aumentado la esperanza de vida de estas personas, desde los 14 aos hace unas dcadas, hasta casi la normalidad (60 aos, en pases desarrollados) en la actualidad. A lo largo de los ltimos 150 aos se han postulado diferentes tratamientos empricos (hormona tiroidea, hormona del crecimiento, cido glutmico, dimetilsulfxido, complejos vitamnicos y minerales, 5hidroxitriptfano o piracetam) sin que ninguno haya demostrado en estudios longitudinales a doble ciego que su administracin provoque ningn efecto positivo significativo en el desarrollo motor, social, intelectual o de expresin verbal de las personas con SD. No existe hasta la fecha ningn tratamiento farmacolgico eficaz para el SD, aunque los estudios puestos en marcha con la secuenciacin del genoma humano permiten augurar una posible va de actuacin (enzimtica o gentica), eso s, en un futuro todava algo lejano. *Sd de Edwards: No hay especfico y tratamiento sabido para el sndrome de Edward. Los sntomas causados por el sndrome de Edward son tambin manejables hasta un cierto grado 8.- Fundamentar el asesoramiento especficas de estos sndromes. gentico en anormalidades cromosmicas

Las personas a las que puede resultarle til incluyen: Aquellas que tienen o piensan que podran tener un trastorno hereditario o un defecto de nacimiento, mujeres que estn embarazadas o tienen pensado tener un hijo despus de los 35 aos de edad, las parejas que ya han tenido un hijo con retraso mental, un trastorno hereditario o un defecto de nacimiento.

Cri du chat: Los padres de un nio con este sndrome deben buscar asesora
gentica y someterse a una prueba de cariotipo con el fin de determinar si uno de ellos tiene una reordenacin del cromosoma 5.

16

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad No. 4. Anormalidades de los cromosomas sexuales. Competencia Intermedia: Clasificar y analizar los sndromes ms frecuentes de los cromosomas sexuales y los trastornos de la diferenciacin sexual, seleccionando e interpretando el cariotipo y pruebas moleculares para hacer el diagnstico que determine su manejo, pronstico y asesoramiento gentico. Criterios de desempeo: 4.1- Analizar las caractersticas estructurales y funcionales del cromosoma X. Cromosoma sexual; los genes transportados en el cromosoma X se denominan ligados a X. El cromosoma X mide ms de 153 millones de pares de bases lo que representa un total del 5% de las ADN en clulas de mujer y un 2,5% en las del hombre. Se cree que el cromosoma X contiene 1336 genes de los cuales 20 quedan por identificar. El cromosoma X tiene una baja proporcin de genes si lo comparamos con otros cromosomas. Esta compuesto por muchos segmentos de ADN repetitivo que no codifica para ninguna protena o su funcin no es conocida. Solo el 1,7% del cromosoma codifica para protenas funcionales que curiosamente son de baja longitud, si las comparamos con la media de longitud de un gen humano. El cromosoma X es ms grande y

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tiene mayor cantidad de regiones de eucromatina que su pareja, el cromosoma Y. Se suele aceptar que el cromosoma X procede de una derivacin de algn cromosoma autosmico. 4.2- Analizar las caractersticas de la inactivacin del cromosoma X y la hiptesis de Lyon.

La Teora de la Inactivacin seala que en las clulas somticas de las mujeres

normales (pero no de los hombres normales) se inactiva un cromosoma X, lo que equilibra la expresin de los genes ligados al X en los dos sexos. de la mayor parte de los genes ligados a X en el cromosoma X inactivo. Seleccin aleatoria de uno de los cromosomas X en las clulas de la mujer. X inactivo: Heterocromtico (corpsculo de Barr) Duplicacin tarda en la fase S Expresa el RNA de XIST Asociado a modificaciones en la histona macroH2A en la cromatida.

La Hiptesis de Lyon menciona que el cromosoma X inactivo se identifica citolgicamente por la presencia de una masa de heterocromatina denominada corpsculo de Barr.

4.3- Analizar los genes que se escapan a la inactivacin. Aunque la inactivacin del cromosoma X es claramente un fenmeno cromosmico, no todos los genes del X estn sujetos a inactivacin.

Al menos 15% de los genes escapa a la inactivacin y se expresa tanto en el

cromosoma X activo como en el inactivo. Adems otro 10% muestra una inactivacin X variable; es decir, escapa a la inactivacin en algunos individuos de sexo femenino, pero no en todos.

Muchos genes escapan a la inactivacin en Xp distal, llegando a ser casi un

50%. 4.4- Analizar las caractersticas estructurales y funcionales del cromosoma Y. es ms pequeo que el cromosoma X, cromosoma sexual.

es uno de los cromosomas sexuales (gonosomas o heterocromosomas) de los animales

heterogamticos, slo presente en los individuos machos. es un elemento acrocntrico pequeo, que en su mayor parte no se recombina durante la meiosis. Slo se produce recombinacin con el cromosoma X en dos pequeas regiones pseudoautosmicas denominadas PAR1 y PAR2 [3]. Por otro lado, dado que en l se localizan secuencias polimrficas, stas sern cedidas de padres a hijos varones en forma obligada. Slo representa el 2% del complemento cromosmico. Los polimorfismos presentes en este cromosoma proveen de una herramienta adicional en las metodologas de la identificacin humana. En particular, los microsatlites hipervariables han contribudo en

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gran medida en este campo debido al gran nmero de tales marcadores disponibles, los que han sido ya validados en el mbito forense internacional. 4.5- Diferenciar las caractersticas clnicas, variedades citogenticas, factores de riesgo y aspectos epidemiolgicos de las cromosomopatas numricas y estructurales gonosmicas mas frecuentes: sndrome de Turner, sndrome de Klinefelter, sndrome de Polisoma X y sndrome de Polisoma Y.

SNDROME DE TURNER (45,X).o

Caractersticas clnicas.- 1 de 5,000 a 1 de 10,000; hidropesa (edema generalizado) hasta hinchazn en la nuca (pliegue en la nuca); implantacin baja de pelo en la nuca, aumento del ngulo del codo, cuartos metacarpos cortos, pezones muy apartados, coartacin de la aorta. Inteligencia normal, baja estatura, insuficiencia ovrica. Base gentica.- el hallazgo ms frecuente es el 45,X que a veces se denomina 45, XO. En 80% de los casos surge por la prdida de un cromosoma sexual (X o Y) durante la meiosis paterna. En algunos casos hay mosaicismo cromosmico. Patrn hereditario.-

SNDROME DE KLINEFELTER (47, XXY).o

Caractersticas clnicas.- 1 de 1,000 varones nacidos vivos. Torpeza, ligeras dificultades de aprendizaje, comportamiento egocntrico; los adultos ligeramente ms altos que la media y piernas largas, moderara ginecomastia, son infrtiles (por azoospermia), testculos pequeos y blandos. Incidencia alta de lceras de los miembros inferiores, osteoporosis y carcinoma de mama. Base gentica.- cromosoma X adicional, misma probabilidad de que el cromosoma extra provenga del padre que de la madre. Los casos que se asocian con la madre es por la edad avanzada de esta. Una pequea proporcin presentan mosaicismo. Patrn hereditario.NOTA.- En raras ocasiones se han encontrado varones con ms de dos cromosomas X, como 48,XXXY O 49 XXXXY. Esos individuos suelen tener un grave retraso mental y comparten los rasgos fsicos de los varones con Klinefelter, pero con caractersticas ms marcadas.

SNDROME DE POLISOMA X (MUJERES XXX).o

Caractersticas clnicas.- no suelen presentar anomalas fsicas, pero s una ligera reduccin de 10 a 20 puntos en la capacidad intelectual y a veces presentan comportamiento bastante rebelde. Suelen presentar fertilidad normal y dan a luz hijos con cariotipos normales. Presentan una alta incidencia de dificultad de aprendizaje, cuya intensidad se correlaciona de forma directa con el nmero de cromosomas X presentes. Base gentica.- el cromosoma X adicional es de origen materno y suele originarse por un error de la meiosis I. Patrn hereditario.-

o
o

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SNDROME DE POLISOMA Y.-

Caractersticas clnicas.- 1 de 1,000. dificultad de aprendizaje, conducta antisocial delictiva, la mayora de los hombres 47,XYY no presentan ni dificultades de aprendizaje ni un historial delictivo, aunque si inmadurez emocional y comportamiento impulsivo. La fertilidad es normal. Aspecto fsico normal y estatura superior a la promedio. La inteligencia presenta una afectacin ligera. Base gentica.- el cromosoma Y adicional se origina de la no disyuncin durante la meiosis II paterna, o debido a algn episodio ocurrido tras la formacin del cigoto. Patrn hereditario.-

o
o

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Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad No. 5. Enfermedades genticas de transmisin mendeliana I. Herencia autosmica dominante. Competencia Intermedia: Analizar las caractersticas de la herencia autosmica dominante, para diagnosticar las enfermedades genticas con este patrn de herencia y determinar su abordaje, manejo, pronstico y asesoramiento gentico. Criterios de desempeo: 5.1.- Definir alelo, heterocigoto, dominante, codominante. doble heterocigoto, homocigoto, autosmico,

El ALELO es una de las variantes alternativas normales de un gen.

El HETEROCIGOTO es un individuo o genotipo con dos alelos diferentes en un locus determinado de un par de cromosomas homlogos.

El DOBLE HETEROCIGOTO es un individuo heterocigoto con dos locus diferentes. El HOMOCIGOTO es un individuo con alelos idnticos en un locus determinado de un par de cromosomas.

AUTOSMICO es lo relativo a cualquier cromosoma nuclear a excepcin de los sexuales.

Una enfermedad causa por una mutacin en un gen o par de genes autosmicos muestra una herencia autosmica.

Se dice que un rasgo es DOMINANTE si es expresado fenotpicamente por los

heterocigotos (DOMINANTE PURO, SEMIDOMINANTE E INCOMPLETAMENTE DOMINANTE )

CODOMINANTE es si ambos alelos de un par se expresan en un estado heterocigoto,

entonces los dos alelos (y los rasgos determinados por ellos) son codominantes 5.2.- Analizar las caractersticas de la herencia autosmica dominante. un rasgo autosmico dominante es el que se manifiesta en estado heterocigtico, es decir, en una persona que posee tanto un alelo anmalo o mutante como un alelo normal.

5.3.- Diferenciar los factores que modifican la expresin gentica: mutacin de novo, expresin variable, pleiotropismo, penetrancia, anticipacin, heterogeneidad allica y heterogeneidad gentica o de locus.

La MUTACIN DE NOVO es cualquier cambio permanente heredable en la secuencia del

DNA genmico.(secuencia de nucletidos o en la disposicin del DNA)

La EXPRESIN VARIABLE.- las caractersticas clnicas en los trastornos autosmicos

dominantes pueden mostrar una sorprendente variacin de una persona a otra, incluso en la misma familia.

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 PLEIOTROPISMO.- Un nico gen puede dar lugar a dos o ms efectos aparentemente no relacionados.

PENETRANCIA.- (saltarse una generacin) es posible que algunos individuos

heterocigticos para las mutaciones gnicas que dan lugar a ciertos trastornos autosmicos dominantes no presenten caractersticas clnicas anmalas, representando as la penetrancia reducida. Se cree que la penetrancia reducida es el resultado de los efectos modificadores de otros genes, as como la interaccin del gen con los factores ambientales. Un individuo que muestra caractersticas de un trastorno a pesar de ser heterocigoto para la mutacin de un gen particular, se dice que presenta no penetrancia.

ANTICIPACIN.- en algunos rasgos o trastornos autosmicos dominantes, como la distrofia

miotnica, la aparicin de la enfermedad se produce a una edad ms joven en los descendientes que en los padres, o la enfermedad aparece con una gravedad creciente en las generaciones sucesivas.

HETEROGENEIDAD ALLICA.- o heterogeneidad mutacional. Hay individuos que tienen dos

mutaciones diferentes en el mismo locus; se conocen como heterocigotos compuestos y constituyen lo que se denomina heterogeneidad mutacional o allicas. La mayora de los individuos afectados con un trastorno autosmico recesivo son probablemente heterocigotos compuestos ms que homocigotos reales, a menos que sus padres estuvieran relacionados, en cuyo caso es probable que fueran homocigticos para la misma mutacin por descendencia, habiendo heredado dicha mutacin de un antepasado comn

HETEROGENEIDAD GENTICA O DE LOCUS.- un trastorno heredado de la misma manera

puede deberse a mutaciones en ms de un gen, o lo que se conoce como heterogeneidad de locus.

5.4.- Realizar el clculo de riesgo con el cuadrado de Punnett, analizando la segregacin de gametos con las diferentes posibilidades de presentacin para los genes autosmicos dominantes

A a

a A a a a

a A a a a

A a

A AA Aa

a Aa aa

A A

a a Aa Aa Aa Aa

A A

A AA AA

a Aa Aa

A A

A AA AA

A AA AA

5.5.- Analizar el concepto de codominancia con los ejemplos de grupos sanguneos. Es el trmino usado para indicar la expresin de dos rasgos allicas en un estado heterocigtico. En las personas del grupo sanguneo AB se puede demostrar antgenos de los grupos sanguneos A y B en los eritrocitos, de forma que los grupos sanguneos A y B son, por lo tanto, codominantes. 5.6.- Evaluar las caractersticas clnicas, genticas, factores de riesgo y aspectos epidemiolgicos para llegar al diagnstico de las enfermedades autosmicas dominantes ms representativas: Acondroplasia, Osteognesis imperfecta, sndrome de Marfn, sndrome de Ehlers Danlos, Neurofibromatosis, Charcot Marie Tooth, Hipercolesterolemia familiar.

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 ACONDROPLASIA.-

Caractersticas clnicas.- 1 de 15,000 a 1 de 40,000 nacidos vivos. Anomalas en la osificacin de los cartlagos, cabeza normal o ms grande de los normal, brazos y piernas cortos (especialmente muslos y parte proximal de los brazos), tronco normal y marcha bamboleante. Limitacin en la extensin del codo, manos en tridente, piernas arqueadas (genum varum), gibosidad toracolumbar en la infancia, protuberancia frontal, hipoplasia de la mitad de la cara. Base gentica.- gen FGFR3 Patrn hereditario.- autosmica dominante

o o

OSTEOGENSIS IMPERFECTA.-

o o o

Caractersticas clnicas.- enfermedad de los huesos frgiles Base gentica.- puede explicarse por un mosaicismo somtico y/o de la lnea germinal en unos de los padres. Patrn hereditario.- autosmica dominante

SNDROME DE MARFAN.-

Caractersticas clnicas.- se usa criterios de Gent para diagnstico. Individuos altos en relacin con la familia no afectada, articulaciones elsticas, la razn entre la envergadura y la estatura es superior a 1.05, la razn entre el segmento superior del cuerpo y el inferior est disminuida, y se presenta deformidad del trax y escoliosis. Ectopia lenticular (subluxacin del cristalino), dilatacin de la aorta ascedente. Base gentica.- trastorno del tejido conectivo por defecto de la fibrilina de tipo 1, glicoprotena codificada por el gen FBN1 en 15q21. Patrn hereditario.- autosmica dominante

o o

SNDROME DE EHLERS DANLOS.-

Caractersticas clnicas.- hiperlaxitud, cicatrices anormales, pseudotumores, rotura de rganos, periodontitis. Aposicin del pulgar al antebrazo, hiperextensin de los dedos y de la mueca de tal manera que los dedos quedarn paralelos al antebrazo; hiperextensin del codo de mas de 10 grados; hiperextensin de la rodilla de mas de 10 grados; excesiva dorsiflexin y eversin del pie. Base gentica.- heterogeneicidad gentica. Patrn hereditario.- autosmica dominante.

o o

NEUROFIBROMATOSIS.-

Caractersticas clnicas.- uno de los trastornos genticos ms frecuentes en los seres humanos, existen dos tipos NF1 y NF2 ambas pueden incluirse en los sndromes de canceres familiares, uno de los signos mas caractersticos son pequeas lesiones pigmentadas conocidas como manchas caf con leche y pequeas tumoraciones carnosas denominadas neurofibromas. Las manchas caf

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con leche surgen en la primera infancia y siguen creciendo en nmero y tamao hasta la pubertad. Se requieren mnimo 6 manchas de al menos 5 mm de dimetro para respaldar el diagnstico en la infancia, as como la presencia de pecas axilares e inguinales. Los neurofibromas son tumores benignos que surgen en la piel. Suelen presentarse al final de la infancia y durante la vida adulta, y se hacen ms numerosos con la edad. Macrocefalia relativa y ndulos de Lisch (pequeas hartotas pigmentados inofensivos situados en el iris); ligero retraso en el desarrollo que se caracteriza por un trastorno del aprendizaje no verbal. Un pequeo nmero de pacientes desarrollan alguna de las complicaciones mayores, como epilepsia, tumores del sistema nervioso central o escoliosis.

o o

Base gentica.- la expresin es muy variable, variedad de gravedad entre los miembros de una misma familia afectada, gen nmero 17 portador. Patrn hereditario.- autosmica dominante

CHARCOT MARIE TOOTH.-

Caractersticas clnicas.- tambin llamada atrofia muscular peronea. Debilidad y atrofia en los msculos distales de la pierna (peroneos, tibial anterior, gemelos), pie arqueado, pie plano, marcha en steppage, prdida de sensibilidad, manos tambin afectadas. Base gentica.- se han identificado tres genes (en los cromosomas 1, 17 y X). todos afectan la mielina, y el tipo del cromosoma X afectan al nervio en s. Patrn hereditario.- autosmica dominante

o o

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.-

Caractersticas clnicas.- las personas con hipercolesterolemia familiar tienen valores de colesterol elevados con un riesgo significativo de desarrollar coronariopatas. Pueden presentarse en infancia o adolescencia xantomas. Base gentica.- cromosoma 4 Patrn hereditario.- autosmica dominante

o o

7.- Fundamentar el asesoramiento gentico de este tipo de patologas. Cuando uno o mas hijos han nacido con una enfermedad gentica, a los padres se les determina el riesgo de recurrencia, que establece la probabilidad de que los siguientes hijos tambin presenten la enfermedad. Si los padres todava no han tenido hijos, pero se sabe que tiene riesgo de tener un hijo con una enfermedad gentica, se les puede determinar el riesgo de incidencia. Cuando un progenitor esta afectado por una enfermedad autosmica dominante y el otro es normal, los riesgos de incidencia y de recurrencia para cada hijo son de .

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Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad No. 6. Enfermedades genticas de transmisin mendeliana II. Trastornos autosmicos recesivos. Competencia Intermedia: Analizar las caractersticas de la herencia autosmica recesiva, para diagnosticar las enfermedades genticas con este patrn de herencia y determinar su manejo, pronstico y asesoramiento gentico. Criterios de desempeo: 1.- Definir recesivo, portador, doble heterocigoto, heterocigoto compuesto.

RECESIVO.- rasgo expresado en individuos que son homocigticos para un alelo

particular, pero no en los que son heterocigticos.

PORTADOR.- persona heterocigtica para un gen recesivo: hombre o mujer para los
genes autosmicos o una mujer para los genes ligados al cromosomas X.

DOBLE HETEROCIGOTO.- individuo que es heterocigoto en dos loci diferentes.

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 HETEROCIGOTO COMPUESTO.- individuo afectado con un trastorno autosmico

recesivo que tiene dos mutaciones diferentes en genes homlogos. HETEROCIGOTO = PORTADOR

2.- Analizar las caractersticas de la herencia autosmica recesiva. Los rasgos y los trastornos recesivos se manifiestan nicamente cuando el alelo mutante est presente en dosis doble, es decir, en una homocigosidad. El rbol genealgico para los rasgos recesivos difiere notablemente del observado en los rasgos autosmicos dominantes. Un rasgo o un trastorno recesivo o puede rastrearse a travs de la familia, ya que todos los individuos afectados en una familia pertenecen habitualmente en una sola hermandad (es decir, hermanos y hermanas). Algunas veces a la hermandad se le denomina trasmisin horizontal. Los individuos heterocigticos para tales alelos mutantes no muestran caractersticas del trastorno y estn perfectamente sanos; se les describe como portadores.

3.- Analizar los factores que modifican la expresin gentica: heterogeneidad allica, heterogeneidad gentica o de locus y genes modificadores.

HETEROGENEIDAD ALLICA.- o heterogeneidad mutacional, en la mayora de los

trastornos monognicas (p. ej. La beta- talasemia) se ha identificado como responsable a una gran cantidad de mutaciones diferentes. Hay individuos que tienen dos mutaciones diferentes en el mismo locus; se conocen como heterocigotos compuestos y constituyen lo que se denomina heterogeneidad mutacional o allica. La mayora de los individuos afectados con un trastorno autosmico recesivo son probablemente heterocigotos compuestos ms que homocigoto reales, a menos que sus padres estuvieran relacionados, en cuyo caso es probable que fueran homocigticos para la misma mutacin por descendencia, habiendo heredado dicha mutacin de un antepasado comn.

HETEROGENEIDAD GENTICA O DE LOCUS.- es un trastorno heredado de la misma

manera puede deberse a mutaciones en ms de un gen. Por ejemplo, se admite que la alteracin/sordera auditiva neurosensorial presenta con mayor frecuencia una herencia autosmica recesiva. Las personas sordas, debido a su escolarizacin y participacin en la comunidad de sordos, a menudo deciden tener hijos con otra persona sorda. Cabra esperar que si dos personas sordas fueran homocigticas para el mismo gen recesivo, todos los hijos estaran afectados de forma similar. Se han descrito familias en que todos los hijos nacidos de padres sordos debidos a genes autosmicos recesivos han tenido una audicin normal, y son lo que se conoce como heterocigotos dobles. La explicacin para este hecho debe ser que los padres eran homocigticos para alelos mutantes en loci diferente, es decir, que un nmero de genes diferentes pueden ocasionar una sordera neurosensorial autosmica recesiva. De hecho, en los ltimos aos se ha demostrado que hay otros 20 genes y 15 loci implicados. Los trastornos con el mismo fenotipo debidos a diferentes loci genticos se denominan genocopias, mientras que cuando el mismo fenotipo es el resultado de causas ambientales se como fenocopia.

GENES MODIFICADORES.- genes que alteran o influyen en la expresin o funcin de

otro gen, como la supresin o reduccin de la funcin normal del gen modificado.

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4.- Realizar el clculo de riesgo con el cuadrado de Punnett, analizando la segregacin de gametos con las diferentes posibilidades de presentacin para los genes autosmicos recesivos.

A A a AA Aa

a Aa aa

A A a AA Aa

A AA Aa

A a a Aa Aa

A Aa Aa

5.- Evaluar las caractersticas clnicas, genticas, factores de riesgo y aspectos epidemiolgicos para llegar al diagnstico de las enfermedades autosmicas recesivas ms representativas: Albinismo culo-cutneo, fibrosis qustica, ictiosis laminar, sorderas neurosensoriales, epidermolisis bulosas, Tay Sachs. ALBINISMO CULO.CUTNEO.-

caractersticas clnicas.- falta de pigmento en la piel, pelo, iris y fondo de ojo. La falta de pigmento en el ojo ocasiona una mala agudeza visual y un movimiento tpico pendular del ojo sin control. La pigmentacin reducida parece ocasionar el infradesarrollo de parte de la retina para la visin fina, de la fvea, y la proyeccin nomalande las rutas visuales en la corteza ptica. base gentica.- deficiencia de la enzima tirosinasa necesaria para formar melanina a partir de tirosina. patrn hereditario.- autosmico recesivo

o o

FIBROSIS QUTICA.-

Caractersticas clnicas.- Los rganos afectados con ms frecuencia es el pulmn y el pncreas. La enfermedad pulmonar crnica ocasionada por las infecciones recurrentes termina por producir cambios fibrticos en los pulmones e insuficiencia cardiaca secundaria, conocida como cor pulmonale. Cuando aparece esta complicacin, la nica esperanza de supervivencia a largo plazo radica en un transplante pulmonar exitoso. La funcin pancretica esta daada en un 85% de los pacientes con FQ, que poseen una secrecin enzimtica disminuida debido al bloqueo de los ductos pancreticos por las espesas secreciones. Esto lleva a

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malabsorcin, con aumento del contenido de grasa de las heces. Esta complicacin de la enfermedad responde bien al tratamiento con suplementos de enzimas pancreticas. Otros problemas que podemos encontrar son plipos nasales, prolapso rectal, cirrosis y diabetes mellitas. 10% de los neonatales presentan leo meconial (obstruccin del intestino delgado debido al meconio espeso). Casi todos los varones son estriles por la ausencia congnita bilateral de los conductos deferentes. Existe un reducido nmero de varones con una forma leve de FQ donde el nico problema significativo es la ausencia congnita de los conductos deferentes. Otras presentaciones raras de la FQ incluyen la pancreatitis crnica, las bronquiectasias difusas y la aspergilosis alrgica broncopulmonar.

o o

Base gentica.- mltiples loci, una elevada tasa de mutacin, la deriva meitica y la ventaja heterocigtica. El locus de la FQ est ubicado en el cromosoma 7q31 Patrn hereditario.- autosmica recesiva.

ICTIOSIS LAMINAR.-

Caractersticas clnicas.- en recin nacidos (y permanece hasta la vejez), la piel tiene apariencia escamosa y la capas de sta se desprenden o mudan. Las lesiones son generalmente en el tronco pero tambin se puede manifestar en el tronco. 1 de 200,000 Base gentica.- enfermedad de bases bioqumicas, por alteracin de 5 cromosomas diferentes (2, 3, 14, 17, 19) Patrn hereditario.- autosmica recesiva.

o o

SORDERAS NUEROSENSORIALES.-

o o o

Caractersticas clnicas.- disminucin o prdida de la audicin por dao al nervio auditivo en el odo interno. Base gentica.- 20 genes y 15 loci implicados Patrn hereditario.- autosmica recesiva.

EPIDERMOLISIS BULOSAS.-

Caractersticas clnicas.- aparicin de ampollas y heridas de manera espontnea, pueden estar en cualquier parte del cuerpo y en mucosa orgnica. La piel de los afectados es dbil, frgil, sensible, vulnerable. Los nios afectados son llamados nios con piel de mariposa. Base gentica.- afecta cromosomas de protenas de la epidermis y la dermis. Patrn hereditario.- autosmica dominante.

o o

TAY SACHS.-

Caractersticas clnicas.- afecta en particular a los judos azquenasi, ocurre cuando el cuerpo carece de hexosaminidasa A, una protena que ayuda a descomponer un qumico que se encuentra en el tejido nervioso, llamado ganglisidos. Sin esta protena, los ganglisidos, en particular el ganglisido GM2 se acumula en las clulas, especialmente las neuronas del cerebro. El deterioro neurolgico

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comienza intrauterino y se manifiesta a los 6 meses de nacido, generalmente mueren a los 4 o 5 aos de edad. Los sntomas ms comunes es temblor de manos, defectos del habla, debilidad muscular y prdida del equilibrio, as como sordera, prdida de la capacidad visual pudiendo llegar hasta la ceguera, crisis epilpticas, retraso del crecimiento, irritabilidad, apata y retraso en las capacidades sociales y mentales.

o o

Base gentica.- gen defectuoso del cromosoma 15 Patrn hereditario.- autosmica recesiva

29

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad No. 7. Enfermedades genticas de transmisin mendeliana III. Trastornos ligados a los cromosomas sexuales. Competencia intermedia: Analizar las caractersticas de la herencia dominante y recesiva ligada al cromosoma X para diagnosticar las enfermedades ms frecuentes con este patrn de herencia y determinar su manejo, pronstico y asesoramiento gentico. Criterios de desempeo: 7.1.- Definir hemocigoto, portadora obligada, portadora probable y portadora posible.

HEMOCIGOTO.- genotipo de un varn en relacin con un rasgo ligado al cromosoma X,

dado que los hombres slo tienen un conjunto de genes ligados al cromosoma X.

PORTADORA OBLIGADA.- Madre de un afectado, y con probabilidad de tener otro hijo

afectado.

PORTADORA PROBABLE.- hija de una portadora obligada. PORTADORA POSIBLE.- madre o hermana de un caso aislado.
7.2.- Analizar las caractersticas de la herencia dominante ligada al X, recesivo ligada al X y ligada al Y (herencia holndrica).

HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X.- aunque no es habitual, hay trastornos que se

manifiestan en la mujer heterocigtica tanto como en el hombre que tienen el alelo mutante en su nico cromosoma X. Es lo que se conoce como herencia dominante ligada al cromosoma X. La herencia dominante ligada al cromosoma X recuerda superficialmente a los del rasgo dominante autosmico porque tanto las hijas como los hijos de una mujer afectada tienen una probabilidad de 1 de cada 2 (50%) de verse afectados. Sin embargo, hay una diferencia importante. El hombre afectado con un rasgo dominante ligado al cromosoma X transmite dicho rasgo a todas las sus hijas pero a ninguno de sus hijos. Por tanto, en las familias con un trastorno dominante ligado al cromosoma X hay un exceso de mujeres afectadas y no se produce una transmisin directa hombre-hombre. Un ejemplo de un rasgo dominante ligado al cromosoma X es el raquitismo resistente a la vitamina D. El raquitismo puede deberse a un dficit de vitamina D en la dieta, pero en el raquitismo resistente a la vitamina D el trastorno se produce incluso cuando hay una ingesta diettica adecuada de la vitamina D. La forma dominante ligada al cromosoma X del raquitismo resistente a la vitamina D afecta a los hombres como a las mujeres, aunque en las mujeres los cambios esquelticos suelen ser menos graves que en los hombres. La forma ligada al cromosoma X de la enfermedad de Charcot- Marie-Tooth (neuropata hereditaria sensorial y motora) es otro ejemplo. En las mujeres heterocigticas se pude demostrar un patrn en mosaico de la afectacin en algunos trastornos dominantes ligados al cromosoma X. un ejemplo es el patrn en mosaico de la pigmentacin anmala de la piel que sigue las lneas de desarrollo observadas en las mujeres heterocigticas para el trastorno dominante ligado al cromosoma X denominado incontinencia pigmentaria. Este es tambin un ejemplo de trastorno habitualmente letal para los embriones masculinos que heredan el alelo

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mutado. Otros son los trastornos neurolgicos del sndrome de Rett y la heterotopia nodular periventricular.

HERENCIA RECISIVA LIGADA AL X.- un rasgo recesito ligado al cromosoma X es el

determinado por un gen trasportado en el cromosoma X y que se manifiesta habitualmente en los hombres. Un hombre con un alelo mutante en su nico cromosoma X se trasmite por las mujeres portadoras heterocigticas sanas a los hombres afectados, as como los hombres afectados a sus hijas obligatoriamente portadoras, con el riesgo consiguiente para los nietos masculinos a travs de esas hijas. A veces se dice que este tipo de genealoga muestra un patrn de transmisin diagonal o de movimiento de cabello de ajedrez. El modo de herencia en el que nicamente los hombres resultaban afectados por una enfermedad que era transmitida por mujeres normales fue reconocido por los judos hace casi 2,000 aos. Excusaban de la circuncisin a todos los hijos de todas las hermanas de una madre que tena hijos con la enfermedad sangrante, o sea, hemofilia. No se excusaba a los hijos de los hermanos del padre.

HERENCIA LIGADA AL Y (HERENCIA HOLNDRICA).- la herencia holndrica o ligada

al cromosoma Y implica que slo los hombres se ven afectados. Un hombre afectado transmite los rasgos ligados al cromosoma Y a todos los hijos y a ninguna de las hijas. En el pasado se sugiri que los trastornos raros como la de piel de puercoespn, las orejas peludas y los dedos de los pies unidos entre s eran rasgos ligados al cromosoma Y. Con la posible excepcin de las orejas peludas, las dems pretensiones de herencia holndrica no se han sostenido en estudios ms cuidadosos. Sin embargo, las pruebas indican claramente que el antgeno de la histocompatibilidad H-Y y los genes implicados en la espermatognesis se transporta en el cromosoma Y, y por tanto manifiesta una herencia holndrica. En el ltimo caso, si estn suprimidos, se produce la infertilidad por azoospermia (ausencia de espermatozoides en el semen) en los hombres. La reciente llegada de las tcnicas de reproduccin asistida, sobre todo la inyeccin de espermatozoides intracitoplsmica (ICSI), significa que si se produce un embarazo con un feto masculino tras el uso de esta tcnica, el nio ser tambin infrtil obligatoriamente. 7.3.- Analizar los factores que modifican la expresin gentica: influenciados por el sexo, limitados por el sexo, heterogeneidad allica, heterogeneidad gentica o de locus.

LIGAMIENTO PARCIAL AL SEXO.- el ligamiento parcial al sexo se ha utilizado en el

pasado para explicar ciertos trastornos que parecen exhibir una herencia autosmica dominante en algunas familias y una herencia ligada al cromosoma X en otras. Actualmente se cree que esto es probable que sea as, debido a unos genes transportados en esa porcin del cromosoma X que comparten homologa con el cromosoma Y y que escapan a la inactivacin del cromosoma X. Durante la meiosis se produce un apareamiento entre las partes homlogas distales de los brazos cortos de los cromosomas X e Y, la as denominada regin seudoautosmica. Como resultado del entrecruzamiento, se puede transferir un gen desde el cromosoma X al Y o viceversa, lo que permite la posibilidad de una trasmisin hombre-hombre. Los ltimos casos seran consistentes con una herencia autosmica dominante. Se ha notificado que una displasia esqueltica rara, la discondrosteosis de Leri-Weil, en la que los individuos afectados tienen una estatura corta y una deformidad caracterstica en la mueca (deformidad de Madelung), presenta tanto una herencia autosmica dominante como ligada al cromosoma X. Se ha demostrado que le trastorno se debe a delecciones (o a una mutacinen) el gen homeobox de la estatura corta (SHOX), que se localiza en la regin seudoautosmica.

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 INFLUENCIA DEL SEXO.- Algunos rasgos autosmicos se expresan ms frecuentemente

en un sexo que en el otro, lo que se denomina influencia del sexo. La gota y la calvicie presenil son ejemplos de rasgos dominantes autosmicos influidos por el sexo, y los hombres son los predominantemente afectados en ambos casos. La influencia del sexo en esto dos ejemplos se debe probablemente al efecto de las hormonas masculinas. La gota, por ejemplo, es muy rara en las mujeres antes de la menopausia, pero la frecuencia aumenta en el perodo posterior. La calvicie no aparece en los hombres castrados. En la hemocromatosis, el trastorno autosmico recesivo ms habitual en la sociedad occidental, las mujeres homocigticas tienen menos probabilidades que los hombres homocigticos para desarrollar una sobrecarga de hierro con los sntomas asociados; la explicacin que se da habitualmente es que las mujeres tienen una forma de prdida sangunea natural mediante la menstruacin.

LIMITACIN POR EL SEXO.- la limitacin por el sexo se refiere a la aparicin de ciertas

caractersticas nicamente en individuos de un sexo en particular. Un ejemplo es la virilizacin de los lactantes femeninos afectados con el trastorno endocrino autosmico recesivo denominado hiperplasia suprarrenal congnita. 7.4.- Realizar el clculo de riesgo con el cuadrado de Punnett, analizando la segregacin de gametos con las diferentes posibilidades de presentacin para los genes dominantes y recesivos ligados al X.

X2 X
1

Y X1 Y X0 Y

X1 X2 X0 X2

X
0

X2 X
1

Y X1 Y X0 Y

X1 X2 X0 X2

X
0

7.5.- Evala las caractersticas clnicas, genticas, factores de riesgo y aspectos epidemiolgicos para llegar al diagnstico de las enfermedades dominantes y recesivas ligadas al X ms representativas: Hemofilia A y B, Distrofia muscular de Duchenne y Becker, Incontinentia Pigmenti, Raquitismo hipofosfatmico familiar.

HEMOFILIA A y B.o
Caractersticas clnicas.- el cuadro clnico es similar en las dos formas de hemofilia, y vara de un sangrado ligero despus de un traumatismo importante o una ciruga, a las hemorragias espontneas en msculos y articulaciones. La gravedad muestra una estrecha correlacin con la reduccin de la actividad de los factores

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VIII y IX. Los valores inferiores a 1% suelen asociarse a la tendencia a hemorragias graves desde el nacimiento. Las hemorragias articulares producen fuerte dolor e hinchazn y, cuando son recurrentes, causan una artropata progresiva con grave incapacidad. En general, los miembros afectados de una familia tienen el mismo estado de gravedad.

Base gentica.- la hemofilia A o hemofilia clsica est causada por una deficiencia del factor VIII que desempea un papel fundamental en la va intrnseca de activacin de las transformacin de protrombina en trombina. La hemofilia B est causada por el factor IX, es tambin conocida como enfermedad de Christmas. Patrn herencia.- Ligado a X

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE.o

Caractersticas clnicas.- los varones con este problema suelen empezar la sintomatologa entre los 3 y los 5 aos, con debilidad muscular progresiva que da lugar a una marcha torpe, incapacidad para correr deprisa y dificultad para levantarse del suelo, lo que slo pueden lograr tirando o subir trepando las piernas, y los muslos (signo de Gowers). La mayora de los nios afectados tienen que usar una silla de ruedas a la edad de 11 aos, debido a la grave debilidad muscular proximal de las piernas. El deterioro posterior lleva a lordosis lumbar, contracturas articulares e insuficiencia cardiorrespiratoria que conduce a la muerte a los 18 aos, como promedio. Al examen, los nios con DMD muestran un incremento aparente de los msculos de las pantorrillas, que en realidad se debe a la sustitucin de las fibras musculares por grasa y tejido conectivo. Es la denominada seudohipertrofia, y por ello en ocasiones la DMD se denomina distrofia muscular seudohipertrfica. Adems un tercio de los nios con DMD muestran un dficit intelectual entre ligero y moderado, con un CI promedio de todos los pacientes de 83. Base gentica.- es causada por el gen distrofina en Xp21 Patrn de herencia.- herencia recesiva ligada a X

o o

DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER.o

Caracterscas clnicas.- trastorno similar a la distrofia muscular de Duchenne pero ms ligero, causado por el mismo gen. El cuadro clnico es muy parecido, pero presenta un curso mucho menos agresivo. La edad promedio de inicio es de 11 aos, y muchos pacientes pueden caminar hasta bien entrada la edad adulta. La esperanza de vida global slo experimenta una ligera reduccin. Base gentica.- gen distrofina en Xp21 Patrn de herencia.- herencia recesiva ligada a X

o o

INCONTINENTIA PIGMENTI.-

Caractersticas clnicas.las pacientes tienen un patrn en mosaico de pigmentacin cutnea, las reas pigmentadas indican la presencia de tejido en el que se ha inactivado al cromosoma X norma. (lneas de Blaschko). Base gentica.- mutacin en un gen de los cromosomas X.

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Patrn de herencia.- trastorno dominante ligado a X.

RAQUITISMO HIPOFOSFATMICO FAMILIAR.-

Caractersticas clnicas.- deformidad de hueso y cartlago, dolor seo, hipotona y debilidad muscular proximal, cardiomiopata + insuficiencia cardiaca + hipocalcemia, retraso en la deambulacin, retardo de crecimiento, tetania, convulsiones, infeccin respiratoria, mielofibrosis (pancitopenia anemia macroctica), craneotabes, ensanchamiento de suturas craneales, prominencia frontal, aplanamiento posterior del crneo, rosario raqutico, ensanchamiento del trax, deformidad de trax, Genu varo o valgo, marcha de pato, erupcin dentaria retardada, hipoplasia del esmalte. Base gentica.Patrn de herencia.- dominante ligado al cromosoma X

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad No. 8. Mecanismos no clsicos de transmisin hereditaria I. Competencia intermedia: Comparar las caractersticas de la herencia no clsica con las de la herencia mendeliana, determinando la base gentica de las mismas y sustentando las diferencias en su expresin y patrn hereditario en patologas mitocondriales, causadas por expansin de microsatlites, por disoma uniperental, impronta genmica, mosaicismo (germinal y somtico), determinando su manejo, pronstico y asesoramiento gentico. Criterios de desempeo.1.- Analizar las caractersticas gnicas y las condiciones hereditarias de la patologa gentica mitocondrial y por expansin de microsatlites.

PATOLOGA GENTICA MITOCONDRIAL.- el DNA mitocondrial tiene una tasa mayor de

mutaciones espontneas que el DNA nuclear, y se ha propuesto que la acumulacin de dichas mutaciones en el DNA mitocondrial es responsable de algunos de los efectos somticos observados en el envejecimiento. En los seres humanos se ha planteado la herencia mitocondrial o citoplsmica como una explicacin posible para el patrn de herencia observado en algunos trastornos raros que afectan tanto a hombres como a mujeres, pero que trasmiten nicamente a travs de las mujeres, la as denominada herencia matrilineal o maternal. Se considera que diversos trastornos raros con combinaciones poco habituales de caractersticas neurolgicas y miocrdicas, que a veces se presentan en asociacin con otros trastornos como miocardiopatas y defectos en la conduccin, diabetes o sordera, se deben a mutaciones en los genes mitocondriales. Como las mitocondrias tienen un papel importante en el metabolismo celular mediante la

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fosforilacin oxidativa, no es sorprendente que los rganos ms susceptibles a las mutaciones mitocondriales sean el sistema nervioso central, el msculo esqueltico y el corazn. En la mayora de las personas el DNA mitocondrial de las diferentes mitocondrias es idntico, o muestra lo que se denomina homoplasmia. Si se produce una mutacin en el DNA mitocondrial de un individuo, inicialmente habr dos poblaciones DNA mitocondrial, lo que se conoce como heteroplasmia. El porcentaje de mitocondrias con una mutacin en su DNA vara entre clulas y tejidos, y esto, junto con la heterogeneidad mutacional, es una explicacin posible para el rango de gravedad fenotpica observado en personas afectadas con trastornos hereditarios mitocondriales. Al tiempo que a herencia maternal se aplica a los trastornos que se deben directamente a las mutaciones en el DNA mitocondrial, es importante ser consciente tambin de que las protenas mitocondriales estn codificadas principalmente por genes nucleares. Las mutaciones en estos genes pueden tener un impacto devastador sobre las funciones de la cadena respiratoria en el interior de la clula.

EXPANSIN DE MICROSATLITES.- el DNA microsatlite consiste en secuencias de

pares de bases repetitivas en tndem de mono, bi, tri y tetranucletidos localizados por todo el genoma. Es muy raro que las repeticiones microsatlite se produzcan dentro de las secuencias codificantes, pero las repeticiones de trinucletidos cerca de los genes o en su interior se asocian con ciertos trastornos hereditarios. El DNA microsatlite es altamente polimrfico, es decir, el nmero de repeticiones de CA vara entre las personas y puede utilizarse en los estudios de ligamiento para la realizacin del mapa gentico. Se cree que esta variacin en el nmero de repeticiones surge por el apareamiento incorrecto de las repeticiones tndem de las dos hebras de DNA, o lo que se conoce como mal apareamiento por deslizamiento de la hebra. Se cree que las duplicaciones o las delecciones de secuencias ms largas del DNA repetido en tndem surgen por el cruce desigual de secuencias de DNA no allicas en las cromtidas de cromosomas homolgos o cromtidas hermanas. 2.- Analizar la implicacin del fenmeno de anticipacin, la hetero y homoplasia, como condicionantes de la expresin fenotpica de algunas patologas con patrn hereditario no clsico.

ANTICIPACIN.- en algunos rasgos o trastornos autosmicos dominantes, como la

distrofia miotnica, la aparicin de la enfermedad se produce a una edad ms joven en los descendientes que en los padres, o la enfermedad aparece con ms gravedad en las generaciones sucesivas. Este fenmeno se denomina anticipacin. Sola creerse que este efecto era el resultado de un sesgo de la averiguacin, debido a la forma en que se recogan los casos familiares. Se argumentaba que esto apareca porque las personas en las que la enfermedad comienza a una edad ms temprana o es ms grave tienen ms probabilidad de ser detectadas, y que nicamente los individuos menos gravemente afectados tienden a tener hijos. Adems, se crea que, dado que el observador pertenece a la misma generacin que los probandos presentes afectados, muchos individuos que en el momento presente no estaban afectados desarrollaran necesariamente la enfermedad en una etapa posterior de la vida. Sin embargo, los estudios recientes han demostrado que en ciertos trastornos, entre los que se incluyen la enfermedad de Huntington y la distrofia miotnica, la anticipacin es, de hecho, un fenmeno biolgico real que se da como resultado de la expansin de secuencias por repeticin de tripletes inestable.

HETEROPLASMIA.- mitocondrias de un individuo compuestas por ms de una

poblacin.

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 HOMOPLASMIA.- mitocondrias de un individuo compuestas por una sola poblacin.

3.- Evaluar las caractersticas clnicas, genticas, factores de riesgo y aspectos epidemiolgicos para llegar al diagnstico de patologas con este tipo de patrn hereditario: atrofia hereditaria de Leber, Merff, Melas, sndrome de X-frgil, enfermedad de Huntington y distrofia miotnica. ATROFIA HEREDITARIA DE LEBER.-

Caractersticas clnicas.- comienzo agudo de prdida de visn bilateral y simtrica. Esto evoluciona a una atrofia ptica muy severa y una disminucin permanente de agudeza visual. En la fase aguda, que dura algunas semanas, el ojo afectado muestra una apariencia edematosa de la capa de fibras nerviosas y vasos peripapilares inflamados (microangiopata). Estas caractersticas principales se ven en un examen de fondo de ojo justo antes o despus de comenzar la prdida de visin. Un examen revela agudeza visual reducida, prdida de visin del color, escotoma cecocentral en una prueba de campo visual. Base gentica.- cambios o mutaciones en el DNA mitocondrial en los genes MTND1, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND6 Patrn hereditario.- mitocondrial (ligado a X)

ATROFIA HEREDITARIA DE MERFF.o

Caractersticas clnicas.- tambin llamado sndrome de epilepsia mioclnica con fibras rojo-rasgadas. Se caracteriza por epilepsia, debilidad muscular, ataxia, convulsiones generalizadas y miopata mitocondrial con presencia de fibras rojorasgadas. Otros sntomas comunes son sordera, demencia, neuropata, atrofia ptica, fallo respiratorio y cardiomiopata. Los sntomas pueden aparecer en cualquier momento de la vida y son progresivos. Base gentica.- el 80 -. 90% de los casos de MERFF estn asociados a la mutacin adenina guanina en la posicin 8.344 del gen del ARN de la mitocondria. (mutaciones puntales) Patrn hereditario.- mitocondrial (ligado a X)

ATROFIA HEREDITARIA DE MELAS.-

Caractersticas clnicas.- migraa, vmitos, demencia, acidosis lctica, encefalopata mitocondrial, episodios parecidos a un accidente vascular enceflico, epilepsia, sordera, demencia, ataxia, retinosis pigmentaria, cardiomiopata, disfuncin tubular renal proximal. Se manifiesta a cualquier edad. Base gentica.se asocia con la mutacin adenosina guanina del ARNt. (mutaciones puntales) Patrn hereditario.- mitocondrial (ligado a X)

o
o

SNDROME DE X-FRGIL.-

Caractersticas clnicas.- los chicos mayores y adultos suelen tener rasgos faciales caractersticos, con frente alta, orejas grandes, cara larga y barbilla prominente. Tras la pubertad, la mayora tiene testculos grandes (macroorquidia). Tambin

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hay debilidad del tejido conjuntivo, con articulaciones hiperextensibles, marcas de estiramiento de la piel (estras) y prolapso de la vlvula mitral. Las dificultades de aprendizaje varan de moderadas a graves, y muchos nios afectados muestran rasgos autistas o un comportamiento hiperactivo. El discurso suele ser titubeante y repetitivo. Las mujeres portadoras pueden tener algunos de estos rasgos faciales y alrededor del 50% de las mujeres con la mutacin completa muestran dificultades de aprendizaje de ligeras a moderadas.

