INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE MEDICINA Y HOMEOPATA

DM (TRATAMIENTO CON
HIPOGLUCEMIANTES E INSULINAS)

HIPOGLUCEMIANTES.

Drogas insulino secretoras

sulfonilureas metiglinidas

Drogas insulino sensibilizadoras

biguandas tiazolidinedionas

Otras drogas

inhibidores de glucosidadas

Efectos pancreticos: actan sobre la membrana plasmtica de la clula cerrando los canales de K, a secrecin de insulina. - Clula cierran los canales inicos de potasio ATP-sensibles - Unin a R especficos

- Estimulan la secrecin de insulina preformada determinando despolarizacin de la membrana, apertura de los canales de calcio, ingreso y aumento del calcio citoslico

Sulfonilureas: Mecanismo de accin

GLUT2
Na+ K+

KIR K+ K+

Sulfonilureas

Na+ K+

Vm

Ca2+

Clula
Ca2+

Ca2+

Ca2+

Canales de Ca2+ voltaje dependiente

Grnulos de insulina

Criterios de utilizacin: - til en diabticos tipo 2 sin sobrepeso y evolucin de la enfermedad menor de 5 aos que no responden al tratamiento diettico.

sulfonilureas se pueden dividir en: - Accin rpida: Glipizida - Accin intermedia: Glibenclamida, Glicazida. - Accin prolongada: Clorpropamida, Glimepirida

 Glibenclamida
Vida media - 6 horas Duracin de la accin
24 horas

Glipizida
Vida media - 2 a 4 horas Dosis
(2.5 - 20 mg/d) Nombre comercial Minodiab 5 mg Glurenor 30 mg Staticum 5mg

Dosis
(1.25 - 20 mg/d) nombre comercial Dacril euglucon Glucolon Norglicem 5mg

Glimepirida
Metabolizada en hgado a metabolitos inactivos. Vida media - 5 horas Dosis
(1 - 8 mg/d) Amaryl Roname 1-6 mg

Aumenta la sensibilidad muscular a la insulina. Aprobada para administrar una vez al da.

Metabolizadas en el hgado
Vida media (h) Metabolitos Eliminacin (% de la dosis) Duracin del efecto (h)

Clorpropamida 24 - 48

Activos

Renal 6 - 60

24 - 72

Glibenclamida

5 - 10

Inactivos Activos
Inactivos

Renal 50 Biliar 50
Renal 65 Biliar 35 Renal 50 Biliar 50 Renal 65 - 90

20 - 24

Gliclazida

6 - 15

10 - 15

Glimepirida

9,2

Activos Inactivos

16 - 24

Glipizida

1-5

Inactivos

12 - 14

 Presentacin

Dosis diaria

Dosis diaria

(mg) Clorpropamida Glibenclamida Glicazida Glimepirida Glipizida 250 5 80 2y4 5

habitual 250 5 - 15 80 - 240 2-6 5 - 15 8

mxima 500 20 320

20

se administran 30 minutos antes del almuerzo y cena En pacientes con edad avanzada, se aconseja utilizar sulfonilureas de menor duracin: glipizida, glicazida. Si se presenta insuficiencia heptica leve: glipizida.

Efectos secundarios:

hipoglucemias

Reacciones cutneas

Aumento de peso

Manifestaciones gastrointestinales

Intolerancia al alcohol

Hiponatremia

exantemas, eritemas, fotosensibili zacin

nuseas, vmitos

(clorpropa mida) enrojecimi ento facial

clorpropa mida.

Efectos txicos: Alteraciones hepticas: (clorpropamida en dosis altas) El cuadro se presenta Por ictericia transitoria Alteraciones hematolgicas Trombocitopenia o leucopenia

Existen sustancias que interaccionan con las sulfonilureas potenciado o inhibiendo su accin hipoglucemiante

contraindicaciones
DM1 los estados que predisponen a la hipoglucemia la insuficiencia heptica y renal en fase terminal el embarazo y la lactancia las complicaciones agudas, el adelgazamiento la hipersensibilidad

METFORMINA FENFORMINA actan fundamentalmente a dos niveles: en el msculo, aumentando la entrada de glucosa a las clulas, y en el hgado, disminuyendo la produccin de glucosa al disminuir la neoglucognesis, la glucogenolisis o ambas tiene efecto anorexgeno, contribuyendo a la disminucin de peso en los obesos.

farmaco

Dosis (mg/da)

Vida media

Duracin de accin 6hs

Metformin 500-2000 a mg/da

3 hs.

