POLIMORFISME

GENETIK PADA GAGAL

JANTUNG

Ihda Hayati Lubis, Refli Hasan, Rahmad Isnanta, Zainal Safri

Divisi Kardiologi
 PENDAHULUAN
 Gagal jantung (HF) adalah suatu sindrom klinis
(sekumpulan tanda dan gejala), yang ditandai oleh
sesak nafas dan rasa lemas baik saat istirahat maupun
saat beraktivitas yang disebabkan oleh kelainan
struktur dan/atau fungsi jantung.

 Gagal Jantung merupakan penyakit dengan morbiditas

dan mortalitas tertinggi
 Mekanisme yang mendasari HF dapat dijelaskan dengan
persamaan:
CO = HR x SV
 CO: Cardiac output, HR: Heart Rate, SV: Stroke Volume
 Fungsi frekuensi jantung adalah fungsi dari sistem saraf
otonom.
 Volume sekuncup adalah jumlah darah yang dipompa pada
setiap kontraksi, tergantung pada 3 faktor, yaitu:
 (1) Preload;
 (2) Kontraktilitas;
 (3) Afterload
 Polimofisme Genetik
 Polimorfisme genetik turut berpengaruh dalam
patofisiologi gagal jantung.
 Pada penyakit multifaktorial, seperti gagal jantung,
pendekatan gen kandidat (candidate gene ) banyak
digunakan untuk mempelajari polimorfisme genetik.
 Hal ini memungkinkan identifikasi kecacatan pada gen
yang secara langsung terlibat dalam patofisiologi gagal
jantung (susceptibility gene), atau varian yang terlibat
dalam memodifikasi ekspresi fenotipe gen (modifier
gene).
Polimorfisme genetic yang
berhubungan dengan gagal
jantung
 1. Polimorfisme pada sistem Renin-
Angiotensin-Aldosteron (RAAS)

 Polimorfisme I/D pada Angiotensin-converting

enzyme (ACE)

 Polimorfisme pada Angiotensin M235T

 Polimorfisme pada Reseptor angiotensin-II
 Polimorfisme pada enzim Aldosteron sintetase C-
344T
 Polimorfisme I/D pada Angiotensin-
converting enzyme (ACE)
 Gene ACE manusia terletak di kromosom 17q23 dan
mengkode dua jenis isozim.
 Isozim jenis somatik diekspresikan di banyak jaringan,
seperti di paru, sel endothelial vaskular, sel epitel ginjal,
dan sel leydig testis.
 Isozim jenis germinal hanya diekspresikan pada sperma.
Polimorfisme I/D pada Angiotensin-
converting enzyme (ACE)

Lokasi kromosom yang mengkode ACE

Polimorfisme pada Angiotensin
M235T
 Angiotensin M235T adalah gen yang mengkode
angiotensinogen. Angiotensinogen akan dikonversi menjadi
angiotensin 1.
 Gen angiotensinogen manusia terletak di kromosom 1q42-
43.
 Terdapat 3 polimorfisme yang dijumpai pada gen ini yaitu 2
mutasi pada exon 2 yang menyebabkan pergantian basa di
poin M235T dan pergantian basa threonine menjadi
methionine (substitution) di poin 174 (T174M), dan varian G-
6A dimana terjadi substitusi basa guanine menjadi adenine
pada lokasi gen promoter yang berperan untuk transkripsi
protein.
 Polimorfisme pada Reseptor
angiotensin-II
 Gen yang mentranskripsikan reseptor Angiotensin II
Tipe 1 (AT1R) terletak di kromosom 3 manusia.

 Polimorfisme pada gen ini diketahui berhubungan

dengan patofisiologi HF, namun reseptor dari
angiotensin II terdiri atas 2 tipe yaitu tipe 1 dan tipe 2.
Reseptor angiotensin II tipe 2 (AT2R) dikode oleh gen
yang terletak di kromosom X.
 Polimorfisme pada enzim
Aldosteron sintetase C-344T

 Enzim penting yang berperan pada sintesis

aldosterone adalah enzim aldosterone sintetase yang
ditranskripsikan oleh gen CYP11B2, terletak di
kromosom 8.