Base gentica.- la mutacin FRAXA consiste en un incremento del tamao de una regin en la regin 5no traducida del gen de la dificultad de apredizaje del X frgil. Muestra un sitio frgil cercano al telmero del final del brazo largo en Xq27.3 Patrn hereditario.- mitocondrial (ligado a X)

ENFERMEDAD DE HUNTIGTON.-

Caractersticas clnicas.- de presentacin tarda (4ta o 5ta dcada de vida) y se caracteriza por movimientos coreicos (movimientos espasmdicos e involuntarios, amplios y bruscos de las extremidades, que dificultan incluso la marcha), sntomas psiquitricos (problemas afectivos y cambio de personalidad, irritabilidad, agresividad, brotes psicticos, deseo de suicidio) y una degeneracin neurolgica progresiva que llega a conducir a la demencia; tambin se caracteriza por parkisonismo, prdida de expresin facial. En nios menores de 10 aos: crisis convulsivas, disfuncin oral motora, rigidez, trastornos de marcha, Base gentica.- expansin de la secuencia de repeticin de poliglutamina CAG situada en la regin 5del gen de la EH. Patrn hereditario.- mitocondrial

o o

DISTROFIA MIOTNICA.-

Caractersticas clnicas.- a diferencia de la mayora de las distrofias musculares, el cuadro clnico de la MD no se limita en exclusiva al sistema neuromuscular. Los individuos con esta enfermedad empiezan a tener sntomas de adultos, con debilidad muscular progresiva y miotona (espasmos musculares tnicos con una relajacin prolongada, que puede manifestarse como una tardanza en relajar el apretn de manos al saludar). Otras anomalas clnicas son cataratas, defectos de la conduccin cardaca, alteraciones de la peristalsis gastrointestinal (disfagia, constipacin, diarrea), esfnteres dbiles, aumento del riesgo de diabetes mellitus y de clculos biliares, somnolencia, calvicie frontal, atrofia testicular. Base gentica.- cromosoma 19 con inestabilidad en una secuencia de repeticin de CTG, que esta presente en la regin 3no traducida dej gen de una protencinasa denominada PROTEINCINASA DE LA MD (DMPK). Patrn hereditario.- autosmica dominante.

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad 9. Mecanismos no clsicos de transmisin hereditaria II.

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Competencia intermedia.- comparar las caractersticas de ka herencia no clsica con las de las herencia mendeliana, determinando la base gentica de las mismas y sustentando las diferencias en su expresin y patrn hereditario en patologas mitocondriales, causadas por expansin de microsatlites, por disoma unilateral, impronta gentica, mosaicismo (germinal y somtico) y herencia oligognica, determinando su manejo, pronstico y asesoramiento gentico. Criterios de desempeo.1.- Analizar las caractersticas gnicas y las condicionantes hereditarias de la patologa por disoma uniparental, impronta gnica, mosaicismo (germinal y somtico) y herencia oligognica.

DISOMA UNIPARENTAL.- situacin en la que un individuo hereda ambos cromosomas

de una pareja de homolgos de un solo progenitor.

IMPRONTA GNICA.- expresin diferente del material gentico dependiendo del sexo
del progenitor que lo transmite.

MOSAICISMO GERMINAL.- presencia en la lnea germinal o en el tejido gonadal de dos

poblaciones de clulas que difieren genticamente.

MOSAICISMO SOMTICO.- aparicin de dos lneas celulares diferentes en un tejido o

tejidos particulares que difieren genticamente.

HERENCIA OLIGOGNICA.- herencia de pocos genes

2.- Analizar la expresin polillica en las patologas oligognicas.

HERENCIA POLIALLICA.- se debe a la accin de gen que presenta ms de dos alelos.

Sucede as con los grupos sanguneos humanos que estn determinados por un gen con tres alelos. 3.- Evaluar las caractersticas clnicas, genticas, factores de riesgo y aspectos epidemiolgicos para llegar al diagnstico de patologas con este tipo de patrn hereditario: sndrome de Prader-Willi, sndrome de Angelman, Sndrome de BardetBledl, Retinosis pigmentaria. SNDROME DE PRADER-WILLI.o Caractersticas clnicas.- estatura corta, obesidad, hipogonadismo y dificultad de aprendizaje, 1 de 20, 000, Base gentica.- deleccin intersticial en la porcin proximal del brazo largo del cromosoma 15, generalmente obtenido del padre. Hay otro porcentaje que tiene una disoma uniparental materna (funcionalmente esto equivale a una deleccin del cromosoma 15 del padre). Patrn hereditario.- autosmico dominante.

SNDROME DE ANGELMAN.-

Caractersticas clnicas.- 1 de 15,000, epilepsia, dificultades graves para el aprendizaje, marcha atxica o inestable y aspecto feliz.

38

o
o

Base gentica.- deleccin intersticial de la mismo regin 15q11-q13, obtenido de la madre, surge por la prdida del gen UBE3A Patrn hereditario.-

SNDROME DE BARDET-BLEDL.o Caractersticas clnicas.- obesidad, retinitis pigmentaria (ceguera nocturna y prdida progresiva de la visin perifrica), retardo mental, hipogonadismo, dao renal, polidactilia (dedos extras en los pies). Base gentica.- cromosoma 16 afectado. Patrn hereditario.- autosmica recesiva (ambos padres son portadores)

o o

RETINOSIS PIGMENTARIA.o Caractersticas clnicas.- ceguera nocturna (lenta adaptacin a la oscuridad), prdida progresiva del campo visual hasta formar visin en tnel. Se produce por degeneracin y apoptosis de los fotorreceptores (bastones-campo perifrico) aunque en las fases finales afecta a los conos (visn central), provocando ceguera en un grupo importante de los casos. Base gentica.Patrn hereditario.- forma familiar ligada a X

o o

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. UNIDAD 10.- HERENCIA MILTIFACTORIAL O COMPLEJA. Competencia intermedia.- evaluar las caractersticas de la herencia multifactorial o compleja analizando los determinantes de riesgo gentico y ambiental que predisponen a enfermedades comunes.

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Criterios de desempeo.1.- Explicar los conceptos de multifactorial, polignico, modelo de distribucin normal, modelo del umbral, heredabilidad, gen mayor, coeficiente de relacin entre parientes, susceptibilidad gentica.

MULTIFACTORIAL.- Dada la posibilidad de que muchos factores, tanto genticos como

ambientales, estn implicados en la causa de trastornos, suele referirse a ellos diciendo que presentan una herencia multifactorial.

POLIGNICO.- tambin llamada cuantitativa, sta conlleva la herencia y la expresin de

un fenotipo que viene determinado por muchos genes en diferentes loci, y cada gen ejerce un pequeo efecto aditivo (aditivo implica que los efectos de los genes son acumulativos, ningn gen es dominante o recesivo sobre otro).

MODELO DE DISTRIBUCIN NORMAL.- diversas caractersticas humanas (presin

arterial, circunferencia ceflica, altura, inteligencia, color de piel) muestran continua en la poblacin general que se parece mucho a una distribucin normal y que toma la forma de una curva simtrica con forma de campana distribuida uniformemente alrededor de la media. La extensin de la distribucin alrededor de la media viene determinada por la desviacin estndar. Aproximadamente el 68, el 95 y el 99.7% de las observaciones caen dentro de la media ms o menos una, dos o tres desviaciones estndar, respectivamente. Es posible demostrar que un fenotipo con una distribucin normal en la poblacin general puede ser producido por una herencia polignica que implicase la accin de muchos genes en diferentes loci, cada uno de los cuales ejerce un efecto aditivo similar. Esto puede ilustrarse considerando un rasgo como la altura. Si la altura viniera determinada por dos alelos con una frecuencia igual, a (alto) y b (bajo), en un nico loci, se producira un fenotipo discontinuo con tres grupos en una proporcin de 1 (alto, aa): 2 (medio ab/ba):1 (bajo, bb). Si el mismo rasgo viniera determinado por dos loci, cada uno con dos alelos que interactuara de forma simplemente aditiva, se originara una distribucin fenotpica de cinco grupos en una proporcin de 1 (4 genes altos): 4 (3 altos + 1 bajo): 6 (2 altos + 2 bajos): 4 (1 alto + 3 bajos): 1 (4 bajos). En un sistema con tres loci cada uno con dos alelos la proporcin fenotpica sera 1:6:15:20:15:6:1. Puede observarse que a medida que el nmero de loci aumenta, la distribucin se parece cada vez ms a una curva normal, apoyando por tanto el concepto de que caractersticas como la altura vienen determinadas por los efectos aditivos de muchos genes en diferentes loci. Un apoyo adicional para este concepto proviene del estudio de las correlaciones familiares en caractersticas como la altura y, en menor medida, la inteligencia. La correlacin es una medida estadstica del grado de asociacin de fenmenos variables o, en trminos ms sencillos, una medida del grado de semejanza o de relacin entre dos parmetros.

MODELO DEL UMBRAL.- en modelo de la predisposicin/umbral, todos los factores que

influyen en el desarrollo de un trastorno multifactorial, sean genticos o ambientales, pueden ser considerados como una entidad nica conocida como predisposicin. Las predisposiciones de todos los individuos en una poblacin forman una variable continua que tiene una distribucin normal tanto en la poblacin general como en los familiares de los individuos afectados. Sin embargo, las curvas para los familiares estarn desviadas a la derecha, y el grado de desviacin est directamente relacionado con la estrechez de su relacin con el caso ndice afectado. La predisposicin incluye todos los factores que contribuyen a la causa del trastorno. De forman sencilla, una predisposicin perjudicial, podra contemplarse como una forma por una combinacin de varios genes malos y factores ambientales adversos. La predisposicin no puede medirse, pero se puede determinar a predisposicin media de un grupo por la incidencia de la enfermedad en ese

40

grupo utilizando estadsticas de la distribucin normal. Las unidades de medida son las desviaciones estndar, y stas pueden utilizarse para estimar la correlacin entre los familiares.

HEREDABILIDAD.- puede definirse como la proporcin de la varianza fenotpica total de

un trastorno que est causado por una varianza gentica aditiva. En trminos estadsticos, la varianza es igual al cuadrado de la desviacin estndar. Aunque no es posible evaluar la predisposicin individual para un trastorno particular, s se puede calcular qu proporcin de la etiologa puede atribuirse a los factores genticos en contraposicin a los factores ambientales. Los clculos de la heredabilidad de un trastorno o de un rasgo indican la importancia relativa de los factores genticos en su causa, de forma que cuanto mayor sea el valor de la heredabilidad, mayor el papel de los factores genticos.

GEN MAYOR.- es aquel gen que tiene un efecto fenotpico discernible. COEFICIENTE DE RELACIN ENTRE PARIENTES.- est basado en la covarianza del
fenotipo entre ellos (parientes).

SUSCEPTIBILIDAD GENTICA.- predisposicin hereditaria a una enfermedad o a un

trastorno que no se debe a una causa monognica, sino que habitualmente es el resultado de interacciones complejas de los efectos de mltiples genes diferentes, es decir, de una herencia polignica. 2.- Explicar las caractersticas de la herencia multifactorial y riesgo de recurrencia, estudios de agregacin familiar, estudios en gemelos, concordancia, discordancia, estudios de adopcin, de asociacin y ligamiento.

HERENCIA MULTIFACTORIAL.- herencia controlada por muchos genes con pequeos

efectos aditivos (polignicos) ms los efectos del entorno.

RIESGO DE RECURRENCIA.- probabilidad de que una enfermedad encontrada en un

miembro de una progenie aparezca en otros miembros de la misma ascendencia.

ESTUDIOS DE AGREGACIN FAMILIAR.- el hallazgo de una frecuencia ms elevada de

determinada enfermedad en la historia mdica de una familia que en la poblacin general sugiere una susceptibilidad gentica a esa enfermedad. La proporcin de familiares afectados segn el grado de parentesco (primer grado, segundo grado, etc.) puede ofrecer informacin acerca del riesgo emprico de recurrencia al realizarse el consejo gentico, as como proporcionar pruebas que apoyen una contribucin gentica. Sin embargo, la agregacin familiar no prueba una susceptibilidad gentica, ya que las familias comparten un ambiente comn. La frecuencia de la enfermedad en cnyuges que viven en el mismo ambiente pero que suelen tener origen gentico distinto pueden usarse como control, en especial para posibles factores ambientales que influyen durante la edad adulta.mmm

ESTUDIOS EN GEMELOS.- podra pensarse que si los dos componentes de una pareja
de gemelos idnticos poseen un mismo rasgo, eso prueba que el rasgo es hereditario. Pero no es necesariamente as. Como los gemelos tienden a compartir el mismo ambiente, es posible que ambos hayan estado expuestos a los mismos factores ambientales. Por ejemplo: cuando uno de los gemelos contrae una enfermedad contagiosa como el imptigo, es probable que el otro gemelo tambin se vea afectado. Este problema puede solucionarse en parte al comparar las diferencias en la frecuencia

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de una enfermedad o un trastorno de parejas de gemelos no idnticos o dicigticos y en gemelos idnticos o monocigticos. Una forma de sortear esa dificultad es estudiar las diferencias entre parejas de gemelos idnticos que, por circunstancias familiares inusuales, han sido criados de forma separada desde pequeos. Si una determinada enfermedad es enteramente determinada por la gentica, cuando un gemelo idntico esta afectado, el otro tambin lo est, incluso cuando han crecido en diferentes ambientes. No obstante, es raro que los gemelos idnticos sean separados en la primera infancia, por lo que hay pocos estudios sobre cualquier enfermedad. En una investigacin de gemelos idnticos criados por separado, los datos mostraron con claridad que cada pareja de gemelos difera poco en la talla, pero s lo hacan de manera considerable en el peso corporal. Esas diferencias sugieren que la heredabilidad puede desempear un papel mayor en la determinacin de la estatura que en la del peso corporal.

CONCORDANCIA.- cuando dos miembros de una pareja de gemelos presentan el mismo

rasgo se dice que son concordantes.

DISCORDANCIA.- si slo uno de los gemelos tiene el rasgo se dice que son discordantes. ESTUDIOS DE ADOPCIN.- otro mtodo que contribuye a diferenciar los factores
genticos y ambientales es la comparacin de la frecuencia de una enfermedad entre los individuos que permanecen con sus padres biolgicos y los que son adoptados fuera de sus familias biolgicas. Los individuos adoptados se llevan sus genes al nuevo ambiente. Si la frecuencia de una enfermedad en los adoptados fuera de su familia biolgica es semejante a la verificada en los que permanecen con sus padres biolgicos, es probable que los factores genticos tengan una importancia mayor. Por el contrario, si la frecuencia de la enfermedad en los individuos adoptados es semejante a la de sus padres adoptivos, es probable que los factores ambientales sean ms importantes.

LIGAMIENTO.- dos loci situados uno al lado del otro en el mismo cromosoma, cuyos
alelos se transmiten habitualmente juntos en la meiosis para la formacin del gameto. 3.- Explicar las estrategias para el estudio de las enfermedades multifactoriales y para identificacin de los genes responsables. Definir los conceptos de clonacin posicional y clonacin funcional.

ANLISIS

DE LIGAMENTO.- El anlisis de ligamiento ha demostrado ser extremadamente valioso para el mapeo de los trastornos monognicas mediante el estudio de la cosegregacin de los marcadores genticos con la enfermedad. Sin embargo, este tipo de estrategia tiene muchas ms dificultades en los trastornos multifactoriales. Puede ser por anlisis de las parejas de hermanos (sibling-pair) afectados o mapeo por desequilibrio de ligamiento.

ESTUDIOS DE ASOCIACIN.- se lleva a cabo comparando la incidencia de una variante

particular en los pacientes afectados con la incidencia en un grupo de control cuidadosamente ajustado. Este mtodo se describe a menudo como un estudio de casos y controles. Si la incidencia en los grupos difiere de forma significativa, nos da la prueba de una asociacin positiva o negativa.

ESTUDIOS DE ASOCIACIN DEL GENOMA COMPLETO.- los investigadores comparan

la totalidad del genoma en un estudio de caso y controles, en lugar de mirar una sola variante cada vez. De esta forma, se puede utilizar este potente nuevo mtodo para identificar nuevos genes de susceptibilidad a la enfermedad.

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 CLONACIN POSICIONAL.- mapeo de un trastorno a una regin particular de un

cromosoma que lleva a la identificacin del gen responsable.

CLONACIN FUNCIONAL.- Identificacin de un gen por su funcin, por ejemplo;

aislamiento con los cDNA expresados en un tejido particular en le que hay una enfermedad y un trastorno manifiesto.

4.- Describir los factores genticos en las enfermedades multifactoriales comunes: equizofrenia, autismo, alcoholismo, artritis, enfermedad de Parkinson, trombosis venosa, enfermedad coronaria, lcera pptica, Alzheimer, diabetes, hipertensin y obesidad.

EQUIZOFRENIA.-

Caractersticas clnicas.- grave psicosis que suele iniciarse al final de la adolescencia o en la juventud. Se caracteriza por graves alteraciones del pensamiento y el comportamiento, unidas a un notable deterioro social y ocupacional, y puede acompaarse de alucinaciones o delirios. Riesgo de 1% de que una persona lo desarrolle a lo largo de su vida, el .2% de la poblacin mundial se encuentra afectada en un momento dado. La equizofrenia es ms frecuente en individuos de clase social mas desfavorecidas y tiene una edad de inicio y peor pronstico en varones. Esquizoide es el individuo con rasgos semejantes a la equizofrenia encontrados a menudo en familiares de esquizofrnicos. El problema surge porque no hay criterios clnicos para diferenciar la personalidad esquizoide de la normal. Para simplificar, puede considerarse que el trmino esquizoide se refiere a una persona con los sntomas fundamentales de la esquizofrenia, pero ms suaves. Se ha estimado que alrededor del 4% de la poblacin general tiene esquizofrenia o un trastorno esquizoide de la personalidad. Base gentica.- se constata un exceso de nacimientos de individuos equizofrnicos en invierno, lo que sugiere que factores ambientales, como determinadas infecciones vricas o factores nutricionales, podran contribuir a esa patologa. La verificacin de diferencias en la concentracin de neurotrasmisores (como la dopamina o la 5-hidrocitriptamina serotonina-) en varias zonas del cerebro de los esquizofrnicos en la autopsia, as como la accin farmacolgica de los medicamentos antipsicticos, sugieren que los genes de las sustancias nuerotransmisoras del SNC y de sus receptores pueden ser posibles genes candidatos para los estudios de ligamento. No se ha encontrado un posible ligamiento, pero algunos estudios han producido datos a favor de una asociacin con determinadas variantes allicas, como el receptor de la serotonina tipo 2. Patrn hereditario.- multifactorial

AUTISMO.-

Caractersticas clnicas.- el autismo es un grave trastorno del nuerodesarrollo que afecta entre 4 y 10 personas de cada 10, 000 y que se inicia en los primeros 3 aos de vida. La incidencia es de tres a cuatro veces ms elevada en nios que en

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nias, y las caractersticas clnicas son la grave afectacin del desarrollo de la respuesta social, una comunicacin verbal y no verbal muy pobres, y un compartimiento y unos intereses estereotipados. Muchos nios afectados muestran un retraso significativo en el desarrollo, as como muchos nios con retraso en el desarrollo muestran caractersticas autistas. Por ejemplo, el comportamiento autista es muy conocido en nios con esclerosis tuberosa y con varias formas de desequilibrio cromosmico, al igual que en varones con el sndrome del X frgil. El autismo forma parte de un espectro que incluye el sndrome de Asperger, y en conjunto, los trastornos del espectro autista tiene una prevalencia mucho ms elevada, de hasta 60 de cada 10,000 individuos; el riesgo para los hermanos de una persona afectada es aproximadamente del 5%.

Base gentica.- mutacin en 2q, 7q, 17q, plimorfismo en el gen SLC25A12 en el cromosoma 2q31.1; la causa del autismo aislado (no sindrmico) no est clara, pero cada vez hay ms pruebas de que los factores genticos desempean un importante papel en ese trastorno. Esta creencia se basa en los resultados de los estudios de gemelos, que dan una tasa de concordancia para los trastornos del espectro autista de hasta el 80% en gemelos monocigticos y el 20% en dicigticos, dependiendo de los criterios de diagnstico utilizados. Por tanto, el autismo y los trastornos del espectro autista son heredables en alto grado. Patrn hereditario.- multifactorial

ALCOHOLISMO.-

Caractersticas clnicas.- Creciente tolerancia a los efectos del alcohol, prdida de control, lagunas en la memoria, perodos de amnesia, episodios injustificados de mal humor, nauseas, vmitos, calambres, prdida de apetito. Base gentica.- el cerebro de algunas personas pueden convertir el alcohol en una sustancia muy adictiva. El cuerpo humano transforma el alcohol en acetaldehdo sustancia muy txica que, luego de un proceso qumico se elimina como dixido de carbono y agua. En personas genticamente predispuestas, en cambio, una pequea cantidad de acetaldehdo no es eliminada y se va al cerebro donde se convierte en THIQ. Esta sustancia, la misma que produce el cerebro con la herona es un sedante de fuerte grado de adiccin, mayor que el de la morfina por ejemplo. DRD2. Patrn hereditario.- multifactorial.

ARTRITIS.-

Caractersticas clnicas.enfermedad crnica y degenerativa que se caracteriza por provocar inflamacin en la membrana sinovial de las articulaciones. La inflamacin de las sinoviales provoca dolor, aparecen ndulos en zonas de roce con la piel como los codos, dorso de los dedos de la mano y de los pies. Fiebre, resequedad de la piel y mucosas. Vasculitis. Base gentica.- cromosoma 6q que influye en el comportamiento del gen TNFAIP3. Patrn hereditario.- multifactorial, herencia mendeliana.

o o

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ENFERMEDAD DE PARKINSON.-

o o o

Caractersticas clnicas.- temblores, lentitud al escribir, perder la pista de una palabra o pensamiento, falta de expresin en la cara. Base gentica.- mutacin en el gen de la alfa-sinocleuina. Parkina, DJ-1, PINK1, LRRK2. Patrn hereditario.- Autosmico dominante.

TROMBOSIS VENOSAS.-

Caractersticas clnicas.- inflamacin en pierna, dolor o sensibilidad en la pierna (unilateral) puede ser al pararse o al caminar. Sensacin de calor aumentado en el rea que esta inflamada o adolorida. Piel roja o sin color en el rea de inflamacin o dolor. La trombosis venosa representa un importante problema de salud en todo el mundo, y su incidencia aumenta de 1 de 100,000 en la infancia a 1 de 100 en la vejez. El tromboembolismo venoso, que incluye la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, es una enfermedad compleja que se produce por mltiples interacciones entre factores de riesgo heredados y adquiridos. Las trombofilias heredadas tambin aumentan el riesgo de prdida fetal, tanto en forma de mortiitos como de abortos tempranos. Base gentica.- la identificacin de dos mutaciones prevalecientes en la poblacin caucsica europea ha allanado el camino para numerosos grandes estudios cohortes, que han incrementado el conocimiento de la trombosis venosa. La mutacin del factor V de Leiden (R506Q) hace que la protena del factor V se vuelva resistente a la escisin por la protena C activada, aumentando as la produccin de trombina. La variante de protrombina 20210G>A se sita en la regin 3no traducida (UTR) y se asocia con valores de protrombina aumentados. Esas variantes ocasionan un aumento de 4 a 5 veces del riesgo de trombosis en los heterocigotos, pero los individuos homocigotos para una variante o heterocigotos para las dos tienen un riesgo significativamente elevado (hasta 80 veces). Causas heredadas y adquiridas de trombosis venosa: Heredadas.o COMUNES. Factor de Leiden Variante de la protrombina G20210A Mutacin homocigotica C677T en el gen de la metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR)

RARAS. Deficiencia de antitrombina Deficiencia de protena C Deficiencia de protena S

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Adquiridas.o o o o o o Ciruga y traumatismo Inmovilizacin prolongada Trombosis anterior Embarazo Anticonceptivos orales y terapia de sustitucin hormonal Edad avanzada

Patrn hereditario.- Autosmico recesivo.

ENFERMEDAD CORONARIA.-

Caractersticas clnicas.- se deriva de la ateroesclerosis, un proceso que tiene lugar a lo largo de muchos aos y que se caracteriza por el depsito de lpidos en el espacio subendotelial (ntima) de las arterias, con el consiguiente estrechamiento de su luz. La primera etapa comprende el depsito de lpidos en la pared arterial a consecuencia de los factores hemodinmicas. Los monocitos se adhieren a las regiones de la superficie endotelial de las paredes arteriales con depsitos lipdicos, penetran en la pared arterial, proliferan y se diferencian en macrfagos. Estos ltimos recogen los lpidos, lo que da lugar a las clsicas estras de grasa, y a travs de de la accin de las citocinas, los factores de crecimiento y las molculas de adhesin, inducen la proliferacin de msculo liso y la formacin de una matriz extracelular, produciendo el desarrollo de las placas ateroesclerticas fibrosas. El estrechamiento de las arterias coronarias compromete las necesidades metablicas del msculo cardaco, lo que conduce a la isquemia miocrdica, que si es grave desemboca en un infarto de miocardio. Base gentica.- Mutaciones en el cromosoma 9. El riesgo de coronapata es inicialmente multifactorial o polignico para la mayora de las personas, se han identificado varios factores de riesgo genticos y ambientales diferentes, que predisponen al inicio temprano del proceso aterosclertico. Entre los factores de riesgo ambientales bien conocidos se encuentran la falta de ejercicio fsico, el colesterol de la dieta y el tabaquismo. Resulta evidente el potencial de prevencin del desarrollo de la coronapatas mediante el control de estos factores de riesgo. Patrn hereditario.- autosmica recesiva.

LCERA PPTICA.-

Caractersticas clnicas.- dolor abdominal; epigstrico, urente, nocturno, alivio con la comida, peridico. Sndrome ulceroso. Solucin de continuidad de la mucosa que alcanza hasta la submucosa. Base gentica.- los siguientes caracteres condicionados genticos se asocian; tendencia familiar a la lcera pptica, tendencia familiar al vaciamiento gstrico acelerado, respuesta anormal de las clulas G, hiperpepsinogenemia, ausencia de secrecin de antgenos de grupos sanguneos en la saliva y en el jugo gstrico. Patrn hereditario.- autosmico dominante.

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ALZHEIMER.-

Caractersticas clnicas.- la demencia se caracteriza por un deterioro global, irreversible y progresivo del intelecto, la memoria, las habilidades sociales y el control de las reacciones emocionales, en presencia de un estado de conciencia normal. Es heterognea desde el punto de vista etiolgico, y ocurre de forma secundaria a causas no genticas, como la enfermedad vascular y las infecciones, como el SIDA, al igual que a causas genticas. La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa mas frecuente de demencia en personas tanto con demencia de inicio temprano (menos de 60 aos, o presenil) como inicio tardo (ms de 60 aos, o senil). El hallazgo nueropatolgico clsico en personas con EA es la presencia en el examen post mortem de depsitos amiloides en ovillos neurofibrilares y en placas neuronales o seniles. Adems, los individuos con el sndrome Down tienen un riesgo aumentado de desarrollar demencia, que en la autopsia presenta idnticos hallazgos en el SNC que los encontrados en personas con EA tpica. Base gentica.- la identificacin de la protena precursora del amiloide beta, A4 (APP) en los depsitos amiloides de las placas neuronales y su ubicacin en la regin crtica de la parte distal del cromosoma 21q o prxima a ella, asociado a las caractersticas fonetpicas del sndrome Down y el incremento del riesgo de EA en personas con el sndrome Down, condujo a la hiptesis de que la duplicacin del gen APP podra ser la causa de la EA. Patrn hereditario.- autosmica dominante.

DIABETES.-

Caractersticas clnicas.- hay dos tipos de diabetes mellitus (DM), clnicamente distintos. El tipo 1 (DM1) es la forma ms rara: se inicia en la juventud, es dependiente de la insulina (antes se usaban las siglas DMID diabetes mellitus insulinodependiente), afecta al .4% de la poblacin y muestran una elevada incidencia de complicaciones renales, retinianas y vasculares potencialmente graves. La edad de inicio de la DM1 presenta un pico en la adolescencia y slo puede controlarse mediante inyecciones regulares de insulina. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la forma ms frecuente: es de inicio tardo, no es dependiente de la insulina y afecta hasta al 10% de la poblacin. Suele presentarse en personas de ms edad y puede responder a la simple restriccin diettica de la ingesta de hidratos de carbono, aunque muchos individuos con DM2 necesitan medicamentos hipoglucemiantes orales y algunos precisan insulina. Por ltimo, entre el 1 y 2 % de los diabticos tienen formas monognicas (de un solo gen) de diabetes. Entre 1 y 3% de las embarazadas desarrollan intolerancia a la glucosa: es la llamada diabetes gestacional. Esa tolerancia anormal a la glucosa suele normalizarse despus del embarazo, aunque del 50 al 75% de esas mujeres desarrollarn diabetes ms tarde a lo largo de su vida. La diabetes tambin puede ser secundaria a una variedad de otros sndromes genticos raros y a trastornos no genticos, entre los que figuran el sndrome de Prader- Willi, el sndrome de Bardet-Biedl, el sndrome de Wolfram y la ataxia de Fridreich. Por tanto, la DM es heterognea desde el punto de vista etiolgico. Base gentica.- se conocen casi 20 formas monognicas de diabetes. La diabetes de la madurez de inicio en la juventud (MODY), se caracteriza por la disfuncin de la clulas beta (HNF1A), las mutaciones en el gen de la glucocinasa causan una hiperglucemia leve. Se han encontrado mutaciones en otros 5 genes,

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que codifican factores de transcripcin necesarios para el desarrollo de las clulas beta.

Patrn hereditario.- multifactorial, MODY es autosmica dominante.

HIPERTENSIN.-

Caractersticas clnicas.- la presin arterial puede contribuir hasta con el 50% del total de los problemas cardiovasculares. Las personas con hipertensin se encuadran en dos grupos. En uno de ellos, el inicio de la presin alta suele darse en la juventud y es una consecuencia de otro trastorno, como una enfermedad renal o anomalas en determinadas glndulas endocrinas. Es lo que se denomina hipertensin secundaria. En el otro, ms frecuente, la hipertensin suele empezar en la madurez y no tiene una causa identificable, se le denomina hipertensin esencial; se sabe que factores ambientales (como la elevada ingesta de sodio en la dieta, la obesidad, la ingesta de alcohol y la falta de ejercicio) se asocian con un riesgo aumentado de hipertensin. Ese trastorno tambin tiene una prevalencia ms elevada en personas pertenecientes a grupos socioeconmicos ms desfavorecidos. Los estudios de personas adoptadas muestran una correlacin ms baja de la presin arterial con sus padres biolgicos que con los hermanos que permanecieron con estos ltimos. Adems, los estudios de migraciones concernientes a personas que se han desplazado de una poblacin con una baja prevalencia de hipertensin a otra con una prevalencia elevada han mostrado que el grupo inmigrante adquiere la frecuencia de su nuevo grupo poblacin a lo largo de una o dos generaciones. Eso sugiere que los factores ambientales son de gran importancia en la etiologa de la hipertensin. Base gentica.- los estudios de familias y de gemelos han mostrado que la hipertensin es familiar y que la presin arterial se correlaciona con el grado de parentesco. Esos hallazgos sugieren la importancia de los factores genticos en la etiologa de la hipertensin. Adems, la prevalencia de ese trastorno vara segn la poblacin: es ms frecuente en las personas de origen afrocaribeo y menos frecuente en los esquimales, los aborgenes australianos y los indios de Amrica Central y del Sur. Los loci que contribuyen a la predisposicin de la hipertensin es 17q (HYT1), otro el cromosoma 16 y el cromosoma 15q (HYT2) Patrn hereditario.- multifactorial.

OBESIDAD.-

Caractersticas clnicas.- Se define como un ndice de grasa superior a 30. Un 33% de los norteamericanos tienen obesidad y un 35% sobrepeso. La obesidad no es una enfermedad en si pero contribuye en otras. Existe una fuerte correlacion entre la obesidad de padres e hijos por efectos ambientales. Genes tambin influyen en la obesidad como el de la leptina, cuando existe niveles disminuidos aumenta el apetito. Ya que la leptina se relacin con el MC4R cuando este se ve mutado se produce una obesidad grave. Base gentica.- la falla de un gen que causa resistencia a la insulina podra ser la causa de alrededor de la mitad de las familias obesas. Patrn hereditario.- multifactorial, polignico.

o o

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Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad No. 11.- Defectos congnitos Competencia intermedia.- diagnosticar y clasificar los defectos congnitos para determinar el manejo, prevencin y asesoramiento gentico as como su impacto social y econmico. Criterios de desempeo.1.- Definir defecto congnito y clasificarlos de acuerdo a su impacto sobre la salud del individuo (mayores y menores) y mecanismo de formacin (malformacin, disrupcin, deformacin, displasia)

DEFECTO CONGNITO.- (anomala congnita o defecto de nacimiento) anomalas

estructurales que pueden ocurrir en un embrin, feto o nio recin nacido.

IMPACTOS MAYORES SOBRE LA SALUD.- o anomala mayor, se define como la que

tiene consecuencias adversas para la funcin o la aceptacin social del individuo.

IMPACTOS MENORES SOBRE LA SALUD.- o anomalas menores, no tienen importancia

mdica ni cosmtica.

MALFORMACIN.- es un defecto estructural primario de un rgano (o una parte de un

rgano) que se deriva de una anomala inherente al desarrollo. Se sola denominar malformacin primaria o intrnseca. La presencia de una malformacin implica que el desarrollo temprano de un tejido u rgano determinado se ha detenido o ha seguido una direccin errnea. Ejemplos comunes de malformaciones son las anomalas cardacas congnitas, como los defectos del septo ventricular o del atrial, el labio leporino con o sin paladar hendido, y los defectos del tubo neural, como la anencefalia o la mielomeningocele lumbosacra. La mayora de las malformaciones que se limitan a un nico rgano muestran una herencia multifactorial, lo que implica la interaccin de muchos genes con otros factores. Las malformaciones mltiples tienen mayor probabilidad de deberse a anomalas cromosmicas.

DISRUPCIN.- se refiere a una estructura anormal de un rgano o un tejido como

resultado de factores externos que han interrumpido el proceso de desarrollo normal. Esto sola denominarse malformacin secundaria o extrnseca. Entre los factores

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extrnsecos que pueden afectar al desarrollo normal se incluye la isquemia, las infecciones y el trauma. Un ejemplo de disrupcin es el efecto ejercido sobre el desarrollo de un miembro cuando una banda de tejido amnitico se enrolla alrededor de los dedos o del antebrazo de un beb. Por definicin, una disrupcin no es gentica, aunque en ocasiones los factores genticos puedan predisponer a hechos de este tipo. Por ejemplo, una pequea proporcin de las bandas amniticas se debe a defectos del colgeno genticamente determinados, que debilitan el amnios y aumentan su propensin a rasgarse o romperse de forma espontnea.

DEFORMACIN.- es un defecto originado por una fuerza mecnica anormal que

distorsiona una estructura por lo dems normal. Entre los ejemplos bien conocidos se encuentra la luxacin de la cadera y el pie zambo postural ligero clubfoot o talipes. Los dos pueden deberse tanto a la falta de lquido amnitico (oligohidramnios) como por la reduccin del espacio intrauterino a causa de un embarazo gemelar o a una estructura uterina anormal. Las deformaciones suelen ocurrir cuando la gestacin est avanzada e implican un bien pronstico con el tratamiento adecuado, como por ejemplo el entablillado en el caso del pie zambo, ya que el rgano tiene una estructura bsicamente normal.

DISPLASIA.- es una organizacin anormal de las clulas en un tejido. Los efectos suelen
verse en cualquier parte del cuerpo en la que est presente el tejido en cuestin. Por ejemplo, en una displasia esqueltica como la tanatofrica, causada por una mutacin en el FGFR3, estn afectadas casi todas las partes del esqueleto. De forma anloga, en una displasia ectodrmica se afectan se afectan tejidos muy dispersos de origen ectodrmico, como el pelo, los dientes, la piel y las uas. La mayora de las displasias se deben a defectos de un nico gen y se asocian a un elevado riesgo de recurrencia en los hermanos y los hijos. 2.-Diferenciar entre patrones de malformaciones mltiples: sndrome, asociacin, secuencia, defecto en campo de desarrollo, espectro.

SNDROME.- en la prctica, la palabra sndrome se usa de forma muy genrica (p. ejm;
el sndrome de la banda amnitica), pero en teora se debera reservar para los patrones consistentes y reconocibles de anomalas que, a menudo, tiene una causa subyacente conocida. Estas causas pueden incluir anomalas cromosmicas, como ocurre en el sndrome de Down, o defectos monognicas, como en el sndrome de Van der Woude, en el que el labio leporino, con o sin fisura palatina, se asocia a depresiones en el labio inferior. Hoy se conocen varios miles de sndromes de malformaciones. Este campo de estudio se denomina dismorfologa. El diagnstico de sndromes concretos ha experimentado un gran adelanto gracias al desarrollo de las bases de datos computarizadas. Es posible obtener una lista de diagnsticos diferenciales proporcionando al programa de bsqueda de la base de datos los detalles de las caractersticas anormales claves. Sin embargo, incluso con la ayuda de esta herramienta diagnstica de gran valor, por desgracia no es posible encontrar un diagnstico para muchos de los nios dismrficos, por lo que puede resultar extremadamente difcil proporcionar a los progenitores una informacin precisa acerca del probable pronstico y del riesgo de recurrencia.

ASOCIACIN.- el trmino asociacin se ha introducido al reconocerse el hecho de que

ciertas malformaciones tienden a ocurrir juntas con una mayor frecuencia de la que sera de esperar por mera probabilidad, pese a que no puedan ser explicadas basndose en una secuencia o sndrome. La asociacin se diferencia de un sndrome por la falta de consistencia de las anomalas entre un individuo afectado y otro, y por la ausencia de una

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explicacin subyacente satisfactoria. A menudo los nombres de las asociaciones son acrnimos creados a partir de la primera letra de los rganos o sistemas implicados con ms frecuencia. Por ejemplo, la asociacin VATER se compone de anomalas Vertebrales, Anales, TraqueoEsofgicas y Renales. Las asociaciones conllevan un riesgo bajo de recurrencia y en general se cree que no tienen un origen gentico, pese a que la causa subyacente suele ser reconocida. Hay que convenir que esta clasificacin de los defectos de nacimiento no es perfecta. Resulta evidente que dista mucho de ser completa o mutuamente exclusiva, por ejemplo, la obstruccin del flujo urinario causada por una malformacin primaria como la de una vlvula uretral conduce al oligohidramnios o a la secuencia de Potter, lo que a su vez lleva a malformaciones secundarias, como la luxacin de la cadera y el talipes. Para complicar todava ms el tema, la ausencia de ambos riones, que tambin suele denominarse errneamente sndrome de Potter. A pesar de esta confusin semntica, es importante mantener esta clasificacin, pues sirve de ayuda para la comprensin de las malformaciones y para los clculos del riesgo de recurrencia.

SECUENCIA.- describe los hallazgos que se producen a consecuencia de una cascada de

acontecimientos iniciados por un nico factor primario. A menudo ste puede ser la malformacin de un solo rgano. En la secuencia de Potter, la prdida crnica de lquido amnitico o la produccin defectuosa de la orina resulta en oligohidramnios. Esto conduce, a su vez, a la compresin fetal, que ocasiona la apariencia facial aplastada, la luxacin de la cadera, el talipes y la hipoplasia pulmonar, que suele causar la muerte neonatal por fallo respiratorio.

DEFECTO EN CAMPO DE DESARROLLO.- es la alteracin de estructuras embrionarias

complejas que estn sincronizadas y jerarquizadas.

ESPECTRO.- grupo poblacional afectado por algn problema gentico.

3.- Fundamentar la aplicacin del algoritmo de estudio para establecer el diagnstico del paciente con defectos congnitos, para establecer un plan de manejo y asesoramiento gentico. La pregunta mas importante que se formula al evaluar a un nio con una malformacin congnita es si el defecto es aislado o si forma parte del conjunto de un sndrome. Es importante diferenciar la secuencia del sndrome.

4.- Analizar los aspectos epidemiolgicos de los defectos congnitos en varios estadios de la morfognesis desde el momento de la concepcin (abortos, prdida gestacional tarda, recin nacidos vivos y muertos) 5.- Justificar las estrategias de la prevencin de los defectos congnitos preconcepcional, prenatal, y neonatal: evaluacin mdica y gentica, ingesta de cido flico, control prenatal, control de enfermedades maternas, evitar consumo de alcohol, drogas y medicamentos no indicados. Tamiz neonatal, control de nio sano, prevencin secundaria de las complicaciones y asesora para evitar nuevos casos. una buena evaluacin mdica de los padres antes de la decisin de tener hijos dar un buen control sobre el desarrollo del hijo prximo, el acido flico junto con la ingesta de vitaminas ayudara a no tener defectos congnitos como los del tubo neural. El consumo de drogas, alcohol y otros nocivos darn como resultado defectos congnitos a cualquier edad gestacional el control de un nio sano es importantsimo ya que prev cualquier enfermedad por ambiente y ayudara a detectar a tiempo enfermedades genticas

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Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad no. 12 Errores innatos del metabolismo Competencia intermedia.Establecer el diagnstico de los errores innatos del metabolismo fundamentando los exmenes de laboratorio utilizados as como las diferentes opciones teraputicas.

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Criterios de desempeo.1.- Definir errores innatos del metabolismo.Se conocen ms de 200 errores congnitos del metabolismo que pueden agruparse segn el metabolito, la ruta metablica, la funcin de la enzima o el orgnulo celular afectado. La mayora de los errores innatos del metabolismo se heredan de forma autosmica recesiva o ligados al cromosoma X, y slo unos cuantos lo hacen de forma autosmica dominante. Esto se debe a que la protena defectuosa en la mayora de los errores congnitos es una enzima que es difusible, y habitualmente hay suficiente actividad residual en su estado heterocigoto (es decir, mutacin de prdida de funcin) para que la enzima funcione normalmente en la mayora de las situaciones. Sin embargo, si la reaccin catalizada por la enzima es limitante de la produccin (es decir, mutacin por haploinsuficiencia) o el producto del gen forma parte de un complejo mutilmrico (es decir, mutacin negativa-dominante), el trastorno puede manifestarse en estado heterocigoto, es decir, heredarse de forma dominante. 2.- Analizar las vas metablicas que producen los errores innatos del metabolismo: ciclo de la urea, catabolismo de los aminocidos de cadena ramificada, trastornos de la beta oxidacin, trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial y gluclisis.

CICLO DE LA UREA.- El ciclo de la urea es una ruta metablica de cinco pasos que tiene
lugar principalmente en los hepatocitos para la eliminacin de los desechos de nitrgeno de los grupos amino de los aminocidos, que se produce por el recambio normal de las protenas. Convierte dos molculas de amonaco y una de bicarbonato en urea. Las deficiencias de las enzimas del ciclo de la urea producen intolerancia a la protena debida a la acumulacin de amonaco en el organismo, lo que conduce a una hiperamonemia. Los valores aumentados de amonaco son txicos para el sistema nervioso central y pueden producir el coma y, al igual que algunos de los trastornos del ciclo de la urea, si se dejan sin tratar, la muerte. Los diversos trastornos del ciclo de la Urea son colectivamente raros e individualmente muy raros. Todos ellos se heredan como trastornos autosmicos recesivos, excepto la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa, que est ligada al cromosoma X.

CATABOLISMO DE LOS AMINOCIDOS DE CADENA RAMIFICADA.- los aminocidos

ramificados esenciales leucina, isoleucina y valina tienen parte de sus rutas metablicas en comn. La deficiencia de la enzima implicada da como resultado el enfermedad de la orina de jarabe de arce (los recin nacidos con este trastorno autosmico recesivo presentan en la primera semana de vida vmitos, seguidos de una hipotona alternante, seguida de la muerte en unas pocas semanas si no se trata. La orina tiene un olor caracterstico parecido al del jarabe de arce. El trastorno est causado por la deficiencia de la descarboxilasa de los cetocidos de cadena ramificada, que producen un aumento de la excrecin de los aminocidos ramificados valina, leucina e isoleucina en la orina, cuya presencia sugiere el diagnstico, que se confirma por la demostracin de los tres aminocidos ramificados esenciales en la sangre. El tratamiento consiste en una dieta que limite la ingesta de los tres aminocidos ramificados a las cantidades necesarias para el crecimiento. Los individuos afectados son particularmente sensibles al deterioro, junto con enfermedades intercurrentes resultantes de la degradacin de las protenas).

TRASTORNOS DE LA BETA OXIDACIN.- el ciclo de la carnitina es una ruta bioqumica

necesaria para el transporte de los cidos grasos de cadena larga a la matriz mitocondrial, y entonces se activan los que tienen menos de 10 carbonos de longitud, para formar steres acil-CoA. El ciclo de la carnitina es una parte de la ruta de la BetaOxidacin mitocondrial que desempea un papel principal en la produccin de energa,

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especialmente durante los perodos de ayuno. La deficiencia de carnitina es una caracterstica secundaria de los trastornos de la beta oxidacin, con la excepcin del defecto en el transporte de la carnitina, en la que es primaria, y este raro trastorno responde espectacularmente a la sustitucin de la carnitina. Trastornos en la oxidacin de los cidos grasos ms habituales:

Deficiencia de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media.- (MCAD) es la ms habitual de este grupo de trastornos, y que se presenta con mayor frecuencia como una hipoglucemia hipocetsica episdica provocada por el ayuno. La aparicin suele producirse en los primeros 2 aos de vida, y en ocasiones es fatal, simulando el sndrome de muerte sbita infantil. El tratamiento se basa en mantener la ingesta calrica adecuada y en evitar el ayuno, que puede ser un desafo en los nios pequeos con enfermedades intercurrentes. Heredado como un trastorno autosmico recesivo, el 90% de los alelos se producen por una mutacin puntual nica, lo que ha llevado a la discusin de que sta podra ser una enfermedad candidata para la deteccin en la poblacin neonatal. Deficiencia de la acil-Coa deshidrogenasa de cadena larga (LCAD) y de cadena corta (SCAD) y de la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD).- todos estos raros trastornos muestran una herencia autosmica recesiva y se presentan precozmente en la vida con una combinacin variable de miopatas esqueltica y cardaca, disfuncin hepatocelular con hepatomegalia y encefalopata. El tratamiento gira alrededor del mantenimiento nutriocional y la evitacin del ayuno, pero no es muy grato en la SCAD. Aciduria glutrica.- las acidurias glutricas tipos I (deficiencia de la glutamil-CoA deshidrogenasa) y II (deficiencia mltiple de la acil-CoA deshidrogenasa) se incluyen como ejemplos de acidurias orgnicas que son intermediarias en la oxidacin de los cidos grasos; ambas muestran una herencia autosmica recesiva. En el tipo I la macrocefalia est presente en el nacimiento y los lactantes presentan episodios de encefalopata con espasticida, distona, convulsiones y retraso en el desarrollo. El tratamiento consiste en la restriccin diettica de los aminocidos glutarignicos: lisina, triptfano y hidroxilisina. Habitual entre los amish de Pensilvania, en su zona se ha introducido a deteccin neonatal. La aciduria tipo II es variable, y hay dos formas graves que aparecen en el perodo neonatal; una de ellas incluye anomalas urogenitales. En ambos tipos graves hay hipotona, hepatomegalia, acidosis metablica e hipoglucemia hipocetsica. La forma de aparicin tarda puede presentarse al principio de la infancia, ms que en el perodo neonatal, con deterioro progresivo, acidosis metablica, hipoglucemia y encefalopata. el tratamiento de las formas graves es nicamente de apoyo, pero en las formas ms leves la riboflavina, la carnitina y las dietas bajas en protenas y en grasas han tenido ms xito.