Criterios de utilizacin: - Px con sobrepeso u obesidad. - No produce aumento de peso -No est indicado en diabticos con: insuficiencia renal, heptica, enfermedad cardiovascular o respiratoria severa. -La dosis aconsejada es de 500- 2000 mg/dia. Iniciar el tratamiento con la dosis mnima. - administracion VO , preferentemente despus de las comidas.

Efectos secundarios
diarrea 30% Menos habituales son las reacciones cutneas, la acidosis lctica (fenformina ), alteraciones gustativas (sabor metlico)

Contraindicaciones
Insuficiencia renal Fallo heptico Fallo cardaco Enfermedad gastrointestinal grave

Ventajas No causan hipoglucemia cuando se utilizan como monoterapia No provocan aumento de peso

Anlogos de las Meglitinidas.

Repaglinida

La Repaglinida, es un derivado de la glibenclamida.

Es el primero de los nuevos secretagogos de corta accion que actua cerrando canales de K.

Este actua en los receptores de sulfonilureas estimulando la secrecion de insulina.

Induce una reduccin de la glucemia y de la hemoglobina glucosilada.

Tiene corta duracin de accin (1-2 horas) solo estimula la secrecin de insulina en el periodo postprandial, sin originar una sostenida liberacin de insulina entre las comidas.

Nateglinida

La Nateglinida es otro hipoglucemiante oral derivado de la d-fenilalanina.

Estimula la secrecion de insulina bloqueando los canales de K en las celulas beta pancreaticas. Estimula la liberacion de insulina de manera mas rapida.

Farmacocintica.

Estos se absorven rapidamente por via oral. El efecto insulinosecretor de la primera comienza ya a los 30 min (debe tomarse con las comidas, o unos 15 min antes.)

Se une a proteinas plasmaticas (95% albumina) y se metaboliza en el higado.

Indicaciones teraputicas.
Estan indicados en pacientes con DM de tipo 2 con hipoglucemia posprandial intensa, ya que permiten recuperar la primera fase de secrecion insulinica.

Inhibidores de las - Glucosidasas.

Mecanismo de accion: la acarbosa y el miglitol inhiben las -glucosidasas ( glucoamilasa, sucrasa, maltasa e isomaltasa) del borde de la pared intestinal

Retrasan la digestion de los hidratos de carbono complejos y disacaridos (almidon, sacarosa).

Al retrasar la digestion de los hidratos de carbono permite que el material no digerido pase al intestino grueso.

 Como la entrada de glucosa en la circulacion sistemica esta enlentecida, la celula se encuentra en mejores condiciones de responder liberando insulina frente a una concentracion de glucosa menos elevada.

Farmacocintica.
La acarbosa practicamente no se absorbe y es degradada por las bacterias intestinales. Los productos de degradacion se eliminan por rion y el resto de las heces.

El miglitol se absorbe bien, no sufre metabolizacion y se elimina por via renal. Su semivida es de 23 horas. El miglitol se escreta por leche materna por lo cual esta contraindicado durante la lactancia.

 Se administra siempre al iniciar la ingesta y se reparte la dosis diaria entre las tres comidas principales cada 8 horas. Estan indicados en la DM tipo 2.

Insulina
Acontecimient o ms importante en la historia de la medicina.

Descubrimiento de la insulina

Toronto,Canad.1921

Se le atribuye a Banting y Best

Aplicacin del extracto pancretico, logro disminuir de manera importante la letalidad de la Diabetes Mellitus.

Macleod y Collips

Caractersticas y propiedades qumicas.

Producida por las clulas beta del islote pancretico

Estmulo para su secrecin el aumento de los niveles de glucosa en sangre

Cadena de 110 amino cidos

Comienza con la sntesis de un precursor, pre-pro-insulina

En el retculo endoplsmico es clivado el pptido seal N-terminal formndose la pre-insulina.

