TĂNG ÁP MẠCH PHỔI:

Chiến lược chẩn đoán

và điều trị mới nhất

Michael D. McGoon
Professor of Medicine
Consultant, Cardiovascular Diseases
Mayo Clinic
Rochester, MN

Hà Nội – 4/2009
 C¸c ®Þnh nghÜa huyÕt ®éng

AL§MP t©m thu >35 mm Hg ¸p dông cho tÊt c¶

khi nghØ c¸c tr­êng hîp t¨ng
¸p m¹ch phæi
AL§MP t©m tr­ >15 mm Hg
¬ng khi nghØ
AL§MP trung b×nh > 25 mm Hg
khi nghØ ¸p dông cho các
trường hợp t¨ng ¸p
PCWP, LAP, LVEDP < 15 mm Hg lùc ®éng m¹ch
phæi
Søc c¶n m¹ch >3U
phæi
“ý kiÕn chuyªn
AL§MP trung b×nh > 30 mm Hg gia”
khi g¾ng søc
 TAMP: Tiến triển huyết động và lâm sàng

Mạch máu

Trung mạc

Nội mạc

B×nh th­êng

CO

PAP
PVR NYHA I
Thời gian
 TALĐMP: Tiến triển huyết động và lâm sàng
Phì đại tế bào cơ
Mạch máu trơn

Trung m¹c

Néi Dày nội mạc

m¹c sớm

Bình thường Tổn thương còn bào tồn

CO

PAP B NP
PVR NYHA I II III
Thời gian
 TALĐMP: Diễn biến huyết động và lâm sàng
Phì đại tế bào cơ
Phì đại lớp tế bào trơn
Mạch máu cơ trơn

Trung mạc Tăng sinh mạch

máu và lớp nội mạc
Nội mạc Dày nội mạc
sớm Huyết khối

Tổn thương
tính co giãn

Bình thường
Tổn thương có thể hồi phục Tổn thương không thể hồi phục

CO

PAP B NP
PVR NYHA I II III IV
Thời gian
 Phân loại TALĐMP
3rd World Conference on Pulmonary Hypertension, Venice 2003

Nhóm 1: TALĐMP
• TALĐMP tiên phát (IPAH)
• TALĐMP có tính chất gia đình (FPAH)
• TALĐMP cố định ở trẻ sơ sinh (PPHN)
• Bệnh tắc nghẽn tĩnh mạch phổi (PVOD)
• TALĐMP và các bệnh liên quan (APAH)
Nhóm2: Bệnh tim trái

Nhóm 3: Thiếu oxy hoặc bệnh phổi

Nhóm 4: Nhồi máu phổi hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Nhóm 5: Các bệnh khác có ảnh hưởng đến hệ mạch máu phổi
 Nhóm 1: TALĐMP tiên phát (IPAH)

• Là nhóm TALĐMP trước mao mạch

• Tỷ lệ mắc bệnh nữ/nam 4:1
• Tuổi trung bình 50 tuổi
• Tỷ lệ mắc 6/million; mức độ phổ biến của bệnh
15/million

• Thời gian sống trung bình ở bệnh nhân không được điều
trị: 2.8 năm

• Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đến khi được
chẩn đoán: >2 năm
 Nhóm 1: TALĐMP có yếu tố gia đình (FPAH)

• TALĐMP trước mao mạch

• Rối loạn nhiễm sắc thể
• Rối loạn gen
• Được phát hiện sớm hơn và nặng hơn
• Tổn thương thâm nhiễm không hoàn toàn
∀ ≈20% các trường hợp đột biến tiến triển thành TALĐMP
• Gen mã hoá thụ thể 2 của protein Bone Morphogenetic
(BMPR2)
• Quan trọng trong kiểm soát chết tế bào theo chương
trình
Nhóm1: TALĐMP và các bệnh liên quan (APAH)
• Bệnh mô liên kết
• Shunt chủ-phổi bẩm sinh Bệnh thường gặp nhất là
• TALTM cửa xơ cứng bì (CREST);
TALĐMP là nguyên nhân
• Nhiễm HIV dẫn đến tử vong nhất
thường gặp nhất
• Thuốc và nhiễm độc
• Các bệnh lý khác:
• Tổn thương tuyến giáp
• Bệnh tích luỹ glycogen
• Bệnh Gaucher
• Bệnh giãn mạch xuất huyết di truyền (Bệnh Osler Weber
Rendu)
• Bệnh lý Hemoglobin (Bệnh hồng cầu hình liềm)
• Hội chứng tăng sinh tuỷ
• Cắt lách
 Nhóm 1: Ngộ độc