TRASTORNOS AFECTAN A LA FUNCIN DE LAS MITOCONDRIAS.- en 1962 se

identific por primera vez una enfermedad de las mitocondrias en un paciente cuyas mitocondrias mostraban anomalas estructurales y la prdida del acoplamiento entre la oxidacin y la fosforilacin, aunque no fue hasta fines de la dcada de 1970 y principio de la de 1980 que empez a apreciarse la importancia del DNA mitocondrial mutado (mtDNA) para la enfermedad humana. El pequeo mtDNA circular de doble cadena contiene genes que codifican la produccin del RNA ribosmico (rRNA) y diversos RNA de transferencia (tRNA), necesarios para la biosntesis de las protenas mitocondriales, as como de algunas de las protenas implicadas en el transporte de electrones. Hay 5,523 codones y un total de 37 productos gnicos. Los nucletidos de guanina y de citosina

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estn asimtricamente distribuidos entre las dos cadenas de mtDNA: la cadena rica en guanina, cadena pesada (H, heavy), y la cadena rica en citosina, o cadena ligera (L, light). La replicacin y la transcripcin estn controladas por una secuencia de 1,122 pb del mtDNA conocida como bucle de desplazamiento (bucle-D). La fosforilacin oxidativa (OXPHOS) es el proceso bioqumico responsable de la generacin de la mayor parte del ATP necesario para la energa celular. El proceso est mediado por cinco complejos I-V, y el mtDNA codifica 13 subunidades OXPHOS, 22 RNAt y 2 RNAr. Los complejos estn adecuadamente nombrados. El anlisis del complejo I, por ejemplo, ha revelado aproximadamente 41 subunidades diferentes, de las cuales siete son polipptidos codificados por genes del mtDNA conocidos como ND1, ND2, ND3, ND4, ND5 y ND6, y las restantes 34 subunidades estn codificadas por genes del DNA nuclear. El complejo V comprende 12 o 13 subunidades, de las cuales dos (las ATPasas 6 y 8) estn codificadas por el mtDNA. La mxima actividad del complejo V parece requerir una unin estrecha de la cardiolipina, codificada por el DNA nuclear. Como la mayora de las protenas mitocondriales, incluyendo las subunidades implicadas en el transporte de los electrones, estn codificadas por genes nucleares, siguen con mayor frecuencia una herencia autosmica recesiva. Como en otras enfermedades metablicas recesivas, los trastornos resultantes de las mutaciones en estos genes tienden a reproducirse realmente. Sin embargo, los trastornos debidos a las mutaciones en el mtDNA son extremadamente variables debido al fenmeno de la heteroplasmia. Las caractersticas clnicas son principalmente una combinacin de signos neurolgicos (encefalopata, demencia, ataxia, distona, neuropata y convulsiones) y signos miopticos (hipotona, debilidad y miocardiopata con defectos de conduccin). Otros sntomas y signos pueden incluir sordera, diabetes mellitus y pigmentacin retiniana, y la acidosis puede ser caracterstica. Las manifestaciones clnicas son tan variables que la citopata mitocondrial debe considerarse como una posibilidad a cualquier edad, cuando la enfermedad de presentacin tenga un componente neurolgico o mioptico. Se han definido diversas entidades clnicas distintas, y aunque algunas de ellas se solapan considerablemente, hay cierta correlacin genotipo-fenotipo.

GLUCLISIS.- el glucgeno es la forma en la que el azcar glucosa se almacena en el

msculo y en el hgado en forma de polmero, para actuar como una fuente de energa de reserva. En las enfermedades del almacenamiento del glucgeno (GSD), el glucgeno se acumula en cantidades excesivas en el msculo esqueltico, el msculo cardaco y/o ell hgado debido a diversos errores congnitos del metabolismo de las enzimas implicadas en la sntesis y la degradacin del glucgeno. Adems, debido al bloqueo metablico, el glucgeno no est disponible como una fuente normal de glucosa. Esto puede ocasionar hipoglucemia, alteracin de la funcin heptica y anomalas neurolgicas. En cada uno de los seis tipos principales de GSD hay un defecto enzimtico especfico que afecta a uno de los pasos de las rutas metablicas de la sntesis o de la degradacin del glucgeno. Los diversos tipos pueden agruparse dependiendo de si afectan principalmente al hgado o al msculo. Los seis tipos se heredan como trastornos autosmicos recesivos, aunque hay variantes de la fosforilasa hepticas ligadas al cromosoma X.

Enfermedades del almacenamiento principalmente al hgado.-

del

glucgeno

que

afectan

Enfermedad de von Gierke (GSD-I).- fue el primer trastorno descrito del metabolismo del glucgeno y se debe a la deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa, responsable de la degradacin del glucgeno heptico para liberar glucosa. Los lactantes afectados presentan un hgado agrandado (hepatomegalia) y/o sudoracin y taquicardia debida a la

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hipoglucemia, que puede aparecer despus de un ayuno de tan slo 3-4 horas. El tratamiento es sencillo alimentacin frecuente y evitar el ayuno para mantener la concentracin de azcar en la sangre.

Enfermedad de Cori (GSD-III).- se debe al dficit de la enzima amilo1,6-glucosidasa, que se conoce tambin como la enzima desramificadora. El dficit de la enzima da como resultado la acumulacin del glucgeno en el hgado y en otros tejidos debido a la incapacidad para cortar los puntos de ramificacin del polmero de glucgeno. Los lactantes afectados pueden presentar hepatomegalia por la acumulacin del glucgeno y/o debilidad muscular. El tratamiento consiste en prevenir la hipoglucemia mediante la alimentacin frecuente y evitar los perodos prolongados de ayuno. Enfermedad de Anderson (GSD-IV).- se debe a la deficiencia de la enzima ramificadora del glucgeno, que ocasiona la formacin de un glucgeno anmalo, consistente en largas cadenas de pocas ramas que las enzimas normalmente responsables de la degradacin del glucgeno no pueden romper. Los lactantes afectados presentan hipotona y una funcin heptica anmala en el primer ao de vida, que evoluciona rpidamente a la insuficiencia heptica. No se dispone de ningn tratamiento eficaz, aparte de la posibilidad de un trasplante heptico. Deficiencia de la fosforilasa heptica (GSD-VI).- es un complejo enzimtico multimrico con subunidades codificadas tanto por genes autosmicos como ligados a cromosoma X. la deficiencia de la fosforilasa heptica obstaculiza la degradacin del glucgeno, lo que se traduce en nios que, en los primeros 2 aos de vida, presentan hepatomegalia, hipoglucemia y deterioro progresivo. El tratamiento consiste en suplementos de hidratos de carbono para mejorar el crecimiento. del glucgeno que afectan

Enfermedades del almacenamiento principalmente al msculo.-

Enfermedad de Pompe (GSD-II).- los lactantes con esta enfermedad presentan habitualmente en los primeros meses de vida flojedad (hipotona) y retraso en las etapas rudimentarias del desarrollo motor debido a la debilidad muscular. A continuacin desarrollan hipertrofia cardaca y mueren por insuficiencia cardaca en el primer o segundo ao. Los msculos cardaco y estriados acumulan glucgeno debido a la deficiencia de la enzima lisosmica alfa-1,4-glucosidasa, necesaria para romper el glucgeno. El diagnstico puede confirmarse por el anlisis enzimtico de los leucocitos o de los fibroblastos. Las notificaciones iniciales de la terapia de sustitucin de la enzima parecen prometedoras. Enfermedad de McArdle (GSD-V).- las personas con esta enfermedad presentan calambres musculares cuando hacen ejercicio en el perodo de adolescencia. El trastorno se debe a la deficiencia de la fosforilasa muscular, necesaria para la degradacin del glucgeno muscular. No hay una forma eficaz del tratamiento, aunque en algunos individuos afectados los calambres musculares tienden a reducirse si se contina el ejercicio, probablemente como resultado de disponer de otras fuentes de energa por rutas metablicas alternativas.

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3.- Clasificar los errores innatos del metabolismo de acuerdo a las substancias involucradas en el trastorno metablico en: trastornos del metabolismo de los carbohidratos, trastornos del metabolismo de los lpidos, trastorno del metabolismo de las protenas y trastornos por depsitos de molculas complejas.-

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS.- Los errores

congnitos del metabolismo de los hidratos de carbono pueden reunirse en dos grupos principales: trastornos del metabolismo de los monosacridos y trastornos del almacenamiento del glucgeno.

Trastornos del metabolismo de los monosacridos.- la galactosemia y la intolerancia hereditaria a la fructuosa, son dos ejemplos de los trastornos del metabolismo de los monosacridos.

Galactosemia.- es un trastorno autosmico recesivo debido a la deficiencia de la enzima galactosa 1-fosfato uridil transferasa, necesaria para el metabolismo del azcar diettico galactosa. Los recin nacidos con galactosemia presentan vmitos, letargo, deterioro progresivo e ictericia en la segunda semana de vida. Si no se tratan, desarrollan complicaciones consistentes en retraso mental, cataratas y cirrosis heptica. La galactosemia puede detectarse por la presencia de sustancias reductoras en orina con pruebas especficas para la galactosa. Las complicaciones de la galactosemia se pueden evitar con el diagnstico precoz y la alimentacin de los lactantes afectados con sustitutos de leche que no contengan galactosa ni lactosa, el azcar que se encuentra en la leche que se descompone en galactosa. El diagnstico y el tratamiento precoz son esenciales si se quieren evitar las complicaciones graves. Intolerancia hereditaria a la fructuosa.- es un trastorno autosmico recesivo debido a la deficiencia de la enzima fructuosa 1-fosfato aldolasa. La fructuosa de la dieta est presente en la miel, la fruta y en ciertos vegetales y, en combinacin con la glucosa, en el disacrido sacarosa en la caa de azcar. Los individuos con intolerancia hereditaria a la fructuosa la presentan en distintas edades, dependiendo de cundo se ha introducido la fructuosa en la dieta. Los sntomas pueden ser mnimos pero tambin tan graves, como los observados en la galactosemia, que incluyen deterioro progresivo, vmitos, ictericia y convulsiones. El diagnstico se confirma por la presencia del fructuosa en la orina y el anlisis enzimtico de la mucosa intestinal, o por una muestra de biopsia heptica. La restriccin diettica de fructuosa est relacionada con un buen pronstico a largo plazo.

TRASTORNO DEL METABOLISMO DE LOS LPIDOS.- la hipercolesterolemia familiar es

el trastorno monognico autosmico dominante ms habitual en la sociedad occidental y se asocia con tasas elevadas de morbimortalidad por la coronariopata prematura. La persona con hipercolesterolemia familiar (FH) tienen valores de colesterol elevados con un riesgo significativo de desarrollar coronariopata. Pueden presentarse en la infancia o en la adolescencia con depsitos subcutneos de lpidos, conocidos con xantomas. Comenzando con las familias que haban presentado una coronariopata precoz, Brown y Goldstein desentraaron la biologa del receptor de las lipoprotenas de baja densidad (LDL) y la base patolgica de la FH. Las clulas obtienen normalmente su colesterol por la sntesis endgena de ste o por la captacin del colesterol diettico por los receptores de las LDL en la superficie celular. Los valores intracelulares de colesterol se mantienen por un sistema de retroalimentacin, y el colesterol libre inhibe la sntesis de los receptores

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de las LDL a la vez que reduce el valor de la sntesis del novo del colesterol endgeno. Los valores elevados de colesterol en personas con FH se deben a una funcin deficiente o defectuosa de los receptores de las LDL que conduce a la sntesis de valores aumentados de colesterol endgeno. Se han identificado 4 tipos principales funcionales o clases de mutaciones en el receptor desde el retculo endosplsmico hasta el aparato de Golgi; unin anmala de las LDL por el receptor, e internalizacin anmala de las LDL por el receptor. En las personas con FH de ciertos grupos tnicos se encuentran ms habitualmente determinadas mutaciones especficas, como resultado de los efectos de fundador. La restriccin diettica de la ingesta del colesterol y el tratamiento farmacolgico de la circulacin enterohemptica, pueden reducir los valores de colesterol y, en parte, reducir el riesgo de coronariopata.

TRASTORNO POR DEPSITO DE MOLCULAS COMPLEJAS.o

Trastorno del metabolismo de los esteroides.- consisten en un nmero de errores innatos autosmicos recesivos de las rutas biosintticas del cortisol. Pueden dar como resultado la virilizacin de un feto femenino junto con una prdida de sal tanto en los lactantes masculinos como en los femeninos, debido a la deficiencia de la hormona aldosterona. Adems, los defectos del receptor de los andrgenos ocasiona la falta de virilizacin de los individuos cromosmicamente masculinos.

Hiperplasia suprarrenal congnita (sndrome adrenogenital).- el diagnstico de la hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) debe considerarse en cualquier nia recin nacida que presente virilizacin de los genitales externos, ya que sta es la causa ms habitual de genitales ambiguos en recin nacidos de sexo femenino. La deficiencia de la 21hidroxilasa es responsable del 90% de los casos. Cerca de la cuarta parte de los lactantes afectados tienen una forma perdedora de sal, y en la segunda o tercera semana de vida presentan colapso circulatorio. La HSC se debe, con menor frecuencia, a la deficiencia de las enzimas 11betahidroxilasa o 3beta-deshidrogenasa, y aparece muy raramente como resultado de la deficiencia de enzimas 17alfa-hidroxilasa y 17,20-liasa. La deficiencia de la desmolasa es tambin muy rara, con bloqueo de todas las rutas. El fenotipo esta invertido, con genitales ambiguos en los hombres, y puede haber crisis addisonianas graves. Los hombres con la deficiencia rara de la 5alfa-reductasa estn significativamente Inframasculinizados pero no presentan otros problemas metablicos, y es probable que sean criados como mujeres. Sin embargo, en la pubertad la oleada de produccin de andrgenos es suficiente para estimular el crecimiento del falo, lo que hace problemtica la identidad y la asignacin del sexo. Las mujeres afectadas con HSC virilizante (clsica) tienen genitales internos normales derivados de los conductos mllerianos, y la virilizacin de los genitales externos se debe a la acumulacin de esteroides corticosuprerrenales proximales al bloqueo enzimtico en la ruta biosinttica esteroidea, muchos de los cuales tienen una actividad similar a la testosterona. Por supuesto, no se debe olvidar la posibilidad de una HSC en los lactantes masculinos con colapso circulatorio en las primeras semanas de vida. Los lactantes afectados, adems de requerir urgentemente una asignacin correcta de su sexo, se tratan con cortisol de sustitucin, junto con fludrocortisona si tienen la forma pierde sal. Las mujeres virilizadas pueden requerir ciruga plstica a su debido tiempo. La

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sustitucin con esteroides es para toda la vida y necesita aumentarse durante las enfermedades intercurrentes o en los momentos de estrs, como la ciruga. La monarqua en las muchachas con HSC pierde sal es tarda, en ellas la menstruacin se muestra irregular y son subfrtiles.

Sndrome de insensibilidad a los andrgenos.- los individuos con el sndrome de insensibilidad a los andrgenos (SIA) tienen genitales externos femeninos y experimentan desarrollo mamario en la pubertad. Se presentan con amenorrea primaria, debida a la falta de aparicin de los perodos menstruales, o con una hernia inguinal que contiene una gnada que resulta ser un testculo. La hernia inguinal es infrecuente en las muchachas y, si est presente, especialmente de forma bilateral, se debe considerar la posibilidad de un SIA. A menudo hay escasez de vello sexual secundario y la investigacin de los genitales internos revela la ausencia de tero y de las trompas de Falopio, con una vagina con fondo ciego. El anlisis cromosmico revela el cariotipo masculino normal, 46,XY. La produccin de andrgenos por los testculos es normal en los individuos afectados, pero los andrgenos no se captan normalmente porque tiene un receptor anmalo para ellos; hay una mutacin en el gen receptor de los andrgenos en el cromosoma X. Esto puede comprobarse funcionalmente en los fibroblastos cutneos. Algunos individuos presentan insensibilidad incompleta o parcial a los andrgenos y experimentan una virilizacin variable. Los individuos afectados tienen generalmente una orientacin sexual femenina pero, evidentemente, sern estriles. Es necesario eliminar los testculos, por el aumento del riesgo de desarrollar una neoplasia testicular, y hay que administrar estrgenos para estimular el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y para evitar la osteoporosis a largo plazo.

Trastorno de almacenamiento en los lisosomas.- adems de los errores congnitos del metabolismo, en los que un defecto enzimtico ocasiona la deficiencia de un metabolito esencial y la acumulacin de precursores metablicos intermediarios, hay ciertos trastornos en los que la deficiencia de una enzima lisosmica implicada en la degradacin de macromolculas complejas origina su acumulacin. Esta acumulacin se produce porque las macromolculas estn normalmente en un estado de flujo constante, con un delicado equilibrio entre sus tasas de sntesis y de eliminacin. Los nios nacidos con enfermedades por almacenamiento en los lisosomas son habitualmente normales en el nacimiento, pero con el paso del tiempo aparece un curso evolutivo en descenso de diferente duracin debido a la acumulacin de uno o ms tipos diversos de macromolculas. MUCOPOLISAARIDOSIS.- los nios con alguna de las mucopolisacaridosis (MPS) presentan signos esquelticos, vasculares o del sistema nervioso central junto con tosquedad de los rasgos faciales. Estas caractersticas se deben a la acumulacin progresiva de los policacridos sulfatados (tambin conocidos como glucosaminoglucanos), causada por una degradacin defectuosa de la cadena lateral de hidratos de carbono de los mucopolisacridos cidos. Se conocen seis distintas MPS, basadas en sus diferencias clnicas y genticas. Cada tipo especfico de MPS tiene un patrn caracterstico de excrecin de orina de los glucosaminoglucanos dermatn, heparn, keratn, y coidritn sulfato. La investigacin bioqumica posterior ha revelado que los diversos tipos de deben a deficiencias de distintas enzimas individuales. Todos ellos, a excepcin del

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sndrome de Hunter, que est ligado al cromosoma X, se heredan como trastornos autosmicos recesivos.

Sndrome de Hurler (MPS-I).- es la ms grave de las MPS. Los lactantes afectados presentan en su primer ao la crnea nublada, una curva caracterstica de la columna lumbar y un mal crecimiento posterior. En el segundo ao desarrollan prdida de la audicin, tosquedad de los rasgos faciales, hepatoesplenomegalia, rigidez articular y cambios vertebrales. Estas caractersticas siguen evolucionando junto con un deterioro mental y, finalmente, la muerte en la mitad de la adolescencia por una combinacin de insuficiencia cardaca e infecciones respiratorias. El diagnstico de sndrome de Hurler se estableci inicialmente al demostrar la presencia de grnulos metacromticos en las clulas, es decir, lisosomas distendidos por el material de almacenamiento, compuesto principalmente por dermatn sulfato. La excrecin urinaria aumentada de dermatn y de heparn sulfato se utiliza habitualmente como prueba de deteccin, pero la confirmacin del diagnstico implica la demostracin de una actividad reducida de la hidrolasa lisosmica, alfa-L-iduronidasa. Las formas allicas menos graves del sndrome de Hurler, causadas por grados variables de actividad residual de la alfa-l-iduronidasa, se haban clasificado previamente de forma separada como enfermedad de Scheine (MPS-I) y enfermedad de Hurler/Scheine (MPS-I H/S). Sndrome de Hunter (MPS-II).- los hombres con sndrome de Hunter presentan habitualmente entre los 2 y los 5 aos de edad una prdida de audicin, antecedentes de infecciones recurrentes, diarrea y retraso en el crecimiento. El examen revela una tosquedad caracterstica de los rasgos faciales, junto con hepatoesplenomegalia y rigidez articular. La radiografa de la columna revela anomalas en la forma de las vrtebras. Hay un deterioro progresivo tanto fsico como mental, y habitualmente la muerte se produce en la adolescencia. El diagnstico se confirma por la presencia de cantidades excesivas de dermatn y heparn sulfato de la orina y por una actividad deficiente o disminuida de la enzima iduronato sulfato sulfatasa en el suero o en los leucocitos. Sndrome de Sanfilippo (MPS-III).- es la MPS ms habitual. Los individuos afectados presentan en su segundo ao de vida una tosquedad leve de los rasgos, cambios esquelticos y un deterioro intelectual progresivo con problemas conductuales, continundose con convulsiones y terminando con la muerte al iniciarse el estado adulto. El diagnstico se confirma por la presencia del aumento de excrecin urinaria de heparn y condroitin sulfato y la deficiencia de una de las cuatro enzimas implicadas en la degradacin del heparn sulfato y la deficiencia de una de las cuatro enzimas implicadas en la degradacin del heparn sulfato: sulfaminidasa (MPS-IIIA), N-acetil-alfa-D-glucosaminidasa (MPS-IIIB), acetil-CoA-alfaglucosaminidasa-N-acetiltransferasa (MPSIIIC) o N-acetil-glucosamina-6sulfato sulfatasa (MPSIIID). Los individuos con estas diferentes deficiencias enzimticas no pueden distinguirse clnicamente. Sndrome de Morquio (MPS-IV).- los nios afectados con este sndrome presentan en el segundo o tercer ao de vida anomalas esquelticas que incluyen estatura corta, deformidad torcica y curvatura de la columna

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(cifoscoliosis). La inteligencia es normal y la supervivencia es a largo plazo, aunque hay un riesgo de compresin de la mdula espinal debido a la evolucin de la afectacin esqueltica. El diagnstico se confirma por la presencia de keratn sulfato en la orina y la deficiencia de galactosamina6-sulfatasa (MPS-IV A), o de beta-galactosidasa (MPS-IV B).

Sndrome de Maroteaux-Lamy (MPS-VI).- presentan caractersticas tipo Hurler al principio de su infancia. Consisten en rasgos faciales toscos, corta estatura con deformidad torcica, cifosis y restriccin de la movilidad articular. Adems, desarrollan opacidad corneal y anomalas valvulares cardacas, aunque conservan una inteligencia normal. Una forma menos grave aparece posteriormente con supervivencia hasta bien avanzada la vida de adulto, en contraste con la forma ms grave en la que la supervivencia llega generalmente slo hasta la tercera dcada. El diagnstico se confirma por la presencia de la excrecin urinaria aumentada de dermatn sulfato y la deficiencia de arilsulfatasa B en los leucocitos o en los fibroblastos. Sndrome de Sly (MPS-VII).- puede presentarse con grados de gravedad muy variables, que van desde caractersticas esquelticas que incluyen cifoscoliosis leve y displasia de la cadera, hasta rasgos faciales toscos, hepatoesplenomegalia, opacidad corneal, anomalas cardacas y retraso mental, con muerte en la infancia o en la adolescencia. La excrecin aumentada de glucosaminoglucanos urinarios y la deficiencia de betaglucoronidasa en el suero, en los leucocitos o en los fibroblastos confirman el diagnstico. TRATAMIENTO DE LAS MUCOPOLISACARIDOSIS.- se ha probado el tratamiento de las MPS mediante la sustitucin enzimtica, pero diversas dificultades prcticas han impedido su xito. Sin embargo, se ha intentado, ms recientemente, el tratamiento con trasplantes de mdula sea, con notificaciones de xito variable, tanto bioqumica como clnicamente, en las caractersticas esquelticas y cerebrales.

ESFINGOLIPIDOSIS (ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO DE LPIDOS.en las esfingolipidosis hay una incapacidad para degradar los esfingolpidos, lo que ocasiona un depsito progresivo de lpidos o de glucolpidos, sobre todo en el encfalo, el hgado y el bazo. La afectacin del sistema nervioso central da como resultado un deterioro mental progresivo, a menudo con convulsiones, que habitualmente conduce a la muerte en la infancia. Hay al menos 10 tipos diferentes, con deficiencias enzimticas especficas; las ms habituales son las enfermedades de Tay-Sachs, de Gaucher y de Niemann-Pick.

Enfermedad de Tay-Sachs.- los lactantes afectados presentan habitualmente a los 6 meses de edad mala alimentacin, letargo, y flojedad. En la segunda mitad del primer ao suele hacerse evidente la dificultad para alcanzar las etapas de desarrollo o la involucin en l. La alimentacin se vuelve cada vez ms difcil y el lactante se deteriora progresivamente, con sordera, alteracin visual y espasticidad, que evoluciona hasta rigidez. La muerte se produce habitualmente a los 3 aos de edad como resultado de una infeccin respiratoria. Tambin se han notificado formas menos graves juveniles, adultas y crnicas. El diagnstico de enfermedad de Tay-Sachs se consolida clnicamente por la

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presencia de una mancha rojo cereza en el centro de la mcula del fondo de ojo. La confirmacin bioqumica de la enfermedad de Tay-Sachs se hace por la demostracin de valores reducidos de hexosaminidasa A en el suero, en los leucocitos o en los fibroblastos cultivados.

Enfermedad de Gaucher.- es la esfingolipidosis ms habitual; al igual que la enfermedad de Tay-Sachs, se presenta con mayor frecuencia entre personas con ascendencia juda asquenazi. Hay dos tipos principales, basados en la edad de aparicin. En el tipo I, o tipo adulto, es la forma ms habitual de la enfermedad de Gaucher; las personas afectadas presentan episodios febriles y dolor en los miembros, las articulaciones o el tronco, con tendencia a presentar fracturas patolgicas. El examen clnico revela habitualmente una hepatoesplenomegalia. Las personas afectadas a menudo muestran una anemia leve y cambios radiogrficos en los cuerpos vertebrales y en la parte proximal de los fmures. El sistema nervioso central no est afectado. En el tipo II, o enfermedad de Gaucher infantil, una caracterstica principal es la afectacin del sistema nervioso central. Los lactantes afectados presentan, entre los 3 y 6 meses de edad, un deterioro progresivo y una hepatoesplenomegalia. A los 6 meses de edad comienzan a mostrar un retroceso en el desarrollo y un deterioro neurolgico, con espasticidad y convulsiones, que se continan con la aparicin de infecciones pulmonares recurrentes y con la muerte en el segundo ao. El diagnstico de enfermedad de Gaucher se confirma por la actividad reducida de la enzima glucosiceramida beta-glucosidasa en los leucocitos o en los fibroblastos cultivados. El tratamiento consiste en el alivio sintomtico del dolor. Adems, a menudo es necesario eliminar el bazo hipertrofiado porque ocasiona una anemia secundaria debida al secuestro prematuro de los eritrocitos, trastorno conocido como hiperesplenismo. Enfermedad de Niemann-Pick.- los lactantes con esta enfermedad presentan deterioro progresivo y hepatomegalia, y en su mcula puede detectarse una mancha rojo cereza. La involucin en el desarrollo evoluciona rpidamente hacia el final del primer ao, y la muerte sobreviene a los 4 aos. Un signo caracterstico es la presencia de lo que se denominan clulas en espuma en la mdula sea debido a la acumulacin de esfingomielina. La confirmacin del diagnstico se hace por demostracin de la deficiencia de la enzima esfingomielinasa. Se ha notificado una forma menos grave sin afectacin neurolgica.

Trastorno del metabolismo de la purina/pirimidina.- la sensibilidad a la palpacin, la inflamacin y el dolor articular son el resultado de la respuesta inflamatoria del organismo antes los depsitos de cristal de una sal del cido rico. De hecho, slo a una minora de las personas que presentan gota se les ha detectado un error congnito del metabolismo. En la mayora de los casos la causa se produce por una combinacin de factores genticos y ambientales; sin embargo, hay que considerar siempre a los trastornos que pueden producir un aumento del recambio de las purinas (p. ej., una neoplasia como la leucemia) o una secrecin reducida de los metabolitos (p. ej., alteracin renal) como posibles causas originarias subyacentes.

Sndrome de Lesch-Nyhan.- un trastorno particularmente incapacitante del metabolismo de las purinas es el sndrome de Lesch-Nyhan. Este

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trastorno ligado al cromosoma X se debe a la deficiencia de la enzima hipoxantina guanina fosforribosilpiroferasa, que ocasiona valores aumentados de fosforribosilpirofosfato. Este ltimo es normalmente un compuesto qumico limitador de la produccin de la sntesis de las purinas. Su presencia en exceso produce una tasa aumentada de la sntesis de las purinas y da lugar a la acumulacin de cantidades excesivas de cido rico y de algunos de sus precursores metablicos. El principal efecto lo ejerce sobre el sistema nervioso central, y se manifiesta por movimientos incontrolados, espasticidad, retraso mental y automutilacin compulsiva. Aunque los frmacos como el alopurinol, que inhibe la formacin de cido rico, pueden reducir las concentraciones de este cido, ninguno ofrece un tratamiento satisfactorio para los efectos debilitantes sobre el sistema nervioso central.

Enfermedades por inmunodeficiencia causadas por defectos en el metabolismo de las purinas.- dos trastornos de inmunodeficiencia heredados son, sorprendentemente, errores congnitos del metabolismo de las purinas.

Deficiencia de la adenosina desaminasa.- cerca de la mitad de

todos los nios con la forma autosmica recesiva de la inmunodeficiencia combinada grave con funcin alterada de los linfocitos B y T tiene una deficiencia de la enzima adenosina desaminasa. Los nios afectados presentan en su primer ao de vida infecciones vricas y bacterianas recurrentes y, si no se tratan, morirn por una infeccin muy grave en el primer ao. El diagnstico se confirma por una actividad deficiente de la adenosina desaminasa de los eritrocitos. Se ha notificado la correccin de la inmunodeficiencia por transfusin de eritrocitos irradiados. Recientemente se ha llevado a cabo el transplante con xito de mdula sea -incluso de forma antenatal in tero-.

Deficiencia de la purina nuclesido fosforilasa.- se ha

demostrado que una parte de los nios susceptibles a las infecciones vricas graves, recurrentes y potencialmente fatales con una alteracin aislada de la funcin de los linfocitos T tienen una deficiencia de la enzima purina nuclesido fosforilasa. Se ha notificado que el tratamiento con eritrocitos irradiados produce una mejora temporal de la funcin inmunitaria.

Aciduria rotica hereditaria.- los nios con aciduria ortica hereditaria presentan en el primer ao de vida anemia megaloblstica, deterioro progresivo y retraso en el desarrollo. Tiene deficiencia de una de estas dos enzimas, orotato fosforribosiltransferasa u orotidina 5-fosfato descarboxilasa, ambas necesarias para la sntesis de las pirimidinas, lo que se traduce en la excrecin de grandes cantidades de cido ortico en la orina. Se ha notificado que el tratamiento con la pirimidina uridina reduce la excrecin de cido urinario, corrige la anemia y restaura el crecimiento.

Trastorno del metabolismo de las porfirinas.- varios trastornos del metabolismo de las porfirinas se deben a una deficiencia de las enzimas en la ruta biosinttica del grupo que contiene el hierro en la hemoglobina, el heme. Todas ellas se heredan como trastornos autosmicos dominantes, a excepcin de la

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porfiria eritropoytica congnita, que es un trastorno autosmico recesivo. Esto ocurre porque las enzimas limitadoras de la produccin, de forma que las haploinsuficiencia da como resultado la enfermedad clnica.

Porfirinas hepticas.-

Porfiria intermitente aguda.- (PIA) se caracteriza por ataques de

dolor abdominal, debilidad, vmitos y alteraciones mentales en forma de confusin, disgustos emocionales o alucinaciones. Incluso puede ocurrir un coma, y las mujeres se ven ms gravemente afectadas que los hombres, con sntomas que a veces se asocian con el ciclo menstrual. Los ataques se pueden desencadenar tambin por la administracin de ciertos frmacos, como los esteroides exgenos, los anticonvulsivantes y los barbitricos. Se debe a una deficiencia parcial de la enzima uroporfiringeno I sintasa, que produce un aumento de la excrecin de los precursores de las porfirias porbofilingeno y cido delta-aminolevulnico en la orina.

Coproporfiria

hereditaria.- trastorno relacionado heredado tambin como un rasgo dominante, hay una deficiencia parcial de la enzima coproporfirimgeno oxidasa. El trastonro es clnicamente indistinguible de la porfiria intermitente aguda, aunque aproximadamente un tercio de las personas afectadas tienen tambin fotosensibilidad cutnea.

Porfiria variegata.- tiene un prevalencia particular en los

descendientes de los afrikner de Sudfrica, con signos neurolgicos y viscerales que tambin pueden desencadenarse por frmacos. Se puede demostrar el aumento de la excrecin fecal de los precursores de la porfiria, protoporfiria y coproporfiria, y se ha observado que el trastorno se debe a la deficiencia de la enzima protoporfiringeno oxidasa. Porfirinas eritropoyticas.-

Porfiria

eritropoytica congnita.(PEC) la principal caracterstica es una fotosensibilidad extrema con formacin de ampollas en la piel, que dan como resultado una cicatrizacin amplia, hasta el punto de que la mayora de las personas afectadas son incapaces de salir al exterior en un da de sol normal. Adems, muchas tienen una anemia hemoltica que requiere transfusiones sanguneas regulares y una esplenectoma frecuente. Los individuos afectados tienen una decoloracin rojo-marrn de los dientes, que muestran fluorescencia roja bajo la luz ultravioleta. La porfiria eritropoytica congnita se debe a la deficiencia de la enzima uroporfiringeno III sintasa.

Protoporfiria eritropoytica.- (PPE) de debe a la deficiencia de la

enzima ferroquelatasa, responsable de la insercin del ion ferroso en le precursor de la profirina para formar el heme. Las personas afectadas tienen fotosensibilidad y pueden desarrollar a veces una

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enfermedad heptica crnica. Se ha notificado el tratamiento con xito de la fotosensibilidad con beta-caroteno.

Trastorno de los cidos orgnicos.- los nios afectados con uno de los trastornos de los cidos orgnicos presentan episodios peridicos de mala alimentacin, vmitos y letargo junto con una acidosis metablica grave, valores bajos de leucocitos (neutropenia) y de plaquetas (trombocitopenia), valores bajos de azcar en sangre (hipoglucemia) y altos de amonaco sanguneo (hiperamoniemia). Estos episodios a menudo se desencadenan por una enfermedad intercurrente o por un aumento de la ingesta de protenas y, despus de un episodio semejante, los nios afectados pueden perder su capacidad para el desarrollo. El anlisis de sangre de los nios en el momento de estos episodios revela valores elevados de glicina (hiperglicinemia). Ms tarde se vio que la acidosis en estos episodios se deba a los valores elevados de los cidos orgnicos, el cido propinico o el cido metilmalnico. Los dos trastornos autosmicos recesivos de los cidos orgnicos, la academia metilmalnica (AMM) y la academia propinica (APP), se deben a una deficiencia de las enzimas metilmalonilCoA mutasa y propionil-CoA carboxilasa, respectivamente. La deficiencia enzimtica causa la acumulacin de los metabolitos txicos de los cidos orgnicos obtenidos por la desaminacin de ciertos aminocidos, de cidos grasos especficos de cadena larga y de cadenas laterales de colesterol. La terapia para los episodios agudos consistente en el tratamiento de cualquier infeccin, la sustitucin de lquidos, la correccin de la acidosis metablica y la supresin de la ingesta proteica. El tratamiento profilctico a largo plazo implica la restriccin de la ingesta proteica y el reconocimiento y el tratamiento rpido de cualquier enfermedad intercurrente. Una parte de los individuos afectados con APP son sensibles a la biotina , mientras que algunas personas con AMM lo son a la vitamina B12. Trastornos del metabolismo del cobre.-

Enfermedad de Menkes.- es un trastorno ligado al cromosoma X en el que los hombres afectados presentan a los pocos meses de vida dificultades alimentarias, vmitos y poca ganancia de peso. Se contina con la flojedad correspondiente (hipotona), convulsiones, y deterioro neurolgico progresivo, y la muerte, debida a infecciones respiratorias recurrentes, usualmente a los 3 aos. Una caracterstica particular es el pelo, al que le falta pigmento, es ensortijado y quebradizo y se rompe fcilmente. Se observ que se pareca a la lana de la oveja con deficiencia de cobre. Los valores de cobre srico y de ceruloplasmina son muy bajos. La clonacin del gen de la enfermedad de Menkes fue facilitada por una mujer afectada con una translocacin autosmica ligada cromosoma X, y revel que codificada una protena ATPasa de transporte de cationes de cobre. Los regmenes de tratamiento diferentes fuentes de cobre exgeno han tenido un beneficio limitado hasta la fecha. Enfermedad de Wilson.- trastorno autosmico recesivo, que se presenta en la infancia o en los primeros aos de la adolescencia con convulsiones y signos neurolgicos anmalos, que pueden consistir en deterioro de la coordinacin, movimientos involuntarios, tono anmalo, disartria (dificultad para hablar), disfagia (dificultad para deglutir) y cambios en la conducta o alteraciones psiquitricas evidentes. El examen clnico revela la presencia del denominado anillo de Kaiser- Fleischer, un collarete de color marrn

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dorado o verdoso en el margen corneal. La investigacin puede poner de manifiesto la presencia de una funcin heptica anmala que puede evolucionar hasta una cirrosis. Los altos valores de cobre en el hgado, las concentraciones sricas de ceruloplasmina reducidas, la protena transportadora de cobre y los resultados anmalos de las pruebas de sobrecarga con cobre son indicativos del diagnstico. Hay notificaciones llamativas de una mejora sorprendente de las caractersticas neurolgicas en las personas con enfermedad de Wilson con el empleo de los agentes quelantes D-penicilamina y trientina, aunque pueden causar efectos secundarios.

Trastornos de los peroxisomas.- los peroxisomas son orgnulos subcelulares unidos por una nica membrana lipdica de tres capas presente en todas las clulas; son especialmente abundantes en las clulas de los parnquimas renal y heptico. La matriz de los orgnulos contiene ms de 40 enzimas que realizan diversas reacciones implicadas en la oxidacin de los cidos grasos y en la biosntesis del colesterol y que interactan con las rutas metablicas externas a los peroxisomas. Las enzimas de la matriz de los peroxisomas se sintetizan en los polirribosomas, penetran en el citosol y se transfieren a los peroxisomas. Hay dos tipos de trastornos de los peroxisomas: trastornos de la biognesis de los peroxisomas, como el sndrome de Zellweger, en el que hay cantidades gravemente reducidas de peroxisomas en todas las clulas, y deficiencias de enzimas peroxismicas aisladas, como la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.

Sndrome de Zellweger.- los lactantes con este sndrome presentan hipotona y debilidad y tienen caractersticas faciales levemente dismrficas, consistentes en frente prominente y una gran fontanela anterior (mancha blanda). Pueden tener tambin cataratas y hepatomegalia. Habitualmente continan con convulsiones e involucin en el desarrolloy suelen morir al ao de edad. Las investigaciones pueden poner de manifiesto quistes renales y calcificaciones anmalas en los cartlagos de crecimiento de los huesos largos. El diagnstico puede confirmarse por los valores elevados en plasma de cidos grasos de cadena larga. El gen para el sd. De Zellweger codifica una protena implicada en el ensamblaje de los peroxisomas. Adrenoleucodistrofia.- los hombres con adrenoleucodistria (ALD), trastorno ligado a X, presentan clsicamente al final de la infancia un deterioro del rendimiento escolar, aunque los individuos afectados pueden presentarse a cualquier edad e incluso, en ocasiones, ser asintomticos. Una parte de los hombres afectados puede aparecer en la vida adulta con caractersticas neurolgicas menos graves e insuficiencia suprarrenal, lo que se denomina adrenomieloneuropata. Se ha demostrado que la ALD se asocia con una deficiencia de la enzima de cidos grasos de cadena muy larga CoA sintasa, pero es secundaria a una deficiencia de la protena de la membrana peroxismica. El tratamiento de la ALD consiste en una dieta que como fuente de grasas utiliza un aceite con valores bajos de los cidos grasos de cadena muy larga. Se ha denominado popularmente el aceite de Lorenzo. Sin embargo, la eficacia de esta dieta ha sido decepcionante.

4.- Relacionar las manifestaciones agudas y crnicas de los trastornos metablicos con la posible alteracin metablica correspondiente: presentacin aguda neonatal de

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tipo intoxicacin metablica, dficit energtico, deterioro neurolgico agudo presentacin peditrica o tarda con manifestaciones hepticas, cardacas, digestivas, presentacin crnica y lentamente progresiva o esttica. Respiratorios: dificultad para respirar (disnea). Neurolgicos: hipotona (hiperlacticidemia, trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial, trastornos del ciclo de la urea), succin dbil, rechazo del alimento,. Bradicardia, apnea, hipotermia y coma. Intoxicacin alimentaria. Dficit enrgico: metablica. hiperglucemia, hipoglucemia, hiperlacticidemia con/sin acidosis

Hepatoesplenomegalia. Ictericia aguda neonatal: se da generalmente por acumulacin de partculas pequeas, hay letargia, coma y deterioro sbito. Tarda: pasa por un periodo asintomtico, hay retraso del desarrollo, infecciones virales, fiebre y estreimiento. manifestaciones hepticas: hepatomegalia, hipoglucemia, hiperinsulinemia. Manifestaciones cardiacas: I.C., cardiomiopata, hipotona, debilidad muscular. Digestivas: anorexia, vmito crnico y diarrea -- malabsorcin, deficiencia de glucosa, deficiencia de lactasa, def. de sacarasa. Neurolgicas: deterioro progresivo, se asocia a otros datos.

5.- Analizar la seleccin de los mtodos diagnsticos para detectar los errores innatos del metabolismo. en la mayora de los errores congnitos del metabolismo en los que pueda identificarse un producto gnico deficiente o anmalo puede establecerse el diagnstico prenatal. Puede efectuarse un anlisis bioqumico de los amniocitos cultivados obtenidos por la amniocentesis en el segundo trimestre, pero esta prueba ha cedido abiertamente el paso a otras pruebas ms precoces usando las vellosidades corinicas (VC) directas o cultivada, que permiten establecer un diagnstico a las 12-14 semanas de gestacin. Se realizan dos tipos de pruebas: cualitativas (orina) y cuantitativas (sangre). Olor a ratn mojado: fenilcetonuria. Olor a jarabe de Maple (maggi): deshidrogenasa de cetoacidos alfa. Olor a pies sudorosos: aciduria isovalrica. PRUEBAS DE CAMBIOS DE COLOR:

Cloruro frrico: fenilalanina, tirosiuna e histidina.

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2,4 dinitrofenilhidracina. Nitroso naftol: tirosina. Obermeyer: triptfano Millon: tirosina Antrona: azcares Benedict: azcares reductores p-nitroanilina: cido metilmalnico. Nitrato de plata: cido homogentisico. suero Gases arteriales Anion gap Glucosa Amonio cido lctico Piruvato cido rico Transaminas as CK Orina Glucosa Protenas Cetonas cido rico y cido orotico Sustancias reductoras Sulfatos nitratos

6.- Fundamentar la aplicacin de los algoritmos diagnsticos en los errores innatos del metabolismo: hiperamonemia, acidosis metablica e hiperlactacidemia.-

HIPERAMONEMIA.- concentraciones elevadas de amonio en sangre, las manifestaciones

clnicas son neurolgicas: irritabilidad, desorientacin, hipertona, ataxia, convulsiones, vmitos, coma y muerte. hipotona alternando con

ACIDOSIS METABLICA.- es debida al hidrgeno que supera las posibilidades de

excrecin por el organismo que produce una retirada de bicarbonato de los lquidos. La acidosis metablica se produce por el aumento marcado en la produccin endgena de de cidos como ocurre en la cetocidosis o en la acidosis lctica, por la prdida de los depsitos de bicarbonato como ocurre en la diarreas o por la acumulacin progresiva de cidosis endgena.

HIPERLACTADEMIA.- es una afeccin potencialmente mortal causada por el exceso de

lactato en la sangre y un Ph sanguneo bajo. El pH bajo significa que hay demasiado cido

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en la sangre, lo que es perjudicial para las clulas. Se produce cuando hay un fallo en la funcin de las mitocondrias. 7.- Evaluar caractersticas clnicas, genticas, factores de riesgo y aspectos epidemiolgicos para llegar al diagnstico y fundamentar las opciones teraputicas de los errores innatos del metabolismo mas frecuentes: FENILCETONURIA.-

o o o

Cuadro clnico.- retraso mental, piel clara, eccema, epilepsia, artritis. Base gentica.- deficiencia de fenilalanina hidroxilasa. Patrn hereditario.- autosmica recesiva.

ENFERMEDAD DE LA ORINA DE JARABE DE ARCE.-

o o o

Cuadro clnico.- retraso mental, orina con olor a arce. Base gentica.ramificados. deficiencia de descarboxilasa de los beta-cetacidos

Patrn hereditario.- autosmica recesiva.

CATABOLISMO DE LA LEUCINA.-

o
o o

Cuadro clnico.Base gentica.Patrn hereditario.-

HOMOCISTINURIA.-

o o o

Cuadro clnico.- retraso mental, luxacin del cristalino, trombosis, anomalas esquelticas. Base gentica.- deficiencia de cistationina beta-sintasa. Patrn hereditario.- autosmico recesivo.

DEFICIENCIA DE ORNITIN TRANSCARBAMILASA.-

o o o

Cuadro clnico.- hiperemia, muerte al principio de la lactancia. Base gentica.- deficiencia de la ornitina transacarbamilasa. Patrn hereditario.- dominante ligado al cromosoma X.

GALACTOSEMIA.-

o o o

Cuadro clnico.- cataratas, retraso mental, cirrosis. Base gentica.- deficiencia de galactosa 1-fosfato uridil transferasa. Patrn hereditario.- autosmica recesiva.

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MUCOPOLISACARIDOSIS.-

o o o

Cuadro clnico.- retraso mental, anomalas esquelticas, hepatoesplenomegalia, opacidad corneal. Base gentica.- deficiencia de almacenamiento de lisosomas. Patrn hereditario.- autosmico recesivo, ligado a cromosoma X.

GLUCOGENOSIS.-

o o o

Cuadro clnico.- hepatomegalia, hipoglicemia, deterioro progresivo. Base gentica.- trastorno por almacenamiento del glucgeno. Patrn hereditario.- autosmico recesivo, ligado al cromosoma X.

ENFERMEDAD DE GAUCHER.-

o o o o o

Cuadro clnico.- tipo I: dolores articulares y en los miembros, esplenomegalia. Cuadro clnico.- tipo II: espasticidad, convulsiones, muerte. Base gentica.- tipo I: deficiencia de glucosilceramida. Base gentica.- tipo II: deficiencia de beta-glucosidasa. Patrn hereditario.- autosmico recesivo.

8.- Fundamentar el riesgo de recurrencia en los principales errores innatos del metabolismo. La mayora de los errores innatos del metabolismo son enfermedades autosmicas recesivas exceptuando el sndrome de hunter, deficiencia de OTC y enfermedad de menkes que estn ligados al cromosoma X con carcter recesivo.

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Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad No. 13 Trastornos de la diferenciacin sexual Competencia intermedia.- clasificar y analizar los trastorno de la diferenciacin sexual ms frecuentes, seleccionando e interpretando el cariotipo y pruebas moleculares para hacer el diagnstico que determine su manejo, pronstico y asesoramiento gentico. Criterios de desempeo.1.- Analizar el proceso de la diferenciacin sexual definiendo los conceptos de sexo cromosmico, gentico, gonadal, hormonal, fenotpico y de asignacin.

SEXO CROMOSMICO.- Masculino XY, Mujer XX SEXO GENTICO.- Consiste en la identificacin de los cromosomas sexuales (par 23). El
par 23 en la forma XX corresponde a una mujer, mientras que en la forma XY define al hombre. Algunos autores lo denominan carcter sexual primario.

SEXO GONADAL.- Masculino: Pene, escroto, testculos. Mujer: Labios mayores, labio
menores, vagina, tero, ovarios.

SEXO HORMONAL.- es la diferenciacin que la accin de las hormonas hacen en el

individuo. (depende de la accin del tejido gonadal presente en el paciente). Cuando el embrin tiene los cromosomas femeninos XX, las hormonas maternas llamadas estrgenos estimulan el desarrollo de rganos sexuales femeninos en dicho embrin. Pero si el par de cromosomas sexuales es XY, a los dos meses de embarazo comenzar la produccin de testosterona, hormona masculina que dar lugar a la formacin de los genitales masculinos.

SEXO FENOTPICO.- Es la clasificacin del sexo basada en las caractersticas fsicas de

cada individuo, que incluyen la distribucin de la vellosidad, la contextura y tamao de la

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musculatura, la forma de los huesos de la pelvis y la distribucin de la grasa corporal, entre otros y que en su conjunto se denominan caracteres sexuales secundarios.

SEXO DE ASIGNACIN.- es la asignacin que se hace despus de estudios genticos y

cromosmicos a un lactante con genitales ambiguos del sexo con el que se le ha de criar. Es la clasificacin del sexo de la persona segn el papel que el individuo desempea en el proceso de reproduccin o del coito. El sexo psicolgico no depende de los gustos o preferencias de la persona en otras reas del comportamiento social, como el jugar con carros o muecas, sino que esta confinado nicamente al rea reproductiva o coital.