La molcula se plega y se forman los enlaces disulfuro.

En el aparato de Golgi, cuatro aminocidos bsicos y el pptido C se eliminan mediante protelisis

La insulina queda constituida por dos cadenas peptdicas, la A y la B, la primera compuesta por 21 aminocidos y la segunda por 30 aminocidos, unidas entre s por un enlace disulfuro intrasubunidad y dos puentes disulfuro intersubunidades K

NORMALIZACIN DE LA INSULINA

ESTANDARIZACIN DE LA INSULINA

Titulacin biolgica

Animales de laboratorio Conejo o ratn

Unidad internacional de insulina

La cantidad de insulina del Estndar Internacional de Referencia, capaz de reducir la glucemia de ayuno de un conejo de 2 kg de peso, al nivel capaz de desencadenar convulsiones

Preparados de Insulina.
Fuentes de elaboracin.

Insulina Bovina
La pureza de estas en la actualidad aceptable pero qumicamente difieren en algunos constituyentes de la secuencia de a.a..

Posee 3 diferentes componentes en la Cadena A la secuencia de los a.a. 8 y 10 Cadena B en el a.a. 30

Porcina

Mucho ms parecida a la humana ya que solo se diferencia en El a.a. 30 de la cadena B de la molcula.

Insulinas humanas.
La insulina humana recombinante :
Gen responsable dela sntesis de insulina Aislado y clonado Incorporado al genoma de la E.coli.

Cultivos este micro-organismo produce y libera al medio proin-sulina humana, precursor que se purifica para la elaboracin final de grandes cantidades de insulina.

Son esencialmente idnticas a la insulina producida endgenamente por el pncreas endcrino,

Propiedades
Menos antignicas que las insulinas de origen animal

Sustancialmente

Administradas por va subcutnea se absorben ms rpidamente

Actan en menor perodo de tiempo y son de menor duracin total.

TIPOS DE INSULINA1.
Tambin llamada regular o de uso corriente, es de accin rpida y de corta duracin Es la nica que puede usarse por va intravenosa, ya que se trata de cristales puros de insulina , muy solubles. Se obtiene con el agregado de cloruro de zinc a la solucin de insulina amorfa

Insulina Zinc cristalina:

La insulina zinc-cristalina,se puedeadministrar por va S.C., o I.V. Produce una casi inmediata reduccin dela glucemia, y su duracin total es de 6hs. aproximadamente.

Dosis

DM tipo 1 oscilan entre 0.5-1.0 UI/kg.

En nios prepuberales pueden estar comprendidas entre 0.7-1.0 UI/kg.

Pacientes con DM tipo 2 suelen requerir dosis iniciales ms bajas, entre 0.30.6 UI/kg/24 horas.

Insulina Zinc protamina:

El inconveniente de su corta duracin de accin.

Seprepara combinando la insulina inicial, amorfa, con una solucin de protamina en la proporcin de 1,25 mg de protamina porcada 100 U de insulina

Se administran en suspensin, y estn precipitadas al pH de los tejidos.

3. Insulina isofnica o NPH (Neutral protarine Hagedorn).: Tambin una insulina zinc-protamina modificada, contiene menos protamina que la anterior, 0,40 mg de protamina por100 U de insulina. Insulina de accin intermedia cuya duracin de accin es de 18-24 hs. Es una insulina de gran utilizacin, que tambin puede mezclarse con Zn-cristalina.

4. Insulina Zinc-Globina: Esta insulina se forma por la unin de insulina+globina y cloruro de Zinc: 38mg de globina y 0,3mg de cloruro de Zn por cada 100 U de insulina. Tiene una duracin intermedia de 18-20hs. Aunque posee algunas ventajas, su uso fue reemplazado poco a poco por la insulina isofnica.

5. Insulinas lentas: (suspensiones de insulina Zinc) De mayor duracin de accin, sin agregado de ninguna sustancia proteica como la globina o protamina.

preparan a partir de la insulina amorfa, precipitadas con zinc y con un pH 7.3, en un medio buffer de acetato en vez de fosfato.