• Fenfluramine/Phentermine,
Dexfenfluramine, Methamphetamine
• Tăng liên kết củaTALĐMP 23X

NH2
O
NH2
C2H5
CH3
CH3
CH3 N
Methamphetamine
Amphetamine
Fenfluramine
Phentermine
Aminorex
 Chiến lược chẩn đoán

• Phát hiện triệu chứng

• Tìm hiểu (hoặc loại trừ) các nguyên nhân.
• Xác định kiểu huyết động
• Mức độ nặng
• Kiểu trước/sau mao mạch
• Đáp ứng với thuốc giãn mạch
• Xác định khả năng gắng sức
 Hướng dẫn chẩn đoán
RVE, RAE, ↑ RVSP Khí phế thũng và
Bệnh tim trái các bất thường về lồng ngực Rối loạn khi ngủ
VHD
CHD

Khám LS
Siêu âm tim X. Quang PFT’s Thăm dò khi ngủ
ĐTĐ

LFTs và bằng Chụp CT thông khí

chứng LS tưới máu phổi,
của xơ gan XN HIV XN miễn dịch Chụp CT có cản
hay TALTMC quang,
Chụp mạch
HIV
Xơ cứng bì
TAL cửa phổi Huyết khối
•Test chức năng Lupus
tắc mạch mạn tính
•BNP RA
•Thông tim phải Viêm mạch
•Test giãn mạch
 Siêu âm và thông tim phải – Các thông tin bổ sung

Siêu âm tim RHC

• Đánh giá bệnh nền • Đánh giá huyết động
• Đánh giá RVSP, Pam, Pad, •AL mao mạch phổi bít
SV/PP, RV dP/dt, PVR
• Chức năng thất phải •PBF
•Quan sát •ALĐMP trung bình
•RV-IMP • Đáp ứng với chất giãn mạch
•Siêu âm Doppler mô • Độ bão hoà Oxy
•TAPSE •Đánh giá tình trạng shunt
•Strain, Strain Rate
•Isovolumic Accel
Chẩn đoán xác
Sàng lọc và theo dõi
định
 Các yếu tố chi phối mạch phổi
Con đường Con đường Con đường
Nitrite oxide Prostacyclin Endothelin
arginine AA Big-ET

Tế bào nội
mạc
eNOS PS ECE

NO PGI2 ET1
PGI2 ETRA ETRA

ETA ETB
GTP ATP

Tế bào cơ
GC AC
5`GMP

trơn
Ca++
PDE
PDE5i cGMP cAMP
CCBs
Giãn mạch, Chống tăng sinh Co mạch, tăng sinh
 Chẹn kênh Calcium
100 N=17
90
Đáp ứng với điều trị
80
Tỷ lệ sống còn, %

N=47 Không đáp ứng với điều trị

70
NIH Registry
60
50
N=187
40
30
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Tháng

Rich S, Kaufmann E, Levy PS: Tác dụng của thuốc chẹn kênh canxi
liều cao lên tỷ lệ sống còn của TALĐMP tiên phát.
N Engl J Med 327:76-81, 1992
 Chẹn kênh Calcium
• Nên điều trị thuốc chẹn kênh
cãni cho những bệnh nhân có
đáp ứng với chất giãn mạch.
• 557 bệnh nhân được test chất
giãn mạch có tác dụng ngắn:
•70 (12%) giảm ALĐMPTB và
sức cản phổi >20% và được
điều trị thuốc chẹn kênh Ca.
•54% bệnh nhân đáp ứng (6%
tổng số BN) được chứng
minh có cải thiện lâu dài khi
điều trị chẹn kênh Ca.

Sitbon O, Humbert M, Jais X, et al. Circ 2005;111:3105-11.

 Chẹn kênh Calcium

• “Đáp ứng giãn mạch”

• Giảm ALĐMPTB trên 10 mm Hg
• Giảm ALĐMPTM còn ≤ 40 mmHg

Sitbon O, Humbert M, Jais X, et al. Circ 2005;111:3105-11.