2.- Analizar las anormalidades en la diferenciacin sexual, mediante el estudio clnico, bioqumico, imagenolgico, citogentico y molecular.-

Anlisis de cromosomas Niveles hormonales (por ejemplo, nivel de testosterona)

Pruebas de estimulacin hormonal Pruebas de electrolitos Pruebas moleculares especficas Examen endoscpico (para verificar la ausencia o presencia de la vagina o el cuello uterino) Ultrasonido o IRM para evaluar si los rganos sexuales internos estn presentes (por ejemplo, el tero) 3.- Evaluar las manifestaciones clnicas para llegar al diagnstico de las siguientes alteraciones: Pseudohermafroditismo femenino deficiencia de la 21-hidroxilasa).(hiperplasia suprarrenal congnita por

Cuadro clnico.- tambin se le conoce como Sndrome adrenogenital. Se considera este problema en cualquier nia recin nacida que presente virilizacin de los genitales externos (Es la causa ms habitual de genitales ambiguos en recin nacidos femeninos). Cerca de la cuarta parte de los lactantes afectados tienen la forma perdedora de sal, y en la segunda o tercera semana de vida presentan colapso circulatorio, hiponatremia e hiperpotasemia. Base gentica.- trastorno del metabolismo de los esteroides, dando como resultado una deficiencia de la 21-hidroxilasa. Patrn hereditario.- autosmico recesivo.

o o

Pseudohermafroditismo masculino (deficiencia de 5 alfa-reductasa).o o o

Cuadro clnico.- inframasculinizacin de los genitales externos. Base gentica.- errores innatos del metabolismo de los esteroides (de las rutas biosintticas del cortisol). Deficiencia de la 5 alfa-reductasa. Patrn hereditario.- autosmico recesivo.

Insensibilidad a los andrgenos.-

Cuadro clnico.- tienen genitales externos femeninos y experimentan desarrollo mamario en la pubertad. Presentan amenorrea primaria, debida a la falta de

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aparicin de los perodos menstruales, o con una hernia inguinal que contiene una gnada que resulta ser testculo. A menudo hay escasez de vello sexual secundario y la investigacin de los genitales internos revela ausencia de tero y trompas de Falopio, una vagina con fondo ciego. El anlisis cromosmico revela el cariotipo masculino normal, 46,XY.

Base gentica.- la produccin de andrgenos por los testculos es normal en los individuos afectados, pero los andrgenos no se captan normalmente porque tienen un receptor anmalo en ellos; hay una mutacin en el gen receptor de los andrgenos en el cromosoma X. Patrn hereditario.- autosmico recesivo.

Hermafroditismo verdadero.-

Cuadro clnico.- el individuo tiene a la vez tejido testicular y tejido ovrico, lo que se asocia a menudo con genitales ambiguos. Cuando se realiza una ciruga exploratoria en estos pacientes es posible encontrar un testculo de un lado y un ovario del otro. Alternativamente puede haber una mezcla de tejido ovrico y testicular en la gnada que se denomina ovotestculo. Base gentica.- la mayora de los pacientes con hermafroditismo verdadero tiene un cariotipo 46,XX, y en muchos de ellos el cromosoma X derivado del padre es portador de secuencias de DNA especficas del cromosoma Y, resultantes de un entrecruzamiento errneo entre los cromosomas X e Y durante la meiosis I en la espermatognesis. Patrn hereditario.- autosmico recesivo.

Varn XX.-

o o
o

Cuadro clnico.- testculos pequeos, ginecomastia, azoospermia, caractersticas fenotpicas femeninas. Se le llama tambin sndrome de la Chapelle. Base gentica.- translocacin de brazo corto de Y al brazo corto de uno de los cromosomas X. Patrn hereditario.-

Disgenesias gonadales puras.-

o o
o

Cuadro clnico.- son las malformaciones de las gnadas masculinas o femeninas dando lugar a discrepancia entre los genitales internos y externos. Base gentica.- la persona puede tener tanto tejido ovrico como testicular (ovotestculo) o puede tener un ovario y un testculo. Patrn hereditario.-

46, XY.-

Cuadro clnico.- La persona tiene los cromosomas de un hombre, pero los genitales externos son ambiguos o claramente femeninos. Internamente los testculos pueden ser normales, estar malformados o ausentes.

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o
o

Base gentica.- problemas con los testculos, problemas con la testosterona, deficiencia de la 5-alfa-reductasa, insensibilidad a los andrgenos. Patrn hereditario.-

46, XX.-

Cuadro clnico.- La persona tiene los cromosomas de una mujer, los ovarios de una mujer, pero los genitales externos con apariencia de masculinos. Esto es consecuencia en un feto femenino que ha estado expuesto a hormonas masculinas en exceso antes del nacimiento. Los labios mayores se fusionan u el cltoris se agranda para parecer como un pene. Esta persona tiene un tero y trompas de Falopio normales. Base gentica.- hiperplasia suprarrenal congnita, hormonas masculinas consumidas por la madre durante el embarazo, tumores productores de hormonas masculinas en la madre, deficiencia de aromatasa. Patrn hereditario.-

4.- Establecer el manejo multidisciplinario y pronstico de estos problemas. Lo ideal es que un equipo de profesionales mdicos con experiencia en intersexualidad deba trabajar en conjunto para entender y tratar el nio con intersexualidad, as como comprender, aconsejar y apoyar a toda su familia. En el pasado, la opinin que prevaleca era que generalmente era mejor asignar un sexo lo ms rpido posible, a menudo sobre la base de los genitales externos, en vez del sexo de los cromosomas, e instruir a los padres para no tener ambigedad en sus mentes en cuanto al sexo del nio. A menudo se recomendaba una ciruga rpida en la cual se extirpaba el tejido testicular u ovrico del otro sexo. En general, se consideraba ms fcil reconstruir los genitales femeninos que los genitales masculinos funcionales, de tal manera que si la eleccin correcta no era clara, al nio a menudo se le asignaba el sexo femenino. En los ltimos tiempos, la opinin de muchos expertos ha cambiado. Un mayor respeto por las complejidades del funcionamiento sexual femenino los ha llevado a concluir que los genitales femeninos insuficientes pueden no ser intrnsecamente mejores que los genitales masculinos insuficientes, incluso si la reconstruccin es ms fcil. Adems, otros factores pueden ser ms importantes en la satisfaccin del sexo que los genitales externos funcionales. Los factores cromosmicos, neurales, hormonales, psicolgicos y conductuales pueden todos influir en la identidad sexual.

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez.

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Unidad No. 14. Situaciones comunes de la prctica clnica que requieren valoracin gentica I. Competencia intermedia.- establecer las bases para hacer el diagnstico de los problemas genticos que habitualmente no son detectados en la prctica clnica diaria: talla baja, talla alta. Criterios de desempeo.1.- Analizar los principales motivos de referencia a la consulta gentica: talla baja y talla alta. TALLA BAJA.o Condicin que afecta el crecimiento lineal en el proceso de desarrollo del individuo ocasionado por mltiples factores pero con un fuerte componente gentico. La falla en el crecimiento es un estado patolgico, mientras que la talla baja, a menudo es una variante normal. Causas de talla baja de origen gentico: Condiciones que alteran la produccin, secrecin y accin de factores hormonales que afectan el crecimiento lineal. Condiciones genticas que no alteran la produccin, secrecin y accin de factores hormonales que s afectan el crecimiento lineal (sndrome Down, mutaciones en el gen SHOX). Talla baja familiar. Retardo constitucional del crecimiento y desarrollo Talla baja idioptica.

o o

La talla baja desproporcionada es el resultado de una displasia esqueltica. En el nio con talla baja proporcionada se deben descartar causas orgnicas, sistmicas y endocrinas. La presencia de talla baja y sobrepeso en un paciente, tiene una causa orgnica hasta que no se demuestre lo contrario. La talla baja idioptica se caracteriza por una talla baja significativa (<-25SDS), una velocidad de crecimiento persistentemente lenta para su edad y ningn parmetro bioqumico u otra evidencia especfica de una condicin que haga retardar el crecimiento.

TALLA ALTA.-

75

Se define la talla alta como una estatura de ms de dos desviaciones estndar (DE) para la media correspondiente a cada edad cronolgica y sexo, o bien por la existencia de una velocidad de crecimiento excesiva (superior al percentil 75). El hipercrecimiento de comienzo prenatal debe considerarse siempre patolgico. Cuando el hipercrecimiento es una manifestacin de comienzo postnatal, deberemos considerar el origen polignico de la talla definitiva. Un hipercrecimiento puede originarse por: Exceso de secrecin de hormona de crecimiento, como se produce en el gigantismo hipofisiario, en el sndrome de McCune-Albright y en el sndrome MEN-1. Exceso de cierto factores de crecimiento: Exceso de insulina e IGF-I en la obesidad, exceso de insulina en el hijo de madre diabtica, en los lactantes gigantes y en la lipodistrofia Sobreexposicin de IGF-II en el sndrome de Beckwith-Wiedemann o modulacin de la IGF-II en el sndrome de Simpson-Golabi-Behmel, o por mutilacin anormal de H 19. Exceso de receptores para factores de crecimiento (FGFR 3), en el sndrome de Partington. Exceso de un gen de crecimiento SHOX (de la regin pseudoautosmica de los cromosomas sexuales humanos), ya sea en el cromosoma X extra (sndrome de Klinefelter y trisoma X) o en el cromosoma Y (varones XYY). Deficiencia de factores relacionados con la detencin del crecimiento, como ocurre en la deficiencia de aromatasa para los estrgenos, en la deficiencia de receptores estrognicos y en el hipogonadismo. Deficiencia de los factores relacionados con la prevencin de la elongacin sea y proporciones disarmnicas, como as sucede en el sndrome de Marfan, en el sndrome de Beals y, quizs, en la homocistinuria. Alteracin de los genes supresores de tumores, como ocurre en la neurofibromatosis tipo 1, en el sndrome de Bannayan-RileyRuvalcaba y en el sndrome de Cowden.

o o

Como todo proceso clnico, el hipercrecimiento requiere una valoracin ordenada de los datos anamnsicos, de exploracin fsica, tallas familiares y del resultado de las pruebas complementarias. Por ello, es de sumo inters el conocer si la longitud/talla excesiva se manifest ya en el perodo neonatal o a lo largo del postnatal. En todos los casos ser necesaria la valoracin de la edad sea, que estar adelantada en los hipercrecimientos de causa hormonal, salvo en aquellos que se deben a un dficit o

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insensibilidad a los esteroides gonadales. En relacin con la exploracin fsica, en algunos hipercrecimientos, sus caractersticas clnicas sugieren de entrada un diagnstico probable. En otros, la confirmacin diagnstica requiere una reflexin clnica para el empleo de ciertas pruebas complementarias. 2.- Analizar el componente gentico en la determinacin de la talla. TALLA BAJA.-

o
o

Mutaciones en el gen SHOX Mutaciones en el gen del receptor de la hormona de crecimiento (sndrome de Laron) Mutacin en el gen IGF-1 Mutaciones en el gen del receptor de IGF-1 Mutaciones en el gen PROP1 Mutaciones en el gen Pit1 Mutaciones en el gen GHRH Mutaciones en el gen GH1 Mutaciones en el gen del receptor de la insulina (Leprechaunismo) Mutaciones en el gen DAX- (hipocortisolismo) Delecciones en la regin cromosmica 22q11

o o o o o o o o o

TALLA ALTA.o o o o o o o o o o Niveles altos de GH, IGF-I e IGF-3. Polisoma X (en nias) o del Y (en varones). Gonosomopata X-frgil. Trisoma 8. Varones 47 XYY. Mutacin del gen de la fibrilina (sndrome de Marfan). Mutaciones del gen PTEN (Bannayan-Riley-Ruvalcaba). Mutacin del gen NF-1 (neurofibromatosis tipo 1). Mutaciones del gen CBS (Homocistinuria). Sobreexposicin de IGF-II (Beckwith-Wiedemann).

3.- Distinguir entre las principales causas genticas de talla baja y talla alta.

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Talla alta: neuroendocrinos como acromegalia, sndrome de sotos Esqueleticos: sndrome de marfan, archard, aracnodactilia Metabolicos: hijo de made diabetica, homocistinuria Cormosomico: klinefelter Talla Baja: dismorfico: genopatias, cromosopatias, embriopatias Genetico no dismorfico: hipocrecimiento esencial y uterino Oseos: displasias oseas raquitismo, espondilitis, xifoescoliosis Hormonales: hipotiroidismo, Cushing, dficit Hormona crecimiento Otros: desnutricin, metabolopatias, neumopatias o nefropatias colagenosis, hipoxico por anemia, cardiopatias o

4.- Relacionar las manifestaciones clnicas con los sndromes genticos con talla alta o talla baja: Sndrome de Silver Russel.-

Cuadro clnico.- crecimiento deficiente, peso bajo al nacer, estatura baja, diferencias de tamao en los dos lados del cuerpo (piernas y brazos de diferente largo), manchas caf con leche, curvatura del dedo meique hacia el dedo anular, retraso en la edad sea, enfermedad de reflujo gastroesofgico, problemas renales, anchura anormal de cabeza. Base gentica.- Disoma uniparental materna para el cromosoma 7 Patrn hereditario.- Ligado a X

o o

Sndrome de Noonan.-

Cuadro clnico.- baja estatura, cuello con pterigium, aumento del ngulo de carga del codo y cardiopata congnita. Puede encontrarse una deformidad caracterstica del trax, y la cara puede mostrar hipertelorismo, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo e implantacin baja de los pabellones auriculares. Algunos pacientes tiene una ligera ditesis hemorrgica, y la cuarta parte de los afectados presentan dificultades de aprendizaje. Base gentica.- 12q22. mutaciones en el gen de la protena tirosina fosfatasa, tipo no receptor, 11 (PTPN11). Patrn hereditario.-

o o

Sndrome de Marfn.-

Cuadro clnico.- los individuos afectados son altos en comparacin con los familiares no afectados, tienen articulaciones elsticas, presentan deformidad del trax y escoliosis. Ectopia lenticular (subluxacin del cristalino); dilatacin de la aorta ascendente.

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o o

Base gentica.- trastorno del tejido conectivo, de la fibrilina de tipo I, glucoprotena codificada por el gen FBN1 en 15q21. Patrn hereditario.- autosmica dominante.

Sndrome de Sotos.-

Cuadro clnico.- antes conocido como gigantismo cerebral. Al nacimiento, el peso suele estar aumentado y se percibe macrocefalia. Dificultades tempranas de alimentacin e hipotona, retraso motor y ataxia. La estatura evoluciona alrededor del tope del tope del percentil mximo de crecimiento o lo supera, aunque la estatura final adulta no necesariamente se encuentra aumentada. Puede existir un adelanto de la edad sea, con manos y pies grandes, y los ventrculos cerebrales pueden mostrarse ligeramente dilatados en la resonancia magntica o en tomografa. El rostro es caracterstico, con frente prominente, hipertelorismo con fisuras palpebrales inclinadas haca abajo, nariz caracterstica en la primera infancia y barbilla larga y puntiaguda. Algunos casos desarrollan escoliosis durante la adolescencia. Base gentica.- traslocaciones cromosmicas equilibradas, dos tenan puntos de ruptura en 5q35. Patrn hereditario.- autosmico recesivo.

o o

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad No. 15. Situaciones comunes de la prctica clnica que requieren valoracin gentica II. Competencia intermedia.- Establecer las bases para hacer el diagnstico de los problemas genticos que habitualmente no son detectados en la prctica clnica diaria: retraso psicomotor. Criterios de desempeo.1.- Analizar los principales motivos de referencia a la consulta gentica: retraso psicomotor. Se empieza preguntando acerca de la situacin actual del nio. Inicialmente debemos hacer un interrogatorio libre, inquiriendo sobre qu aspectos preocupan ms a los padres. Luego se debe interrogar acerca de todas las reas de la maduracin sin omitir ninguna: social, del lenguaje, emocional, cognitiva, de la visin, de la audicin, motora. Preguntar acerca de posibles

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etiologas, indagando problemas del perodo prenatal, perinatal y postnatal. Del perodo prenatal seleccionaremos: antecedentes de posibles infecciones virales, (TORCH), posibles hipoxemias (intencin de aborto), hipertensin materna, exposicin a agentes teratognicos como alcohol, drogas, insecticidas, plomo, benceno, radiaciones, etc. Periodo perinatal. Es el perodo donde existen eventos que contribuyen en forma importante al desarrollo de retraso: hipoxia, hipoglicemia, hiperbilirrubinemia, trauma obsttrico, prematuridad, macro-microcefalia, convulsiones. Perodo postnatal. Debe indagarse sobre: infecciones del SNC, traumatismos encfalocraneano severos, trastornos hidroelectrolticos, intoxicaciones. 2.- Analizar el componente gentico de la inteligencia. Se dice que la inteligencia de un individuo esta asociada a la de los padres por lo cual generalmente se tiene un IQ parecido al de los padres, aunque existen casos en que hay padres con IQ alto pero si no se estimula al nio presentar un IQ bajo y viceversa. 3.- Analizar la epidemiologa del retraso psicomotor. 95% de los trastornos de RM son por defectos x sd. Cromosomico. 50% de nios con malformaciones tienen retraso mental, 3.5% son defectos por sndromes mendelianos. Es ms comn el retraso mental en raza negra y en varones. Tiene una prevalencia de 2.3 a 3%. Sd. Down Sd. X frgil 3.7% 4.6% 0.6%

Alteracin cromosmica

PCI, infecciones intrauterinas 2.7% Trauma postnatal 3.2%

4.- Fundamentar el algoritmo diagnstico en casos con sospecha de retraso psicomotor de origen gentico con ejemplo clnicos. La asociacin con malformaciones sugieren un problema gentico, en ausencia de defectos estructurales se debe pensar en errores innatos del metabolismo. DESARROLLO PSICOMOTOR: SINTOMAS

Sonrisa social Sostn ceflico Se sienta Bipedestacin marcha lenguaje

1 mes 1-3 meses 6 meses 8 meses 12 meses 10 meses

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Control esfnteres

2 aos

Funcionamiento de adaptacin y de conducta considerable. Leve: IQ 50-70 Moderado: IQ 35-50 Severo: IQ menor a 20 RM leve 8.4 x 1000 RM severo 3.0 x 1000 ABORDAJE: hormonas tiroideas estudio citogentico: cariotipo, 1-23% de RM idioptico han sido explicados por deleciones en regiones subtelomricas, disoma uniparental e impronta genmica (cromosomas 7, 15, 16, 20) estudio para sndrome de x frgil TAC. Tamiz metablico.

.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-. RETRASO MENTAL (RM)

El retraso mental.- se define como una incapacidad en el desarrollo de las habilidades

cognitivas y en la adquisicin de un nivel de inteligencia que sera el apropiado para un determinado grupo de edad.

El retraso mental puede estar causado por muchos factores, ya sean ambientales como el
nacimiento prematuro o infecciones prenatales, o bien genticos como anomalas cromosmicas o mutaciones en genes concretos. Tipo de retraso metal:

o o

Retraso mental sindrmico (RMLX).- ocurre con penetrancia y expresividad variable como caractersticas fenotpicas de numerosos sndromes hereditarios. Retraso mental no sindrmico o inespecfico (RMX).- el retraso metal se presenta de forma aislada sin ninguna otra caracterstica distintiva.

El RM se presenta con ms frecuencia en los varones, como consecuencia de mutaciones en genes localizados en el cromosoma X, cuyos efectos evidentes en los varones homocigotos, lo cuales no pueden compensar el efecto de dosis causado por la mutacin.

Del nacimiento a los 5 aos.- retraso psicomotor. De los 5 a los 18 aos.- retraso mental. De los 18 aos en adelante.- demencia.

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Se considera RM cuando en pruebas de coeficiente intelectual obtienen 70 o menos puntos. Entre 1 y 3 % de la poblacin mundial presenta RM. Existen tres tipos de retraso mental: o o o LEVE MODERADO SEVERO O GRAVE

La causa ms comn de RM hereditario es: X-Frgil

La causa ms frecuente de RM gentico es: sndrome de Down.

Abordaje de un paciente con RM: o o o o o Historia clnica. Exploracin fsica. Revisin neurolgica. Exmenes de laboratorio. Consejo gentico.

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad No. 16 Patologa Gentica prenatal y preconcepcional. Competencia intermedia.- Evaluar la indicacin, limitacin y contraindicacin de un estudio diagnstico prenatal, sustentando la seleccin del ms indicado en base a las caractersticas del paciente y de los estudios existentes. Criterios de desempeo.1.- Clasificar los mtodos de diagnstico prenatal: No invasivos.-

Ultrasonido.- o ecografa, til para el diagnstico prenatal. Puede usarse por indicacin obsttrica (para detectar la ubicacin de la placenta y diagnosticar embarazos mltiples), y tambin para diagnstico prenatal de alteraciones estructurales no relacionadas con defectos cromosmicos, bioqumicos o moleculares conocidos. Por ejemplo, se puede buscar polidactilia como manifestacin diagnostica de un sndrome de anomalas mltiples, como es el caso de uno de los sndromes de polidactilia con extremidad corta de transmisin autosmica recesiva que acompaa a la hipoplasia pulmonar grave, que es invariablemente letal. Asimismo, puede revelar que el feto tiene una mandbula pequea, lo que se relaciona con un paladar hendido posterior y otras alteraciones ms importantes en los sndromes que afectan a un solo gen.

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Rayos X.- (radiologa), el esqueleto fetal puede visualizarse mediante radiografas a partir de las 10 semanas en adelante, esta tcnica se usa para diagnosticar displasia esqueltica hereditaria. No se usa mucho, en virtud del riesgo que representa para el feto. Marcadores bioqumicos maternos. Alfa fetoprotena (AFP) Estriol no conjugado Gonadotropina corinica humana (hCG) Inhibina-A

Clulas fetales en sangre materna.- es posible que en un futuro pueda contarse con una media completamente no invasivo de diagnstico prenatal para las alteraciones cromosmicas y de DNA. Utilizando anticuerpos contra antgenos especficos para el trofoblasto fetal se ha descubierto ahora que durante el primer trimestre se encuentran clulas de origen fetal en la circulacin materna. La validez de estas observaciones se basa en el empleo de la PCR para detectar la presencia de marcadores de DNA derivados de los padres de los padres en la sangre obtenida de mujeres durante las primeras etapas del embarazo. Si bien las tcnicas inmunolgicas que utilizan anticuerpos contra antgenos de trofoblasto fetal pueden utilizarse para enriquecer las clulas fetales en la circulacin materna, pueden encontrarse problemas para descartar la posibilidad de contaminacin importante de las clulas maternas en la muestra que se est analizando. Esta tcnica se ha utilizado en una seria limitada de trastornos, por ejemplo, para predecir el estado Rhesus del feto cuando la madre es Rh negativa y el padre es heterocigoto para tratar de determinar en qu embarazos debe realizarse seguimiento de isoinmunizacin Rhesus. En tiempos ms recientes se ha aprovechado el hecho de que los eritrocitos fetales con nucleados para enriquecer a las clulas de origen fetal.

Invasivos.-

Amniocentesis.- implica la aspiracin de 10 a 20 mL de lquido amnitico a travs de la pared abdominal bajo control ecogrfico. Se realiza alrededor de la dcimo sexta semana de gestacin. La muestra se centrifuga para obtener un sedimento de clulas y lquido sobrenadante. El lquido puede usarse para el diagnstico prenatal de defectos del tubo neural mediante el anlisis de la alfaprotena. Las clulas sedimentadas se usan para cultivo y hacer anlisis cromosmico, DNA y bioqumicos. El riesgo de esta tcnica es de aborto espontneo del 0.5 al 1%, y que si el resultado es anormal cabe la posibilidad de que tengan que considerar la interrupcin del embarazo en el segundo trimestre, lo cual implica induccin del parto. Cordocentesis.- se obtiene un pequea muestra de sangre fetal de uno de los vasos del cordn umbilical. El muestreo de la sangre fetal se utiliza sistemticamente en el tratamiento de la isoinmunizacin Rhesus y se puede emplear para el anlisis cromosmico a fin de resolver los problemas relacionados con un posible mosaicismo cromosmico en las muestras de Vellosidades Corinicas o de amniocentesis.

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Biopsia de vellosidades coriales.- el muestreo de las vellosidades corinicas (VC), permite establecer el diagnstico prenatal durante el primer trimestre del embarazo, puede efectuarse a las 11 o 12 semanas de gestacin bajo control ecogrfico y consiste en la aspiracin transcervical o (ms frecuentemente) transabdominal de tejido de las VC (tejido de origen fetal que se deriva de la capa celular externa del blastocisto). El anlisis cromosmico puede realizarse en el tejido de las VC en forma directa, analizando frotis de metafase de clulas en divisin activa, o despus de un cultivo. El procedimiento que se lleva a cabo en etapas ms avanzadas del embarazo se denomina biopsia placentaria. La ventaja es el diagnstico prenatal en el primer trimestre; el inconveniente es el riesgo de 1 a 2% de aborto espontneo., tambin hay indicios de que esta tcnica puede causar alteraciones en las extremidades del embrin si se lleva a cabo antes de las 9 a 10 semanas de gestacin. Biopsia la piel fetal.- por medio de la fetoscopia se obtienen muestras de tejido del feto que pueden analizarse como un medio para establecer el diagnstico prenatal de diversos trastornos infrecuentes. Algunos de stos han sido los trastornos cutneos hereditarios (como la epidermosis bullosa) y, antes que se contara con anlisis de DNA, trastornos metablicos en los que la enzima se expresa nicamente en determinados tejidos u rganos como el hgado (por ejemplo, la deficiencia de las ornitina transcarbamilasa). Fetoscopia.- Implica la visualizacin del feto por medio de un endoscopio; se realiza durante el segundo trimestre para tratar de detectar estructuras sutiles que sealaran un diagnstico subyacente importante. Lamentablemente la fetoscopia conlleva un riesgo de aborto espontneo de 3 al 5 %.

2.- Analizar las caractersticas e interpretar el resultado de los diferentes mtodos de tamizaje materno.-

Do marcador.- edad materna (ms de 35 aos) y anlisis cromosmico.

o Durante el embarazo es posible realizar un cribado de alteraciones cromosmicas y sobre todo del sndrome de Down, teniendo en cuenta factores como la edad materna.

Triple marcador.- Alfa fetoprotena (AFP), estriol y gonadotropina corinica humana

(hCG).

Durante el embarazo es posible realizar un cribado de alteraciones cromosmicas y sobre todo del sndrome de Down, teniendo en cuenta factores como la edad materna y las concentraciones de tres biomarcadores en el suero materno. Este ltimo enfoque se basa en el descubrimiento de que, a las 16 semanas de gestacin, las concentraciones de AFP y del estriol no conjugado en el suero materno tienden a ser menores en los embarazos de sndrome Down que en los embarazos normales, en tanto que las concentraciones de gonadotropina corinica humana (hCG) en el suero materno suelen estar elevadas.

Cudruple marcador.- AFP, estriol, hCG, inhibina-A. o Recientemente se ha demostrado que otro marcador bioqumico , la Inhibina-A, tambin est aumentada en el suero materno en los embarazos con sndrome Down.

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Del ultrasonograma prenatal de segundo nivel.-

Marcadores ultrasonogrficos de primer trimestre.- a las 12 semanas de gestacin

hay una importante relacin entre las alteraciones cromosmicas y la acumulacin anormal de lquido en la nuca del feto: un aumento en la translucidez nucal (TN). Esto es aplicable al sndrome Down, a los otros sndromes de trisoma autosmica (trisoma 13 y trisoma 18), al sndrome de Turner y a la triploida, as como a una amplia gama de otras alteraciones fetales y sndromes infrecuentes. El riesgo de sndrome de Down se correlaciona con valores absolutos de TN lo mismo con la edad materna. Algunos lactantes con sndrome Down tienen atresia duodenal, que se manifiesta como un signo de burbuja doble en la ecografa del abdomen fetal.

Marcadores ultrasonogrficos de segundo trimestre.- a las 18 semanas de

gestacin, aunque no es posible diagnosticar directamente las anomalas cromosmicas, se sospechar por la deteccin de una anomala como en onfalocele o el pie en mecedora. Se encuentra una alteracin cromosmica en el 50% de los fetos con onfalocele identificado a las 18 semanas, y el pie de mecedora es un dato muy caracterstico en los lactantes con trisoma 18, que tambin invariablemente muestran retraso en el crecimiento. 3.- Analizar las caractersticas e interpretar el resultado de cada uno de los mtodos de diagnsticos prenatal existentes.-

Diagnstico preimplantacin.- en el procedimiento, se administran hormonas a la

mujer para inducir una hiperovulacin y luego se obtienen los ovocito mediante por va transcervical, bajo sedacin, con control ecografico. Se aaden los espermatozoides mviles de una muestra de semen a los ovocitos en cultivo (fecundacin in Vitro) y se incuban para permitir la fecundacin. Si se lleva va a llevar a cabo el anlisis gentico en DNA de una sola clula (blastmero) del embrin inicial (blastocisto) en la etapa de ocho clulas en el tercer da, se logra la fecundacin utilizando la inyeccin intracitoplasmtica de espermatozoides (ICSI) de un solo espermatozoide para evitar la presencia de otros espermatozoides contaminados. En la etapa de 8 clulas se obtiene una biopsia del embrin inicial y se retira para anlisis de una o a veces dos clulas. Cualquiera que sea el anlisis gentico que se realice, es indispensable que sta sea una posibilidad prctica en el material genmico de una sola clula. De los embriones sometidos a la prueba, se reintroducen en el tero de la madre dos que estn sanos y no afectados por el trastorno para el cual se tiene riesgo. Una variacin de la tcnica es la extraccin del primero y a menudo el segundo corpsculo polar del ovocito no fecundado, que se encuentra bajo la zona pelcida. Dado que el primero corpsculo polar se degenera con bastante rapidez, es necesario proceder al anlisis en las primeras 6 horas tras la obtencin. El anlisis de los corpsculos polares es un mtodo indirecto para identificar el genotipo en virtud de que el ovocito y el primer corpsculo polar se dividen entre s durante la meiosis I y, por tanto, contienen diferentes miembros de cada par de cromosomas homolgos.

Biopsia de vellosidades corinicas.- el muestreo de las vellosidades corinicas (VC),

permite establecer el diagnstico prenatal durante el primer trimestre del embarazo, puede efectuarse a las 11 o 12 semanas de gestacin bajo control ecogrfico y consiste en la aspiracin transcervical o (ms frecuentemente) transabdominal de tejido de las VC (tejido de origen fetal que se deriva de la capa celular externa del blastocisto). El anlisis cromosmico puede realizarse en el tejido de las VC en forma directa, analizando frotis de metafase de clulas en divisin activa, o despus de un cultivo. El procedimiento que se lleva a cabo en etapas ms avanzadas del embarazo se denomina biopsia placentaria. La ventaja es el diagnstico prenatal en el primer trimestre; el inconveniente es el riesgo de

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1 a 2% de aborto espontneo., tambin hay indicios de que esta tcnica puede causar alteraciones en las extremidades del embrin si se lleva a cabo antes de las 9 a 10 semanas de gestacin

Amniocentesis.- implica la aspiracin de 10 a 20 mL de lquido amnitico a travs de la

pared abdominal bajo control ecogrfico. Se realiza alrededor de la dcimo sexta semana de gestacin. La muestra se centrifuga para obtener un sedimento de clulas y lquido sobrenadante. El lquido puede usarse para el diagnstico prenatal de defectos del tubo neural mediante el anlisis de la alfa-protena. Las clulas sedimentadas se usan para cultivo y hacer anlisis cromosmico, DNA y bioqumicos. El riesgo de esta tcnica es de aborto espontneo del 0.5 al 1%, y que si el resultado es anormal cabe la posibilidad de que tengan que considerar la interrupcin del embarazo en el segundo trimestre, lo cual implica induccin del parto.

Cordocentesis.- se obtiene un pequea muestra de sangre fetal de uno de los vasos del
cordn umbilical. El muestreo de la sangre fetal se utiliza sistemticamente en el tratamiento de la isoinmunizacin Rhesus y se puede emplear para el anlisis cromosmico a fin de resolver los problemas relacionados con un posible mosaicismo cromosmico en las muestras de Vellosidades Corinicas o de amniocentesis.

Biopsia de piel fetal.- por medio de la fetoscopia se obtienen muestras de tejido del
feto ue pueden analizarse como un medio para establecer el diagnstico prenatal de diversos trastornos infrecuentes. Algunos de stos han sido los trastornos cutneos hereditarios (como la epidermosis bullosa) y, antes que se contara con anlisis de DNA, trastornos metablicos en los que la enzima se expresa nicamente en determinados tejidos u rganos como el hgado (por ejemplo, la deficiencia de las ornitina transcarbamilasa). 4.- Fundamentar las patologas genticas que son susceptibles de ser diagnosticadas de forma prenatal. Defectos del tubo neural Sndrome de Down Alteraciones estructurales (SNC, corazn, riones y extremidades) Alteraciones cromosmicas Trastornos metablicos (deficiencia de ornitina transcarbamilasa) Defectos moleculares Trastornos hematolgicos Infeccin congnita Trastornos hereditarios de la piel (epidermlisis ampollosa)

5.- Justificar las estrategias diagnsticas de los cromosopatas ms comunes (sndrome de Turner, trisoma 18, trisoma 13) y otras alteraciones con manifestaciones prenatales como las displasias seas y malformaciones congnitas asiladas y mltiples.-

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 Trisomia 21 Aumenta la incidencia por las altas cantidades de estradiol no conjugado y

gonadotropina corinica humana.

Aneuploidias Detectadas por FISH por medio del DX preimplantacional asi como por la
amniocentesis.

Trisomia 21, 18 y 13 FISH.. aislamiento de celulas fetales en sangre materna Monosoma PCR en clulas fetales aisladas de sangre materna fetal
6.- Fundamentar el algoritmo de estudio prenatal para un sujeto con riesgo reproductivo de patologa gentica. Existen mltiples indicaciones para ofrecer el diagnstico prenatal. en condiciones ideales se identifica y se evala a las parejas con un alto riesgo previo de tener una alteracin antes de que la mujer quede embarazada, de manera que, sin prisas, se les pueda asesorar y puedan tomar una decisin sobre las opciones que desea elegir. Una alternativa es que se identifique a estas parejas en las primeras etapas del embarazo, de manera que todava tengan la oportunidad de considerar todas las opciones de diagnstico prenatal disponibles lo ms pronto posible durante la gestacin.

La edad materna avanzada es la indicacin ms comn para ofrecer el diagnstico

prenatal. Hay una relacin bien reconocida de la edad materna avanzada con un mayor riesgo de tener un nio con sndrome Down y los otros sndromes de trisoma autosmica. No hay edad estndar para indicar el estudio pero se sugiere a partir de los 35 aos. Nio previo con una alteracin cromosmica, si bien se dispone de varias series con cifras de riesgo de recidiva levemente diferentes, para las parejas que han tenido un nio con sndrome de Down a consecuencia de una falta de no disyuncin, o de una translocacin robertsoniana desequilibrada de novo, el riesgo en un embarazo subsiguiente suele referirse como el riesgo relacionado con la edad materna ms aproximadamente el 0.5%. si se ha observado que uno de los padres es potador de una reordenacin cromosmica equilibrada (por ejemplo, translocacin cromosmica o inversin paracntrica) que ha ocasionado que el nio previo nazca con problemas importantes a consecuencia de una alteracin cromosmica desequilibrada, es probable que el riesgo de recidiva flucte entre 1-2 y el 15-20%. El riesgo definitivo depender de las caractersticas del reordenamiento presente en los padres y de los segmentos especficos de los cromosomas individuales implicados. Antecedente familiar de una alteracin cromosmica; a las parejas se las suele remitir para el diagnstico prenatal cuando hay un antecedente familiar de alteracin cromosmica, ms comnmente sndrome de Down. La mayora de las parejas no tendrn un incremento en el riesgo en comparacin con lo observado en la poblacin general, ya que casi todos los casos de trisoma 21 y otros trastornos cromosmicos habrn surgido como resultado de una no disyuncin ms que como consecuencia de una translocacin cromosmica familiar u otro reordenamiento. Antecedente familiar de un trastorno monognico; si los padres prospectivos y han tenido un nio afectado, o si uno de los padres est afectado y tiene un antecedente familiar positivo de un trastorno monognico que comporta un riesgo significativo para la descendencia, entonces se comenta con ellos la opcin del diagnstico prenatal.

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Antecedente familiar de un defecto del tubo neural; es necesario evaluar cuidadosamente el rbol genealgico para determinar el riesgo aplicable a cada embarazo. Los riesgos pueden determinarse basndose en datos emprricos. Antecedentes familiares de otras alteraciones estructurales congnitas; la evaluacin del rbol genealgico familiar habr de comprender la provisin de un riesgo derivado de los resultados de estudios empricos. Si el riesgo para un embarazo est aumentado, se puede ofrecer un examen ecogrfico detallado para analizar la alteracin estructural especfica alrededor de de las 16 a 18 semanas de gestacin. La ecografa en el segundo trimestre detecta las malformaciones ms graves craneales, cardacas, renales y de las extremidades.

Alteraciones identificadas durante el embarazo; la introduccin general de los

procedimientos de deteccin diagnstica prenatal (como las pruebas triples y la ecografa de anomalas fetales) ha implicado que inesperadamente muchas parejas presenten incertidumbre diagnstica durante el embarazo, que slo puede aclararse mediante un procedimiento invasivo como la amniocentesis o la biopsia de VC. Otros factores (como el crecimiento fetal deficiente) tambin pueden ser una indicacin para el anlisis cromosmico prenatal, ya que la confirmacin de una alteracin cromosmica grave y no viable como la trisoma 18 y la triploida puede influir en el tratamiento subsiguiente del embarazo y en el mtodo del parto.

Otros factores de riesgo elevado; incluyen la consaguinidad de los padres, un

antecedente obsttrico desfavorable y determinadas enfermedades maternas. Un antecedente de tres o ms abortos espontneos inexplicables ha de investigarse mediante estudios cromosmicos en los padres para descartar una reordenacin cromosmica como una translocacin o una inversin.

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad No. 17 Gentica del Cncer. Competencia intermedia.- Analiza fundamentar la asesora gentica. Criterios de desempeo.1.- Analizar la biologa del cncer y la teora clonal, as como los principales carcingenos ambientales.Todos los cnceres son una enfermedad gentica de las clulas somticas debida a una divisin celular aberrante o a la prdida de la muerte celular programada normal, pero una pequea parte de ellos est muy condicionada por mutaciones heredadas en la lnea germinal que se comportan como rasgos mendelianos. No obstante, esto no contradice nuestro conocimiento tradicional de que, en muchos cnceres, los factores ambientales tienen una importancia el componente gentico del cncer para

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etiolgica primaria, mientras que la herencia parece desempear un escaso o nulo papel. Esto ltimo es absolutamente cierto para los cnceres industriales, que se producen por exposicin prolongada a los compuestos qumicos carcingenos. Entre los ejemplos estn. Cncer de piel en los trabajadores del alquitrn.

Cncer de vejiga en los que trabajan con colorante anilina.

El angiosarcoma de hgado en los trabajadores que procesan el cloruro de polivinilo (PVC). Cncer de pulmn en los trabajadores del amianto.

Los cnceres surgen como resultado final de la acumulacin de mutaciones, tanto heredadas como somticas, en los protooncogenes y en los genes supresores tumorales. Tambin es importante una tercera clase de genes (los genes de reparadores de errores del emparejamiento de DNA), porque se cree que su inactivacin contribuye a la gnesis de mutaciones en otros genes que afectan directamente a la supervivencia y a la proliferacin de las clulas.

Teora Clonal: En un tumor todas las clulas que lo constituyen provienen de una clula
comn. Monoclonales. El cncer es un conjunto de trastornos con caractersticas de un crecimiento celular incontrolado. 2.- Distinguir entre epidemiologa.cncer espordico, familiar y hereditario y analizar su

CNCER ESPORDICO.- es aquel en el que no hay una historia familiar previa. CNCER FAMILIAR.- Cncer que se manifiesta en familias con mayor frecuencia de la
prevista por casualidad. Estos tipos de cncer se manifiestan a una edad temprana y pueden indicar la presencia de la mutacin de un gen que aumenta el riesgo de padecer de cncer. Tambin pueden constituir un signo de factores medioambientales o de estilo de vida compartidos.

Sndrome del cncer hereditario.- trmino utilizado para describir la agrupacin de ciertas familias de tipos particulares de cnceres, en los que se ha propuesto que los distintos tipos de neoplasia maligna pueden deberse a un nico gen dominante, especficamente Lynch tipo II.

CNCER HEREDITARIO.- La mayora de los sndromes que predisponen al cncer

familiar hereditario raros actualmente reconocidos se heredan de forma dominante, y la descendencia de los individuos afectados tiene un 50% de posibilidad de heredar el gen y, por tanto, un riesgo aumentado de desarrollar el cncer. Hay tambin diversos sndromes, heredados habitualmente como trastornos autosmicos recesivos, con un riesgo aumentado de desarrollar cncer asociado con un mayor nmero de anomalas en los cromosomas cuando son cultivados, lo que se conoce como los sndromes de roturas cromosmicas. Las personas con un sndrome de predisposicin al cncer familiar heredado tienen el riesgo de desarrollar un segundo tumor (multifocal o bilateral en el cncer de mama), un mayor riesgo de desarrollar un cncer a una edad relativamente ms temprana que las personas con una forma espradica, y pueden presentar tumores en diferentes sitios del organismo, aunque habitualmente hay predominio de un tipo de cncer.

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3.- Clasificar los genes responsables del cncer: oncogenes, genes de reparacin, genes supresores tumorales y analizar sus mecanismos de inactivacin.-

ONCOGENES.- Los oncogenes son las formas alteradas de los genes normales
(protooncogenes) que tienen papeles claves en el crecimiento celular y en las rutas de diferenciacin. En las clulas normales de los mamferos hay secuencias de DNA que son homlogas a los oncogenes vricos, y son stas las que se denominan protooncogenes u oncogenes celulares. Aunque los trminos protoncogn y oncogn se usan a menudo de forma indistinta, estrictamente hablando protooncogn est reservado para el gen normal, mientras que oncogn celular, o c-onc, se refiere a un protooncogn mutado que tiene propiedades oncognicas, como los oncogenes vricos, o v-onc. Se han identificado unos 30 oncogenes.

Los oncogenes celulares estn altamente conservados en la evolucin, lo que sugiere que desempean papeles importantes como reguladores del crecimiento celular, manteniendo la progresin ordenada a travs del ciclo celular, la divisin y la diferenciacin celular. Identificacin de oncogenes en los puntos de rotura de la translocacin cromosmica.- las aberraciones cromosmicas son habituales en las clulas malignas, que a menudo muestran una notable variacin en el nmero y en la estructura de los cromosomas. Se ha visto que las translocaciones cromosmicas pueden dar lugar a genes quimricos nuevos con una funcin bioqumica o un nivel de actividad protooncognica alterados. Amplificacin del oncogn.- los protooncogenes pueden tambin activarse por la produccin de copias mltiples del gen, lo que se denomina amplificacin gnica, mecanismo conocido por ser de gran valor para la supervivencia cuando las clulas se encuentran ante un estrs ambiental. Funcin de los oncogenes.- la transcripcin de la seal es una ruta compleja de mltiples pasos desde la membrana celular, a travs del citoplasma, hasta llegar al ncleo, que afecta a diversos tipos de productos del protooncogn implicados en bucles de retroalimentacin positiva y negativa necesarios para una proliferacin y diferenciacin celular precisa. Los protooncogenes actan de tres formas principales en el proceso de la transduccin de la seal:

La primera es a travs de la fosforilacin de los residuos de las protenas serina, treonina y tirosina, mediante la transferencia de grupos fosfato procedentes del ATP. Esto lleva a la alteracin de la configuracin que estimula la actividad cinasa de las protenas diana, dando lugar a la transduccin de la seal. La familia de protooncogenes RAS es un ejemplo del segundo tipo, que son GTPasas y que funcionan como interruptores moleculares a travs del ciclo de la guanosina difosfata-guanosina trifosfato (GDP-GTP) como intermediarios, transmitiendo la seal de transduccin desde la tirosina cinasa asociadas a la membrana a las serina treonina cinasas. El tercer tipo implica a protenas localizadas en el ncleo que controlan el progreso durante el ciclo celular, la replicacin del DNA y la expresin de los genes.

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Tipos de oncogenes. Factores de crecimiento.- el oncogn mejor conocido que acta como factor de crecimiento es el oncogn v-SIS, que codifica parte de la subunidad B del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) biolgicamente activo. Los productos de oncogenes que muestran homologa con los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF) son HST e INT-2, que estn amplificados en los cnceres de estmago y en los melanomas malignos, respectivamente. Receptores del factor de crecimiento.- muchos oncogenes codifican protenas que forman receptores para el factor de crecimiento, con dominios tirosina cinasa que poseen actividad tirosina cinasa, lo que permite a las clulas eludir los mecanismos normales de control. Se han identificado ms de 40 tirosina cinasa diferentes que pueden dividirse en dos tipos principales: las que abarcan la membrana celular (receptores tirosina cinasas para el factor de crecimiento) y las que se localizan en el citoplasma (tirosina cinasa no receptores). Factores intracelulares de la transduccin de la seal.- se han identificado dos tipos de factores intracelulares para la transduccin de la seal. Protenas con actividad GTPasa.- las mutaciones en los genes RAS dan como resultado una actividad GTPasa aumentada o sostenida, lo que ocasiona un crecimiento sin restriccin. Serina treonina cinasas citoplasmticas.- las mutaciones en el gen pueden dar como resultado una transmisin aumentada o mantenida de una seal impulsora del crecimiento hacia el ncleo.

Protenas nucleares que ligan el DNA.- los oncogenes FOS, JUN y ERB-A codifican protenas que son factores de transcripcin especficos que regulan la expresin del gen activado o suprimiendo las secuencias de DNA cercanas. Las oncoprotenas MYC y MYB estimulan a las clulas para que evolucionen desde G1 hasta la fase S del ciclo celular. Su sobreproduccin impide que las clulas entren en una fase de descanso prolongada, dando lugar a una proliferacin celular persistente. Factores del ciclo celular.- las clulas cancerosas pueden aumentar su nmero por un mayor crecimiento y divisin, o acumularse por una disminucin de la muerte celular. Las anomalas en la regulacin del ciclo celular por factores de crecimiento, receptores de los factores inhibidores, llevan a la activacin de las cinasas dependientes de la ciclina, como la ciclina D1, ocasionando una transformacin celular con una divisin celular descontrolada. Por otra parte, la prdida de los factores que ocasionan una muerte celular programada normal proceso conocido como apoptosispuede ocasionar la acumulacin de clulas, mediante una prolongacin de la supervivencia celular, como mecanismo de desarrollo de algunos tumores. La activacin del oncogn bcl-2 mediante reconfiguraciones cromosmicas se asocia con una inhibicin de la apoptosis, ocasionando ciertos tipos de linfoma.

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Transduccin de la seal y facomatosis.- facomatosis deriva del griego phakos, que significa lenteja (en este contexto, objeto con forma de lenteja), y originalmente se refera a tres enfermedades que incluan lesiones benignas dispersas: neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, y enfermedad de von Hippel-Lindau. Actualmente se han aadido a esta lista el sndrome del carcinoma nevoide de clulas basales (Gorlin), la enfermedad de Cowden, la poliposis adematosa familiar, el sndrome de Peutz-Jengher y la poliposis juvenil. En el momento presente conocemos los genes de todos estos trastornos y estn normalmente activos en la transduccin de la seal intracelular, y sus productos protena son supresores de tumores.

GENES DE REPARACIN.- son los responsables de coordinar la correccin de

nucletidos mal incorporados.