 Polimorfisme yang timbul adalah substitusi

sitosin/timidin (C/T) di regio promoter 5’ pada poin -344
gen CYP11B2 (atau dikenal pula dengan C-344T).
 2. Polimorfisme pada sistem
saraf simpatis
 Polimorfisme reseptor alpha-adrenergik Del332-325
 Polimorfisme reseptor beta-adrenergik
 Polimorfisme reseptor alpha-
adrenergik Del332-325

 Polimorfisme pada gen reseptor adrenergik α2c berupa delesi pada

poin 322-325 (Del322-325).

 Gen ini terletak pada kromosom 4.

 Delesi yang terjadi secara berturut-turut pada asam amino -322 –
325 menyebabkan hilangnya fungsi pada reseptor adrenergik
secara in vitro.

 Penelitian dari Small et al (2002) yang melibatkan sampel ras kulit

hitam dengan polimorfisme α2c Del322-325 didapati peningkatan
risiko 5x lipat untuk menderita HF.

 Berdasarkan hal tersebut, polimorfisme tersebut memiliki potensi

untuk menjadi gen kandidat penyebab HF.
 Polimorfisme reseptor beta-
adrenergik

 Aktivitas adrenergik yang tinggi dapat berpengaruh terhadap

progresifitas beberapa penyakit yang terkait dengan
reseptor ini, seperti: hipertensi, gagal jantung, atrial fibrilasi,
dan lain-lain. Oleh sebab itu, patofisiologi reseptor beta-
adrenergik serta polimorfismenya telah banyak diteliti.
Polimorfisme pada reseptor ini, β-1 dan β-2, dilaporkan
dapat merubah fungsi reseptor dan proses pensinyalannya
karena itu penentuan polimorfisme reseptor beta-adrenergik
dapat memprediksi respon seseorang terhadap katekolamin
yang disekresikan atau terhadap pengobatan anti-hipertensi
yang diberikan sehari-hari. Banyak studi yang melakukan
penelitian polimorfisme pada suatu populasi.
Polimorfisme reseptor beta-
adrenergik

Lokalisasi polimorfisme reseptor adrenergik pada manusia

 3. Polimorfisme pada
Endothelin

 Endothelin merupakan suatu polipeptida yang dihasilkan oleh

endotel vaskular dari 39 asam amino prekursor, ET-1 besar,
melalui aksi enzim Endothelin Converting Enzyme (ECE) yang
terdapat pada membran sel endotel.
 Terdapat 3 jenis isoform endothelin, yaitu Endothelin-1.
Endothelin-2, dan Endothelin-3, yang mana semuanya aktif pada
reseptornya yaitu reseptor Endothelin ETA, ETB1, ETB2 and ETC.
 Endotelin-1 akan berikatan dengan reseptor ETA untuk memediasi
efek vasokonstriktor pada pembuluh darah.
 Reseptor ETB memiliki afinitas terhadap seluruh isoform dari
endotelin dan memediasi efek vasodilatasi pada sel endotel dan
vasokonstriksi pada sel otot polos
 PEMBAHASAN
 Terdapat beberapa penelitian yang mendukung peran
polimorfisme genetic terhadap patofisiologi HF, terutama pada
hipertrofi ventrikel kiri.

 Banyak studi yang membahas mengenai polimorfisme pada

sistem RAAS terutama polimorfisme ACE I/D, serta polimorfisme
pada reseptor adrenergik dan endotelin.

 Meski begitu, masih banyak polimorfisme genetik pada HF yang

belum ditemui dan masih perlu diteliti lebih lanjut

 Tidak semua polimorfisme bermakna secara klinis, dan

berdasarkan penelitian, diketahui menghasilkan respon yang
berbeda terhadap agen-agen farmakologi yang ada.
 KESIMPULAN
 Dapat disimpulkan bahwa polimorfisme genetic
memiliki peran yang penting dalam patofisiologi HF,
tetapi implikasi atau makna klinisnya dalam hal terapi
farmakologis gagal jantung (HF) masih belum dapat
dipastikan secara langsung sehingga penelitian lebih
lanjut mengenai peran farmakogenetik dengan
polimorfisme genetik perlu dilakukan.
TERIMA KASIH