 Các chất tương tự Prostacyclin

• Cải thiện khả năng gắng sức

•Khoảng 15 - 50 met trong nghiệm pháp 6 phút đi bộ
• Cải thiện triệu chứng
• Giảm PVR > PAP
• Lợi ích trên tỷ lệ sống còn
1 1
Observed (n=162) IV epoprostenol (n=178)

% Tỷ lệ sống còn
0.8
% Tỷ lệ sống

0.8
* 0.6
còn

0.6 * 0.4
* p<0.0001
*p<0.001
0.4 Expected 0.2 Historical control (n=135)

0.2 0
0 12 24 36 0 24 48 72 96 120
Tháng Tháng

McLaughlin VV et al. Circulation. Sitbon O et al. J Am Coll Cardiol.

2002;106:1477-1482. 2002;40:780-788.
Tác dụng của Treprostinil tiêm dưới da
lên tỷ lệ sống còn

87

78
860 PAH pts 71
68

Đơn trị liệu 332 IPAH pts

Barst RJ et al. Eur Respir J 2006;28(6):1195-203.

 Các chất tương tự Prostacyclin
Đau hàm
Bừng mặt
• Tiêm TM, Tiêm dưới da hoặc khí dung Đau chân
Ỉa chảy
• Một số tác dụng phụ Quá liều

• Tốn kém Nhiễm trùng Đau

ngược dòng
Ho

Treprostinil (Remodulin®)
t½ Iloprost (Ventavis®)
Epoprostenol (Flolan®) •epoprostenol = 6 min
Treprostinil (Remodulin®) •treprostinil = 4.5 hr
 Nghiên cứu Treprostinil “Pivotal”

40
+36 ± 9
Trung bình ± SE thay đổi so với đường cơ bản(met)
35 (N=58)
30
25 +15 ± 7
20
(N=58)
+7 ± 10
Mét

15 (N=52)
10
-4 ± 12
5 (N=34)
0
-5
1st Quartile 2nd Quartile 3rd Quartile 4th Quartile
< 5.0 5 to <8.2 8.2 to <13.8 >13.8
(2.5 ± 0.2) (5.6 ± 0.1) (9.4 ± 0.2) (16.2 ± 0.4)
Dose Quartiles
470 Nhóm 1 (PAH) bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên
Simonneau et al: AJRCCM 2002; 165:800
 Chất đối kháng Endothelin - Bosentan

• BREATHE-1 (PAH): BREATHE-1

60
• Theo dõi 12 week so Bosentan
(n=144)
sánh với placebo 40

• CI ⇑1.0 L/min/m2
20 P=0.0002
• mPAP ⇓7 mmHg
• PVR ⇓5 U 0
Placebo
• Cải thiện khoảng cách -20
(n=69)
đi bộ trong test đi bộ 6
phút. -40

Baseline 4 8 16
Tuần

Rubin LJ et al. NEJM 2002;346(12):896-903.

Chất đối kháng Endothelin - Bosentan
• BREATHE-5: Eisenmenger PAH (16 weeks):
• Tiêu chí đánh giá đầu tiên: huyết động (placebo-hiệu chỉnh)
• mPAP (-5.5 mmHg); PVR (-472 d⋅s⋅cm-5) both p<0.04
• Tiêu chí đánh giá thứ hai: 6MWD
55
Six-minute walk distance (m)

45
Change from baseline

35
25
Placebo-corrected
15
benefit = 53.1 m
5 (P = 0.008)
-5
-15
-25
-35
Placebo (N=17) Bosentan (N=37)

Galie et al., Circulation, 2006. 114: p. 48-54.

 Chất đối kháng Endothelin

• Đường uống 10% phát triển thành bất thường LFT

và phải dừng lại, cần kiểm tra lại hàng
• Bosentan – chất đốitháng
kháng receptor (không chọn
lọc) Bosentan giảm AUC của sildenafil AUC khoảng
• Tác dụng phụ: 50% •Paul, G. A., J. S. Gibbs, et al. (2005).
• Ngộ độc gan "Bosentan làm giảm độ tập trung huyết
tương của sildenafil khi phối hợp điều trị
• Tương tác thuốc TALĐMP." British Journal of Clinical
Pharmacology 60(1): 107-112.
• Teratogen •Glyburide – Tăng nhiễm độc gan
•Làm giảm nồng độ hấp thu Cyclosporin
• Ambrisentan – chọn lọc (ET-A affinity 4000x ET-
B)
•Phù
• Sitaxsentan – không
•2%được dùng
phát triển thànhở bất
Mỹthường LFT và
phải dừng thuốc, cần kiểm tra lại hàng
tháng
 Tác dụng của Bosentan lên tỷ lệ sống còn của
TALĐMP tiên phát (IPAH)
100

80

60
Tỷ lệ sống
Based on historical
còn (%)
40 control
Tỷ lệ sống còn được quan sát (McLaughlin et al1)
20 Tỷ lệ sống còn(Provencher và csl2)
Tỷ lệ sống còn dự đoán

0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Thời
Th gian (tháng)

1.McLaughlin VV et al. Eur Respir J. 2005;25:244-249.