GENES SUPRESORES TUMORALES.- En contraste con los oncogenes, los genes

supresores de los tumores son una clase de genes celulares cuya funcin normal es suprimir la proliferacin celular inadecuada, es decir, el desarrollo de una neoplasia maligna se debe a una mutacin de prdida de funcin. 4.- Analizar los aspectos citogenticos del cncer y su papel en el diagnstico, pronstico, tratamiento y seguimiento de las neoplasias hematolgicas: leucemia granuloctica crnica y cromosoma Filadelfia.-

LEUCEMIA GRANULOCTICA CRNICA.- llamada tambin leucemia mieloide crnica es

un padecimiento en el cual aumenta la produccin de glbulos blancos en la mdula sea. En las primeras fases suele no presentar sntomas, cuando aparecen suelen mostrar cansancio intenso, fiebre elevada, falta de apetito, sudoracin nocturna, esplenomegalia. Tiene cuatro fases:

o o o

Fase crnica.- en esta fase, que puede durar meses o aos, se encuentran pocos blastos tanto en la sangre como en la mdula sea. Fase acelerada.- aparecen blastos en la sangre y en la mdula con desaparicin de clulas normales. Fase blastica.- por lo menos 1/3 de las clulas de la sangre y mdula son blastos, pueden aparecer acmulos de estos de estas clulas en forma de tumores a nivel de huesos o ganglio. Tambin puede haber un cuadro de infiltracin menngeo, con infiltracin de blastos en el lquido cefalorraqudeo. Fase refractaria.- cuando los blastos no disminuyen a pesar del tratamiento.

CROMOSOMA FILADELFIA.- En 1960, unos investigadores en Filadelfia fueron los

primeros en descubrir un cromosoma anmalo en los leucocitos de pacientes con leucemia mieloide crnica. El cromosoma anmalo, denominado cromosoma Filadelfia o cromosoma Ph1, es una anomala adquirida que se encuentra en la sangre o en las clulas de la mdula sea pero no en otros tejidos de estos pacientes. El Ph1 es cromosoma pequeo (cromosoma 22) en el que el material de los brazos largos se ha traslocado recprocamente hacia y desde el brazo largo del cromosoma 9, es decir, t(9;22)(q34;q11). Se ha observado que dicha translocacin transfiere el oncogn celular ABL (Abelson) desde el cromosoma 9 a una regin del cromosoma 22 conocida como la regin del grupo del punto de rotura (BCR, breakpoint cluster region), dando como

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resultado un transcrito quimrico obtenido de ambos genes, el c-ABL y el BCR. Esto ocasiona un gen quimrico que expresa una protena de fusin consistente en la protena BCR en el extremo amino y en la protena ABL en el extremo carboxilo, asociada con una actividad transformadora. 5.- Analizar las caractersticas clnicas de alto riesgo para formas hereditarias de cncer: Li Fraumeni, Retinoblastoma, cncer colorrectal, cncer de mama-ovario, tumor de Wilms, neoplasia endcrina mltiple. LI FRAUMENI.-

Cuadro clnico.- los miembros de familias afectadas, tienen una alta susceptibilidad para desarrollar diversas neoplasias malignas a una edad relativamente temprana (sarcomas, carcinomas suprarrenales y cncer de mama) Base gentica.- mutaciones en el TP53 (codones 254-258) Patrn hereditario.- autosmico dominante.

o o

RETINOBLASTOMA.-

Cuadro clnico.- cncer de las clulas de la retina ocular en desarrollo, altamente maligno, que aparece en la infancia, habitualmente antes de los 5 aos. Puede ocurrir espordicamente (la denominada forma no hereditaria) o familiar (la forma hereditaria). Las causas no hereditarias afectan habitualmente a un solo ojo, mientras que los casos hereditarios pueden ser unilaterales, pero por lo general son bilaterales u ocurren en ms de un sitio en un ojo (multifocales). La forma familiar tiende tambin a presentarse a una edad ms temprana que la forma no hereditaria o espordica. Base gentica.- 13q14 Patrn hereditario.- autosmica dominante.

o o

CNCER COLORRECTAL.-

Cuadro clnico.- se cree que la mayora de los cnceres colorrectales se desarrollan a partir de adenomas benignos. Histolgicamente, los plipos adematosos menores de 1 cm de dimetro contienen raramente reas de cambios carcinomatosos, mientras que el riesgo de cambio carcinamotoso aumenta de un 5 a un 10% cuando el adenoma alcanza los 2 cms de dimetro. La transicin de un pequeo plipo adematoso a un cncer invasivo se cree que tiene lugar entre los 5 y los 10 aos. Los plipos adematosos de menos de 1 cm de dimetro tiene mutaciones en el gen RAS en menos del 10% de los casos. A medida que el tamao del plipo aumenta entre 1 y 2 cm, la prevalencia de las mutaciones en el gen RAS est alrededor del 40%, y se incrementa a aproximadamente el 50% en los cnceres colorrectales completos. Base gentica.- prdida del alelo en el cromosoma 18q. Patrn hereditario.- autosmico dominante.

o o

CNCER DE MAMA-OVARIO.-

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Cuadro clnico.-

Cncer de mama.- aproximadamente 1 de cada 12 mujeres en las sociedades occidentales presentar un cncer de mama, y ste es el cncer ms habitual en la mujer entre los 40 y los 55 aos de edad; aproximadamente 1 de cada 3 mujeres afectadas desarrolla una enfermedad metastsica. Entre el 15 y el 20 % de las mujeres con cncer de mama tienen antecedentes familiares del trastorno. Los estudios familiares han demostrado que el riesgo de que una mujer desarrolle cncer de mama es mayor cuando en los antecedentes familiares figura uno o ms de los siguientes factores: Un grupo de casos entre los familiares femeninos ms cercanos. Edad temprana de presentacin (<50 aos). Presentacin de la enfermedad bilateralmente. Aparicin adicional de cncer de ovario.

Cncer de ovario.- aproximadamente 1 de cada 70 mujeres desarrolla un cncer de ovario, y la frecuencia aumenta con la edad. La mayora se produce como resultado de alteraciones genticas en el epitelio de la superficie ovrica y se denomina, por tanto, cncer de ovario epitelial. En las familias que cuentan con mltiples mujeres afectadas de cncer de ovario, la edad de presentacin es 10 -15 aos antes que el cncer de ovario no hereditario en la poblacin general.

o o

Base gentica.- BRCA1;17q11.2 Patrn hereditario.- autosmico dominante.

TUMOR DE WILMS.-

Cuadro clnico.- raro neoplasma embrionario renal, que cursa tambin con aniridia, anomalas genitourinarias y retraso del crecimiento y desarrollo, combinacin conocida con sndrome de WARG. Base gentica.- WT1; 11p13. Patrn hereditario.-

o
o

NEOPLASIA ENDCRINA MLTIPLE.-

Cuadro clnico.- es una neoplasia en la que una o mas glndulas endocrinas son hiperactivas o forman un tumor. Los sntomas varan de una persona a otra y dependen de la glndula involucrada pueden abarcar dolor abdominal, ansiedad, heces negras y pegajosas, sensacin de distensin despus de las comidas, ardor, dolor o sensacin de hambre en la parte superior del abdomen o en la parte baja del trax que se alivia con anticidos o comida. Disminucin en el inters sexual, fatiga, dolor de cabeza, ausencia de menstruacin, infertilidad, inapetencia, prdida de vello corporal (en hombres), dolor muscular, nuseas, vmitos, sensibilidad al fro, prdida involuntaria de peso, problemas de visin, debilidad.

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o o

Base gentica.- RET; 10q11.2; es un defecto en el gen que porta el cdigo para una protena que se llama menina Patrn hereditario.- autosmico dominante.

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad No. 18 Proyecto del genoma Humano. Medicina genmica. Competencia intermedia.- analizar los alcances de la medicina genmica y su aplicacin en la prctica clnica. Criterios de desempeo.1.- Analizar los alcances del proyecto del genoma humano.- El concepto de un mapa del genoma humano fue propuesto en 1969 por Vctor McKusick, uno de los padres fundadores de la gentica mdica. Desde 1973 se realizaron regularmente seminarios sobre el mapa gentico humano para recopilar los datos de los mapas. La idea de un proyecto sobre genoma humano especfico surgi en una reunin organizada por US Departamento f Energy (DOE) en Santa Fe (Nuevo Mxico) en 1986. En Estados Unidos el Proyecto Genoma Humano comenz en 1991 con un presupuesto estimado en 200 millones de dlares por ao. Otras naciones, sobre todo Francia, Reino Unido y Japn, comenzaron inmediatamente con sus propios programas nacionales de genoma humano, y fueron posteriormente seguidos por otros pases. Estos proyectos nacionales individuales fueron coordinados por la organizacin del genoma humano

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(HUGO), que tiene tres centros, uno para Amrica, basado en Bethesda (Maryland), otro para Europa, localizado en Londres, y otro para el Pacfico, situado en Tokio. Uno de los objetivos del Proyecto Genoma Humano era la secuencia del genoma humano. La secuenciacin, finaliz en 2003 y ha facilitado enormemente la identificacin de los genes de las enfermedades humanas. 2.- Definir genoma y genmica e identificar su campo de estudio.-

GENOMA.- es la totalidad de la informacin gentica que posee un organismo particular. GENMICA.- conjunto de ciencias y tcnicas dedicadas al estudio integral del
funcionamiento, el contenido, la evolucin y el origen de los genomas. 3.- Definir y clasificar polimorfismo y analizar la importancia de los polimorfismos en la variabilidad gnica.

POLIMORFISMO.- Aparicin en una poblacin de dos o ms formas determinadas

genticamente con una frecuencia tal que la ms rara de ellas no pueda justificarse nicamente por una mutacin.

POLIMORFISMO DE CONFORMACIN MONOCATENARO (SSCP).- Sistema de

deteccin de mutaciones en el que las diferencias en la estructura tridimensional de un DNA monocatenario dan como resultado una movilidad electrofortica en gel diferente en condiciones especiales.

POLIMORFISMO EQUILIBRADO.- Dos variantes genticas distintas presentes de forma

estable en una poblacin; las ventajas y las desventajas selectivas se cancelan entre s.

POLIMORFISMO TRANSITORIO.- Dos variantes allicas diferentes presentes en una

poblacin cuyas frecuencias relativas varan debido a una ventaja selectiva o a una desventaja de una o de otra.

POLIMORFISMO DE DNA.- variacin heredada en la secuencia de nucletidos no

codificadores, del DNA.

POLIMORFISMO DE LONGITUD DE LOS FRAGMENTOS DE RESTRICCIN (RFLP).polimorfismos debidos a la presencia oza<z a particular. la ausencia de un lugar de restriccin

POLIMORFISMO DE LONGITUD DEL DNA HIPERVARIABLES.- nmero de tipos

diferentes de variaciones en la secuencia del DNA que son altamente polimrficos, por ejemplo; nmero variable de repeticiones en tndem, mini y microsatlites.

POLIMORFISMOS DE NUCLETIDO NICO (SNP).- Variacin en la secuencia del DNA

de un solo nucletido que es polimrfica; se presenta cada 1/500 A 1/2000 pares de bases. 4.- Definir protemica y metabolmica y analizar su relacin con a medicina molecular.

PROTEMICA.- es el estudio a gran escala de las protenas, en particular de su

estructura y funcin.

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 METABOLMICA.- es el conjunto de ciencias y tcnicas dedicadas al estudio completo

del sistema constituido por el conjunto de molculas que formas los intermediarios metablicos. 5.- Analizar en forma general el flujo de la informacin genmica, transcriptmica, protemica y metabolmica dentro de la clula. 6.- Analizar el impacto del (los) componente(s) gentico(s) en la susceptibilidad y resistencia a enfermedades y severidad de los sntomas.- una ampliacin de la ecogentica que tendr una importancia particular es la identificacin de los individuos con riesgo elevado de desarrollar enfermedades consecutivas a exposiciones ambientales, por ejemplo, cnceres despus de la exposicin a mutgenos o a carcingenos. Hay informes de un riesgo aumentado de cncer vesical en personas que con acetiladores lentos y que han tenido una exposicin ocupacional a las aminas aromticas, que se utilizan como colorantes industriales. Tambin existe la posibilidad de un riesgo aumentado de cncer vesical para los acetiladores lentos en la poblacin general sin que se haya identificado una exposicin peligrosa especfica. En sentido contrario, trabajos recientes sugieren la posibilidad de un riesgo aumentado para el cncer colorrectal en los acetiladores rpidos. Los estudios recientes sugieren que el estado de mal metabolizador de la debrisoquina es menos habitual de lo que cabra esperar en personas con cncer de pulmn. Esto contrasta con otro polimorfismo para la enzima glutatin S-transferasa (GSTM1), que muestra un aumento en la incidencia del fenotipo nulo (es decir, sin actividad) en personas con adenocarcinoma del pulmn cuando se compara con la poblacin en general. Esta enzima est implicada en la conjugacin del glutatin con los compuestos electroflicos, incluyendo a carcingenos como el benzopireno, y podra tener un papel protector contra el desarrollo del cncer. Esta susceptibilidad a la enfermedad no se limita nicamente al cncer. Muchas de las enfermedades comunes en los seres humanos podran deberse a diferencia genticamente determinadas en la respuesta a los agentes ambientales u susceptibilidades. Hay notificaciones de un posible aumento del riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson debido a diferencias en la desintoxicacin de las neurotoxinas potenciales junto con un fenotipo de mal metabolizador en el gen CYP2D6 del citocromo heptico P450. La capacidad de detectar sistemticamente los SPN en grandes cantidades de personas debera permitir la identificacin de los genes implicados en determinar la contribucin hereditaria de muchas enfermedades comunes. Adems de identificar a los individuos con un riesgo elevado de desarrollar una enfermedad comn, esto permitira un mejor conocimiento de las rutas implicadas en la enfermedad, sustentando las promesas de unirlas directamente a posibles intervenciones teraputicas para estos individuos. No es extrao que las principales compaas internacionales/multinacionales farmacuticas y biotecnolgicas estn invirtiendo fuertemente en estos proyectos. Aunque existe la perspectiva de reducir la probabilidad de que los individuos desarrollen varias de las enfermedades comunes, se plantean muchos problemas sociales y ticos cuando el conocimiento de la variabilidad y de la susceptibilidad gentica se traslada al orden pblico con intereses comerciales creados. El perfil gentico es un paso hacia la medicina personalizada. Es una informacin que puede utilizarse para seleccionar el tratamiento adecuado a la dosis correcta y para evitar reacciones adversas a los frmacos. 7.- Definir farmacogenmica y su aplicacin en la respuesta a medicamentos.

FARMACOGENMICA.- Describe la interaccin entre los frmacos y el genoma (es decir,

la interaccin entre la configuracin gentica de un individuo y su respuesta a un frmaco). Es importante porque las reacciones farmacolgicas adversas son una causa principal de morbimortalidad. Es probable que tenga tambin una importancia creciente en el futuro, sobre todo como resultado del desarrollo de nuevos frmacos por la informacin disponible a partir del Proyecto Genoma Humano. Adems, estos desarrollos ampliarn nuestro conocimiento sobre las diferencias heredadas que ocasionan la

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susceptibilidad para las enfermedades comunes, que son consecuencia de la interaccin con las exposiciones ambientales u ocupacionales, que se denomina ecogentica.

FARMACOGENTICA.- Estudio de las variaciones genticamente determinadas que se

ponen de manifiesto nicamente por los efectos de los frmacos. Se utiliza actualmente para describir la influencia de los genes en la eficacia y en los efectos secundarios de los frmacos. 8.- Definir expresin gnica. Es el proceso por medio del cual todos los organismos procariotas y eucariotas transforman la informacin codificada en los cidos nucleicos en las protenas necesarias para su desarrollo y funcionamiento.

9.- Distinguir las pruebas genmicas y sus aplicaciones: secuenciacin genmica, clonacin, PCR, microarreglos, en la deteccin de mutaciones, anlisis de ligamento, diagnstico clnico.

SECUENCIACIN GENMICA.- El genoma humano contiene grandes secciones de DNA

repetitivo que a menudo son tcnicamente difciles de clonar y de secuenciar. Una pequea parte est formada por secuencias o genes expresados.

CLONACIN.- mitosis repetidas de una clula y que comparten una misma informacin
gentica.

PCR.- (transcriptasa inversa, RT-PCR), uso de un cebador especial que contiene un

promotor y un iniciador de la traduccin del mRNA (para la PCR) para fabricar un cDNA.

MICROARREGLOS.- Una nueva manera de estudiar cmo interactan entre s un gran

nmero de genes y como las redes regulatorias de la clula controlan enormes bateras de genes simultneamente. Esta tcnica crea las micromatrices utilizando un computador para aplicar con alta precisin, gotas minsculas que contienen ADN de genes sobre un portaobjetos. Luego las placas se hibridizan con ADN complementario marcado en forma fluorescente o radiactiva y un computador mide la intensidad de cada punto fluorescente o radioactivo. Con esto se puede saber que tanto de un fragmento de ADN se encuentra presente y en ciertos tipos de micromatrices tambin es un indicador de la actividad de un gen especifico. 10.- Fundamentar la importancia de las bases de datos genmicas y las herramientas de la bioinformtica.-

La bioinformtica ha sido esencial para el xito global del Proyecto Genoma Humano.
Consiste en establecer dispositivos para la recogida, el almacenamiento, la organizacin, la interpretacin, el anlisis y la comunicacin de los datos del proyecto que puedan ser ampliamente compartidos por la comunidad cientfica en su totalidad. Para cualquier implicado en algn aspecto del proyecto del genoma humano es esencial tener un acceso rpido y sencillo a los datos/informacin que contiene. Esta diseminacin de la informacin se logr con el establecimiento de un gran nmero de bases de datos electrnicas disponibles en Internet (apndice). Entre ellas estn las bases de datos de secuencias de DNA y de protenas (por ejemplo: GenBank y EMBL), las bases de datos de

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los mapas genticos de los seres humanos (GBD, Genethon, CEPH, CHLC y Whitehead Insitute) y de otras especies (Mouse Genoma Database y base de datos C. elegans), los programas de anlisis de ligamiento (por ejemplo; la pgina de Internet de la Rockefeller University), los datos comentados del genoma (Ensembl and UCSC Genome Bioinformatics) y el catlogo de las enfermedades hereditarias en los seres humanos (Online Mendelian Inheritance in Man, u OMIM). Estos avances en la bioinformtica permiten actualmente la posibilidad de identificar secuencias codificadoras y de determinar sus posibles funciones por homologa con los genes conocidos, llevando a la perspectiva de identificar un nuevo gen sin la necesidad de ningn trabajo experimental de laboratorio, lo que se ha denominado clonacin in silico. 11.- Analizar las bases genmicas de enfermedades comunes: asma, obesidad, hipertensin, diabetes, enfermedad cerebro-vascular.

ASMA.- El asma es una enfermedad compleja que est asociada con hiperreactividad
bronquial y atopa, cuyo fenotipo ha sido difcil de definir clnicamente. A pesar de los grandes avances en el tratamiento, el asma tiene una alta prevalencia, la cual ha ido incrementndose en los ltimos aos en Mxico. Una de las razones principales del aumento en la prevalencia y morbilidad es la falta de entendimiento de los mecanismos fundamentales que predisponen a un individuo a desarrollar asma. La agregacin de la patologa en grupos familiares ha hecho suponer la existencia de factores genticos involucrados. Sin embargo, identificar factores genticos involucrados en la predisposicin del asma es una tarea sumamente difcil en una enfermedad compleja, ya que el diagnstico clnico es difcil, la expresin clnica es modulada por factores ambientales y adems no sigue un patrn de herencia mendeliano. Actualmente, criterios basados en la historia clnica y estudios de laboratorio permiten hacer un diagnstico confiable de asma y disear estudios genticos ms precisos. Los diversos estudios realizados en gemelos y en familias con la patologa han sugerido un patrn de herencia multifactorial, cuya expresin puede ser modificada por mltiples factores ambientales e individuales. Los estudios de "pares de hermanos" y los anlisis de ligamiento en familias asmticas han permitido identificar varias regiones cromosmicas ligadas con el fenotipo clnico, incluyendo a los cromosomas 5, 6, 7, 11 y 14. La bsqueda de genes mayores en estas regiones se ha enfocado en los loci que estn involucrados con la respuesta alrgica. Entre estos genes destacan los que estn ubicados en el cromosoma 5 y que codifican para la IL-9 y la IL-13. El conocimiento de la interaccin entre el medio ambiente y los genes implicados en el desarrollo del asma permitir la identificacin de individuos en riesgo de desarrollar asma y la implementacin de medidas de prevencin hacia el asma.

OBESIDAD.- La obesidad es una enfermedad crnica multifactorial de gran

trascendencia socio-sanitaria y econmica, la cual constituye un serio problema de salud pblica a nivel mundial. En Mxico, el aumento en la prevalencia de la obesidad en los ltimos siete aos ha sido alarmante, ya que ms del 70% de la poblacin adulta padece sobrepeso u obesidad. En la mayora de los casos, la obesidad es el resultado de la interaccin tanto de factores genticos como ambientales. Existen evidencias que sugieren que la acumulacin de grasa corporal tiene una base gentica, no slo para las formas monognicas de obesidad, sino tambin para la obesidad polignica comn. En esta revisin se describen los principales genes asociados a la obesidad humana, con mayor nfasis en aquellos genes recientemente identificados a travs del escrutinio completo del genoma, y cuya participacin en la obesidad est an en discusin. De igual manera, se muestran hallazgos recientes sobre la gentica de la obesidad en la poblacin mexicana. El conocimiento de las bases genticas y moleculares que predisponen al desarrollo de esta patologa, podran contribuir al impulso de acciones preventivas y

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teraputicas aplicables en los programas de salud pblica para disminuir la prevalencia de la obesidad. HIPERTENSIN.- La hipertensin arterial es polignica y multifactorial ya que resulta de la interaccin del medio ambiente con un conjunto de genes que confieren riesgo y/o proteccin. A pesar de lo expuesto, hoy se sabe que en la hipertensin arterial un 1 a 2% de los casos se explican por formas de transmisin mendeliana simple, como el aldosteronismo remediable por glucocorticoides, el sndrome de exceso aparente de mineralocorticoides y el sndrome de Liddle, en los cuales el mecanismo comn es un aumento de la reabsorcin de sodio renal. Por lo tanto se podra especular que en la vasta mayora de los casos, variantes muy prevalentes pero poco penetrantes de ciertos genes podran conferir susceptibilidad o proteccin para la afeccin y que en este grupo de genes se encontraran los genes "candidatos" que codifican para sustancias muy relacionadas a la funcin cardiovascular y el balance electroltico. Entre ellos podemos ubicar aquellos que codifican a los componentes del sistema renina-angiotensina. Actualmente se conocen varios polimorfismos muy prevalentes de estos genes. En el caso del gen de la ACE, el polimorfismo ms estudiado corresponde a la insercin/delecin (I/D) de un fragmento de 287 bp en el intrn 16. Aunque no est asociado a hipertensin, el alelo D conferira riesgo para sufrir insuficiencia coronaria o hipertrofia ventricular izquierda. En el gen del angiotensingeno, se conocen muchas variantes pero fundamentalmente dos han sido asociadas a hipertensin arterial, aquellas que presentan metionina o treonina (M/T) en los codones 174 o 235. Las variantes 235T y 174M seran ms prevalentes en hipertensos que en normotensos y, como demostramos en poblacin argentina correlacionaran positivamente con los niveles de presin arterial tanto sistlica como diastlica de adultos y adolescentes, ya sea tomadas en consultorio o mediante monitoreo ambulatorio de 24 hs. Por lo tanto, los individuos que portan estos alelos poseen un riesgo relativo mayor de sufrir hipertensin que aquellos que no los portan. La posible asociacin de la hipertensin con las variantes moleculares del receptor de la angiotensina II del tipo I que media casi todas los efectos del polipptido an est por definirse. En conclusin, el anlisis de los defectos genticos que conllevan a ciertas enfermedades cardiovasculares hoy es posible aunque muy complejo, ya que los genes y el nmero de variantes de cada gen asociado a cada una de estas afecciones crece diariamente. De hecho pueden contabilizarse ms de 150 genes candidatos con 5 a 10 variantes muy frecuentes (polimorfismos de nucletido nico o SNPs) cada uno. Sin embargo, se espera que el desarrollo de tcnicas automticas de secuenciacin, la bsqueda de mutaciones mediante matrices de ADN y nuevas formas de anlisis nos den parte de la solucin a este problema. La caracterizacin de la base gentica que produce o predispone a estas enfermedades podra tener claros beneficios en trminos de definir medidas preventivas en individuos en riesgo y/o una teraputica ms racional una vez que la enfermedad est establecida. DIABETES.-Diabetes tipo 1 En la mayor parte de casos de diabetes tipo 1, el paciente debe heredar factores de riesgo de ambos padres. Se cree que estos factores de riesgo deben ser ms comunes en la raza blanca, ya que los caucsicos tienen la tasa ms elevada de diabetes tipo 1. Puesto que la mayora de personas que estn en riesgo de padecer diabetes, no la padece, los investigadores estudian qu factores del medio ambiente la desencadenan en unas personas y en otras no. Uno de los desencadenantes parece estar relacionado con el tiempo fro. La diabetes tipo 1 aparece ms frecuentemente en invierno que en verano y es ms frecuente en lugares con climas fros. Otro desencadenante parece ser los virus. Quiz un virus que tiene solo efectos leves en la mayora de personas, desencadena una diabetes tipo 1 en otras. La dieta en los primeros meses de vida tambin parece desempear un papel. La diabetes tipo 1 es menos frecuente en personas que han sido amamantadas con lecha materna y en los que los alimentos slidos han sido introducidos a una edad mayor. En muchas personas, el desarrollo de diabetes tipo 1 parece tardar varios aos. Estudios que han seguido a familiares de personas con diabetes tipo 1 han mostrado que la mayora de estos, que posteriormente padecieron diabetes, tenan ciertos autoanticuerpos en su sangre varios aos antes. Los autoanticuerpos son protenas del sistema inmunitario de defensa que en lugar de destruir bacterias y virus, atacan por error a tejidos del propio organismo.

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Diabetes tipo 2 La diabetes tipo 2 tiene una base gentica ms potente que la diabetes tipo 1, pero tambin depende ms de los factores ambientales. La historia familiar de diabetes tipo 2 es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar la enfermedad, pero solo entre los que viven en los pases occidentales desarrollados. Los norteamericanos y los europeos comen mucha grasa y pocos hidratos de carbono y fibra, y hacen poco ejercicio. La diabetes tipo 2 es ms frecuente en personas con estos hbitos. Hay grupos tnicos con mayor riesgo de: africano-americanos, mexicanoamericanos e indios Pima. Por el contrario, las personas que viven en reas no accidentalizadas no suelen tener diabetes tipo 2, independientemente de su riesgo gentico. La obesidad es un potente factor de riesgo para la diabetes tipo2. la obesidad es de mayor riesgo para la gente ms joven y para los que son obesos desde hace aos. La diabetes gestacional es como un rompecabezas. Las mujeres que han desarrollado diabetes durante su embarazo tienen ms probabilidades de tener una historia familiar de diabetes, especialmente en su rama materna. Pero, como en otras formas de diabetes, los factores no genticos desempaan un papel. Las madres de ms edad y las obesas tienen mayor probabilidad de padecer diabetes gestacional. ENFERMEDAD CEREBRO-VASCULAR.- La patologa de base de las ECV es la aterosclerosis, una enfermedad inflamatoria que se caracteriza por la acumulacin de lpidos, clulas inflamatorias y tejido fibroso en las arterias. Su etiologa es multifactorial y compleja, interviniendo tanto factores ambientales como genticos. Estos factores de riesgo suelen presentarse asociados entre s, potenciando el riesgo cardiovascular. Los factores de riesgo ambientales suelen ser modificables, lo cual permite prevenir el desarrollo de la ECV. Entre ellos, los tres ms importantes son el colesterol elevado, la hipertensin arterial y el tabaquismo. No obstante, debemos tambin considerar factores como la obesidad, el sedentarismo y la diabetes mellitus. Asimismo, existen otros factores de riesgo que no son modificables, como la edad, el sexo y la base gentica.

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad No. 19 Recursos teraputicos en gentica I. Competencia intermedia.- evaluar las opciones y analizar las perspectivas de tratamiento de las enfermedades genticas a fin de identificar los recursos teraputicos que permitan el menor deterioro de los pacientes con padecimientos genticos. Criterios de desempeo.1.- Definir terapia gnica. Justificar las alternativas enfermedades multifactoriales y monognicas.de tratamiento para

TERAPIA GNICA.- Mtodo que se usa para introducir DNA exgeno dentro de una
clula con la finalidad de producir un cambio transitorio o estable dentro de ellas y de esa manera modificar su funcin.

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 TRANSFECCIN.- Se refiere a la transferencia de material gentico in Vitro.

La terapia gnica slo se hace en clulas somticas. OBJETIVOS DE LA TERAPIA GNICA.o o Incrementar la produccin de un producto. Estudiar el efecto de un producto particular sobre la funcin y metabolismo celular. Regular la produccin de la clula. Curacin definitva de las enfermedades asociadas con la carencia de

o o

2.- Analizar los factores de xito y fracaso en la terapia de enfermedades genticas: genes no identificados, diagnstico prenatal, severidad del fenotipo, necesidad de evaluacin a largo plazo, heterogeneidad gentica. La insercin por terapia gnica no cura las enfermedades Mendelianas monognicas dominantes, pues para producir el fenotipo enfermo basta la existencia de un alelo enfermo que el paciente ya tiene. No hay terapia gnica concebible para las enfermedades genticas polignicas, multifactoriales o de interacciones complejas. Las enfermedades dominantes slo podran curarse eficientemente si se cambiara el gen dominante que produce la patologa y que habitualmente se da en un genotipo heterocigoto (con el alelo normal). La insercin gnica puede tener complicaciones como reacciones alrgicas o autoinmunes, induccin de cncer e interferencia con otras funciones gnicas.

La heterogeneidad gentica en donde las mutaciones en genes localizados

en diferentes cromosomas producen expresin similar es una barrera para el uso de la terapia gnica, ya que el objetivo esperado de esta es la sustitucin de un gen, el cual al no tener una localizacin exacta en todos los fenotipos causa el fracaso de la terapia 3.- Analizar las estrategias teraputicas de acuerdo a los niveles de intervencin: mutacin gentica, mutacin de RNAm, protena mutante. Disfuncin metablica, fenotipo clnico, familia.-

Mutacin gentica.- Modificacin del fenotipo somtico (transplantes, transferencia

gnica).

Mutacin de RNAm.- Modulacin farmacolgica de la expresin gnica. Protena mutante.- Control de la actividad enzimtica (incremento o sustitucin
proteca).

Disfuncin metablica.- Reemplazo del producto final. Limitacin de sustratos txicos. Fenotipo clnico.- Manejo mdico-quirrgico.
Familia.-

102

4.- Fundamentar los recursos teraputicos de los trastornos metablicos: restriccin diettica, terapia substitutiva, diversificacin o uso de vas alternas, inhibicin, deplecin, aumento de la funcin de la protena mutante, substitucin proteca. Estrategias generales.-

o
o

Entrega de genes ex vivo. Entrega de genes in vivo.

Fsicos.o o o Electroporacin. Disparo de partculas. Microinyecciones.

Qumicos.o o o Coprecipitacin con fosfato de calcio. Precipitacin con dietil-amino-etil-dextran. Liposomas.

Biolgicos.o o o o o o o Retrovirus. Adenovirus. Herpes virus. Adenovirus relacionados. Receptores. Nucletidos antisentido. Cromosomas artificiales.

Riesgos de las estrategias.o o o o o o o Mutagnesis. Infeccin por virus recombinante. Choque txico por viremia. Transferencia de material gnico exgeno no viral. Contaminacin con otros virus u otros organismos deletreos. Contaminacin del genoma humano. Alteraciones ecolgicas.

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5.- Fundamentar la terapia de reemplazo enzimtico en las enfermedades por almacenamiento lisosomal: enfermedad de Gaucher y mucopolisacaridosis. TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMTICO.o Su fundamento proviene de la observacin que muchas enzimas lisosomales pueden ser secretadas y despus reabsorbidas por lisosomas en tejidos a distancia y pueden transferirse a clulas vecinas por contacto celular directo. La absorcin se realiza fundamentalmente a travs del receptor manosa 6 fosfato. Con slo un 1-5% de la actividad intracelular normal pueden corregirse los defectos metablicos en las clulas con deficiencia enzimtica.

o
o

Enfermedad de Gaucher.o o Defecto.- deficiencia de glucocerebrosidasa. Tratamiento con preparados de enzimas y protenas de beta-glucosidasa.

Mucopolisacaridosis.-

o
o

Defecto.- en la mucolpolisacaridosis VII deficiencia de beta-glucoronidasa. En general en las mucopolisacaridosis el defecto es el acumulo de proteoglicanos. Tratamiento.- transplante de mdula sea.

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Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. Unidad No. 20 Recursos teraputicos en gentica II Competencia intermedia.- Evaluar las opciones y analizar las perspectivas de tratamiento de las enfermedades genticas a fin de identificar los recursos teraputicos que permitan el menor deterioro de los pacientes con padecimientos genticos. Criterios de desempeo.1.- Comparar modulacin de la expresin gnica, modificacin del genoma somtico y terapia gnica.-

MODULACIN DE LA EXPRESIN GNICA.- incrementar la expresin de un gen

normal que compense el efecto de la mutacin en otro locus

MODIFICACIN DEL GENOMA SOMTICO.- se usa en trasplantes donde la celula

transplantada tiene el fenotipo del donante.

TERAPIA GNICA.- Es la introduccin deliberada de material gentico en clulas

somticas humanas con fines teraputicos, profilcticos o diagnsticos. Incluye tcnicas para administrar cidos nucleicos sintticos o recombinantes en seres humanos; vectores biolgicos genticamente modificados (como los virus o plsmidos), clulas madre (stem cells) genticamente modificadas, virus oncolticos, cidos nuclicos asociados a vehculos, cidos nucleicos desnudos, tcnicas antisentido (por ejemplo; vacunas gnicas), tcnicas de DNA o de RNA como la interferencia en el RNA, y xenotrasplante de clulas animales (pero no de rganos slidos). 2.- Fundamentar la aplicacin y desuso de los mtodos de transferencia de genes en: cncer, inmunodeficiencia severa combinada y deficiencia de adenosin desaminasa. Cncer.-

Aporte de genes supresores de tumor.- se ha propuesto que la introduccin dirigida de genes supresores de tumor reconocidos, como Tp53, en las clulas

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cancerosas podra ocasionar el control de su crecimiento. Se precisan conocimientos ms detallados de la biologa del cncer para poder llevar a cabo este enfoque de manera fiable y segura.

Introduccin de genes que lesionan selectivamente a las clulas cancerosas.- se ha propuesto como mtodo de terapia gnica en el cncer la introduccin del gen del factor necrosis tumoral en los linfocitos que infiltran el tumor, que despus pueden restituirse al paciente. Ms recientemente se ha propuesto la introduccin de lo que sea denominado genes condicionales txicos o suicidas en las clulas cancerosas. Un ejemplo es el gen de la timidincinasa del virus del herpes simple, que permite el metabolismo del frmaco ganciclovir por las cinasas celulares para producir la forma trifosfatada que inhibe a la polimerasa de DNA, lo cual da como resultado la muerte de las clulas cancerosas y de las clulas circundantes por un efecto inespecfico (bystander). Tambin se ha propuesto que los genes antiangigenos podran utilizarse para alterar el riesgo sanguneo de los tumores. Un ejemplo es la inhibicin del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF angigeno).

Inmunodeficiencia severa combinada.- es un sndrome raro de diversas causas

genticas en las que existe ausencia combinada de linfocitos T y B. en algunos casos existe tambin la ausencia de las funciones del linfocito asesino natural (NK, natural Killer). Se han identificado 5 tipos: o Deficiencia de la cadena gamma comn de los linfocitos T receptores para factores de crecimiento. Deficiencia de cinasa Janus 3. Deficiencia de la cadena alfa del receptor IL-7. Deficiencia de adenosin desaminasa. Deficiencia de genes activadores de recombinasa.

o o o o

Deficiencia de adenosin desaminasa.- una de las primeras enfermedades en las que

se ha intentado la terapia gnica en el ser humano es el trastorno de inmudeficiencia hereditaria causado por una deficiencia de adenosina desaminasa (ADA). El tratamiento convencional ms satisfactorio de la deficiencia de ADA es el trasplante de mdula sea, pero cuando o se dispone de un donante compatible, a los pacientes se les puede tratar con ADA conjugada con polietilenglicol. En 1990 el primer ensayo sobre terapia gnica incorpor a diez pacientes con SCID por deficiencia de ADA. Si bien no se comunicaron efectos adversos, ninguno de los pacientes se alivio, probablemente por la escasa eficiencia de la transferencia del gen por le vector retrovrico. Si bien se ha demostrado que los linfocitos T transducidos persisten ms de 10 aos y todava expresan ADA transgnica, el efecto teraputico de la terapia gnica sigue siendo difcil de valorar en virtud del tratamiento concomitante con ADA bovina conjugada con ADA-PEG conlleva una importante ventaja selectiva para los linfocitos T de gen corregido que se acompaaba de la restauracin de las funciones de los linfocitos T y las respuestas en la produccin de anticuerpos a antgenos, pero de una correccin incompleta del defecto metablico. Ms recientemente, mejoras en el protocolo de transferencia de genes en clulas CD34+ de la mdula sea en combinacin con la quimioterapia a dosis baja dio por resultado el implante estable del injerto, le restablecimiento de las funciones

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inmunitarias, la correccin del defecto metablico de ADA y una utilidad clnica demostrada, sin la administracin de ADA-PEG. 3.- Definir clonacin y diferenciar entre clonacin de genes y clonacin celular y entre clonacin teraputica y clonacin reproductiva.

Clonacin.- Proceso por el que se consiguen copias idnticas de un organismo, clula o

molcula ya desarrollado de forma asexual.

Clonacin de genes.- Es una tcnica mediante la cual se selecciona un gen que nos
interesa por alguna razn, generalmente porque codifica alguna protena de inters para el hombre, se introduce en una clula sencilla, generalmente bacteriana, o de algn protista sencillo como las levaduras, y se hace que esa clula se divida muchas veces y que fabrique la protena que nos interesa; luego se purifica la protena y se puede distribuir para su uso.

Clonacin

celular.Clonacin celular Clonar una clula consiste en formar un grupo de ellas a partir de una sola. En el caso de organismos unicelulares como bacterias y levaduras, este proceso es muy sencillo, y slo requiere la inoculacin de los productos adecuados. Sin embargo, en el caso de cultivos de clulas en organismos multicelulares, la clonacin de las clulas es una tarea difcil, ya que estas clulas necesitan unas condiciones del medio muy especficas. Una tcnica til de cultivo de tejido utilizada para clonar distintos linajes de clulas es el uso de aros de clonacin (cilindros). De acuerdo con esta tcnica, una agrupacin de clulas unicelulares que han sido expuestas a un agente mutagnico o a un medicamento utilizado para propiciar la seleccin se ponen en una alta dilucin para crear colonias aisladas; cada una proviniendo de una sola clula potencialmente y clnicamentediferenciada. En una primera etapa de crecimiento, cuando las colonias tienen slo unas pocas clulas; se sumergen aros estriles de poliestireno en grasa, y se ponen sobre una colonia individual junto con una pequea cantidad de tripsina. Las clulas que se clonan, se recolectan dentro del aro y se llevan a un nuevo contenedor para que contine su crecimiento.

Clonacin reproductiva.- Tiene como objetivo obtener individuos adultos. Se presenta

como una moderna tcnica de reproduccin asexuada asistida. 4.- Analizar los principios bsicos de la terapia de reemplazo celular: clula totipotencial, pluripotencial, multipotencial, unipotencial, plasticidad, transdiferenciacin y fisin celular.-

Clulas madre.- clulas precursoras capaces de renovarse a s mismas. Clulas totipoteciales.- clulas capaces de diferenciarse en todas las clulas posibles,
incluso en membranas extraembrionarias.

Clulas pluripotenciales.- masa celular interna. No trofoblasto. Clulas multipotenciales.- forman capas germinativas, no embrin. Clulas unipotenciales.- o progenitoras. Clulas con la habilidad de desarrollar una sola
lnea de tipo de clulas.

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 Plasticidad.- es la capacidad de diferenciacin que tienen las clulas madre. Primero se

pensaba que una clula poda diferenciarse en otra y no volver a su estado original, sin embargo las evidencias experimentales demuestran que si son capaces de hacerlo. Esto se debe a que la diferenciacin no es un proceso irreversible mediado por ejemplo con elecciones o reordenaciones gnicas, sino que es reversible y se produce gracias silenciamientos epigenticos o activacin de genes silenciados.

Transdiferenciacin.- tiene lugar cuando una clula que no es clula madre se

transforma en otro tipo diferente de clula, o cuando una clula madre ya diferenciada crea clulas fuera de su ruta de diferenciacin ya establecida. Es un tipo de metaplasia que incluye todos los cambios en el destino de una clula incluyendo la interconversin de clulas madre.

Fisin celular.- es una de las tres formas de divisin celular, relativamente simple; se
denomina tambin fisin binaria, los organismos como las bacterias tienen un solo cromosoma. Al inicio del proceso de la fisin binaria, la molcula de ADN del cromosoma de la clula se replica, produciendo dos copias del cromosoma. Un aspecto clave de la reproduccin celular de las bacterias es asegurarse de que cada clula hija recibe una copia del cromosoma. Citocinesis es la separacin fsica de las dos clulas hijas nuevas. 5.- Comparar las fuentes de clulas madre: mdula sea, cordn umbilical y otros tejidos y las indicaciones de su uso en las diferentes enfermedades genticas: neurodegenerativas, inmunodeficiencias y hepticas.-

Clulas madre.- clulas que tienen la capacidad de autorrenovarse mediante divisiones

mitticas o bien de continuar la va de diferenciacin para la que est programada y, por lo tanto, producir clulas de uno o ms tejidos maduros, funcionales y plenamente diferenciados en funcin de su grado de multipotencialidad.

Clulas madres embrionarias.- son aquellas que forman parte de la masa celular de
un embrin de 4-5 das de edad y tienen la capacidad de formar todos los tipos celulares de un organismo adulto.

Clulas madres adulto.- son clulas no diferenciadas que se encuentran en tejidos y

rganos adulto y que poseen la capacidad de diferenciarse para dar lugar a clulas adultas del tejido en el que se encuentran, por lo tanto se consideran clulas multipotenciales. En el individuo adulto se conocen hasta ahora alrededor de 20 tipos distintos de clulas madre, que son las encargadas de regenerar tejidos en continuo desgaste (como la piel y la sangre) o daados (como el hgado). Su capacidad es mas limitada para generara clulas especializadas.

Clula madre de mdula sea.- las clulas madre hematopoyticas de la medula sea
(encargadas de la formacin de la sangre) son las ms conocidas y empleadas en la clnica desde hace tiempo.

Clulas madres de cordn umbilical.- al ser inmunolgicamente inmaduras son ms

proliferas, no tienen el mismo proceso de envejecimiento, ni exposicin a agentes infecciosos externos. Son 100% compatibles con el dueo de ellas y altamente compatibles con los padres y hermanos del dueo.

Clulas madre en otros tejidos.- clulas madre fetales, aparecen en los rganos y
tejidos fetales como hgado, sangre y pulmn y poseen caractersticas similares a sus homlogas en tejidos adultos, aunque parecen mostrar mayor capacidad de expansin y

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diferenciacin. Su procedencia no sta del todo clara. En el tejido adiposo se han encontrado tambin clulas madre denominadas mesenquimal que pueden diferenciarse en numerosos tipos de clulas de los tres derivados embrionarios (musculares, vasculares, nerviosas, etc) Tratamientos con las clulas madre.o o La mayora se encuentran en estado experimental. El uso de las clulas madre adulto, implica menos riesgos de rechazo y tambin menos problemas ticos y legales.

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez.

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Unidad No. 21 Gentica de poblaciones. Competencia intermedia.- fundamentar la utilidad de programas de poblacional basados en la epidemiologa de los padecimientos genticos. Criterios de desempeo.1.- Analizar el origen de la variabilidad gentica.tamizaje

Se refiere a la variacin en el material gentico de una poblacin o especie, e incluye los

genomas nucleares, mitocondrial y ribosomal, adems de los genomas de otros orgnelos. La variabilidad gentica nueva puede estar causada por mutaciones, recombinaciones y alteraciones en el cariotipo (el nmero, forma, tamao, y ordenacin interna de los cromosomas). Los procesos que afectan la variabilidad gentica son la seleccin natural y la deriva gentica. 2.- Analizar la epidemiologa de las enfermedades genticas en Mxico y en diferentes poblaciones: judos Ashkenazi, africanos y caucsicos.-

La epidemiologia de los judos Ashkenazi indica de acuerdo a su ADN mitocondrial que

provienen de solo cuatro mujeres en Europa, por lo tanto y por la consanguineidad los hace mas propensos a sufir de ciertas enfermedades como lo son Sndrome de Bloom, Enfermedad de Canavan, Fibrosis qustica, Disautonoma familiar o sndrome de RileyDay, Anemia de Fanconi, Enfermedad de Gaucher, Distona de torsin idioptica (DTI) Distona generalizada, Mucolipidosis IV, Enfermedad de Niemann-Pick y Enfermedad de Tay-Sachs, las enfermedades genticas en africanos mas comunes son la talasemia, la drepanocitoscis o anemia falciforme, en caucsicos la fibrosis qustica 3.- Analizar las causas de mutacin.-

Mutacin somtica y mutacin de la lnea germial.- la mutacin somtica es la que

afecta a las clulas somticas del individuo. Como consecuencia aparecen individuos mosaico que poseen dos lneas celulares diferentes con distinto genotipo. Una vez que una clula ha sufrido una mutacin, todas las clulas que deriven de ella, heredarn la mutacin (herencia celular). Las mutaciones de la lnea germinal son las que afectan a las clulas productoras de gametos apareciendo de este modo, gametos con mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguiente generacin y tiene mayor importancia desde el punto de vista evolutivo.

Tipos de mutacin segn su consecuencias.o o

Mutaciones morfolgicas.- afectan a la morfologa del individuo, a su distribucin corporal. Suele producir malformaciones. Mutaciones letales y deletreas.- son las que afectan la supervivencia de los individuos, ocasionndoles la muerte antes de la madurez sexual. Cuando la mutacin no produce la muerte, sino una disminucin en la capacidad del individuo para sobrevivir y/o reproducirse, se dice que la mutacin es deletrea. Este tipo de mutaciones suelen producirse en cambios inesperados en genes que son esenciales o imprescindibles para la supervivencia del individuo. En general las mutaciones letales son recesivas, es decir, solo se manifiestan en homocigosis o bien en hemicigosis para aquellos genes ligados al cromosoma X en humanos.

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Mutaciones condicionales.- son aquellas que se presentan en el fenotipo mutante en determinadas condiciones ambientales (condiciones restrictivas), mostrando la caracterstica silvestre en las dems condiciones del medio ambiente (condiciones permisivas). Mutaciones bioqumicas o nutritivas.- son los cambios que generan una prdida o un cambio de alguna funcin bioqumica como, por ejemplo, la actividad de una determinada enzima. Mutaciones de prdida de funcin.- suelen determinar que la funcin de un gen no lleven a cabo bien su funcin, por lo que desaparece la funcin del organismo que la presenta. Suelen ser recesivas. Mutaciones de ganancia de funcin.- cuando ocurre un cambio de ADN, lo ms normal es que corrompa algn proceso normal del ser vivo. Sin embargo, existen raras excepciones donde una mutacin puede producir una nueva funcin del gen, generando un fenotipo nuevo. Si ese gen mantiene la funcin original, o si se trata de un gen duplicado, puede dar lugar a un primer paso en la evolucin.

Tipos de mutacin segn el mecanismo causal.-

Segn el mecanismo que haya provocado el cambio en el material gentico, se suele hablar de tres tipos de mutaciones, mutaciones cariotpicas o genmicas, mutaciones cromosmicas y mutaciones gnicas o moleculares. Mutaciones cariotpicas o genmicas.- son las mutaciones que afectan al nmero de cromosomas o todo el complemento cromosmico (todo el genoma).

