Tema 5.

Factores que pueden complicar los patrones de herencia

Penetrancia y expresividad Heterogeneidad Edad de inicio Mutaciones nuevas Pleiotropa Mosaicismo Anticipacin: expansin repetitiva Impresin genmica Disoma uniparental Herencia mitocondrial

1.Penetrancia y Expresividad
Penetrancia: es la probabilidad de que un alelo tenga alguna expresin fenotpica completa (100%): todos los individuos que poseen el alelo que da lugar a la enfermedad estn afectados. Ej. Enfermedad de Huntington, Acondroplasia incompleta (<100%): algunos individuos que poseen el alelo que da lugar a la enfermedad no estn afectados. Ej. Sndrome X-frgil 80% en varones, 30% en mujeres Deformidad de la mano hendida (AD) 70% Retinoblastoma (AD) 90% Expresividad: es el grado de expresin del fenotipo. Causada por: interacciones con el ambiente interacciones con otros genes diferentes mutaciones en el mismo gen- Ej. Osteogenesis imperfecta, DMD

2. Heterogeneidad

allica: distintas mutaciones dentro de un gen dan distintos fenotipos de locus: mutaciones en genes diferentes dan el mismo fenotipo

3. Edad de inicio
No todos los trasornos genticos son congnitos, es decir, no se expresan desde el nacimiento. prenatal/infantil/juvenil/adulto Ej. Enfermedad de Huntintong

4. Mutaciones nuevas
Cuando un individuo afectado no tiene antecedentes familiares, especialmente probable en enfermedades dominantes. Ej. Acondroplasia

5. Pleiotropa
Cuando la mutacin produce efectos fenotpicos en diferentes sistemas Sndrome de Marfan (FBN1) 15q21.1

Enfermedad autosmica dominante Afecta a 1/10.000 individuos Fenotipo: tres sistemas estn afectados esqueltico: miembros anormalmente largos ocular: miopa, luxacin del cristalino cadiovascular: dilatacin vvulas y aorta
Producto gnico: la fibrilina, protena principal de las microfibrillas elsticas del tejido conectivo (aorta, sosten del cristalino y periostio) Mecanismo: las fibrilinas anmalas se unen a las normales inutilizando las microfibrillas, teniendo por tanto un efecto dominante. Mutaciones en FBN2 (5q23-31) causan aracnodactilia
Akenaton Paganini

Lincoln

6. Mosaicismo de la linea germinal

Mosaicismo es es la presencia en un individuo de ms de una lnea celular genticamente distinta: de las clulas somticas: afecta al individuo lneas Blaschko (las clulas muestran diferente grado de pigmentacin)

de la lnea germinal: afecta a la descendencia

si correspondiera a lnea germinal

gametos con diferente constitucin gentica

7. Anticipacin: expansin repetitiva

El fenmeno de anticipacin gentica consiste en un patrn de herencia en el que un determinado trastorno va apareciendo en las sucesivas generaciones a una edad ms temprana y de modo ms severo. Se debe a la expansin de secuencias de trinucletidos inestables Enfermedad de Huntington (HD) CAG en parte codificante de 4p16.3 39 copias 90 aos 40 59 41 54 42 37 50 27 Distrofia miotnica (DMPK). Kinasa. Repeticiones CTG en 3 de 19q31.2 que afecta a la estabilidad del mRNA. Fenotipo: Deterioro muscular facial progresivo, arritmias, problemas de deglucin, atrofia testicular. Normal: 5-37 copias. Premutacin/leve 70-130 clsica 130-630 peditrica 630-1050 nacimiento 1070-1900

900

175

repeticin en regin no codificante neurodegenerativas

Esquizofrenia?

8. Impresin genmica (impronta)

No todos los genes tienen la misma actividad en ambos cromosomas homlogos La expresin de algunos genes depende de su origen paterno/materno: embriones manipulados para que sus genomas tengan un origen bien paterno o materno, no son viables los abortos humanos triploides difieren dependiendo de si el genoma adicional es paterno o materno ciertos caracteres humanos son dominantes, pero slo se manifiestan cuando se heredan de uno de los progenitores. Diferente penetrancia. la delecin de ciertas regiones provoca la aparicin de fenotipos diferentes: Sndrome de Prader-Willi/Angelman Que alcance tiene la impresin genmica? 2007, Nueva 'piedra Rosetta' Se estima que la impresin genmica supone cerca del 1% del genoma humano. Hasta ahora slo se haban identificado una docena de estos genes. Sin embargo, utilizando un programa informtico (Piedra de Rosetta) se han encontrado 156 nuevos genes que definen la impronta gentica. Se han verificado dos de ellos: KCNK9 en el cromosoma 8, donde hasta ahora no se haba encontrado ninguno. Un gen muy activo en el cerebro, conocido por producir cncer y que tambin podra estar relacionado con el trastorno bipolar y la epilepsia. DLGAP2, posiblemente sea un tumor-supresor del cncer de vejiga.

La impresin genmica requiere ser borrada en la linea germinal

8. Impresin genmica Sndrome de Prader-Willi/ Sndrome de Angelman (15q11-13)

Normal Sndrome de Prader-Willi

Sndrome de Angelman

SNRP(ribonucleoprotena) Hipotona, obesidad, mrbida, dificultad de aprendizaje, hipogonaidismo. Expresada en cerebro

UBE3A (procesamiento de otras protenas en reas del cerebro) retraso mental, ataxia, microcefalia

inactivo

activo

Modos de regulacin de genes sometidos a imprinting

Regin de Metilacin Diferencial (DMR),

Co-regulacin de dos genes sometidos a impronta recproca

La unin de un"aislador" bloquea la accin de un potenciador

a nivel de transcripcin y est relacionado con el grado de metilacin del DNA de las regiones improntadas, ricas en islas CpG y que adems difieren en grado de acetilacin y metilacin de las histonas

Sndrome de Beckwith-Wiedemann Fenotipo: bebs muy grandes al nacer, Riesgo de cnceres. Sndrome de Silver-Russell Fenotipo: bebs muy pequeos al nacer

Beckwith-Wiedemann

Silver-Russell

Sndrome de Prader-Willi/ Angelman

Angelman

Prader-Willi

ver video de figura 16.4 de F.J. Novo Villaverde

9. Disoma uniparental
Se define como la presencia de dos cromosomas determinados, heredados de un solo progenitor

heterodisoma copias homlogas

isodisoma copias idnticas

A finales de los 80: mujer afectada de FQ con un solo progenitor portador isodisoma varones hemoflicos por transmisin paterna heterodisoma

10. Herencia mitocondrial

La herencia mitocondrial es matrilineal, es decir, el ADN mitocondrial se hereda solo por va materna. ningn varn afectado transmite la enfermedad. se pueden identificar mujeres portadoras asintomticas (flechas rojas) debido a los distintos grados de heteroplasmia (diferentes poblaciones de DNAmt). Con frecuencia las mujeres que transmiten la enfermedad no llegan a desarrollar el cuadro clnico completo.

Enfermedades originadas por mutaciones puntuales Neuropata ptica hereditaria de Leber (NADH) ceguera por lesin del nervio ptico

Sndrome de Leigh (ATP sintetasa): prdida motora y del habla

MELAS (tRNA): sordera, diabetes, demencia MERRF: epilepsia, ataxia y debilidad muscular

Daniel J. Driscoll