2.Provencher S et al. Eur Heart J. 2006;27:589-595.
Bosentan: Thời gian triệu chứng lâm sàng xấu đi
(BREATHE-1)*

n=144 n=103 n=13

100
89%
75 P=0.0038 P=0.0015
n=69 n=48
63%
n=3
Event-free 50
(%)

25 Bosentan (144) Bosentan (n=35)

Placebo (n=69) Placebo (n=13)

0
0 4 8 12 16 20 24 28
Time (weeks)

*Các tiêu chí đánh giá kết hợp; tỷ lệ tử vong, thay phổi, tái nhập viện hoặc không tiếp tục tham gia nghiên
cứu do bệnh TALĐMP nặng lên, cần điều trị epoprostenol , hoặc phá vách liên nhĩ . Adapted from Rubin LJ
et al, N Engl J Med. 2002;346;896-903.
 Ambrisentan
ARIES-1 and 2: Sau 12 tuần

Ambrisentan cải thiện đáng kể:

• Khoảng cách đi bộ 6 phút
• Thời gian để triệu chứng lâm sàng xấu đi
• Phân loại triệu chứng cơ năng WHO
• Chỉ số khó thở gắng sức Borg
• SF-36® Health Survey
• B-type natriuretic peptide

Galie N et al. Circulation 2008;117(23):3010-9.

 Ambrisentan
ARIES-2: Thời gian để triệu chứng lâm sàng xấu đi

100

71% relative risk giảm

triệu chứng lâm sàng
Event-Free (%)

90 xấu đi
Placebo
2.5 mg
5 mg
80 2.5 + 5.0 mg

N=132 N=127 N=115 N=94

N=64 N=62 N=61 N=50
N=130 N=124 N=119 N=98
N=67 N=65 N=63 N=51
70
0 4 8 12
Weeks
P-values represent log-rank comparison to placebo

• Cải thiện BDI được quan sát thấy sau 12 tuần điều trị ambrisentan so vớiplacebo
• Cải thiện sau 12 tuần xuất hiện ở nhóm >10mg

Galie N et al. Circulation 2008;117(23):3010-9

 ARIES-E: Test đi bộ 6 phút
so với đường cơ bản

Ambrisentan 2.5 – 10 mg once daily

50
Change in 6MWD (meters)

40
Cải thiện

30

20
+36.4 met
10 sau 48 tuần
Trung bình ± 95% Khoảng tin cậy
0
0 12 24 36 48
Tuần
n=383 n=338 n=248 n=193 n=146

Oudiz RJ, et al. Oral presentation, American Thoracic Society Annual Meeting, 2007.
 AMB 222: ALT/AST >3xULN
Ngộ độc gan do bosentan hoặc sitaxsentan
Không có biến cố (%)

100

75
Chỉ 1 bệnh nhân có ALT/AST >3xULN
50

25
N = 36 N = 34 N = 32 N = 31 N = 30
0
0 12 24 36 48
Tuần

McGoon MD et al. Chest 2008;http://chestjournal.org/cgi/content/abstract/chest.08-

1028v1:Published online Sept 23, 2008.
 Các thuốc ức chế Phosphodiesterase
• Sildenafil
• Dạng uống, thời gian bán huỷ 5 giờ, 20 mg TID
• Dùng liều duy nhất *
• Cải thiện 6MWD, khả năng gắng sức, huyết động, chỉ số
chất lượng cuộc sống
• Gây giãn mạch, Chảy máu cam
• Được FDA khuyến cáo – Không hạn chế trên các mức độ
phân loại triệu chứng cơ năng

*Galie N, et al. N Engl J Med. 2005;353:2148-2157.