Poliploida.- aumento del nmero normal de juegos de cromosomas. Los seres pueden ser autopoliploides si todos los juegos proceden de la misma especie, o alopoliploides si proceden de la hibridacin, es decir, del cruce de dos especies. Haploida.- provocan la disminucin en el nmero de juegos de cromosomas. Aneuploida.- mutaciones que afectan solo a un nmero de ejemplares de un cromosoma o ms, pero sin llegar a afectar al juego completo. Pueden ser monosomas, trisomas, tetrasomas, etc. Cuando en lugar de dos ejemplares de cada tipo de cromosomas, que es lo normal, hay o slo uno, o dos o cuatro, etc.

Mutaciones cromosmicas.- son modificaciones en el nmero total de cromosomas, la duplicacin o supresin de genes o de segmentos de un cromosoma y la reordenacin del material gentico dentro o entre cromosomas. Las alteraciones de la dotacin diploide de cromosomas se denominan aberraciones cromosmicas o mutaciones cromosmicas. Hay tres tipo de mutaciones cromosmicas:

Reordenamientos cromosmicos.- implican cambios en la estructura de los cromosomas (duplicacin, deleccin, inversin y traslocacin)

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Aneuploidas.- supone un aumento o disminucin en el nmero de cromosomas. Poliploida.- presencia de conjuntos adicionales de cromosomas.

Mutaciones gnicas o moleculares.- alteran la secuencia de nucletidos del ADN. Pueden llevar a la sustitucin de aminocidos en las protenas resultantes (mutaciones no sinnimas). Un cambio en un solo aminocido puede no ser importante si es conservatorio y ocurre fuera del sitio activo de la protena. As, existen las denominadas mutaciones sinnimas o mutaciones silenciosas en las que la mutacin altera la base situada en la tercera posicin del codn pero no causa sustitucin aminoacdica debido a la redundancia del cdigo gentico. El aminocido insertado ser el mismo que antes de la mutacin. En el caso de las mutaciones neutras, el aminocido insertado es distinto pero con unas propiedades fisicoqumicas similares. Tambin pueden considerarse neutras aquellas mutaciones que afectan una zona del genoma sin funcin aparente, como las repeticiones en tndem o dispersas, las zonas intergnicas y los intrones. La mutacin gnica o puntual, puede tener consecuencias fatales. Bases moleculares de las mutaciones gnicas.-

Mutacin por sustitucin de bases.- se produce al cambiar de posicin un par de bases por otro:

Mutaciones transicionales.- o simplemente transiciones, cuando un par de bases es sustituido por una alternativa del mismo tipo. Mutaciones transversionales.- o transversiones, cuando un par de bases es sustituida por otra del otro tipo.

Mutaciones de corrimiento estructural.- cuando se aaden o se quitan pares de nucletidos alterndose la longitud de la cadena. Si se aaden o quitan pares en un nmero que no sea mltiplo de tres (es decir, si no se trata de un nmero exacto de codones), las consecuencias son especialmente graves, porque a partir de ese punto y no slo en l, toda la informacin queda alterada. Hay dos casos:

Mutacin de prdida o deleccin de nucletidos, en la secuencia de nucletidos se pierde uno y la cadena se acorta en una unidad. Mutacin por insercin de nucletidos, dentro de la secuencia del ADN se introducen nucletidos adicionales, interpuestos entre los que ya haba alargndose la cadena.

Mutaciones en los sitios de corte y empalme (Splicing).- las mutaciones de corrimiento del marco de lectura tambin pueden surgir por mutaciones que interfieren con el Splicing del ARN mensajero. El comienzo y final de cada intrn en un gen estn definidos por secuencias conservadoras de ADN. Si un nucletido muta en una de las posiciones altamente conservada, el sitio no funcionara ms, con las consecuencias predecibles para el ARNm maduro y la protena codificada.

112

4.- Definir probabilidad y heredabilidad.-

Probabilidad.- Proporcin de veces en que aparece un resultado en una serie amplia de

sucesos.

Heredabilidad.- Proporcin de la variacin total de un carcter atribuible a la gentica

en vez de a los factores ambientales. 5.- Calcular la tasa de mutacin en diferentes condiciones genticas y relacionarlo con probabilidad y heredabilidad.6.- Analizar los supuestos para la ley de Hardy-Weinberg, evolucin, mutacin, deriva gentica, efecto fundador.-

Ley de Hardy-Weinberg.- La relacin entre las frecuencias allias y las genotpicas fue
establecida de forma independientemente por Godfrey Hardy y Wilheim Weinberg y se denomina la ley de Hardy-Weinberg. Podemos emplear esta ley para calcular las frecuencias allicas y genotpicas cuando no es posible distinguir los homocigotos dominantes de los heterocigotos. ste suele ser el caso de las enfermedades recesivas como la fibrosis qustica. La ley de Hardy-Weinberg establece que la frecuencia de aa debera ser q2. Para la fibrosis qustica en la poblacin de raza blanca q2=1/2500 (la prevaleca de la enfermedad entre los recin nacidos). Para calcular q, hallamos la raiz cuadrada a ambos lados de la ecuacin q=1/2500 = 1/50= 0.02. Dado que p + q= 1 , p= 0.98 , podemos calcular la frecuencia de los genotipos de AA y Aa. Este ltimo genotipo, que representa a los heterocigotos portadores del alelo de la enfermedad, tiene especial inters. Dado que p est prximo a 1, podemos simplificar el clculo redondeando p hasta 1; sin una prdida significativa de precisin. Encontramos entonces que 2pq = 2q = 2/50 = 1/25 . Esto quiere decir que mientras la incidencia de homocigotos afectados slo es de 1/2500 , los portadores heterocigotos de los genes de la enfermedad son mucho mas frecuentes, 1 de cada 25 individuos.

Equilibrio de Hardy-Weinberg.- mantenimiento de las secuencias de alelos en una

poblacin con apareamiento aleatorio y ausencia de seleccin.

Frmula de Hardy-Weinberg.- ecuacin binomial simple de la poblacin gentica que

puede utilizarse para determinar la frecuencia de los distintos genotipos de uno de los fenotipos.

Principio de Hardy-Weinberg.- las proporciones relativas de los distintos genotipos

permanecen constantes de una generacin a la otra.

Evolucin.- proceso de cambio continuo y progresivo de un rgano u organismo por el

cual se hace cada vez ms complejo por diferenciacin de sus partes.

Mutacin.- cambio en el material gentico ya sea de un gen nico o en el nmero o

estructura de los cromosomas. La mutacin que ocurre en los gametos es hereditaria; la mutacin en las clulas somticas no es hereditaria.

Deriva gentica.- es una fuerza evolutiva que acta junto con la seleccin natural
cambiando las caractersticas de las especies en el tiempo.

Efecto fundador.- ciertos trastornos genticos pueden ser relativamente habituales en

poblaciones particulares a travs de todos los individuos que descienden de un nmero

113

relativamente particular.

pequeo de antepasados,o algunos de los cuales tena un trastorno

7.- Fundamentar el uso de la ley de Hardy-Weinberg para calcular la frecuencia de los genes en la poblacin, teniendo como ejemplo el sistema ABO.8.- Evaluar los principios y utilidad del tamizaje poblacional.El tamizaje poblacional se define como el uso de una prueba sencilla en una poblacin saludable, para identificar a aquellos individuos que tienen alguna patologa, pero que todava no presentan sntomas. Garantiza acceso a toda la poblacin y el seguimiento al paciente. Ayuda a la deteccin e intervencin temprana de las enfermedades, detecta personas en riesgo y se puede confirmar la enfermedad antes de que aparezcan los sntomas para comenzar el tratamiento. Los principios son: Las muestras se pasan por una mquina que las pica y extrae una ruedita de 3,2 milmetros de dimetro para enviarla al laboratorio, despus analizan todas las muestras de sangre, un espectrmetro de masas analiza las muestras. Sirve para diagnosticar muchas enfermedades Checar el siguiente link:

http://www.uacj.mx/ICB/RedCIB/MaterialesDidacticos/Monografas/Pruebas%20de %20Tamiz.pdf

114

Autor: Jos Regino Ros Gutirrez. PREGUNTAS TIPO TEST Captulo 2.- Bases celular y molecular de la herencia. 1.- Sustituciones de bases.a. Pueden dar lugar a mutaciones terminadoras. Verdadera. Cuando un codn de terminacin sustituye a un aminocido. b. Pueden afectar al proceso de corte y empalme (splicing) Verdadera. Por ejemplo, por mutacin de los sitios de corte y empalme (splicing) conservados del donante y del aceptante. c. Son siempre patognicas. Falsa. Las mutaciones o sustitucin silentes en las regiones no codificadoras pueden que no sean patognicas. d. Pueden afectar a la expresin del gen. Verdadera. Por ejemplo las mutaciones en el promotor pueden afectar a la unin de los factores de trasncripcin. e. Ocasionan mutaciones del marco de lectura. Falsa. Los cambios en los marcos de lectura estn causados por la insercin o la deleccin de nucletidos. 2.- Transcripcin.a. Describe la produccin de polipptidos a partir de la plantilla de mRNA. Falsa. Durante la transcripcin, el mRNA se produce a partir de la platilla de DNA. b. Se produce en el ncleo. Verdadera. El producto de mRNA se transloca despus al citoplasma. c. Produce un mRNA monocatenario utilizando la hebra de DNA antisentido como plantilla.

115

Verdadera. El mRNA es complementario a la hebra antisentido. d. Est regulada por los factores de transcripcin que se unen en la UTR en 3. Falsa. Los factores de transcripcin se unen a las secuencias reguladoras en el promotor. e. Precede al encaperuzamiento en 5y a la poliadenilacin. Verdadera. La adicin de la caperuza en 5y la cola poli (A) en 3facilitan el trasnporte al citoplasma. 3.- Estn directamente implicados en la reparacin del DNA.a. Glucosilasas. Verdadera. La MYH DNA glucosilasa st implicada en la reparacin por escisin base. b. DNA polimerasas. Verdadera. Incorporan las bases correctas. c. Ligasas. Verdadera. Sellan las brechas despus de la escisin de la base anmala y corrigen la insercin de la base. d. Corte y empalme. Falsa. El proceso de corte y empalme (splicing) elimina los intrones durante la produccin de la base. e. Ribosomas. Falsa. Los ribosomas estn implicados en la traduccin. 4.- Durante la replicacin del DNA.a. La helicasa del DNA separa al DNA bicantenario. Verdadera. Desenrrolla la hlice del DNA. b. El DNA se sintetiza en una direccin. Falsa. La replicacin se produce en ambas direcciones. c. Se sintetizan los fragmentos de Okazaki. Verdadera. Estos fragmentos estn unidos por la DNA ligasa para formar la hebra retardada. d. El DNA se sintetiza de forma conservadora. Falsa. La replicacin del DNA es semiconservadora ya que slo una de las hebras se sintetiza de nuevo. e. El uracilo se inserta para emparejarse con la adenina. Falsa. El uracilo se incorpora en el mRNA, la timina en el DNA. Captulo 3: cromosomas y divisin celular.-

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1.- La meiosis se diferencia de la mitosis de las siguientes formas.-

a. Las clulas hijas son haploides, no diploides.

Verdadera. Durante la meiosis humana el nmero de cromosomas se reduce de 46 a 23. b. La meiosis est restringida a los gametos y la mitosis se produce nicamente en las clulas somticas. Falsa. Las divisiones celulares iniciales en la gametognesis son mitticas; la meiosis se produce nicamente en la divisin final. c. En la mitosis hay una nica divisin. Verdadera. En la meiosis las dos divisiones se conocen como se conocen como meiosis I y II. d. La meiosis genera la diversidad gentica. Verdadera. Los ambivalentes se separan de forma independiente durante la meiosis I y se producen entrecruzamientos (quiasmas) entre los cromosomas homlogos. e. La profase de la mitosis consta de una sola etapa; en la meiosis I hay cuatro etapas. Falsa. Las cinco etapas de la profase en la meiosis I son: leptoteno, zigoteno, paquiteno, diploteno, diacinesis. 2.- Las anomalas cromosmicas detectadas con fiabilidad por el microscopio ptico son: a. Trisoma. Verdadera. Un cromosoma extra (por ejemplo, el cromosoma 21 en el sndrome de Down) se observa fcilmente. b. Monosima. Verdadera. Un cromosoma que falta (por ejemplo, el sndrome de Turner en las mujeres con un nico cromosoma X) se observa fcilmente. c. Translocacin recproca. Falsa. Puede que no sea visible una translocacin sutil. d. Deleccin intersticial. Falsa. Una pequea deleccin puede no ser visible. e. Translocacin robertsoniana. Verdadera. La fusin en el centro de los brazos largos de dos cromosomas acrocntricos se detecta fcilmente. 3.- La hibridacin in situ por flourescencia utilizando todo el cromosoma (pintura) o sondas en locus especficos permite la deteccin rutinaria de: a. Amplificacin del gen.

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Falsa. Los cambios en la dosis gnica pueden identificarse por hibridacin genmica comparativa (CGH). b. Deleccin subtelomrica. Verdadera. Las sondas subtelomricas son tiles para la investigacin de las dificultades del aprendizaje inespecficas. c. Trisoma. Verdadera. Las trisomas pueden detectarse en las clulas en interfase. d. Cromosomas marcadores supernumerarios. Verdadera. El origen de los cromosomas marcadores puede determinarse por la pintura cromosmica. e. Translocacin recproca. Verdadera. Las reconfiguraciones sutiles pueden detectarse por la pintura cromosmica. 4.- Los compuestos qumicos utilizados en la preparacin de los cromosomas en la metafase para su anlisis por microscopia ptica incluyen: a. Colchicina. Verdadera. La colchicina inhibe la formacin del huso, deteniendo por tanto a las clulas en la metafase. b. Fitohemaglutinina. Verdadera. Las fitohematoglutinina estimula la divisin celular de los linfocitos T. c. Giemsa. Verdadera. El Giemsa s usa para teir cromosomas con color rosa/prpura. d. Quinacrina. Falsa. La quinacrina es un colorante fluorescente no visible con el microscopio ptico.

e. Salino hipotnico.
Verdadera. El suero salino hipotnico inflama las clulas, causando la lisis celular y la diseminacin de los cromosomas. Captulo 4.- Tecnologa y aplicaciones del DNA. 1.- Las siguientes afirmaciones corresponden a las enzimas de restriccin.-

a. Pueden generar fragmentos de DNA con extremos cohesivos.

Verdadera. El DNA bicantenario se puede someter a digestin para producir unos extremos sobresalientes (COHESIVOS) o extremos romos. b. Son vricos en origen. Falsa. Se han asilado ms de 300 enzimas de restriccin de diversas bacterias.

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c. Se utilizan para detectar las mutaciones puntuales. Verdadera. Si la mutacin crea o destruye un sitio de reconocimiento. d. Se utilizan en la transferencia Southern. Verdadera. La digestin del DNA por una enzima de restriccin es el primer paso para la transferencia Southern. e. Se denomina tambin exonucleasa de restriccin. Falsa. Son endonucleasas porque digieren fragmentos de DNA internamente, en oposicin a la digestin por exonucleasas desde los extremos 5o 3de los fragmentos de DNA. 2.- Describen la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR).a. Tipo de clonacin sin clulas. Verdadera. Se pueden producir millones de copias de DNA a partir de una plantilla sin utilizar vectores de clonacin. b. Proceso que utiliza una DNA polimerasa termolbil. Falsa. La PCR utiliza a la polimerasa Taq termoestable, ya que se requiere una elevada temperatura desnaturalizante (alrededor de 95C) para separar los productos bicentenarios en el comienzo de cada ciclo. c. Un mtodo muy sensible para amplificar el DNA que tiene tendencia a la contaminacin. Verdadera. La PCR puede utilizarse para amplificar el DNA de clulas nicas (por ejemplo, en el diagnstico gentico preimplantacin), por lo que las medidas de control apropiadas son importantes para evitar la contaminacin. d. Tcnica que puede amplificar rutinariamente hasta 100kb de DNA. Falsa. La PCR amplifica rutinariamente objetivos de hasta 1 kb y la PCR de largo alcance est limitada a alrededor de 40 kb. e. Mtodo para amplificar los genes que no requiere un conocimiento previo de la secuencia. Falsa. El conocimiento de la secuencia es necesario para designar a los cebadores que flanquean la regin de inters. 3.- Los tipos de hibridacin del cido nucleico incluyen.a. Transferencia Southern. Verdadera. La transferencia Southern describe la hibridacin de una sonda marcada radiactivamente con fragmentos de DNA separados por electroforesis.

b. Micromatrices (microarrays).
Verdadera. La hibridacin entre el objetivo y la sonda de DNA tiene lugar en un portaobjetos de vidrio.

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c. Transferencia Western. Falsa. La transferencia Western se utiliza para analizar la expresin de la protena utilizando mtodos de deteccin de anticuerpos.

d. Transferencia de Northern.
Verdadera. La transferencia Northern se utiliza para examinar la expresin del RNA. e. Huella gnica o del DNA (fingerprinting). Verdadera. La huella gnica del DNA (fingerprinting) utiliza una sonda de DNA ministelite para hibridarse a fragmentos de DNA hipervariables. 4.- Tcnicas que se pueden utilizar para detectar a los genes con mutaciones desconocidas.a. Secuenciacin. Verdadera. Se puede utilizar la secuenciacin para detectar mutaciones conocidas o desconocidas y caracterizar a una mutacin desconocida. b. Polimorfismo de conformacin monocatenario (SSCP). Verdadera. El SSCP es un mtodo barato para deteccin selectiva de las mutaciones aunque su sensibilidad es limitada. c. Cromatografa lquida desnaturalizante de alto rendimiento (DHPLC). Verdadera. La DHPLC es un mtodo eficaz para detectar las mutaciones heterocigticas. d. Anlisis de ligamento del oligonucletido. Falsa. La OLA se utiliza para detectar mutaciones conocidas ya que el diseo de la sonda es especfico de la mutacin. e. PCR en tiempo real. Falsa. La PCR en tiempo real se utiliza tambin para detectar mutaciones conocidas ya que el diseo de la sonda es especfico de la mutacin.

Capitulo 5: Mapeo e identificacin de genes en los trastornos monognicos. 1.- La clonacin posicional utiliza: a. Bases de datos genticas. Verdadera. Ahora que la secuencia del genoma humano est completa, es posible identificar un gen asociado a una enfermedad in silico. b. Conocimiento de los genes ortlogos. Verdadera. Una vez que un gen se ha mapeado en una regin puede ser til comprobar las regiones sintticas en modelos animales.

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c. Pacientes con anomalas cromosmicas. Verdadera. Se han identificado muchos genes mediante el mapeo de la translocacin o la deleccin de los puntos de rotura. d. Genes candidatos seleccionados por conocimiento biolgico. Falsa. La clonacin posicional describe la bsqueda de genes basndose en su localizacin. e. Marcadores microsatlites. Verdadera. Una exploracin de todo el genoma utiliza marcadores microsatlites localizados por todo el genoma para el mapeo de ligamiento. 2.- Es probable que un gen candidato est asociado a una enfermedad s: a. Una mutacin de prdida de funcin causa el fenotipo. Verdadera. Esto implica causalidad.

b. Un modelo animal con una mutacin en el gen ortlogo tiene el mismo

fenotipo. Verdadera. Esto es una evidencia fuerte. c. Mltiples mutaciones diferentes causan el fenotipo. Verdadera. Esto excluye la posibilidad de que una nica variante sea un arcador en un desequilibrio de ligamiento ms que una mutacin patognica. d. El patrn de la expresin del gen es consecuente con el fenotipo. Verdadera. Por ejemplo, cabra esperar que un gen asociado con la ceguera se expresase en el ojo. e. Es un seudogn. Falsa. Un seudogn no codifica a una protena funcional y por tanto no es probable que las mutaciones sean patognicas. 3.- Los logros del Proyecto Genoma Humano son: a. Borrador de la secuencia publicado en 2000. Falsa. El borrador se complet en el 2000, pero su fecha de publicacin fue febrero de 2001. b. Secuenciacin completada en 2003. Verdadera. La secuencia se termin 2 aos antes de la fecha prevista original. c. Desarrollo de herramientas bioinformticas. Verdadera. Se desarrollaron herramientas de anotaciones como Ensembl para ayudar a los usuarios. d. Identificacin de todos los genes causantes de enfermedad.

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Falsa. Casi 1500 se han identificado hasta la fecha. e. Estudios de problemas ticos, legales y sociales. Verdadera. Cerca del 5% del presupuesto de Estados Unidos para el Proyecto Genoma Humano se dedic a estudiar estos problemas. Captulo 6: Gentica del desarrollo: 1.- En el desarrollo, los genes HOX: a. Funcionan como factores de transcripcin. Verdadera. Son importantes para la determinacin espacial y el modelado. b. Una vez mutados se ha demostrado que estn relacionados con muchos sndromes malformativos. Falsa. Actualmente, slo unos cuantos sndromes malformativos pueden ser directamente atribuidos a mutaciones en el gen HOX, probablemente por una compensacin parloga. c. Muestran estructuras muy divergentes segn las distintas especies. Falsa. Contienen una importante homebox conservando de 180 mb. d. Son funcionalmente redundantes en la vida posnatal. Verdadera. Probablemente slo tienen importancia al inicio del desarrollo. e. Pueden ser importantes individualmente para el desarrollo normal de sistemas corporales muy diferentes. Verdadera. En los sitios en que se han identificado mutaciones causantes de malformaciones, puede que haya diferentes sistemas orgnicos implicados, por ejemplo, el sndrome de mano-pie-genital (HOXA13).

2.a. Las gastrulacin es el proceso que conduce a la formacin de un embrin inicial de 16 clulas a los 3 das de la fertilizacin. Falsa. Ocurre ms tarde y es el proceso de dejar el eje primario del cuerpo en la segunda y tercer semanas. b. La organognesis tiene lugar entre las 8 y las 12 semanas de gestacin. Falsa. La organognesis tiene lugar principalmente entre las 4 y las 18 semanas de gestacin. c. Las rutas sealizadoras notch y Sonic hedgehog son importantes para garantizar el desarrollo normal en los diversos rganos y tejidos. Verdadera. Lo genes en estas rutas se expresan ampliamente por todo el cuerpo. d. Los somitas se forman en direccin cuadorrostral desde el mesodermo presomtico.

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Falsa. Los somitas se forman en direccin rostro-caudal. e. Los genes TBX parecen ser cruciales para el desarrollo normal del miembro. Verdadera. Cuando mutan, estos genes producen el sndrome ulna-mamario y el sndrome de Holt-Oram. 3.a. En el desarrollo de los mamferos la mandbula se forma del segundo arco farngeo. Falsa. Se forma del primer arco farngeo (branquial). b. Las arterias del arco farngeo se convierten finalmente en los grandes vasos alrededor del corazn. Verdadera. Se produce un remodelado de forma que estos vasos se convierten en grandes arterias. c. TBX1 es un gen clave en los defectos relacionados con el sndrome de Di George. Verdadera. Esto se ha establecido en los animales y se est demostrando que tanga una alta similitud en los seres humanos. d. La acodroplasia puede estar causada por una amplia variedad de mutaciones en el gen FGFR3. Falsa. La acondroplasia se asocia con mutaciones FGFR3 muy especficas que afectan a la parte de unin a la membrana de la protena. e. Las mutaciones de prdida de funcin y de ganancia de funcin causan habitualmente defectos similares. Falsa. Estos tipos diferentes de mutaciones habitualmente causan fenotipos muy distintos, por ejemplo, el gen RET. 4.a. En la mayora de los varones con el cariotipo 46, XX el gen SRY est presente y se encuentra en uno de los cromosomas X. Verdadera. A veces el gen SRY est implicado en la recombinacin con las regiones pseudoautosmicas de X e Y. b. En la Iyonizacin, o inactivacin del cromosoma X, todos los genes de uno de los cromosomas X estn inactivados. Falsa. No todas las regiones del cromosoma X se inactivan, de lo contrario no habra presumiblemente efectos fenotpicos en el sndrome de Turner. c. Como resultado de la Iyonizacin, todas las mujeres son mosaicos del cromosoma X. Verdadera. Sin embargo, esto slo tiene consecuencias cuando hay un gen mutado en un cromosoma X.

123

d. El desarrollo fetal masculino depende nicamente de que el gen SRY tenga un funcionamiento normal. Falsa. El SRY tiene una importante funcin de iniciacin, pero hay otros genes muy importantes. e. La inactivacin del cromosoma X puede estar ligada de alguna forma al proceso gemelar monocigtico. Verdadera. Algunos fenmenos inusuales que se producen en gemelos llevan a la conclusin de que estos procesos estn relacionados. 5.- Factores de transcripcin: a. Son secuencias del RNA que interfieren con la traduccin en los ribosomas. Falsa. Habitualmente son protenas que se unen a secuencias de DNA reguladoras especficas. b. Su nica funcin es inactivar a los genes durante el desarrollo. Falsa. Tambin activan genes. c. Cuando se mutan en los segmentos corporales de Drosophila pueden estar completamente reorganizados. Verdadera. Por ejemplo, se puede desarrollar una pierna en vez de una antena. d. No estn implicados en los defectos de la lateralidad. Falsa. Los factores de transcripcin son cruciales para la lateralidad normal. e. Incluyen genes que tienen un motivo de dedo de cinc (zinc finger). Verdadera. El motivo dedo de cinc (zinc finger) codifica una proyeccin de aminocidos tipo dedo que forma un complejo con ion cinc. Captulo 6, preguntas basadas en casos: Caso 1.- un nio de 2 aos se remite a un genetista por presentar una circunferencia ceflica superior al percentil 97, aunque su desarrollo es paralelo a las lneas del centil. A los padres les gustara tener otro hijo y preguntan por el riesgo de recidiva. Los ventrculos cerebrales estn dilatados y han tenido muchas discusiones con neurocirujanos sobre la posible derivacin ventriculo-peritoneal. Al hacer la historia de la familia completa, se descubre que la abuela paterna est en revisin con el dermatlogo por lesiones cutneas, algunas de las cuales se han extirpado, y un to paterno ha tenido varios quistes dentales eliminados por un dentista hospitalario. 1.- Hay un diagnstico que abarque las diversas caractersticas de los distintos miembros de la familia? La combinacin de macrocefalia, queratoquistes odontgenos y carcinomas de clulas basales aparece en el sndrome de Gorlin (carcinoma nevoide de las clulas basales). Este trastorno debe incluirse en el diagnstico diferencial de un nio con macrocefalia, e investigar adecuadamente los antecedentes familiares. Es comprensible que la hidrocefalia sea la principal preocupacin, pero la hidrocefalia verdadera no es habitual en el sndrome de Gorlin.

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2.- Qu pruebas seran adecuadas para el padre del nio y cul es la respuesta a la pregunta de la pareja sobre el riesgo de recidiva? El padre del nio es un portador obligado de la mutacin del gen PTCH que causa el sndrome de Gorlin en la familia. Debe someterse a exploraciones regulares (al menos anualmente) mediante una radiografa para los queratoquistes odontgenos y estar vigilando regularmente por un dermatlogo para los carcinomas de las clulas basales. El anlisis de la mutacin del gen PTCH es posible en cualquier miembro afectado de la familia.

Caso 2.- Llevan a una nia de 4 aos a la consulta de un pediatra por dificultades de conducta, incluyendo problemas con el control de esfnteres. El pediatra decide haber pruebas de los cromosomas de la nia porque ha visto previamente un caso de un sndrome de 47,XXX (triple X) en que la nia presentaba dificultades de conducta. Para su sorpresa, el resultado cromosmico es 47, XY, es decir, la nia es genticamente masculina. 1.- Cules son las causas ms importantes de inversin sexual en un nio de 4 aos que es fenotpicamente femenino y por lo dems se encuentra en buena salud fsica? Las dos causas ms probables de inversin del sexo en una nia joven son el sndrome de insensibilidad a los andrgenos, que es un trastorno ligado al cromosoma X y que se debe a mutaciones en el gen del receptor de los andrgenos, y las mutaciones en el gen SRY en el cromosoma Y.

2.- Qu debera decir el pediatra a los padres y qu pruebas deberan realizarse? Se puede realizar un anlisis de la mutacin en los genes, tanto del receptor de los andrgenos como el SRY, par determinar la base gentica de la inversin sexual. Es muy importante investigar y localizar, si estn presentes, los restos de tejido gonadal, porque tendrn que ser eliminados para evitar el riesgo de un cambio maligno. Po resta causa, hay que dar a los padres una explicacin completa, pero el sexo fenotpico del nio debe ser reafirmado como femenino.

Captulo 7: Patrones de Herencia. 1.- Relativos a la herencia autosmica recesiva. a. Las mujeres tienen ms probabilidad de estar afectadas que los hombres. Falsa. La ratio sexual es la misma. b. Si ambos padres son portadores, el riesgo en la concepcin de que cualquier hijo sea portador es de . Falsa. El riesgo en el momento de la concepcin es de . c. Las enfermedades que siguen este patrn hereditario son ms comunes en las sociedades donde el matrimonio entre primos es normal. Verdadera. Todas las personas portan genes mutados; es ms probable que los primos compartan un gen mutado heredado de un abuelo comn. d. Habitualmente es una sola generacin la que tiene individuos afectados.

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Verdadera. Los individuos afectados tienen que emparejarse con un portador o con otra persona afectada para que su descendencia resulte tambin afectada. e. El sndrome de Angelman sigue este patrn. Falsa. Los mecanismos que ocasionan el sndrome de Angelman son variados, pero la herencia autosmica recesiva no es uno de ellos. 2.- Relativos a la herencia ligada al cromosoma X. a. El trastorno no puede transmitirse desde el padre afectado al hijo. Verdadera. Un padre transmite su cromosoma Y a su hijo. b. Cuando es recesivo, un hombre afectado no ver el trastorno en su hijo pero puede aparecer en su nieto. Verdadera. Pueden tener nietos afectados a travs de sus hijas que son partadoras. c. Cuando es dominante, las mujeres estn habitualmente tan gravemente afectadas como los hombres. Falsa. Aunque el trastorno afecta a las mujeres, los hombres estn ms gravemente afectados porque la mujer tiene una copia del gen en su otro cromosoma X, y la inactivacin del cromosoma X significa que la copia normal se expresa en cerca de la mitad de sus tejidos. d. Cuando es dominante, hay habitualmente ms mujeres afectadas que hombres afectados en una familia. Verdadera. Todas las hijas de un hombre afectado estarn afectadas, pero ninguno de los hijos. e. El riesgo de mosaicismo de la lnea germinal no necesita ser tenido en cuenta. Falsa. Siempre hay que considerar un mosaicismo de la lnea germinal cuando aparezca un caso asilado de un trastorno ligado al cromosoma X. 3.a. La heteroplasmia se refiere a la presencia de ms de una mutacin en las mitocondrias. Falsa. Esto se refiere a dos poblaciones de DNA mitocondrial, una normal y otra mutada. b. Los genes mitocondriales mudan con menor frecuencia que los nucleares. Falsa. Lo opuesto, probablemente porque se replican con mayor frecuencia. c. Los trastornos mitocondriales afectan nicamente al msculo y al tejido nervioso. Falsa. Cualquier tejido con mitocondrias puede estar afectado. d. El riesgo de transmitir un trastorno mitocondrial a la siguiente generacin puede ser tan alto como el 100%. genes

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Verdadera. Si los ovocitos de la mujer afectada contienen nicamente mitocondrias afectadas. e. Las enfermedades mitocondriales no tiene relacin con los genes nucleares. Falsa. Muchas protenas mitocondriales estn codificadas por genes nucleares. 4.a. La heterogeneidad de locus significa que la misma enfermedad puede estar causada por genes en cromosomas diferentes. Falsa. La misma enfermedad causada por distintos genes- pero no necesariamente en diferentes cromosomas. b. Las seudodominancia se refiere al riesgo para la descendencia cuando ambos padres tienen el mismo trastorno heredado de forma dominante. Falsa. El patrn bsico de herencia en la seudodominancia es autosmico recesivo. c. Si un trastorno muestra una penetrancia reducida puede saltar generaciones. Verdadera. Una parte de los individuos con el gen mutado no muestran signos ni sntomas.

d. La

expresin anticipacin.

variable

caracteriza

las

enfermedades

que

muestran

Verdadera. Las enfermedades que presentan anticipacin muestran una gravedad aumentada, y una edad de aparicin cada vez ms temprana, en las generaciones sucesivas. e. El pleiotropismo es simplemente una forma ms llamativa de expresin variable. Falsa. No una variacin en la gravedad (expresin variable) sino dos o ms efectos aparentemente no relacionados del mismo gen. 5.a. Un trastorno autosmico recesivo puede en ocasiones surgir de una disoma uniparental. Verdadera. Ambas copias de un gen mutado pueden transmitirse de esta forma a un hijo. b. Los genes con impronta pueden ponerse de manifiesto por una disoma uniparental. Verdadera. Esto explica una parte de los casos de sndromes de Prader-Willi y de Angelman. c. La herencia dignica es simplemente otra forma de referirse a la disoma uniparental. Falsa. La herencia dignica se refiere a la heterocigosidad para dos genes distintos que causan un fenotipo. d. Los factores hormonales pueden ser responsables de los trastornos que muestran una influencia del sexo. Verdadera. Esto explica la calvicie presenil y la gota.

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e. La mayora del genoma humano est sujeto a la impronta genmica. Falsa. Slo una pequea proporcin. Captulo 7: Preguntas basadas en casos. Caso 1.- Un hombre de 34 aos ha desarrollado cierta espasticidad en las piernas durante los ltimos aos, y su familia ha notado algunos problemas de memoria y de alteracin en la conducta. Tiene reflejos perifricos muy aumentados. Es atendido con su madre en la clnica gentica y se detecta que ella tiene reflejos perifricos significativamente aumentados en el examen pero sin problemas de salud. Recuerda que su propio padre tuvo probablemente problemas similares a los de su hijo cuando tena 30 aos, pero muri en la guerra. 1.- Cules son los patrones de herencia que hay que considerar en este caso? Es posible que los problemas descritos en los miembros de la familia no estn relacionados, pero no es probable. Si el trastorno se ha transmitido desde el abuelo, la herencia mitocondrial es poco pausible. El trastorno puede ser autosmico dominante con variabilidad, o ligado al cromosoma X.

2.- Qu posibilidades diagnsticas hay que considerar?

Las ataxias espinocerebelosas son un grupo genticamente heterogneo de trastornos

que, por lo general, siguen una herencia autosmica dominante y pueden presentarse de esta forma. Es posible que haya una forma de paraparesia espstica hereditaria, tambin genticamente heterognea y que sigue habitualmente un herencia autosmica dominante, aunque se han descrito las formas recesiva y ligada al cromosoma X. Aparte de stas, hay que considerar la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, sobre todo porque el hombre tiene signos de problemas cognitivos y conductuales. Esto es muy importante, no slo porque puede presentarse precozmente en la vida, sino tambin por la posibilidad de una insuficiencia suprarrenal. Caso 2.- Una pareja tiene un hijo que ha presentado algunas fracturas seas al pirncipio de su infancia consecutivas a un traumatismo menor y se le dice que probablemente sea una forma leve de osteognesis imperfecta. Los padres no tuvieron fracturas durante la infancia, y cuando tiene otro hijo que tambin presenta fracturas se les dice que la herencia es autosmica recesiva. Se les explica tambin que el trastorno no tiene porqu aparcer en la descendencia de los niso afectados en el futuro. 1.- Es correcta la informacin dada a los padres? La informacin puede ser correcta, pero probablemente no lo sea y hay que explicarles otras posibilidades.

2.- Si no lo es, cul es el patrn de herencia y la explicacin ms probable para la recidiva de las fracturas en el hermano? La mayora de las formas de osteognesis imperfecta (enfermedad de los huesos frgiles) sigue una herencia autosmica dominante. La recidiva en los hermanos, cuando ninguno de los padres tiene signos o sntomas, puede explicarse por un mosaicismo somtico y/o de la lnea germinal en uno de los padres. El riesgo para la descendencia de estar afectado sera por lo tanto del 50% (es decir, alto). En este caso se debe considerar la

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posibilidad de un diagnstico no gentico, principalmente una fractura sea no accidental. Por tanto, es importante tratar de confirmar el diagnstico. Captulo 8: Matemticas y gentica de poblaciones. 1.- Al aplicar el equilibrio de Hardy-Wienberg se hacen las siguientes asunciones: a. La poblacin es pequea. Falsa. La poblacin debe ser amplia para aumentar la probabilidad del apareamiento no aleatorio. b. No hay consaguinidad. Verdadera. La consaguinidad es una forma de apareamiento no aleatorio. c. No hay nuevas mutaciones. Verdadera. La introduccin de nuevos alelos crea nuevas variables. d. No hay nios nacidos por inseminacin de donante. Verdadera. En teora, si la poblacin es pequea y los donantes se utilizan muchas veces, esto introducira una forma de apareamiento no aleatorio. e. No hay un movimiento significativo de la poblacin. Verdadera. La migracin introduce nuevos alelos. 2.- Si la incidencia en la poblacin de una enfermedad recesiva es de 1 por 10,000, la frecuencia de portador en la poblacin es: a. 1 por cada 100 Falsa. b. 1 por cada 200 Falsa. c. 1 por cada 25 Falsa. d. 1 por cada 50 Verdadera. La frecuencia de portador es el doble de la raz cuadrada de la incidencia. e. 1 por cada 500 Falsa. 3.- Ventaja del heterocigoto: a. Puede producir un aumento en la incidencia de los trastornos autosmicos dominantes. Falsa. Se refiere a los trastornos que siguen una herencia autosmica recesiva.

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b. No significa que homocigtico.

la

eficacia

biolgica

est

aumentada

en

el

estado

Verdadera. El homocigoto puede mostrar una eficacia biolgica marcadamente reducida, por ejemplo, la fibrosis qustica. c. Puede explicar la distribucin mundial de la enfermedad de las clulas falciformes y del paludismo. Verdadera. Las personas con rasgo de clulas falciformes son ms capaces de eliminar a las clulas parasitadas de la circulacin. d. Puede llevar una distorsin del equilibrio de Hardy-Weinberg. Verdadera. Puede haber un efecto de un proceso de ventaja selectiva.

e. Es muy poco probable que pueda ser restreada hasta un efecto fundador.
Falsa. La presencia del alelo en una poblacin puede ser de hecho un efecto fundador. 4.- Loci polimrficos: a. Se definen como los loci en los que hay al menos dos alelos, cada uno con frecuencia superior al 10% Falsa. Los alelos necesitan tener frecuencia de 1% solamente. b. Han sido cruciales para los descubrimientos gnicos. Verdadera. Son cruciales para el mapeo gnico en virtud de su cosegregacin con la enfermedad. c. Pueden ser tiles para determinar el estatus gentico de cada uno en una familia. Verdadera. El anlisis de ligamiento utilizando locus polimrficos puede ser la nica forma de determinar el estatus gentico en el diagnstico presintomtico y en las pruebas prenatales. d. No tienen nada que ver con el clculo de las puntuaciones LOD. Falsa. La asociacin de locus polimrficos con la segregacin de la enfermedad es clave para calcular una puntacin LOD. e. Por ellos mismos, no tienen consecuencias para la enfermedad genticamente determinada. Falsa. Pueden ser importantes, por ejemplo, los grupos sanguneos. 5.- En la gentica de poblaciones: a. Para calcular la tasa de mutacin de un trastorno es necesario conocer nicamente la eficacia biolgica del trastorno. Falsa. Hay que conocer tambin la incidencia de la enfermedad.

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b. Si el tratamiento mdico puede mejorar la eficacia biolgica, la secuencia de un trastorno autosmico dominante aumentar ms rpidamente que la de un trastorno autosmico recesivo. Verdadera. En la enfermedad autosmica recesiva la mayora de los genes en la poblacin estn presentes en la heterocigotos no afectados. c. Incluso cuando se estudia un nmero grande de familias, la ratio de segregacin calculada para un trastorno puede no arrojar las cifras esperadas para un patrn hereditario dado. Verdadera. En los trastornos recesivos no se detectar a los hermanos afectados. d. Para los trastornos ligados al cromosoma X la frecuencia de los hombres afectados iguala a la frecuencia del alelo mutado. Verdadera. Bsicamente, slo los hombres resultan afectados y siempre manifiestan el trastorno. e. El mapeo de la autocigosidad es una estrategia til para buscar el gen en un trastorno autosmico recesivo. Falsa. Es til slo cuando hay un antepasado comn en ambos lados de la familia, es decir, una endogamia. Captulo 8: Preguntas basadas en casos. Caso 1.- La incidencia de cierto trastorno autosmico recesivo en la poblacin. A est bien establecido en aproximadamente 1 de cada 10,000, mientras que, en la poblacin B, la incidencia del mismo trastorno es mucho ms elevada, aproximadamente 1 de cada 900. Un hombre del primer grupo de poblacin y una mujer del segundo estn planeando casarse y formar una familia. Conscientes de la relativamente alta incidencia del trastorno en la poblacin B, buscan consejo gentico. 1.- Cul es la pregunta esencial que cabe esperar de cada individuo? Est claro que es esencial saber si se ha dado algn caso del trastorno en cuestin en las familias de alguno de los dos consultantes. Si ha sido as, modificara potencialmente el riesgo de portador para uno de los consultantes independientemente de la frecuencia de la enfermedad en la poblacin. 2.- Cul es el riesgo de que el trastorno ocurra en el primer embarazo, basndose en la aplicacin del equilibrio de Hardy-Weinberg? Asumiendo que el trastorno en cuestin no ha ocurrido previamente en la familia, la frecuencia de portador de la poblacin A es de 1 de cada 50 y de 1 de cada 15 en la poblacin B. El riesgo en el primer embarazo es por tanto 1/50 X 1/15 X 1/14 = 1/3000* Caso 2.- La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno mendeliano relativamente habitual. En una encuesta poblacional de 50,000 personas en una cuidad, se identifican doce casos de los cuales ocho pertenecen todos a una gran familia afectada. 1.- Basndose en estas cifras, cul es la tasa de mutacin en el gen de la neurofibromina?

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A partir de las cifras dadas, cuatro casos en la cuidad parecen ser nuevas mutaciones, es decir, 4 nuevas mutaciones por 100,000 genes heredados. La tas de mutacin es por tanto de 1 por 25,000 gametos. 2.- Citar algunas limitaciones para la validez de los clculos de la tasa de mutacin a partir de una encuesta como sta. La muestra de la poblacin es pequea y puede, por tanto, no ser representativa de toda la poblacin. Por ejemplo, si existe un sesgo hacia una poblacin jubilada de mayor edad, la subpoblacin reproductora puede ser ms pequea y las cifras estar distorsionadas por la emigracin de las personas jvenes fuera de la cuidad. Adems, los cuatro casos de nuevas mutaciones debe verificarse mediante el examen adecuado de los padres. Captulo 9: Herencia polignica y multifactorial. 1.- En relacin con el autismo. a. Est mejor clasificado como un error congnito del metabolismo. Falsa. Es un trastorno del desarrollo nervioso y no se encuentran anomalas metablicas.

b. La tasa de de concordancia en los gemelos dicigticos es aproximadamente del

50%. Falsa. Esto implicara una herencia autosmica dominante. La tasa es cercana al 20%. c. El sndrome del cromosoma X frgil es una causa principal. Falsa. Aunque el autismo se produce en el sndrome del cromosoma X frgil, la gran mayora de los individuos afectados no tienen este trastorno. d. El riesgo para los hermanos de una persona afectada es aproximadamente del 5%. Verdadera. La cifra est cercana al 3% para el autismo completamente desarrollado y otro 3% para caractersticas ms leves-trastorno en el espectro autista. e. Las nias se ven afectadas con mayor frecuencia que los nios. Falsa. La ratio hombre:mujer es de aproximadamente 4:1 2.- En el anlisis de ligamientos es ms difcil en los trastornos multifactoriales que en los trastornos monognicas porque: a. Es probable que las variantes en ms de un gen contribuyan al trastorno. Verdadera. La deteccin de los poligenes con pequeos efectos es muy difcil. b. Es probable que el nmero de personas afectadas en una familia sea menor que en un trastorno monognico. Verdadera. Es un trastorno monognico con penetrancia total es ms fcil encontrar familias con meiosis suficientemente informativas. c. La forma de herencia es habitualmente incierta.

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Verdadera. El anlisis de ligamiento paramtrico requiere que se conozca el modo de herencia. d. Es probable que algunos trastornos multifactoriales tengan ms de una etiologa. Verdadera. Pueden estar implicados diferetes factores genticos y ambientales. e. Muchos trastornos multifactoriales tienen una edad tarda de aparicin. Verdadera. La edad tarda de aparicin significa que el estatus de la afeccin puede ser incierto. 3.- Estudios de asociacin: a. Pueden dar resultados falsos positivos debidos a la estratificacin de la poblacin. Verdadera. La enfermedad y la variante probadas pueden ser habituales en un subconjunto de la poblacin pero no hay una relacin causal. b. Incluyen la prueba de la transmisin/desequilibrio (TDT). Verdadera. Las pruebas TDT utilizan controles familiares y de esta forma se evitan los efectos de estratificacin de la poblacin. c. Los estudios de asociacin positivos deben reproducirse. Verdadera. La repeticin de estudios con resultados positivos en distintas poblaciones aumentar la evidencia de una asociacin. d. Se utilizan para mapear genes en los trastornos multifactoriales. Falsa. Los estudios de asociacin se utilizan para comprobar variantes identificadas por tcnicas de mapeo gnico, incluyendo el anlisis de las parejas de hermanos afectados. e. Requieren grupos de pacientes y controles que se ajusten estrechamente. Verdadera. Se pueden perder las variantes con pequeos efectos si los pacientes y los controles no se ajustan perfectamente. 4.- Las variantes en los genes que confieren susceptibilidad a la diabetes tipo 2 (T2DM) se han encontrado: a. Por anlisis de ligamiento utilizando parejas de hermanos afectados. Verdadera. El gen calpain-10 se identific por clonacin posicional en parejas de hermanos mexicano-americanos. b. Utilizando modelos animales. Falsa. No se ha identificado ningn gen de susceptibilidad T2DM confirmado con este mtodo. c. Por estudios del gen candidato a partir de subtipos monognicas de diabetes. Verdadera. Los ejemplos incluyen dos subtipos de diabetes juvenil de aparicin en la madurez.

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d. Por el estudio de los candidatos biolgicos. Verdadera. Los genes que codifican las subunidades del canal de potasio en las clulas beta pancreticas eran candidatos biolgicos. e. En poblaciones aisladas. Verdadera. Por ejemplo, la variante G319S del HNF-1 se ha notificado nicamente en la poblacin Oji Cree. 5.- Variantes en el gen NOD2/CARD15: a. Estn asociadas con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Falsa. La evidencia hasta la fecha apoya su papel en la enfermedad de Crohn pero no en la colitis ulcerosa. b. Pueden dar lugar a un aumento de 40 veces en el riesgo de la enfermedad. Verdadera. El aumento del riesgo se calcula en 40 veces para los homocigotos y 2.5 veces para los heterocigotos. c. Se identificaron despus de que el gen se mapease en el cromosoma 16p12 por clonacin posicional. Verdadera. Una exploracin de todo el genoma para la enfermedad inflamatoria intestinal identific inicialmente la regin 16p12. d. Ha llevado a nuevas terapias. Falsa. El gen NOD2/CARD15 activa a NF-kappaB, pero este complejo es ya el objetivo de los frmacos ms eficaces utilizados para tratar la enfermedad de Crohn. e. Son muy raras en la poblacin general. Falsa. Las tres variantes notificadas se encuentran con una frecuencia del 5% en la poblacin general, en comparacin con el 15% en los pacientes con enfermedad de Crohn. Captulo 9: preguntas basadas en casos: Caso1.- una chica de 16 aos pide anticonceptivos orales a su mdico de familia. Al interrogar acerca de los antecedentes familiares, se descubre qe su madre sufri una trombosis venosa profunda a la edad de 40 aos y muri tras una embolia pulmonar a los 55 aos. No hay otros antecedentes familiares importantes. 1.- Cul es la prueba gentica adecuada? La prueba del factor V de Leyden y de la variante de la protrombina G20210A es adecuada. Un resultado positivo proporcionar de forma ms exacta su riesgo de desarrollar un tromboembolismo y aportar informacin para su eleccin de anticonceptivos. La heterocigosidad para el factor V de Leyden o para la variante de la protrombina G20210A aumentara su riesgo en cuatro o en cinco veces. La homocigosidad o la heterocigosidad compuesta aumentaran su riesgo hasta en 80 veces. 2.- Cules son las limitaciones de las pruebas en esta situacin?