Insulina zinc-cristalina se emplea en solucin cida (pH3.2). Las insulinas lentas se

Permite la obtencin de cristales de un tamao mucho mayor, una vez inyectados s.c. se absorben lentamente. Se determin que el tamao de los cristales es un factor que se relaciona directamente con la duracin de la accin.

Entre mayor es el tamao de los cristales, ms tarda en entrar a los tejidos en solucin y ms lenta es la absorcin. Existen dos variaciones del tamao de cristales de insulina que se denominaron respectivamente insulina semilenta e insulina ultralenta .

Insulina semilenta: es una solucin de partculas finas de 2 micras de tamao y de accin algo ms lenta que la insulina

zinc-cristalina. Su comienzo de accin es de 30 min. y la duracin total de 12 a 16 hs.

Insulina ultralenta: consiste en una suspensin de cristales de un tamao mucho mayor de 10 a 40 micras con un alto contenido de Zinc. La suspensin que se obtiene, se absorbe

muy lentamente por va s.c., de all la denominacin de ultralenta, con una duracin total de 36-48 hs.

Insulina lenta: es una mezcla de dos insulinas precedentes en una proporcin de 30% de insulina semilenta y 70% de insulina ultralenta. Es un preparado de accin intermedia con

una duracin de accin de 24-30 hs.

Fisiopatologa
La insulina solo puede administrarse por va parenteral (SC. o IV) Es un polipptido y se degrada en el aparato digestivo. La insulina Zinccristalina es la nica que puede administrarse por IV

ya que las molculas de insulina se fijan a las clulas efectoras que poseen receptores especficos.

Insulina circula en plasma enlazada a betaglobulinas. La vida media es de pocos minutos (10 min. aproximadamente) sus efectos duran 4 hs. en general,

Los preparados insulnicos de accin intermedia o prolongada nicamente pueden administrarse por va SC, nunca por va IV

La mayora de los tejidos, principalmente hgado y rin, metabolizan la insulina.

El hgado produce un efecto metabolizador intenso en el primer paso 20% al 50% de la insulina es metabolizada.

La enzima metabolizadora es la glutation-insulinatranshidrogenasa que produce la inactivacin de la insulina.

1- Incremento del transporte y consumo celular perifrico de glucosa.

2- Incremento de la glucogenognesis (estimula glucgeno sintetasa). Aumento de la gluclisis.

3- Inhibicin de la gluconeognesis. 4- Incremento de la lipognesis, e inhibicin de la liplisis, disminuyendo la cetognesis y la acidosis. 5- Incremento del anabolismo proteico, transporte e incorporacin celular de aminocidos y estmulo a la sntesis de protenas. Inhibe degradacin metablica. 6- Incremento de la concentracin celular de K, Ca, y Mg. 7- Inhibe la actividad y los niveles del AMPc y aumenta los de GMPc (el AMPc, activa las lipasas, las fosforilasas, e inhibe la glucgenosintetasa). 8- Estimulan la sntesis de DNA y RNA.

Las insulinas deben utilizarse teraputicamente en los siguientes estados diabticos

Insulinas de accin corta: ( insulina Zn- cristalina) Acidosis clnica diabtica, coma diabtico o hiperosmolar, en el postoperatorio inmediato e intraoperatoriamente, en pacientes diabticos, en mezclas con insulinas de accin intermedia o de accin prolongada. Insulinas de accin intermedia y pro- longada: Diabetes infanto juvenil, (DMID o tipo I), di- abetes del adulto (DMNID o tipo II), forma lbil, con tendencia a la cetosis; diabetes y embarazo; diabetes y variadas situaciones de stress, politraumatismos, infecciones graves ciruga, etc. Diabetes secundarias a pancreatopatas o endocrinopatas; Fallas primarias y secundarias a los hipoglucemiantes orales en pacientes diabticos tipo II.

a)Hipoglucemia.

b)Alergia

c) Trastornos locales

d) Otros efectos indeseables: Edema insulnico: sobre todo en cara y miembros. Desaparece espontneamente en 2-3 semanas y su causa no es conocida.

Presbicia insulnica: Prdida de la acomodacin visual que se produce cuando la hiperglucemia es rpidamente controlada. Se le atribuye a cambios en las propiedades fsicas del cristalino, resultado de la reduccin de los niveles de la glucemia.