 Các thuốc ức chế Phosphodiesterase

0.5
0
-0.5
-1
-1.5
mPAP (mmHg)
-2
CI (l/min/m2)
-2.5 PVR (U)
-3 RAP (mmHg)

-3.5
*Galie N, et al. N Engl J Med. 2005;353:2148-2157
 Chiến lược điều trị
Chống đông + Lợi tiểu + oxy +
Test giãn mạch cấp
digoxin

Dương Âm tính
tính
Chẹn kênh ca Nguy cơ thấp Nguy cơ cao
đường uống
Xác định mức độ nguy
cơ
Không Bằng chúng lâm sàng Có
Đáp ứng kéo của suy thất phải
dài Từ từ Mức độ tiến triển Nhanh
II, III Phân loại theo WHO IV
Dài hơn (>400 m) Khoảng cách 6 Minute Ngắn hơn (<300 m)
Có Walk
Tăng ít BNP Tăng nhiều
Suy chức năng thất phải Siêu âm tim Tràn dịch màng tim
Tiếp tục ít Suy thất phải đáng kể
điều trị RAP và CI bình thường Huyết động RAP cao, CI thấp
chẹn kênh /gần bình thường

Ca
ACCP Consensus: modified from Chest, 126,1(supp), July 2004 in
McLaughlin VV, McGoon MD. Circulation 2006;114(13):1417-31.
 Chiến lược điều trị
Chống đông + Lợi tiểu +
Test giãn mạch cấp
oxy + digoxin
Dương Âm tính
tính
Chẹn Ca Nguy cơ thấp Nguy cơ cao
uống
ETRA Epoprostenol
No Ức chế PDE-5 Treprostinil
Đáp ứng lâu Epoprostenol
dài Iloprost
Treprostinil
ETRA
Ức chế PDE-5
Yes
Đánh giá lại – xem xét kết
Tiếp tục hợp điều trị
dung chẹn
Ca uống Protocol đánh
giá
ACCP Consensus: modified from Chest, 126,1(supp), July 2004 in
McLaughlin VV, McGoon MD. Circulation 2006;114(13):1417-31.
 Bosentan đường uống & Epoprostenol

Median Change from Baseline in 6-minute Walk Distance

truyền tĩnh mạch:

•BREATHE-2 80
68
74
70
• Có xu hướng cải thiện
huyết động và lâm sàng, 60
nhưng không có ý nghĩa
thống kê 50
• Tiêu chí đánh giá đầu tiên
40
= TPR, được thay đổi:

(m)
• -36% bosentan 30

• -22% placebo 20
• p = 0.08%
10
• 6MWD ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒
0
Bosentan + Placebo +
Epoprostenol Epoprostenol

Humbert M, et al. Eur Respir J. 2004;24:353-359

STEP: Khí dung Iloprost phối hợp Bosentan uống

• Những bệnh nhân ổn định khi dùng bosentan tối thiểu 3

tháng được lựa chọn ngẫu nhiên vào nhóm placebo và
khí dung iloprost
• An toàn, cải thiện 6MWD, FC, thời gian đển khi triệu
chứng lâm sàng xấu đi
75
50
Change from Baseline in 6MWD

25

-25
Bosentan + Iloprost (N = 34)
-50 Bosentan + Placebo (N = 33)

-75
Baseline Week 4 Week 8 Week 12

McLaughlin VV, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:1257-1263

IV Epoprostenol phối hợp Sildenafil: PACES-1

60
6 Minute Walk Test
Change in 6MWD from Baseline (m)

*
40 (n = 267)
30.1
m ± 95% CI
*p=0.0009
20

4.1
0

Treatment Effect 26m

-20
Baseline Week 4 Week 8 Week 12 Week 16
Placebo Sildenafil

Simonneau G et al.. Ann Intern Med 2008;149(8):521-30

Điều trị sớm có tốt hơn không?
Nghiên cứu EARLY- Bosentan

và cải thiện TTCW hơn 32 tuần

p = 0.0114

Galie N et al: Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with
bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 371:2093-100, 2008
Các thuốc đang tiếp tục nghiên cứu ?
• Khí dung treprostinil (TRIUMPH-1; “Viveta”)
• UỐng treprostinil, beraprost
• Ức chế PDE5 kéo dài (tadalafil)
• Genetically modified PAEC’s
• Ức chế Tyrosine kinase (imatinib, sorafenib)
• Ức chế Rho-Kinase (fasudil)
• Hoạt hoá PPAR (rosiglitazone, pioglitazone)
• Vasoactive intestinal peptide
• SSRI’s, statins, aspirin
• Khác – CO, ức chế elastase, dichloroacetate
The End