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Los resultados negativos para el factor v de Leyden y la variante de la protrombina G20210A en la consultante debe interpretarse con cautela, ya que hasta el 50% de los casos de trombosis venosa no estn asociados con estos factores de riesgo gentico. Caso 2.- Una mujer de 35 aos es diagnosticada de diabetes y comienza con un tratamiento de insulina. Ella y su hermano de 29 aos fueron adoptados y no tuvieron contacto con sus padres biolgicos. Su hermano no tiene sntomas de hiperglucemia. Ambos tienen una audicin normal, sin otros signos significativos. 1.- Qu posible subtipos de diabetes puede tener y cules son las formas de herencia de estos subtipos? El probando puede tener una diabetes tipo 1 (DM1), una diabetes tipo 2 (DM2) o una diabetes juvenil de aparicin en el adulto (MODY). Ya que ambos tienen una audicin normal, no es probable el diagnstico de diabetes y sordera heredados por va materna (MIDD). Las DM1 y DM2 muestran una herencia multifactorial, y hay factores ambientales que desempean un papel adems de los factores de susceptibilidad gentica predisponentes. La MODY presenta una herencia autosmica dominante. 2.- Para cada uno de estos subtipos, cul es riesgo de que su hermano desarrolle una diabetes? El riesgo del hermano de desarrollar diabetes es de 6, del 35 o del 50%, respectivamente. Si se descubre que su hermana tiene una mutacin es uno de los genes que ocasionan una MODY, entonces se le podran hacer pruebas genticas predictivas. Una prueba positiva permitira un control regular para hacer un diagnstico precoz de la diabetes y evitar las complicaciones diabticas debidas a la diabetes no diagnsticada de larga duracin. Captulo 10: Hemoglobina y hemoglobinopatas. 1.a. La cadena de hemoglobina fetal, gamma, recuerda a la cadena beta del adulto. Verdadera. La poblacin debe ser amplia para aumentar la probabilidad del apareamiento no aleatorio. b. Las cadenas de hemoglobina alfa, beta y gamma se expresan todas durante la vida fetal. Falsa. Esto es cierto para la cadenas alfa y gamma nicamente; la cadena beta aparece hacia el final de la vida fetal. c. En una talasemia alfa hay demasiadas cadenas alfa. Falsa. Hay demasiadas pocas cadenas alfa, que son sustituidas por cadenas beta. d. La hemoglobina de Barts es una forma de talasemia beta. Falsa. Es una forma de talasemia alfa. e. Los portadores sintomtica. de la talasemia beta padecen frecuentemente anemia

Falsa. Tienen una anemia leve y los sntomas clnicos con raros. 2.- En relacin con la enfermedad de clulas falciformes:

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a. El efecto de falciformidad de los eritrocitos es el resultado de una fijacin anormal de la hemoglobina con la membrana del eritrocito. Falsa. El efecto se debe a una solubilidad reducida y a la polimeracin. b. Puede producirse una trombosis con amenaza para la vida. Verdadera. La obstruccin de las arterias puede ser el resultado de la crisis de falciformidad. c. La hemoglobina S difiere de la hemoglobina A normal por la sustitucin de un nico aminocido. Verdadera. Un residuo valina est sustituido por un residuo cido glutmico. d. Puede haber un infarto esplnico, peto tiene pocas consecuencias clnicas. Falsa. Del infarto esplnico puede resultar una sepsis con amenaza para la vida. e. Las mutaciones puntuales (de cambio de aminocido) son la causa habitual de una hemoglobina anmala en los trastornos falciformes. Verdadera. Estas mutaciones dan lugar a una sustitucin de aminocidos. 3.a. Muchas variantes de la hemoglobina son inocuas. Verdadera. Esto se aplica a la mayora de los que se conocen. b. Los tipos de mutacin que se producen en las homoglobinopatas son muy limitados. Falsa. Se conocen todos los tipos de mutacin. c. En las talasemias hay una hipoplasia de la mdula sea. Falsa. Aparece una hiperplasia de la mdula sea, que lleva a cambios fsicos como el engrosamiento de la bveda craneal. d. En las talasemias la hemoglobina muestra una afinidad anmala por el oxgeno. Verdadera. El oxgeno no se libera tan fcilmente en los tejidos. e. En algunas talasemias se produce un aumento de la hemlisis de los eritrocitos. Verdadera. La hemoglobina H, por ejemplo, es inestable. 4.a. La persistencia de la hemoglobina fetal en la vida de adulto es un trastorno adquirido. Falsa. Es un trastorno hereditario. b. Durante la vida fetal es el hgado el que produce la mayor parte de la hemoglobina corporal. Falsa. Esto es cierto nicamente entre los 2 y los 7 meses de gestacin.

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c. La mdula sea no est implicada en la produccin de hemoglobina antes del nacimiento. Falsa. La mdula sea comienza a producir hemoglobina desde los 6-7 meses de vida fetal. d. El hgado contina produciendo hemoglobina hasta el segundo ao de vida posnatal. Falsa. La produccin cesa desde los 2 a los 3 meses de vida posnatal. e. La persistencia de la hemoglobina fetal en la vida del adulto es un trastorno benigno. Verdadera. No da lugar a sntomas: las cadenas de hemoglobina producidas son normales. Captulo 10: Preguntas basadas en casos. Caso1.- Una pareja china residente en Reino Unido ha tenido dos embarazos y en ambos bebs nacieron muertos y edematosos (hidropesa fetal). Estos embarazos ocurrieron cuando vivan en Asia y no tiene hijos vivos. Buscan un consejo gentico sobre las posibilidades de que esto suceda de nuevo, pero no disponen de registros mdicos de los embarazos. 1.- Qu posibilidad diagnstica hay que considerar? El origen tnico de la pareja y la poca informacin deben sugerir la posibilidad de un trastorno hematolgico. La talasemia alfa es la causa probable de nacimiento del nio muerto y la hidropesa es secundaria a la insuficiencia cardaca, que a su vez es secundaria a la anemia. La isoinmunizacin con Rhesus y la deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa son otras posibilidades. Las formas graves de cadiopata congnita se asocian frecuentemente con la hidropesa, pero las posibilidades de una recurrencia en el hermano (como ocurri en este caso) son bajas. Sin embargo, hay muchas otras causas de hidropesa que necesitaran ser consideradas. Entre las que son genticas con posibilidad de recidiva estn las formas letales de las raras displasias esquelticas y unamplio rango de enfermedades metablicas. 2.- Cules son las pruebas adecuadas para esta situacin? Se debe hacer a la pareja un hemograma completo, grupos sanguneos electroferesis de la hemoglobina y valoracin de los anticuerpos maternos y de la deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El anlisis de DNA puede detectar la mutacin habitual observada en el sudeste de Asia, lo que posibilitara proponer un diagnstico gentico prenatal mediante muestras de las vellosidades corinicas. Si no se identifica ningn trastorno con estas pruebas, no es probable que se haga ningn progreso diagnstico posterior, a menos que la pareja tenga otro embarazo afectado que pueda ser completamente investigado mediante el examen del feto. Caso 2.- Un adolescente cuyos padres son originarios de la India occidental es ingresado desde el servicio de urgencias tras presentar dolor abdominal grave y febrcula. Se sospecha un abdomen agudo y el paciente se somete a laparotoma por una posible apendicitis. Sin embargo, no se identifica ninguna patologa quirrgica. Posteriormente la orina aparece oscura. 1.- Qu otras pruebas pueden ser adecuadas en esta etapa? Esta presentacin concuerda con la porfiria intermitente aguda y con el sndrome hemoltico urmico. Sin embargo, el origen tnico debe sugerir la posibilidad de la enfermedad de las

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clulas falciformes. El contenido de la orina oscura y las pruebas especficas para la porfiria ayudarn a diferenciarlas, y hay que realizar las pruebas para las clulas falciformes. 2.- Qu seguimiento es el adecuado? Si el diagnstico es enfermedad de las clulas falciformes, se puede intentar utilizar diversos agentes para reducir la frecuencia de las crisis de falciformidad, en particular la hidroxiurea. La penicilina profilctica es importante para reducir el riesgo de las infecciones neumoccicas graves y hay que proponer a la familia el consejo gentico y la deteccin selectiva en cascada de los familiares. Captulo 11: Gentica Bioqumica. 1.- En la hiperplasia suprarrenal congnita: a. Las mujeres puede presentar virilizacin y genitales ambiguos. Verdadera. El defecto enzimtico ms habitual es la deficiencia de la 21-hidroxilasa. b. Los hombres pueden mostrar inframasculinizacin y genitales ambiguos. Verdadera. Esto ocurre en las formas raras: deficiencias de 3beta-deshidrogenasa, 5 alfareductasa y desmolasa. c. El dficit de mineralcorticoides puede ser una amenaza para la vida. Verdadera. La hiponatremia y la hiperpotasemia pueden ser graves y producir un colapso circulatorio. d. Se requiere tratamiento durante la infancia pero habitualmente no en la vida de adulto. Falsa. El cortisol y la fludrocortisona se requieren durante toda la vida en la hiperplasia suprarrenal congnita con prdida salina. e. En las mujeres afectadas la fertilidad est bsicamente conservada. Falsa. La fertilidad est reducida en la forma pierde sal. 2.- Fenilcetonuria: a. Es la nica causa de un valor de fenilalanina elevado en el perodo neonatal. Falsa hay una forma benigna as como anomalas en la sntesis del cofactor. b. Requiere tratamiento durante toda la vida. Falsa. La restriccin diettica de la fenilalanina es necesaria nicamente durante la infancia y el embarazo. c. Es una causa de epilepsia y de eccema. Verdadera. stas son caractersticas que aparecen si no se trata. d. Da como resultado valores reducidos de melanina. Verdadera. Los individuos afectados tienen un pigmento reducido y son rubios.

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e. Forma parte de la misma ruta que la produccin de colesterol. Falsa. Una ruta diferente. 3.- La hepatomegalia es una caracterstica importante de: a. Sndrome de Hurler. Verdadera. La hepatomegalia es caracterstica de la mayora de las mucopolisacaridosis. b. Trastornos del almacenamiento de glicgeno. Verdadera. La hepatomegalia es caracterstica de la mayora de los trastornos por almacenamiento del glucgeno, aunque no de todos. c. Anomalas del metabolismo de la porfirina. Falsa. No es caracterstica, incluso en las denominadas porfirias hepticas. d. Enfermedad de Niemann-Pick. Verdadera. sta es una de las esfingolipidosis, o enfermedades por almacenamiento de lpidos. e. Galactosemia. Falsa. La cirrosis puede presentarse en los no tratados. 4.- En relacin con los trastornos mitocondriales: a. Todos siguen una herencia matrilineal. Falsa. Tambin se aplican los principales patrones de herencia cuando las protenas mitocondriales estn codificadas por los genes nucleares. b. La pigmentacin retiniana y la diabetes pueden ser caractersticas. Verdadera. Especialmente en NARP y MIDD, respectivamente. c. Hay menos de 50 productos gnicos del genoma mitocondrial. Verdadera. Son 37 productos gnicos. d. En la enfermedad de Leigh se est siempre causada por la misma mutacin puntual. Falsa. La enfermedad de Leigh es genticamente heterognea. e. El gen del sndrome de Barth se conoce pero la ruta metablica es incierta. Verdadera. El gen G4.5 aparece mutado, el cido 3-metilglutacnico urinario est elevado, pero la relacin sigue estando por dilucidar. 5.a. Los ciclos de la carnitina y de los cidos grasos de cadena larga estn relacionados.

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Verdadera. El ciclo de la carnitina es importante para el transporte de los cidos grasos de cadena larga en las mitocondrias. b. Una mutacin puntual nica explica la mayora de los casos de deficiencia de MCAD (acil CoA deshidrogenasa de cdena media). Verdadera. El 90% de los alelos se deben a la misma mutacin, habindose sugerido la deteccin selectiva en la poblacin neonatal. c. Los trastornos de los peroxisomas incluyen a la enfermedad de Menkes y a la enfermedad de Wilson. Falsa. stos son errores congnitos del metabolismo del transporte del cobre. d. Los errores congnitos del metabolismo pueden presentarse con hipotona y acidosis nicamente. Verdadera. Estas caractersticas deben iniciar a la investigacin de las acidurias orgnicas y de los trastornos mitocondriales, entre otros. e. Los rayos X no tiene utilidad para el diagnstico de los errores congnitos del metabolismo. Falsa. Las caractersticas radiolgicas importantes pueden observarse en los trastornos de los peroxisomas y del almacenamiento. Capitulo 11: Preguntas basadas en casos. Caso 1.- Un nio de 2 aos, que tiene una hermana de 4 meses, es ingresado al hospital con vmitos y somnolencia. Aunque los vmitos mejoran bastante rpidamente con el aporte de lquidos intravenosos, su glicemia se mantiene baja y los lquidos intravenosos son necesarios durante ms tiempo del que cabra esperar normalmente. Los padres dicen que le haba pasado ya algo semejante, aunque l se recupero sin llegar a ver al mdico. 1.- Qu sugiere esta historia? La hipoglucemia pude ser parte de una enfermedad grave en los nios pequeos, pero en este caso el problema intercurrente parece ser relativamente menor, lo que sugiere que la capacidad metablica del nio para afrontar el estrs sta comprometida. Este caso debe incitar la investigacin de un posible error congnito del metabolismo y, si se establece el diagnstico, hacer pruebas al hermano ms pequeo. 2.- Cules son las pruebas adecuadas? La hipoglucemia es una consecuencia habitual de varios errores congnitos del metabolismo de los aminocidos y de los cidos orgnicos. La investigacin debe comenzar con el anlisis de los cidos orgnicos en la orina y de los cidos plasmticos, el amonaco y las pruebas de funcin heptica. Caso 2.- Una mujer de 28 aos se da cuenta, al cabo de varios aos, de que no tiene la misma energa de cuando tena 20 aos. Se cansa con relativa facilidad al hacer ejercicio y los miembros de la familia han observado que tiene los prpados ligeramente cados, al tiempo que se preguntan si su audicin se est deteriorando, lo que ella niega rotundamente.

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1.- Cmo ayudaran unos antecedentes familiares detallados en el diagnstico de este caso? Si hay antecedentes familiares de sntomas similares podran demostrar una herencia matrilineal, y todos los descendientes de los varones afectados seran normales. Si esta persona es el nico individuo afectado, los antecedentes familiares no aportarn ninguna informacin con respecto al diagnstico. 2.- Qu pruebas deben realizarse? Hay que considerar todas las causas de miopata, pero la combinacin de caractersticas es sugerente de una citopata mitocondrial. Esto explicara los sntomas musculares, la ptosis y la alteracin auditiva, y podra haber tambin pruebas de una miocardiopata con alteraciones neurolgicas, retinitis pigmentaria y diabetes mellitus. Es posible que el anlisis del DNA mitoondrial de los linfocitos perifricos identificarse una mutacin, aunque un resultado negativo no descartara el diagnstico. Probablemente una biopsia del msculo mostrara las fibras rojas rasgadas y el anlisis del DNA de este tejido aportara ms informacin que los linfocitos. Captulo 12: Farmacogentica. 1.- Frmacos con tiopurina para tratar la leucemia: a. Incluyen a la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina y la azatioprina. Verdadera. b. Se utilizan tambin para suprimir el sistema inmunitario. Verdadera. Se utilizan para tratar trastornos autoinmunitarios y para evitar el rechazo de los trasplantes de rganos. c. Pueden ser txicos en el 1 al 2% de los pacientes. Falsa. Pueden ser txicos en el 10 a 15% de los pacientes. d. Pueden tener efectos secundarios graves. Verdadera. Entre ellos estn leucocitopenia y el dao heptico grave. e. Son metabolizados por la tiopurina metiltransferasa (TPMT). Verdadera. Las variantes en el gen TPMT se asocian con la toxicidad de la tiopurina. 2.- Las enzimas hepticas que muestran variacin gentica en su expresin y por tanto influyen en la respuesta a los frmacos incluyen: a. UDP-glucoronosiltransferasa. Verdadera. La deficiencia completa de esta enzima ocasiona la enfermedad de Crigler-Najjar tipo 1. b. O-acetiltransferasa. Falsa. La variacin en la N-acetiltransferasa (NAT2) influye en el metabolismo de la isoniazida. c. Alcohol deshidrogenasa.

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Falsa. La ausencia de ALDH2 (acetaldehdo deshidrogenasa) est relacionada con una rubefaccin aguda en respuesta al alcohol.

d. CYP2D6.
Verdadera. Aproximadamente el 5 a 10% de la poblacin europea son malos metabolizadores de la debrisoquina debido a una variante homocigtica en el gen CYP2D6. e. CYP2C9 Verdadera. Las variantes en CYP2C9 se asocian con un metabolismo reducido de la warfarina. 3.- Tienen riesgo aumentado de complicaciones debido a la anestesia: a. Familiares de primer grado de pacientes afectados con hipertermia maligna. Verdadera. La hipertermia maligna se hereda de forma dominante. b. Pacientes con mutaciones en RYR1. Verdadera. Las mutaciones en RYR1 se asocian con la hipertermia maligna. c. Pacientes con deficiencias de la G6DP. Falsa. La deficiencia en G6DP da lugar a la sensibilidad a ciertos frmacos y a las habas. d. Pacientes con mutaciones en CHE1. Verdadera. Las mutaciones homocigticas en CHE1 ocasionan sensibilidad al suxametonio. e. Pacientes con valores elevados de la seudocolinesterasa. Falsa. La seudocolinesterasa metaboliza al suxametonio, de aqu que los valores reducidos se relacionen con sensibilidad al suxametonio. 4.- Los ejemplos de enfermedades en las que el tratamiento puede estar influido por la farmacogentica son: a. Diabetes juvenil de aparicin en la madurez (MODY) subtipo glucocinasa. Falsa. Los pacientes con mutaciones en la glucocinasa se tratan habitualmente slo con dieta.

b. Diabetes juvenil de aparicin en la madurez (MODY), subtipo HNF-1alfa.

Verdadera. Los pacientes con mutaciones en HNF1A son sensibles a la sulfonilureas. c. Infeccin por VIH. Verdadera. El abacavir es un frmaco eficaz, pero aproximadamente el 5% de los pacientes muestran una hipersensibilidad potencialmente fatal. d. Epilepsia. Verdadera. Algunos pacientes muestran reacciones adversas al frmaco felbamato. e. Tuberculosis.

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Verdadera. Los inactivadotes lentos de la isoniazida tienen mayor tendencia a presentar efectos secundarios. Captulo 13. Inmunogentica. 1.a. La cascada del complemento puede activarse nicamente por la unin del anticuerpo y el antgeno. Falsa. La cascada puede activarse tambin por la ruta alternativa. b. La deficiencia del inhibidor de C1 puede dar lugar a la activacin del complemento a travs de la ruta clsica. Verdadera. Los valores de C4 estn reducidos y la produccin de C2b fuera de control. c. Los valores de C3 estn reducidos en el edema angioneurtico hereditario. Falsa. Los valores de C3 son normales y los valores de C4 estn reducidos. d. El complemento colabora directamente en el ataque a los microorganismos. Verdadera. La C3b se adhiere a la superficie de los microorganismos. e. El complemento se encuentra principalmente en la matriz intracelular. Falsa. El complemento es una serie de al menos 20 protenas plasmticas interactivas. 2.a. La molcula polipptidos. de inmunoglobulina est compuesta por seis cadenas de

Falsa. Est compuesta por cuatro cadenas de polipptidos: dos ligeras y dos pesadas. b. Los genes de las diversas cadenas ligeras y pesadas de las inmuno globulinas se encuentran juntos en el genoma humano. Falsa. Se distribuyen alrededor de los distintos cromosomas. c. Los familiares prximos son los mejores donantes de rganos porque es probable que compartan los mismos haplotipos del complemento. Falsa. Los donantes tienen tendencia a compartir los haplotipos HLA, que son cruciales para la compatibilidad tisular. d. El DNA que codifica la cadena ligera Kappa contiene cuatro regiones distintas. Verdadera. Son las regiones variable, de diversidad, de unin y constante. e. La diversidad del receptor del antgeno de superficie en el linfocito T puede compararse con el proceso de la diversidad de las inmunoglobulinas. Verdadera. Los receptores de los antgenos contienen dos dominios tipo inmunoglobulina. 3.-

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a. La movilidad transplacentaria materna de los anticuerpos proporciona a los lactantes proteccin durante unos 12 meses. Falsa. Estn protegidos nicamente durante 3-6 meses. b. La inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (SCID) es responsable de cerca del 5 al 10% del total de SCID. Falsa. La SCID ligada al cromosoma X representa del 50 al 60% del total. c. La SCID, a pesar de su nombre, no siempre es un trastorno grave. Verdadera. La SCID positiva para los linfocitos B debida a una deficiencia en JAK3 puede ser subclnica. d. Siempre hay una anomala de los linfocitos T en las distintas formas de SCID. Verdadera. Un defecto en la funcin de los linfocitos T o en el desarrollo. e. La enfermedad granulomatosa crnica (EGC) es un trastorno de la inmunidad humoral. Falsa. La EGC es un trastorno ligado al cromosoma X de la inmunidad mediada por clulas. 4.a. El sndrome de Di George/Sedlckov es un trastorno primario de la funcin inmunitaria. Falsa. Se clasifica como inmunodeficiencia secundaria o asociada. b. Las infecciones bacterianas oportunistas graves son infrecuentes en el sndrome de DiGeorge. Verdadera. La inmunodeficiencia es habitualmente leve y el sistema inmunitario mejora con la edad a medida que el timo crece; hay una tendencia a las infecciones vricas en la infancia. c. El diagnstico gentico prenatal es posible en la inmunodeficiencia variable comn. Falsa. Las causas de la CVID no se conocen y es a menudo un trastorno de la vida de adulto. d. Los trastornos autoinmunitarios siguen una herencia autosmica dominante. Falsa. El riesgo para los familiares de primer grado est aumentado pero el patrn genealgico es ms sugerente de trastornos multifactoriales. e. La investigacin de la funcin inmunitaria debe considerarse en cualquier nio con deterioro progresivo. Verdadera. La FTT puede ser la nica pista de un trastorno por inmunodeficiencia. Captulo 13. Preguntas basados en casos. Caso 1.- Un hombre de 32 aos ha tenido lumbago y rigidez durante 2 aos y recientemente presenta cierta irritacin ocular. Se realiza una radiografa y se establece el diagnstico de espondilitis anquilosante. Recuerda que su abuelo

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materno tuvo problemas similares de espalda as como artritis articulaciones. Tiene tres nios pequeos. 1.- Es probable que su abuelo tuviera tambin espondilitis anquilosante?

en otras

La naturaleza de los sntomas de su abuelo son bastante inespecficos; tanto el dolor de espalda como la artritis son muy habituales en la poblacin general. Sin embargo, es ciertamente posible que l tambin tuviera espondilitis anquilosante, una forma de entesitis (inflamacin en el sitio de insercin de un ligamento o tendn en el hueso) con afectacin de las articulaciones sinoviales, ya que la heredabilidad es mayor del 90%. 2.- Cul es el riesgo de transmitir el trastorno a sus tres hijos? Cerca del 95% de los pacientes con espondilitis anquilosante dan positivo al antgeno HLAB27; sin embargo, en la poblacin general esta prueba tiene nicamente un bajo valor predictivo positivo. Sus hijos tienen un 50% de posibilidades de ser HLA-B27 positivos; si son positivos, el riesgo de desarrollar una espondilitis anquilosante clnica es de alrededor del 9%; si son negativos, el riesgo es inferior al 1%. Caso 2.- Una nia de 4 aos presenta frecuentes infecciones de las vas respiratorias altas con afeccin torcica, y cada episodio se prolonga ms tiempo que el de sus compaeros de preescolar. Los mdicos han asumido siempre que esto se debe, de alguna manera manera sus primeros meses de vida tormentosos, cuando se someti a una importante ciruga cardaca por la tetraloga de Fallot. Presenta tambin habla nasal y en su ficha neonatal hay una observacin de un radiolgo sobre el pequeo tamao de la glndula timo. 1.- Hay otro diagnstico que pueda explicar sus frecuentes y prolongadas infecciones de las vas respiratorias altas? Esta historia apunta frecuentemente hacia un diagnstico de sndrome de deleccin de 22q11 (DiGeorge/Sedlckov), que puede confirmarse muy fcilmente por pruebas de FISH especficas. La inmunidad est alterada pero habitualmente slo de forma leve, y se produce una mejora gradual durante la infancia y la adolescencia. 2.- Qu otro tratamiento de la familia est indicado? El sndrome de la deleccin de 22q11 puede ser familiar y no siempre da lugar a cardiopata congnita. Si se confirma en la nia, se deben proponer las pruebas con FISH a ambos padres y a otros miembros de la familia segn sea necesario. El consejo gentico para la nia ser importante cuando sea mayor.

Captulo 14: Gentica del cncer. 1.a. Las translocaciones cromosmicas pueden modificaciones en la actividad del oncogn. generar un cncer por

Verdadera. El ejemplo mejor conocido es la leucemia mieloide crnica y el cromosoma Filadelfia. b. Los oncogenes son las formas ms habituales de los genes que predisponen a los sndromes del cncer hereditario.

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Falsa. Los genes supresores de los tumores son ms comunes que los oncogenes. c. La apoptosis defectuosa puede ocasionar tumorognesis. Verdadera. La apoptosis es la muerte celular programada normal. d. La prdida de la heterocigosidad (LOH) es otro trmino para definir el episodio mutacional en un oncogn. Falsa. La PH se refiere a la presencia de dos alelos defectuosos en un gen supresor de tumores. e. Una mutacin en el gen APC es suficiente para ocasionar un cncer colorrectal. Falsa. Aunque son importantes, las mutaciones en APC forman parte de una secuencia de cambios genticos que llevan al cncer de colon. 2, a. La hiptesis de las dos mutaciones predice que se desarrollar un tumor cuando ambas copias de un gen crtico se hayan mutado. Verdadera. El paradigma era el retinoblastoma, y posteriormente se demostr que la hiptesis era correcta. b. Las mutaciones en TP53 se encuentran nicamente en el sndrome de LiFraumeni. Falsa. Las mutaciones TP53 se encuentran en muchos cnceres, pero el sndrome de LiFraumeni estn en la lnea germinal.

c. El protooncogn RET est implicado en todas las formas de neoplasia endocrina

mltiple (MEN). Falsa. Est implicada en MEN-2 pero no en MEN-1. d. Los individuos con poliposis adematosa familiar (PAF) deben someterse a una deteccin selectiva en el tracto gastrointestinal superior. Verdadera. Hay un riesgo significativo de plipos en el intestino delgado y de cncer duodenal.

e. El cncer endometrial es caracterstico del cncer colorrectal sin plipos

hereditario (CCSPH). Verdadera. Las mujeres con este trastorno tienen un riesgo durante toda su vida de hasta del 50%.

3.a. Existe riesgo de cncer de tiroides en el sndrome de Bannayan-RileyRuvalcaba. Verdadera. Este sndrome es allico en la enfermedad de Cowden, en el que puede aparecer un carcinoma tiroideo papilar.

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b. Los varones con una mutacin en la lnea germinal en BRCA2 tienen un riesgo aumentado de cncer de prstata. Verdadera. El riesgo durante toda su vida puede estar rondando el 16%. c. La base gentica de todos los cnceres de mama familiares est muy bien establecida. Falsa. Los genes BRCA1 y BRCA2 no son responsables de todos los cnceres de mama familiares. d. El cncer de mama familiar tiene habitualmente una penetrancia completa. Falsa. El riesgo durante toda la vida de cncer de mama para las portadoras femeninas de BRCA1 y BRCA2 es del 60-85%. e. En los hombres con cncer de prstata, el 3% de los familiares masculinos de primer grado estn afectados de forma similar. Falsa. La cifra es aproximadamente el 15%. 4.a. El meduloblastoma es un tumor comn en la enfermedad de von-Hippel-Lindau (VHL). Falsa. El hemangioblastoma cerebeloso es un tumor habitual en la enfermedad de VHL. b. El feocromocitoma se observa frecuentemente en el sndrome de Gorlin. Falsa. Este tumor se observa en MEN-2 y en la enfermedad de VHL c. Existe riesgo de cncer ovrico en el sndrome de Peutz-Jehgers y en el CCSPH. Verdadera. Hay tambin un riesgo aumentado en el cncer de mama familiar. d. Las manifestaciones cutneas aparecen en el sndrome de Puetz-Jehgers, sndrome de Gorlin y el CCSPH. Verdadera. Manchas de melanina en el sndrome de Puetz-Jehger, carcinomas de clulas basales en el sndrome de Gorlin y tumores cutneos en la forma Muir-Torre del CCSPH. e. En dos tercios de los casos de CCSPH se desconoce el gen predisponente. Falsa. La cifra es aproximadamente un tercio. 5.a. Se recomienda la deteccin selectiva del cncer renal en el VHL. Verdadera. El carcinoma renal de clulas claras es un riesgo significativo en la enfermedad de VHL. b. La mamografa detecta el cncer de mama ms fcilmente en las mujeres premenopusicas que en las posmenopusicas. Falsa. Es ms difcil detectar un cncer de mama mediante una mamografa en las mujeres posmenopusicas.

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c. La deteccin selectiva del retinoblastoma debe comenzar en el segundo ao de vida. Falsa. Debera comenzar en el nacimiento. d. El cncer colorrectal en dos familiares prximos es suficiente para indicar la necesidad de una deteccin selectiva por colonoscopia en otros miembros de la familia. Falsa. No cumple los criterios de Amsterdam para el CCSPH. e. La ciruga preventiva est fuertemente indicada en la PAF y las mujeres que den positivo para las mutaciones en BRCA1. Falsa. Est fuertemente indicado en la PAF pero no en las mujeres con mutaciones BRCA1 positivas. Captulo 14. Preguntas basadas en casos. Caso 1.- Una mujer de 38 aos, que se ha sometido recientemente a una mastectoma por cncer de mama, pide la remisin a un servicio de gentica. A su padre le extirparon algunos plipos intestinales cuando tena 50 aos, y un primo del mismo lado de la familia sufri un tipo de cncer de tiroides a los 40. El mdico de familia consulta un conjunto de guas que sugieren que no es probable una forma familiar de cncer de mama, ya que ella es la nica afectada, aunque sea bastante joven. Se muestra reacio a remitirla. 1.- Sugieren los antecedentes otro trastorno familiar y, si es as, cul? En primer lugar hay que confirmar los antecedentes familiares con el consentimiento de los individuos afectados. Si el cncer de tiroides del primo era de tipo papilar y los plipos en su padre hamartomatosos, el patrn sera muy sospechoso de la enfermedad de Cowden. Esto tambin se conoce como sndrome de los hamartomas mltiples, que es autosmico dominante y se debe a menudo a mutaciones de PTEN; el riesgo de cncer de mama es aproximadamente del 50% en las mujeres. 2.- Qu otras caractersticas clnicas daran una clave para el diagnstico? La macrocefalia, el aspecto adoquinado de la mucosa oral y los lipomas generalizados son otras caractersticas que hay que buscar en los pacientes con esta historia poco habitual. Caso 2.- Una mujer de 30 aos se remite a consejo gentico porque est preocupada sobre el riesgo de desarrollar cncer de mama. La madre de la consultante ha sido diagnosticada recientemente de cncer mamario a la edad de 55 aos. La hija de su hermano (prima de la consultante) tuvo cncer de mama bilateral diagnosticada a la edad de 38 aos y muri hace 5 por metstasis. La prima haba participado en un estudio de investigacin que identific una mutacin en el gen BRCA2. El genetista clnico sugiere que hay que hacer pruebas a la madre de la consultante antes de proponer unas pruebas predictivas a la hija. Se sorprenden cuando el laboratorio emite un resultado negativo. 1.-Cules son las posibles explicaciones de este resultado? Si no se ha confirmado la mutacin en BRCA2 en otro miembro de la familia o probando otra muestra de la prima fallecida (por ejemplo, una seccin tisular incrustada en parafina), no se puede excluir la posibilidad de una mezcla de muestras en el laboratorio de investigacin. Sin

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embargo, si las muestras del to son positivas para la mutacin, la madre de la consultante es una fenocopia. Por otra parte, se puede haber heredado la mutacin de la madre de la prima. 2.- Cul es el riego del to de la consultante de desarrollar cncer mamario? Si el resultado de las pruebas del to es positivo para la mutacin den BRCA2, entonces el riesgo de desarrollar cncer de mama durante toda su vida es de aproximadamente el 6%, ms de 100 veces superior al de la poblacin general. Captulo 15: factores genticos en las enfermedades comunes. 1.-

a. Se cree que hay un factor gentico presente en el 10% de las epilepsias.

Falsa. La cifra es aproximadamente el 40% b. Las mutaciones en los genes del canal de potasio predisponen a la epilepsia. Verdadera. Una forma de epilepsia son las convulsiones neonatales familiares, benignas, autosmicas dominantes. c. La epilepsia mioclnica juvenil sigue una herencia autosmica dominante. Falsa. La epilepsia no es mendeliana. d. La epilepsia es habitual en el sndrome de la deleccin de 1p36. Verdadera. Una gran proporcin de pacientes tienen epilepsia de diferentes clases, incluyendo los espasmos infantiles. e. La enfermedad de Unverricht-Lundborg es una forma benigna de epilepsia medeliana. Falsa. Es mendeliana neurodegeneracin. 2.a. Hay un riesgo elevado de enfermedad depresiva bipolar en el sndrome de DiGeorge. Falsa. El riesgo es para la equizofrenia. b. La tasa de concordancia para la equizofrenia en los gemelos monocigticos es aproximadamente del 80% Falsa. El riesgo est entre el 40 y el 50%. c. Hasta ahora no se ha encontrado ninguna mutacin en ningn gen que sea causa de la equizofrenia. Verdadera. sta es la situacin a pesar de que hay muchos estudios que sugieren una relacin significativa. (autosmica recesiva) pero es progresiva con una

d. Los estudios en gemelos sugieren una heredabilidad similar para la

enfermedad uni y bipolar.

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Verdadera. Las tasas de concordancia en los gemelos monocigticos y dicigticos son del 67 y del 20 %, respectivamente. e. Se recomienda el anlisis de APOEepislon4 como deteccin selectiva para la enfermedad de Alzheimer. procedimiento de

Falsa. Aunque est presente en cerca del 40% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, no tiene suficiente valor discriminativo para un cribado. 3.a. La susceptibilidad para la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob la confiere la homocigosidad para un polimorfismo de la protena prin (PRNP). Verdadera. Es ms probable la conversin de la protena prin a la isoforma anmala PrPsc. b. Hasta ahora, se conocen tres genes que causan la enfermedad de Alzheimer autosmica dominante. Verdadera. Los genes son APP, Presenilina-1 y Presenilina-2. c. La presenilina-1 es un gen de baja penetrancia para el enfermedad de Alzheimer de aparicin precoz. Falsa. La penetrancia es muy alta para todas las enfermedades de Alzheimer mendelianas notificadas hasta la fecha. d. Los estudios que ligamiento son ms importantes que los estudios en gemelos para comprender la contribucin gentica a la enfermedad bipolar. Falsa. Los estudios epidemiolgicos en gemelos han demostrado ser ms importantes hasta la fecha a la hora de responder a esta pregunta. e. Las personas con sndrome de Down tienen un riesgo significativo de enfermedad de Alzheimer. Verdadera. Sin embargo, las razones no estn completamente claras, a pesar de que el gen APP se localiza en el cromosoma 21. 4.- Hemocromatosis: a. Es genticamente heterognea. Verdadera. Las mutaciones hematocromatosis. en al menos cinco genes pueden ocasionar una

b. Afecta ms a las mujeres que a los hombres. Falsa. Los varones tienen cinco veces ms probabilidad de resultar afectados. c. Puede tratarse por flebotoma. Verdadera. La flebotoma regular es un tratamiento eficaz. d. Tiene una prenetrancia completa. Falsa. La penetrancia puede ser tan baja como del 1%.

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e. Habitualmente est causada por una mutacin homocigtica en H63D en el gen HFE. Falsa. La causa ms habitual es la homocigosidad para la mutacin en C282Y del gen HFE. 5.- Las siguientes afirmaciones sobre la trombosis venosa son verdaderas: a. El factor V de Leiden y la variante G20210A de la protrombina son causas habituales de la trombosis venosa. Verdadera. Son responsables de ms del 50% de los casos. b. Las pruebas del factor V de Leiden y de la variante de la protrombina cambiarn el tratamiento de un paciente con trombosis venosa. Falsa. Poco probable, pero se pueden ofrecer pruebas y tratamientos profilcticos si es necesario a sus familiares en primer grado. c. La mutacin en el factor V de Leiden produce una expresin reducida del gen del factor V. Falsa. La mutacin en el factor V de Leiden convierte a la protena del factor V resistente a la disociacin por la protena C activada.

d. La variante de la protrombina ocasiona un aumento de la expresin del gen

de la protrombina. Verdadera. Los valores elevados de protrombina srica se producen por la variante G20210A.

e. Los heterocigotos compuestos para el factor V de Leiden y para la variante

de la protrombina tienen un aumento de 20 veces mayor riesgo de trombosis venosa. Verdadera. Los riesgos se multiplican. Captulo 16. Preguntas basadas en casos. Caso 1.- Una nia de 2 aos presenta convulsiones parciales. El episodio es breve y no se acompaa de fiebre. Como la nia est bien y no tiene deficiencias neurolgicas, se toma la decisin de no tratarla con frmacos anticonvulsionantes. Un ao despus presenta una convulsin generalizada, de nuevo sin fiebre. En esta ocasin su madre de 30 aos pregunta si ellos tiene relacin con sus propias convulsiones, que comenzaron a la edad de 15 aos, aunque ella slo ha tenido dos episodios desde entonces. Se someti a una tomografa computarizada del encfalo y los mdicos mencionaron un trastorno cuyo nombre no puede recordar. La resonancia magntica del encfalo de la nia muestra ndulos no calcificados en las paredes laterales ventriculares. 1.- La madre pregunta si la epilepsia es gentica y si podra suceder de nuevo en caso de que tuviera otro hijo. Qu se le puede responder? Generalmente, el riesgo de epilepsia para los familiares de primer grado es de alrededor del 4%. Sin embargo, aqu la madre y la hija estn afectadas, lo que sugiere la posibilidad de una forma mendeliana de epilepsia. Adems, parece que ambas tienen un signo anmalo en la imagen

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enceflica, lo que obliga a localizar y revisar las tomografas computarizadas de la madre. En esta etapa se debe dar una explicacin sobre la herencia autosmica dominante y la ligada al cromosoma X, as como la posibilidad de que los dos casos de epilepsia sean coincidentes. 2.-Cules son los diagnsticos que deben considerarse?Se le pueden proponer pruebas genticas? El trastorno que los mdicos de la madre mencionaron sera, casi con certeza, una esclerosis tuberosa, que sigue una herencia autosmica dominante. Est indicada tanto para la madre como de la hija en busca de las caractersticas clnicas de la esclerosis tuberosa, y disponemos adems de las pruebas genticas. Sin embargo, los ndulos en las paredes del ventrculo lateral pueden ser patognomnicos de una heteropatia nodular periventricular bilateral (BPVNH), y las imgenes han de ser revisadas por alguien que pueda reconocerla. La BPVNH es una anomala de la migracin de las neuronas y se hereda como un trastorno dominante ligado al cromosoma X, ocasionado por mutaciones en el gen filam-1 (FLNA). Se dispone de las pruebas. En general, las formas mendelianas de la epilepsia son raras. Caso 2.- Un nio de 5 aos ingresa en el hospital con fiebre inexplicada y se le detecta hiperglucemia. Se recupera bien, pero 2 semanas ms tarde su valor de glucemia ha ascendido hasta 7mmol/L. Hay fuertes antecedentes familiares de diabetes por el lado materno, y su madre, to materno y abuelo materno estn afectados. Su padre no tiene sntomas de diabetes, pero su hermana tuvo diabetes gestacional durante su ltimo embarazo. Las pruebas genticas moleculares identifican una mutacin del gen de la glucosinasa heterocigtica en el nio. 1.-Los padres creen que su hijo ha heredado la hiperglucemia del lado materno de la familia. Es correcto?. No necesariamente. Muchas personas con mutaciones en el gen de la glucocinasa son asintomticas y su hiperglucemia leve se descubre nicamente con la deteccin selectiva (exmenes mdicos rutinarios, durante el embarazo o en enfermedades interecurrentes). La diabetes gestacional en la hermana del padre sugiere que la mutacin podra haberse heredado de esta rama de la familia. 2.-Cules son las consecuencias de encontrar una mutacin en el gen de la glucocinasa para esta familia? La identificacin de un gen de la glucocinasa es una buena noticia, ya que es probablemente que la hiperglucemia leve se mantenga estable durante toda la vida, tratada nicamente con dieta (excepto durante el embarazo), y que no ocasione complicaciones diabticas. Las pruebas en cascada pueden proporcionarse a los dems familiares. Si la mutacin se ha heredado del padre, se deben hacer pruebas a su hermana y su hijo. La hermana podra haberse evitado la ansiedad de tener un hijo pequeo diagnosticado de hiperglucemia inexplicada. Captulo 16: Anomalas congnitas y sndromes dismrficos. 1.a. Cerca del 5% de todas las muertes de los lactantes se deben a anomalas congnitas. Falsa. La cifra es aproximadamente el 25%

b. Al menos la mitad de todos los abortos espontneos tienen una base gentica.

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Verdadera. sta es la cifra de los estudios cromosmicos. Podra ser mucho ms elevada si se incluyeran todas las anomalas monognicas letales. c. Una anomala congnita mayor afecta aproximadamente a un lactante nacido por cada 100. Falsa. La cifra es de -3% d. La deformidad congnita del pie posicional es un ejemplo de una disrupcin del desarrollo intrauterino normal. Falsa. ste es un ejemplo de deformacin. e. Las anomalas mltiples son a veces el resultado de una secuencia. Verdadera. La secuencia implica una cascada de sucesos rastreados hasta una anomala nica. 2.a. El sndrome de Down debera ser denominado de forma ms precisa asociacin de Down. Falsa. El nombre de sndrome es correcto debido a la naturaleza altamente reconocible del trastorno. b. El sndrome de Sotos, como el sndrome de Down, se debe a una anomala cromosmica. Falsa. Se han encontrado que se debe a mutaciones en un nico gen. c. La espina bfida afecta a aproximadamente 2 de cada 1,000 nacimientos. Verdadera. La cifra vara entre poblaciones y se reduce con la administracin de cido flico alrededor de la concepcin. d. La enfermedad del rin poliqustico infantil es un ejemplo de un trastorno con diferentes patrones de herencia. Falsa. Esta entidad bien definida es un trastorno autosmico recesivo.

e. La holoprosencefalia es un de un trastorno con diferentes patrones de herencia

Verdadera. Puede ser cromosmica, autosmica dominante y autosmica recesiva. 3.a. La embriopata por talidomida fue un ejemplo de una disrupcin del desarrollo intrauterino normal. Verdadera. Un teratgeno representa una disrupcin qumica o txica. b. La deformacin congnita del pie puede ser una consecuencia de la agenesia renal. Verdadera. La agenesia renal ocasiona un oligohidramnios, que produce una deformacin congnita del pie.

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c. Los defectos en las extremidades no estn causados por exposicin fetal al valproato sdico. Falsa. Puede producirse una variedad de defectos en las extremidades. d. Los defectos simtricos tienden a presentarse en una displasia. Verdadera. Hay un efecto generalizado en un tejido particular, como el hueso o la piel. e. Los defectos en el nacimiento son inexplicables en 20% de los casos. Falsa. La cifra es ms elevada, alrededor del 50% 4.a. Una infeccin congnita puede ocasionar que alguien sea ciego y sordo. Verdadera. La sordera y los defectos visuales diversos son caractersticos. b. El trimestre medio es el momento ms peligroso para que un feto se exponga a una infeccin materna. Falsa. El primer trimestre es mucho ms peligroso. c. Los defectos del cuerpo vertebral pueden ser consecuencia de una diabetes mellitus mal tratada en el primer trimestre. Verdadera. Es posible que haya defectos vertebrales a cualquier nivel, incluyendo la agenesia sacra. d. Un polimorfismo en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) est siempre asociado con un riesgo mayor de defectos en el tubo neural. Falsa. Esto es cierto en algunas poblaciones, no en todas. e. La estenosis pulmonar es una caracterstica del sndrome de Noonan y de la rubola congnita. Verdadera. La estenosis perifrica de la arteria pulmonar en el caso de la rubola congnita. 5.a. El labio leporino/paladar hendido aparece con una frecuencia superior a 1 de cada 1,000 nacimientos. Verdadera. La incidencia est entre 1 de cada 500 y 1 de cada 1,000 b. Las asociaciones tienen generalmente un alto riesgo de recurrencia. Falsa. El riesgo de recidiva es bajo porque no se cree que sean genticas. c. El riesgo de recurrencia de un trastorno multifactorial puede habitualmente determinarse mirando la genealoga familiar del paciente. Falsa. Se necesitan grandes estudios de muchas familias. d. Una de las causas de la holoprosencefalia es un defecto metablico.

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Verdadera. El sndrome de Smith-Lemli-Opitz es un defecto del metabolismo del colesterol que afecta a la ruta del Sonic hedgehog. e. La cardiopata congnita afecta a 1 de cada 1,000 nacidos. Falsa. La cifra es mucho ms prxima a 1 de cada 100. Captulo 16: Preguntas basadas en casos. Caso 1.- Una pareja joven acaba de perder su primer embarazo por una anomala fetal. En la ecografa se diagnstico un polihidramnios as como un rin fetal pequeo en un lado. Se realiz amniocentesis y el cariotipo mostr un patrn 46,XY normal. La pareja no estaba segura de qu hacer, pero finalmente decidieron la terminacin del embarazo a las 21 semanas. Estaban muy molestos y no quisieron realizar ninguna prueba complementaria, incluyendo la autopsia. Accedieron a que se hiciera una radiografa completa del cuerpo del feto y se encontr que algunas de las vrtebras torcicas superiores estaban malformadas. 1.- La pareja pregunta si dicho problema podra reaparecer: no creen que puedan pasar por esta situacin de nuevo. Qu se les puede decir? ste no es un escenario infrecuente. El cariotipo en la amniocentesis era normal y el polihidramnios sugiere la posibilidad de obstruccin gastrointestinal, como una atresia esofgica. Es ms probable que las anomalas representen una asociacin ms que sndrome o un trastorno mendeliano. El riesgo de recidiva emprica es bajo, y todo lo que puede proponerse es una ecografa en los embarazos posteriores. 2.- Qu pruebas complementarias podran haber ayudado a informar sobre el riesgo gentico? La autopsia fetal es latamente deseable en esta situacin para conocer la extensin total de las anomalas de los rganos internos. Un cariotipo repetido de la piel fetal podra haber mostrado algo que no se detectase en la amniocentesis, y ha de conservarse el DNA para un posible uso futuro. Hay que excluir la diabetes materna. Como ltimo recurso se deben hacer pruebas cromosmicas de los padres, incluyendo las detecciones selectivas de los telmeros buscando la posibilidad de una translocacin crptica. Caso 2.- En el examen neonatal de rutina del segundo da, se encuentra que un lactante tiene un paladar hendido. El embarazo no tuvo complicaciones ni hubo exposicin a teratgenos potenciales y los antecedentes familiares son negativos. El residente de pediatra se pregunta tambin si los miembros no son ligeramente cortos. El peso del lactante en el nacimiento est en el percentil 25, y la altura en el segundo percentil. 1.- Cules son los diagnsticos que se debe considerar? El paladar hendido no sindrmico aislado es estadsticamente el diagnstico m probable, pero la estatura ligeramente baja puede ser significativa. Las posibilidades sindrmicas incluyen a la displasia congnita espondiloepisifisaria (SEDC), aunque hay muchos sndromes raros con una estatura baja ms acusada y con otras caractersticas. 2.- Cules con los problemas de tratamiento en un caso como ste? La baja estatura parece leve; por tanto, es importante intentar determinar si pudiera ser familiar: hay que evaluar a los padres. Est indicado el seguimiento del lactante, incluyendo una

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investigacin radiolgica del esqueleto para ver si hay una displasia esqueltica identificable. La SEDC puede acompaarse de miopa y de la alteracin auditiva neurosensorial, por lo que es importante valorar la audicin y la visin. Sin embargo, el lactante tiene un paladar hendido y ha resultas de ello tiene riesgo de presentar problemas de audicin conductiva. Hay que implicar al equipo de paladar hendido desde el comienzo. Captulo 17: Consejo gentico. 1.a. El individuo que busca consejo gentico es el probando. Falsa. ste es el consultante; el probando es el individuo afectado. b. La retinitis pigmentaria no es genticamente heterognea. Falsa. La retinitis pigmentaria puede seguir todos los patrones principales de herencia. c. El consejo gentico trata de los riesgos de recurrencia. Falsa. Es mucho ms de una transferencia de informacin relevante, presentacin de opciones y facilitacin de la toma de decisiones frente a elecciones difciles. d. La opinin propia del asesor sobre la eleccin difcil es simpre de utilidad. Falsa. El consejo sin gua es el objetivo porque los pacientes/clientes deben tomar sus propias decisiones. e. El buen asesoramiento no debe medirse por la capacidad del paciente/cliente para recordar los riesgos genticos. Verdadera. Los pacientes no recuerdan la informacin del riesgo con exactitud y existen otras medidas importantes para valorar la satisfaccin del paciente. 2.a. Hay 10 veces ms probabilidad de tener nios con anomalas congnitas en la relaciones entre primos hermanos que en la poblacin en general. Falsa. El riesgo es aproximadamente el doble del riesgo general. b. Como media, un abuelo y un nieto comparten de sus genes. Verdadera. sta es una relacin de segundo grado. c. Las relaciones incestuosas producen prcticamente dificultades de aprendizaje graves en la descendencia. Falsa. El riesgo es aproximadamente del 25%. d. La consaguinidad debe ser contemplada como extremadamente anmala. Falsa. Es perfectamente normal en muchas sociedades. e. La consaguinidad se refiere exclusivamente a los matrimonios/relaciones entre primos.

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Falsa. Se refiere a cualquier grado desde, por ejemplo, relaciones entre to-sobrina (segundo grado) a relaciones entre primos terceros (sptimo grado). 3.a. Los trastornos genticos son accidentes de la naturaleza, por lo que los sentimientos de culpabilidad son raros. Falsa. Los sentimientos de culpabilidad de los padres de los abuelos son habituales cuando se diagnstica por primera vez una enfermedad gentica en un nio. b. El consejo gentico claro modifica las decisiones reproductivas de los pacientes en prcticamente todos los casos. Falsa. Muchos pacientes toman la decisin que habra tomado antes del consejo gentico, pero despus del consejo deberan estar mucho mejor informados.

c. La posibilidad de que el primer hijo de unos primos hermanos resulte afectado

con un trastorno autosmico recesivo debido a ungen deletreo heredado de un abuelo es de 1 de casa 32. Verdadera. El riesgo de cada abuelo es de 1 de cada 64. d. Se hacen muchas ms pruebas genticas en los nios para la adopcin que en los nios criados por sus padres biolgicos. Falsa. Semejante prctica est fuertemente desaconsejada y las indicaciones para las pruebas genticas deberan ser las mismas.

e. Los grupos de apoyo al paciente tiene poco valor dado que la gentica mdica
moderna tiene mucha complejidad. Falsa. Los grupos buenos de apoyo al paciente tienen un inmenso papel, y los mismos pacientes/familias se convierten en expertos en su trastorno. Captulo 17: Preguntas basadas en casos.Caso 1.- Una pareja tiene un hijo con caractersticas dismrficas, estatura corta y retraso en el desarrollo moderadamente grave. En la segunda ocasin en que se analiza su cariotipo, se encuentra que tiene una translocacin cromosmica sutil que fue pasada por alto la primera vez. S descubre que el padre es portador de una translocacin equilibrada. Su familia siempre ha culpado a la madre del trastorno del nio debido a su pasado de consumo de drogas, dando lugar a que la pareja haya dejado de hablar al resto de la familia. Sin embargo, a travs de amigos, l ha sabido que su hermana est tratando de formar una familia. 1.- Cules son los problemas genticos importantes? La pareja esta en riesgo de tener otros nios afectados y se les puede proponer el diagnstico prenatal. El padre puede haber heredado la translocacin equilibrada de uno de sus progenitores y su hermana puede ser tambin una portadora. Se deben proponer las pruebas de portador a la familia, sobre todo a su hermana que est tratando de quedarse embarazada. 2.- Qu otros problemas plantea este caso?

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Toda la familia del padre necesita conocer el diagnstico del hijo, aunque tienen sus propios juicios preconcebidos y puede ser muy difcil aceptar que los problemas del nio tengan su origen en este lado de la familia. Hay un problema de comunicacin grave, pero hay que encontrar una manera de informar a toda la familia del padre del riesgo gentico. Podra ser necesario implicar a sus mdicos de familia. Caso 2.- Una pareja tiene un nio que es diagnosticado de fibrosis qustica (FQ) a los 18 meses de edad. El nio es homocigtico para la mutacin alfaF508 habitual. Solicitan un diagnstico prenatal en el siguiente embarazo, pero el anlisis del DNA muestra que el padre no es portador de alfaF508. Debe asumirse que l no es el padre biolgico con FQ, y esto confirma cuando un anlisis posterior muestra que el nio no tiene un haplotipo en comn con l. 1.- Qu problema mdico plantea esta situacin? Actualmente no hay necesidad de que la mujer se someta a una prueba prenatal invasiva en embarazos posteriores; sera desperdiciar los recursos y poner el embarazo en un riesgo pequeo, pero innecesario, de aborto. 2.- Qu problemas de asesoramiento plantean los resultados? Es difcil comunicar el hecho de que la prueba prenatal no es necesaria, pero la revelacin de la no paternidad puede tener consecuencias de largo alcance en el matrimonio. Los consejeros no saben si el padre sospecha la no paternidad, y la madre puede creer que l es el padre biolgico del nio. Captulo 18: Trastornos cromosmicos. 1.a. El nmero de cromosomas de los seres humanos se identific despus de la estructura del DNA. Verdadera. El nmero de cromosomas se identific en 1956, la estructura del DNA en 1953. b. El cariotipo del sndrome de Turner es la anomala cromosmica ms habitual en los abortos espontneos. Verdadera. En los abortos espontneos se produce una gran variedad de cariotipos anmalos, pero el ms habitual es el 45,X c. La tasa de abortos en el sndrome de Down es similar a la de los fetos cariotpicamente normales. Falsa. Se calcula que el 80% de todos los fetos con sndrome de Down se pierden espontnemente. d. La mayora de los nios con sndrome de Down nacen de madres con edades superiores a los 30 aos. Verdadera. Aunque el riesgo del sndrome de Down aumenta con la edad materna, la gran proporcin de nios nacidos de madres jvenes indica que la mayora de los nios con sndrome de Down nace en este grupo de edad. e. Todos los nios con sndrome Down han de ir a escuelas especiales.

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Falsa. Una pequea proporcin tiene un CI en el extremo inferior del intervalo normal. 2.a. La esperanza de vida de los nios con trisoma del 18 (sndrome de Edwards) es de alrededor de 2 aos. Falsa. Tales nios mueren habitualmente a los pocos das o semanas de nacimiento. b. Los varones 47,XYY son frtiles. Verdadera. Los hombres con el sndrome de Klinefelter (47,XXY) no son habitualmente frtiles. c. El origen del sndrome de Turner (45,X) puede estar en al meiosis paterna. Verdadera. sta es responsable de una proporcin sustancial de casos. d. Todas las personas con sndrome de Angelman citogenticamente visible en el cromosoma 15q. tienen una deleccin

Falsa. Esto no se observa ni en la disoma uniparental ni en los casos de defecto en el centro de la impronta.

e. El sndrome de Di George se produce por una recombinacin homloga mal

alineada entre los grupos de genes repetidos flaquenates. Verdadera. La deleccin en 22q11.2 s una regin de 3 Mb flanqueada por secuencias de DNA muy similares. 3.a. En los adultos con sndrome de Williams aparecen problemas vasculares prematuros. Verdadera. Probablemente debida a una haploinsuficiencia para la elastina. b. La cardiopata congnita es una caracterstica de los sndromes de Prader-Willi y de Smith-Magenis. Falsa. La cardiopata congnita no es una caracterstica reconocida del sndrome de PraderWilli. c. El locus del tumor de Wilms est en el cromosoma 13. Falsa. Est en el cromosoma 11p13 y puede ser una caracterstica de los sndromes de WARG y de Beckwith-Wiedemann.

d. La aniridia puede estar causada por una mutacin genica o por una
microdeleccin cromosmica. Verdadera. Una mutacin en PAX6 o una deleccin que afecta a este locus 11p15. e. La conducta de un nio puede ayudar a diagnosticar un sndrome malformativo. Verdadera. Los fenotipos de la conducta pueden ser muy informativos, por ejemplo, el sndrome de Smith-Magenis.

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4.a. El sndrome de Klinefelter afecta aproximadamente a 1 de cada 10,000 hombres nacidos vivos. Falsa. La cifra es aproximadamente de 1 de cada 1,000. b. Las dificultades de aprendizaje son habituales en el sndrome de Klinefelter. Falsa. El CI est reducido en 10 a 20 puntos, pero las dificultades de aprendizaje no son caractersticas. c. El mosaicismo cromosmico se observa habitualmente en el sndrome de Turner. Verdadera. La otra lnea celular puede ser normal, pero podra tambin contener material del cromosoma Y. d. Las mujeres con cariotipo 47,XXX no son frtiles. Falsa. Tienen una fertilidad normal. e. Los sndromes de rotura cromosmica pueden ocasionar cncer. Verdadera. Esto se produce por una inestabilidad del DNA. 5.a. En el sndrome del cromosoma X frgil la repeticin de tripletes no cambia significativamente su tamao cuando se traspasa del padre a la hija. Verdadera. Un hombre transmisor normal traspasa la mutacin a sus hijas esencialmente sin cambios. b. El sndrome del cromosoma X frgil es un trastorno nico y bien definido. Falsa. Adems de FRAXA, hay tambin FRAXE y FRAXF. c. Se deben realizar pruebas cromosmicas a las nias con hernia inguinal bilateral. Verdadera. El sndrome de insensibilidad a los andrgenos puede presentarse de esta forma. d. El cariotipo normal es un buen medio para diagnosticar el sndrome del cromosoma X frgil en las nias. Falsa. Esto no es fiable. El anlisis del DNA es necesario. e. El anlisis por FISH utilizando sondas multitelomricas diagnostica cerca del 25% de las dificultades de aprendizaje inespecficas. Falsa. La cifra es de alrededor del 5% Captulo 18: Preguntas basadas en casos.Caso 1.- Una nia recin nacida parece poco dismrfica, se le diagnostica una cardiopata congnita con defecto de tabique auriculoventricular (AVSD) y los pediatras consideran que puede tratarse de un sndrome de Down. Se discute con

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los padres y se realiza un cariotipo. El resultado es normal: 46, XX. La nia es muy buena durante la lactancia y llora muy poco, y no se le realizan ms pruebas complementarias. Posteriormente la nia muestra un retraso en el desarrollo global, golpea su cabeza, se despierta cada noche durante unas 3 horas y tiene una braquidactilia leve. Los pediatras la remiten a un genetista para que d su opinin. 1.- Sugiere la historia un diagnstico? Los golpes en la cabeza no son raros al inicio de la infancia, sobre todo en los nios con retraso en el desarrollo y, no es necesariamente una caracterstica til para hacer un diagnstico. Sin embargo, cuando se combinan con el patrn del sueo persistentemente alterado, se debe considerar el diagnstico del sndrome de Smith- Magenis. Estos nios pueden ser tranquilos lactantes y tener cardiopatas congnitas. 2.- Qu pruebas deben solicitarse? El sndrome de Smith-Magenis se debe habitualmente a una microdeleccin en 17p11.2, para lo cual disponemos de una prueba con una sonda FISH. Pueden tambin presentar una conducta de auto-abrazos y desarrollar escoliosis. La melatonina ha demostrado ser un tratamiento muy eficaz para los trastornos del sueo. Caso 2.- Los padres de una nia de 10 aos piden una cita de seguimiento en la clnica de gentica. A la edad de 4 aos tuvo algunos problemas de conducta y se hizo un anlisis de sus cromosomas a partir de una muestra sangunea. El resultado fue 47,XXX y se les explic que estas nias a veces tienen problemas de conducta, son generalmente altas, la fertilidad es normal y que no habra ningn problema. Sin embargo, a los 10 aos es la nia ms pequea de la clase, y an tiene el ligero cuello con alas que presentaba en el nacimiento. 1.- Qu diagnstico debe considerarse y qu pruebas deben proponerse actualmente? El consejo anterior dado de forma natural asuma que la chica era 47,XXX pura. Sin embargo, la evolucin posterior plantea la posibilidad de que tuviera un mosacismo cromosmico y, sobre todo, de que fuera un mosaico para el sndrome de Turner (45,X). Se debe proponer la realizacin de un frotis bucal y/o una biopsia cutnea para ver los cromosomas en un tejido distinto de la sangre. Si fueran normales, habra que considerar otras causas de estatura baja. 2.- En qu forma se modifica el consejo gentico y el tratamiento posterior con el nuevo diagnstico? Si de hecho se encontrase que la chica es un mosaico 45,X/47,XXX, se necesitara ser investigada por las complicaciones del sndrome de Turner: cardiopata congnita y rin en herradura. Adems, se cuestiona su fertilidad, por lo que habra que remitirla a un endocrinlogo peditrico, quien le asesorara tambin sobre un posible tratamiento con hormona de crecimiento. Captulo 19: Trastornos monognicos. 1.-

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a. En la enfermedad de Huntington es ms probable una edad de aparicin ms temprana en la descendencia si el gen se transmite por una madre afectada en vez de por un padre afectado. Falsa. La inestabilidad de la meiosis es mayor en la espermatognesis que en la ovognesis. b. En la enfermedad de Huntington, los que son homocigticos para la mutacin no estn ms gravemente afectados que los que son heterocigticos. Verdadera. Esto se ha demostrado en estudios en Venezuela. c. Desde la aparicin de la enfermedad de Huntington, la duracin media de la enfermedad hasta el episodio terminal es de 25-30 aos. Falsa. La duracin es de aproximadamente de 10-15 aos. d. En la enfermedad de Huntington, la no penetrancia de la enfermedad puede estar relacionada con los alelos anmalos con baja repeticin. Verdadera. Esto es as por los alelos de penetrancia reducida de las repeticiones de 36 a 39. e. La anticipacin es una caracterstica de la herencia de la distrofia miotnica. Veradera. El trastorno se debe a una expansin muy amplia de repeticiones de tripletes, como en el sndrome del cromosoma X frgil. 2a. El insomnio es una caracterstica de la distrofia miotnica. Falsa. La somnolencia es habitual. b. La distrofia miotnica es una causa de hipertona neonatal. Falsa. Hipotona neonatal. c. Los efectos clnicos de la distrofia miotnica estn mediados por el RNA. Verdadera. A travs de una protena de unin al RNA, CUG, que interfiere con diversos genes. d. Los defectos de conduccin cardaca son una caracterstica de la distrofia miotnica y de las canalopatas inicas. Verdadera. Una caracterstica importante de la distrofia miotnica y de la animala que define a muchas canalopatas.

e. El diagnstico de fibrosis qustica (FQ) puede conocerse nicamente en la

clnica de infertilidad. Verdadera. Los hombres con FQ leve o subclnica tienen una ausencia congnita bilateral del conducto deferente. 3-

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a. En la FQ, la mutacin en F117H es la ms habitual en el norte de Europa. Falsa. La mutacin deltaF508 es la ms habitual. b. En el gen CFTR un polimorfismo intragnico modificador afecta al fenotipo. Verdadera. El tracto politimidina-5T, 7T y 9T- se puede correlacionar rigurosamente con distintos fenotipos de la FQ. c. Las miocardiopatas hipertrficas se deben principalmente a mutaciones en los genes de las canalopatas inicas. Falsa. Esto es cierto para la mayora de las arritmias cardacas heredadas; las miocardiopatas se deben a menudo a defectos en las protenas del msculo cardaco. d. Muchas distrofias musculares hereditarias diferentes pueden estar ligadas al complejo que incluye a la distrofina (mutada en las distrofias musculares de Duchenne y de Becker). Verdadera. Este complejo de glicoprotenas en la membrana muscular contiene diversas unidades; los defectos en ellas ocasionan distrofias de cintura. e. Las dificultades de aprendizaje forman parte de la atrofia muscular espinal. Falsa. Estos pacientes tiene una inteligencia normal. 4.a. Es poco probable que la fibrosis qustica y la hemofilia sean candidatas para la terapia gnica. Falsa. Son buenas candidatas segn el pensamiento actual. b. Una relacin envergadura: altura anmala es una caracterstica principal del sndrome de Marfan. Falsa. Es nicamente un componente de los criterios del sistema esqueltico. c. La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) a veces salta generaciones Falsa. Se cree que es un trastorno con penetrancia total. d. La escoliosis puede ser una caracterstica de la NF1 y del sndrome de Marfan. Verdadera. No es habitualmente grave pero es una caracterstica reconocida. e. Las cataratas pueden ser una caracterstica de la NF1 pero no de la NF2. Falsa. La situacin es opuesta. 5.a. Los tipos I y II de la neuropata hereditaria sensoriomotora se refieren a una clasificacin gentica. Falsa. sta es una clasificacin neurofisiolgica.

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b. La neuropata hereditaria sensoriomotora puede seguir todos los patrones principales de herencia. Verdadera. Autosmica dominante, autosmica recesiva y ligada al cromosoma X. c. La vaina del nervio, ms que el mismo nervio, es la que est alterada en la forma ms habitual de neuropata hereditaria sensoriomotora. Verdadera. Las mutaciones en la protena de la mielina perifrica afectan a las clulas de Schwann d. La estimacin del valor de la creatina cinasa y del factor VIII es vlida para identificar a los portadores de la dstrofia de Duchenne y de la hemofilia respectivamente. Falsa. No son buenas pruebas discriminatorias y se prefiere el anlisis del DNA. e. El sndrome de Brugada es una de las variedades de la atrofia muscular espinal. Falsa. Es una arritmia cardaca hereditaria. Captulo 19. Preguntas basadas en casos. Caso 1.- una mujer de 31 aos querra formar una familia, pero est preocupada porque su hermano de 39 se le diagnstico una distrofia muscular de Becker hace 30 aos y ella recuerda que se le dijo que el trastorno afecta a los varones pero lo transmiten las mujeres. Su hermano vive an, pero bastante incapacitado por su trastorno. No hay ms antecedentes familiares de distrofia muscular. 1.- Es fiable el diagnstico original? Los antecedentes en el hermano son consistentes con que tenga una distrofia muscular de Becker (DMB), pero tambin con otras posibilidades diagnsticas, por ejemplo, una distrofia muscular de cinturas (DMC). A veces es difcil diferenciar entre estos dos trastornos y la herencia es distinta, con implicaciones bastante diferentes para la mujer que desea formar familia. 2.- Cules son los siguientes pasos para tratar esta situacin? Hay que revisar y volver a valorar los registros mdicos del hermano afectado. Hace 30 aos la pruebas para la DMB eran muy bsicas, pero ahora disponemos del anlisis de la mutacin del gen de la distrofina. Una biopsia muscular sujeta a una tincin especfica para la distrofina puede ser diagnstica, pero si es negativa se dispone de tcnicas de tincin para las diferentes formas de la DMC. Si pertenecen al grupo de la DMC, se puede tranquilizar a la mujer porque siguen una herencia autosmica recesiva. Si se trata de una DMB, las pruebas de portador para la consultante seran inmediatas con que slo se encontrase una mutacin especfica en el hermano. Caso 2.- Una pareja de mediana edad est destrozada porque su hija de 21 aos padece un colapso en un baile y no la pueden resucitar. En el examen postmortem todas las pruebas toxicolgicas son negativas y no se encuentra ninguna causa de muerte. La madre recuerda que su padre muri de repente a los 50 creyndose, en aquel momento, que era de causa cardaca y su hermana ha tenido episodios cortos de mareo pero no ha considerado necesario consultar con un mdico. La pareja tiene otros tres hijos jvenes y amantes del deporte y se preguntan si esto puede volver a ocurrir.

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1.- Cules son las pruebas adecuadas? La muerte sbita e inesperada de los adultos jvenes, sobre todo cuando no se puede identificar un causa, es extremadamente impactante para una familia. La atencin se centra en las arritmias y en las miocardiopatas hereditarias; a veces estas ltimas no muestran caractersticas evidentes en el examen postmortem. Todos los miembros prximos de la familia son candidatos para una valoracin cardaca mediante una ecografa y un ECG con pruebas de esfuerzo, buscando evidencias de los sndromes de QT largo y de Brugada. Se dispone de pruebas genticas, pero no est garantizado que identifiquen una mutacin patgena. Algunas formas de arritmias/miocardiopatas hereditarias son susceptibles de tratamiento profilctico; para las dems, poco se puede hacer actualmente. 2.- Qu consejo se debe dar a la familia? El tratamiento depender del resultado de los exmenes y de las pruebas genticas. Sin embargo, si no se encuentran signos especficos, es muy difcil saber cmo aconsejar a familias como stas. Probablemente se deberan evitar los deportes y la natacin de alta intensidad, en caso de que tales actividades sean un factor precipitante de una arritmia con amenaza para la vida. Captulo 20: Cribado de las enfermedades genticas. 1.a. Los estudios de inactivacin del cromosoma X proporcionan un medio til para identificar a las mujeres portadoras de algunos trastornos ligados al cromosoma X. Verdadera. Buscando las pruebas de dos poblaciones de clulas. b. Faltan signos clnicos fiables para detectar a la mayora de los portadores de los trastornos ligados al cromosoma X. Verdadera. Los signos clnicos slidos son la excepcin ms que la regla. c. Las variantes en la secuencia de DNA son tiles para el cribado mientras no sean polimrficas. Falsa. Las variantes en la secuencia de DNA deben ser polimrficas para que sean tiles. d. Los marcadores de DNA son tiles para el cribado en la retinitis pigmentaria. Falsa. Hay demasiada heterogeneidad en el locus en este trastorno. e. Con el fin de realizar un cribado de los miembros de la familia, se deben buscar las oportunidades para crear bancos de DNA de los probandos con trastornos letales. Verdadera. Como la regla general esto puede ser vital, pero debe ser emprendido con un consentimiento informado. 2.a. Los pacientes con esclerosis tuberosa presintomtica tiene siempre un exantema facial caracterstico.

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Falsa. El exantema facial del angioqueratoma (adenoma sebceo) no est a menudo presente. b. Siempre es posible diagnosticar una neurofibromatosis tipo 1 a la edad de 2 aos porque es un trastorno de penetrancia completa. Falsa. Puede que no haya un nmero significativo de manchas de caf con leche hasta los 56 aos. c. Las pruebas diagnsticas. bioqumicas no deben considerarse pruebas genticas

Falsa. Pueden ser completamente informativas del estatus gentico de un individuo. d. La resonancia magntica de la columna lumbar puede ser til para diagnosticar un sndrome de Marfan. Verdadera. La ectasia dural de la columna lumbar es uno de los principales criterios. e. Las pruebas genticas predictivas debe realizarse siempre por anlisis directo del gen. Falsa. Los marcadores de DNA ligados, y a veces las pruebas bioqumicas, pueden ser la mejor modalidad disponible. 3.a. Los programas de deteccin respaldados legalmente. selectiva de la poblacin deberan estar

Falsa. La participacin debe ser, en principio, voluntaria. b. Los programas de deteccin selectiva de la poblacin deberan ofrecerse si se dispusiera de alguna forma de tratamiento o de prevencin. Verdadera. El resultado de los programas de deteccin selectiva de la poblacin debe ser una mejora en beneficio de la salud. c. La sensibilidad de una prueba se refiere a la amplitud con que la prueba detecta nicamente a los individuos afectados. Falsa. Eso es la especificidad de la prueba. d. El valor predictivo positivo de una prueba de deteccin selectiva se refiere a la proporcin de pruebas positivas que son positivos reales. Verdadera. Es diferente de la sensibilidad, que se refiere a la proporcin de casos afectados que se detectan (es decir, puede haber algunos falsos negativos). e. Si no hay un tratamiento eficaz para un trastorno de aparicin tarda, las pruebas genticas predictivas deben realizarse con mucho cuidado. Verdadera. Un consejo experto adecuado debe formar parte del programa de pruebas predictivas. 4.-

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a. Una proporcin elevada de personas sometidas a pruebas de portador no pueden recordar sus resultados adecuadamente. Verdadera. El propio recuerdo de los resultados, o su interpretacin, es frecuentemente inexacto. b. La deteccin selectiva de los portadores de la fibrosis qustica es el programa ms til entre los chipriotas griegos. Falsa. La incidencia ms elevada de una enfermedad grave es la de la talasemia beta: 1 de cada 8 son portadores. c. La posibilidad de que una prueba de deteccin selectiva lleve a una discriminacin en el empleo no es una preocupacin importante. Falsa. Esto ha sucedido antes y debe ser una preocupacin principal. d. La deteccin selectiva neonatal de la distrofia muscular de Duchenne mejora la esperanza de vida. Falsa. El beneficio radica en informar ala familia para la toma de decisiones reproductivas posteriores. e. La deteccin selectiva neonatal de la fibrosis qustica es una prueba basada en el DNA. Falsa. El primer anlisis es bioqumico, una medida de la tripsina inmurreactiva. 5.a. El cribado en los recin nacidos de la hemocromatosis, el gen ms habitualmente mutado en las poblaciones europeas, es un programa que se realiza a escala nacional en el Reino Unido. Falsa. Aunque la frecuencia de portador es cerca de 1 de cada 10, no se ha emprendido ninguna deteccin selectiva de la poblacin en Reino Unido. b. El cribado presintomtico en los nios de enfermedades genticas de aparicin en el adulto es una decisin que toman los padres. Falsa. En general, a menos que se pueda ofrecer una intervencin mdica beneficiosa, tales pruebas deben ser diferidas hasta que el nio sea lo suficientemente mayor para tomar una decisin. c. El cribado neonatal de la fenicetonuria y el del hipotiroidismo congnito son los programas de deteccin selectiva ms antiguos. Verdadera. Han estado operativos durante cerca de 30 aos. d. El cribado de la deficiencia de MCAD (acil-CoA deshidrogenasa de cadena media) est integrado en el cribado de la poblacin neonatal. Falsa. Se encuentra nicamente en la fase de investigacin. e. Los registros genticos se hacen principalmente para la investigacin.

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Falsa. Su funcin principal es un departamento de servicios es para el tratamiento clnico de los pacientes y de las familias. Captulo 20: Preguntas basadas en casos. Caso 1.- un hombre de 32 aos es alto y delgado y hace 20 aos su padre muri de repente a la edad de 50. El mdico de familia se pregunta si su paciente tiene un sndrome de Marfan y le refiere a una clnica de gentica. Presenta algunas caractersticas de sndrome de Marfan pero, estrictamente hablando, slo cumplira los criterios aceptados si los antecedentes familiares fueran definitivamente positivos para el trastorno. Tiene un hermano con una altura media y tres nios pequeos que gozan de buena salud. 1.- En trminos de pruebas genticas, cules son las limitaciones para la deteccin selectiva si el diagnstico es sndrome de Marfan? Es posible realizar un anlisis de la mutacin en el gen fibrillin-1 para el consultante, pero no est garantizado identificar una mutacin incluso si el diagnstico clnico es seguro. Sera factible un anlisis de ligamiento en el locus de fibrillin1en el cromosoma 15 utilizando DNA de la madre del consultante e infiriendo el haplotipo del padre, cuyo estatus de afectado tendra que ser asumido. Sin embargo, en una pequea familia el ligamiento puede ser consistente con la segregacin del trastorno debida al azar. Adems, en casos poco habituales el sndrome de Marfan se debe a un gen mutado en el locus separado del cromosoma 13. hay graves dificultades para realizar las pruebas genticas en esta situacin. 2.- Cules son los problemas de la deteccin selectiva para la familia? La complicacin importante con amenaza para la vida del sndrome de Marfan es la dilatacin progresiva de la raz artica que conlleva un riesgo de diseccin. Hay quehacer seguimiento a los que tienen un diagnstico firme hasta que tengan al menos 30 aos. Si existen dudas sobre el diagnstico, la realizacin de pruebas cardacas de forma peridica es probablemente una precaucin sensata para todos los que estn en riesgo hasta la mitad de la segunda veintena. Caso 2.- Se est evaluando una prueba de cribado para la fibrosis qustica (FQ) en una poblacin de 100,000 habitantes lactantes recin nacidos. La prueba fue positiva en 805 lactantes, de los cuales se ve que finalmente 45 tienen FQ por una combinacin de anlisis del DNA y pruebas del sudor. De los lactantes cuya prueba de deteccin fue negativa, cinco desarrollaron posteriormente sntomas y se les diagnstico FQ. 1.- Cul es la sensibilidad y la especificidad de esta prueba de cribado? La sensibilidad es la proporcin de verdaderos positivos detectados por la prueba, es decir, 45/45 + 5 = 90%. La especificidad es la proporcin de verdaderos negativos detectados por la prueba, es decir, 99.190 (los casos no afectados con resultado negativo)/99.190 + 760(los casos no afectados con resultado positivo)=99.2%. 2.- Cul es el valor predictivo positivo de la prueba de cribado? El valor predictivo positivo es la proporcin de casos con resultado positivo que tienen realmente la enfermedad, es decir, 45/805=5.6%.

Captulo 21: Pruebas prenatales y gentica de la reproduccin. 1.-

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a. La amniocentesis se practica rutinariamente cada vez ms temprano en el embarazo. Falsa. An se realiza principalmente alrededor de las 16 semanas de gestacin. b. Las clulas que crecen procedentes de una amniocentesis tiene su origen nicamente en la piel fetal.

Falsa. Se obtienen tambin del amnios y del epitelio del tracto urinario fetal. c. El riesgo de aborto es mayor en la biopsia corinica que en la amniocentesis. Verdadera. El riesgo es del 1 al 2 %, comparado con el 0.5 al 1%. d. La biopsia corinica es un procedimiento seguro a las 9 semanas de gestacin. Falsa. Hay un pequeo riego de causar anomalas en los miembros; la CVS no debe realizarse antes de las 11 semanas de gestacin. e. Los trastornos de la piel fetal pueden diagnosticarse por ecografa. Falsa. Es necesaria la fetoscopia si no se dispone de una prueba de DNA. 2.a. En los embarazos de un sndrome de Down los valores de gonadotropina corinica humana (hCG) en el suero materno estn habitualmente altos. Verdadera. Forma parte de la prueba triple. b. En los embarazos de un sndrome de Down la concentracin de alfafetoprotena (Alfa-fetorpotena) en el suero materno est habitualmente reducida. Verdadera. Forma parte de la prueba triple. c. En los embarazos de una trisoma del 18 los marcadores del suero materno se comportan de la misma forma que en los embarazos de un sndrome de Down. Falsa. La trisoma del 18 todos los marcadores del suero materno estn bajos. d. Cerca del 95% de los embarazos de un sndrome de Down se identifican determinando la edad materna, la alfa-fetoprotena y los valores de hCG en el suero y el grosor de la translucencia o pliegue nucal. Falsa. La mejor cifra conseguida es de alrededor del 86% e. El embarazo gemelar es una causa de valores de alfa-fetoprotena materna elevados en el suero. Verdadera. Hay dos fetos en lugar de uno. 3.a. El mosaicismo cromosmico se detecta en cerca del 5% de las muestras de biopsia corinica. Falsa. la cifra es de alrededor del 1%.

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b. Los trastornos cromosmicos son la causa principal de la translucencia nucal anmala. Verdadera. Especialmente aneuploidas. c. El intestino fetal ecognico en la ecografa es un factor de riesgo para la fibrosis qustica. Verdadera. Probablemente debido a la presencia de meconio espesado. d. En una pareja que ha tenido un hijo con el sndrome de Down, el riesgo en el siguiente embarazo no est habitualmente muy incrementado. Verdadera. La mayora de los casaos del sndrome de Down se deben a una no disyuncin en la meiosis.

e. Los cromosomas marcadores familiares son habitualmente no significativos

clnicamente. Verdadera. No es probable que tengan efectos clnicos diferentes en los diversos miembros de la misma familia. 4.a. La inseminacin de un donante es un procedimiento que no requiere una licencia de la HFEA. Falsa. Se requiere una licencia de la HFEA. b. El alquiler del vientre para la gestacin es ilegal en el Reino Unido. Falsa. No es ilegal pero requiere una licencia de la HFEA. c. Para el diagnstico gentico preimplantacin (DGP), la fertilizacin del huevo se consigue mediante la inyeccin de un espermatozoide intracitoplasmtico (ICSI). Verdadera. Esto se hace para evitar la presencia de esperma forneo. d. La tasa de xito de la FIV, en trminos de llevarse un nio a casa, es slo de 50%. Falsa. La cifra es alrededor del 25%. e. El mayor grupo de enfermedades que se comprueban en el DGP son los trastornos monognicas. Falsa. Los trastornos cromosmicos son el grupo mayor. 5.a. Hay un mayor riesgo de trastornos genticos en los nios concebidos por ICSI. Verdadera. Las anomalas cromosmicas estn presentes en 10 al 12 % de los varones con azoospermia o con una oligospermia grave, algunas de ellos son heredables. b. El esperma de un donante puede utilizarse slo cinco veces.

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Falsa. Actualmente, la regla es que no puede haber ms de 10 embarazos de un donante. c. Los nios concebidos por inseminacin de donante tienen derecho a tanta informacin como los nios adoptados sobre sus padres biolgicos. Falsa. Actualmente no tienen derecho a conocer la identidad de sus padres biolgicos. d. Si se pudiera conseguir un diagnstico prenatal analizando las clulas fetales en la circulacin materna, la pareja an tendra que considerar la interrupcin del embarazo. Verdadera. El anlisis de las clulas fetales en la circulacin materna slo elimina el riesgo de aborto.

e. La infertilidad afecta a cerca de 1 de cada 20 parejas.

Falsa. La cifra es aproximadamente de 1 de cada 7 Captulo 21: Preguntas basadas en casos. Caso 1.- Una mujer de 36 aos embarazada decide someterse a pruebas prenatales mediante una biopsia de las vellosidades corinicas tras el hallazgo de la deteccin de un incremento en el grosor de la translucencia nucal en la ecografa. El resultado inicial, usando las sondas FISH, es bueno (no hay evidencia de trisoma 21) y la mujer se siente enormemente aliviada. Sin embargo, despus de 2 semanas, en las clulas cultivadas aparece mosaicismo para la trisoma del 20. Se somete a una amniocentesis una semana ms tarde y a las tres semanas el resultado muestra tambin algunas clulas con trisoma del 20. 1.- Porqu se realiz una amniocentesis adems de la biopsia de las vellosidades corinicas? El hallazgo de un mosaicismo para la trisoma del 20 en el tejido de las vellosidades corinicas podra haber sido un caso de mosaicismo confinado a la placenta. Esto ltimo no es un suceso raro en una gran variedad de aberraciones cromosmicas, pero al estar confinado, no hay consecuencias graves para el embarazo. El problema que existe sen seguir con la realizacin de la amniocentesis est en la interpretacin del resultado. Si no se encuentran clulas anmalas, no se descarta completamente un mosaicismo cromosmico en el feto. Si se encuentran clulas anmalas, las implicaciones clnicas son muy difciles, si no imposibles, de predecir. 2.- Qu otra cosa puede hacerse despus del resultado de la amniocentesis? Este caso ilustra las fluctuaciones emocionales y experiencias que algunas mujeres y parejas tiene que afrontar, como resultado de las diferentes formas de pruebas prenatales y de su interpretacin. De hecho, no es probable que el mosaicismo de la trisoma del 20 tenga una gran importancia clnica, aunque es muy difcil estar seguro. Se han notificado anomalas renales, y se puede proponer una exploracin detallada de las anomalas fetales durante el resto del embarazo. Sin embargo, lo que podra haber sido un embarazo feliz ser, probablemente, uno lleno de ansiedad. Caso 2.- Una pareja tiene dos hijos autistas y les gustara mucho tener otro hijo, estn preparados para hacer cualquier cosa con tal de garantizar que el problema no se presente de nuevo. Han recopilado mucha informacin en Internet y saben que los chicos estn afectados con mayor frecuencia (la relacin masculino:femenino es de aproximadamente 4:1). Segn su punto de vista, la solucin ms simple para su

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problema es la seleccin del sexo mediante diagnstico gentico preimplantacin (DGP). 1.- Qu pruebas deben realizarse a los hijos autistas? En la gran mayora de los casos de autismo no se alcanza ningn diagnstico especfico. Se debe realizar un anlisis cromosmico, incluyendo una revisin multitelomrica, el sndrome del cromosoma X frgil, una evaluacin metablica y un examen de los trastornos neurocutneos. 2.- Si las pruebas a los hijos no permiten hacer un diagnstico, puede el genetista atender la peticin de la pareja en relacin con la seleccin del sexo por DGP? sta es una situacin muy difcil. Sin embargo, en este caso no hay pruebas de que el autismo est ligado al cromosoma X, y, por tanto, no hay garantas de que ninguna de las hijas no resulte afectada. En consecuencia, sera muy difcil apoyar esta peticin en el Reino Unido, donde el DGP est regulado por la Human Fertilization and Embryolofy Authority y la seleccin del sexo no est permitida para otras situaciones distintas de los trastornos claramente ligados al cromosoma X. En otros pases, donde estas tcnicas no estn reguladas, la pareja podra encontrar clnicos que accedieran a su peticin. Captulo 22: Clculo de riesgo. 1.a. Una probabilidad de 0.5% es lo mismo que un riesgo del 50%. Verdadera. stas son las dos formas de expresar la misma probabilidad. b. La probabilidad de un suceso nunca excede la unidad. Verdadera. Una probabilidad de 1 significa que el suceso ocurrir el 100% de las veces. c. En un embarazo de gemelos dicigticos la probabilidad de que los nios tengan el mismo sexo es 0.5 Verdadera. La probabilidad de que ambos sean nios es x = para las nias igual; por lo tanto la probabilidad de ser del mismo sexo es de + = (0.5) d. El teorema de Bayes tiene en cuenta tanto la probabilidad previa como la informacin condicional. Verdadera. Estos dos enfoques del clculo de la probabilidad son esenciales. e. Es un trastorno autosmico dominante, una penetrancia de 0.7 significa que el 30% de los heterocigotos no manifestar el trastorno. Verdadera. El 70% de los heterocigotos manifestarn el trastorno. 2.- Es un trastorno autosmico recesivo la probabilidad de que el sobrino de un individuo afectado sea un portador es: a. 1 de cada 8 Falsa. b. 1 de cada 2

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Falsa. c. 1 de cada 4 Verdadera. Los padres del individuo afectado son portadores obligados, los tos y las tas tiene un riesgo de 1 de cada 2, los primos un riesgo de 1 de cada 4. d. 1 de cada 10 Falsa. e. 1 de cada 6 Falsa. 3.- En la herencia recesiva ligada al cromosoma X: a. Los hijos de una mujer portadora tienen una probabilidad de 1 de cada 4 de estar afectados. Falsa. El riesgo es 1 de cada 2 si se sabe que el sexo del feto es masculino. b. La madre de un varn afectado es una portadora obligada. Falsa. El varn puede estar afectado porque se haya producido una nueva mutacin. c. El riesgo de mosaicismo gonadal en la distrofia muscular de Duchenne puede ser tan alto como el 10% Verdadera. Esto es significativo y ha de ser tenido en cuenta en el clculo del riesgo y en el consejo. d. En una mujer con un hijo afectado, la posibilidad de ser una portadora se reduce si tiene tres hijos ms no afectados. Verdadera. sta es una informacin condicional que puede incluirse en un clculo de Bayes. e. Se denomina consultante ficticio a un individuo en una genealoga que se ignora a la hora de calcular el riesgo. Falsa. ste es un individuo clave cuyo riesgo debe calcularse antes que el riesgo del consultante. 4.- En una herencia autosmica recesiva el riesgo de que el sobrino de un individuo afectado, nacido del hermano sano del individuo afectado, sea un portador es: a. 1 de cada 2. Falsa. b. 1 de cada 4. Falsa. c. 2 de cada 3. Falsa.

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d. 1 de cada 3. Verdadera. El hermano sano del individuo afectado tiene una probabilidad de 2 de cada 3 de ser un portador; el hijo de esta persona tiene la mitad de riesgo. e. 1 de cada 6. Falsa. 5.a. Al calcular el riesgo, la informacin condicional puede incluir datos de DNA negativos. Verdadera. Por ejemplo, los hallazgos de mutaciones negativas cuando se realizan pruebas para la fibrosis qustica. b. En la aparicin retrasada de un trastorno heredado de forma dominante, el clculo del riesgo de un heterocigoto requiere los datos de expresin clnica. Verdadera. Los datos de la edad de aparicin (expresin clnica) deben obtenerse de grandes estudios familiares. c. El clculo de cociente de posibilidades no necesita informacin sobre las probabilidades previas. Falsa. Sin est informacin se cometern enormes errores. d. Los riesgos empricos obtenidos de los estudios epidemiolgicos tienen aplicaciones limitadas en una situacin particular. Verdadera. Un riesgo emprico es realmente una cifra de compromiso. e. Al utilizar los datos de un marcador de DNA para predecir el riesgo, la fraccin de recombinacin no importa realmente. Falsa. Puede importar mucho porque es una medida de la probabilidad que se produzca un suceso de recombinacin meitica entre el marcador y la mutacin del gen que ocasiona la enfermedad. Captulo 22. Preguntas basadas en casos. Caso 1.- Dos primos se han casado y quieren formar una familia. Sin embargo, su to muri hace muchos aos de un sndrome de Hurler, una mucopolisacaridosis, un error del metabolismo que sigue una herencia autosmica recesiva. No se dispone de muestras tisulares para los estudios genticos. 1.- Cul es el riesgo de que el primer hijo de la pareja resulte afectado por el sndrome de Hurler? Cada uno de los hermanos de la ta afectada tiene la posibilidad de ser un portador; por tanto, cada uno de los primos tiene la posibilidad de ser un portador. La posibilidad de que el primer hijo de la pareja resulte afectado es 1/3 X 1/3 X = 1/36. 2.- Se le puede proponer a la pareja algo ms que la cifra de riesgo?

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Incluso si no se pueden realizar estudios genticos, se pueden proponer pruebas bioqumicas prenatales para sus embarazos, aunque las pruebas bioqumicas o determinarn con fiabilidad si son portadores. Si se decidieran por la pruebas prenatales sera tambin bueno realizar las pruebas para el sndrome de Hunter, que puede confundirse fcilmente con el sndrome de Hurler clnicamente y est ligado al cromosoma X. Caso 2.- Una mujer tiene un hermano y un to materno afectados de hemofilia A. Ella misma tiene dos hijos no afectados y le gustara tener ms hijos. La remiten a una clnica de gentica para analizar el riesgo y las opciones. 1.- Basndose exclusivamente en la informacin dada, cul es el riego de que la mujer sea portadora de la hemofilia A? Se puede realizar un simple clculo de Bayes, teniendo en cuenta que ella ha tenido dos hijos normales (tabla 1). Por tanto, ella tiene una posibilidad de 1/5 o del 20% de ser portadora. Tabla 1. PROBABILIDAD PREVIA CONDICIONAL (2 HIJOS NORMALES) CONJUNTA POSTERIOR 1/8 1/8 / 1/8 + = 1/5 1/2 1/2 x ES PORTADORA NO ES PORTADORA 1/2 1

2.- Se puede hacer algo para modificar su riesgo? Hay una buena posibilidad de identificar la mutacin en el gen del factor VIII en su hermano o en su to si alguno de los dos est an vivo. De ser as, entonces podra ser posible determinar definitivamente su estatus de portadora. De lo contrario, las pruebas del valor del factor VIII y del antgeno relacionado con el factor VIII pueden dar un resultado que puede modificar su riesgo, pero esto no es necesariamente discriminatorio. El anlisis de ligamiento del DNA sera mucho ms fiable, siempre y cuando se disponga de muestras de DNA. Captulo 23: Tratamiento de las enfermedades genticas. 1.- Los mtodos actualmente utilizados para tratar la enfermedad gentica incluyen: a. Terapia gnica de la clula germinal. Falsa. La terapia gnica de las clulas germinales se considera inaceptable debido al riesgo de transmitir cambios genticos a las generaciones futuras. b. Trasplante de clulas progenitoras. Verdadera. Por ejemplo, el transplante de mdula sea se utiliza para tratar diversas inmunodeficiencias heredadas.

c. Sustitucin de enzimas/protenas.
Verdadera. Los ejemplos incluyen la sustitucin del factor VIII o IX en pacientes con hemofilia.

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d. Restriccin diettica. Verdadera. Por ejemplo, la fenilalanina restringida en pacientes con fenilcetonuria. e. Reparaciones in situ de las mutaciones por los mecanismos de reparacin del DNA celular. Falsa. Este tratamiento potencial ha sido probado en modelos animales. 2.- La terapia gnica puede administrarse por: a. Liposomas. Verdadera. Los liposomas se utilizan mucho porque son seguros y pueden facilitar la transferencia de genes grandes. b. Virus adenoasociados. Verdadera. Los ensayos con la terapia del gen CFTR han utilizado vectores vricos adenoasociados. c. Oligonucletidos antisentido. Falsa. Es necesario suministrar oligonucletidos antisentido a las clulas diana. d. Lentivirus. Verdadera. Los lentivirus pueden ser tiles para el suministro de genes a las clulas que no estn en divisin. e. Inyeccin de un DNA plsmido. Un ejemplo es la inyeccin del factor IX ligado a un plsmido en los fibroblastos de pacientes con hemofilia B. 3.- La terapia gnica se ha utilizado con xito para tratar a pacietes con las siguientes enfermedades: a. Fibrosis qustica. Falsa. Los ensayos han mostrado un aporte seguro del gen CFTR en los conductos nasales, pero el tratamiento eficaz de la fibrosis qustica no es posible en el momento actual. b. Inmunodeficiencia combinada grave (XL-SCID). Verdadera. Se ha tratado a un nmero de pacientes con xito, aunque apareci un problema cuando dos nios desarrollaron leucemia. c. Enfermedad de las clulas falciformes. Falsa. Ser difcil porque el nmero de cadenas de globina alfa y beta debe ser el mismo o se puede producir un fenotipo de talasemia. d. Hemofilia. Verdadera. Algunos pacientes han sido capaces de reducir sus factores de coagulacin exgenos.

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e. Deficiencia de la adenosina desaminasa. Verdadera. Aunque los intentos iniciales no tuvieron xito, actualmente se ha tratado a dos pacientes con xito por transferencia gnica ex vivo. 4.- los mtodos potenciales de terapia gnica para el cncer incluyen: a. Inhibicin de las protenas de fusin. Verdadera. Un ejemplo es el inhibidor de la proteincinasa utilizada para tratar la leucemia mieloide crnica. b. Estimulacin del sistema inmunitario. Verdadera. Quiz mediante la sobreexpresin de las interleucinas. c. Expresin aumentada de los factores angiognicos. Falsa. Los factores anti-angiognicos pueden utilizarse para reducir el aporte sanguneo a los tumores. d. Interferencia del RNA. Verdadera. La interferencia del RNA es una nueva tcnica prometedora que puede utilizarse para identificar a genes sobreexpresados asociados con cnceres. e. Oligonucletidos antisentido. Verdadera. Hay un nmero de ensayos en marcha para determinar la utilidad de esta tcnica.

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