CARRERA PROFESIONAL DE

FARMACIA Y BIOQUMICA
2010
BIOQUIMICA II
Los lpidos son biomolculas orgnicas formadas bsicamente por
carbono e hidrgeno y generalmente en menor proporcin el
oxgeno. Adems ocasionalmente pueden contener tambin fsforo,
nitrgeno y azufre .
Es un grupo de sustancias muy heterogneas que slo tienen en
comn dos caractersticas:
- Son insolubles en agua
-Son solubles en disolventes orgnicos, como ter, cloroformo,
benceno, etc.
Son un grupo muy heterogneo de compuestos orgnicos
En los alimentos existen fundamentalmente tres tipos de lpidos:
- Grasas o aceites (tambin llamados triglicridos o triacilglicridos)
- Fosfolpidos
- steres de colesterol
Todos estos muestran un componente comn: los cidos grasos.
Los lpidos desempean cuatro tipos de funciones:
Funcin de reserva. Son la principal reserva
energtica del organismo. Un gramo de grasa
produce 9'4 kilocaloras en las reacciones
metablicas de oxidacin, mientras que protenas y
glcidos slo producen 4'1 kilocalora/gr.
Funcin estructural. Forman las bicapas lipdicas de
las membranas. Recubren rganos y le dan
consistencia, o protegen mecnica, trmica y
electricamente, ejm. Vainas de mielina
Funcin biocatalizadora. En este papel los lpidos
favorecen o facilitan las reacciones qumicas que se
producen en los seres vivos. Cumplen esta funcin
las vitaminas lipdicas, las hormonas esteroideas y
las prostaglandinas.
Funcin transportadora. El transporte de lpidos se
realiza en forma de emulsin en los cidos biliares y
en forma de lipoproteinas hasta su lugar de destino.
Los lpidos tambin son mediadores intracelulares.

Dada su gran heterogeneidad qumica es difcil hacer
una clasificacin perfecta, sin embargo se considera
la siguiente:

A.- LPIDOS SAPONIFICABLES
I.- Lpidos simples.- Se consideran los que tienen
estructura qumica sencilla en la que son los cidos
grasos el elemento esencial de la molcula.
a) Acilgliceroles
- Aceites
- Grasas

b) Ceras
Antes de estudiar los acilgliceroles se estudia por
separado sus componentes, el glicerol y los cidos
grasos
Dependiendo de su estructura qumica los cidos
grasos, se clasifican en:
1. cidos grasos saturados (AGS). Aquellos en los
que sus tomos de carbono tienen todos sus
lugares de unin saturados por tomos de
hidrgeno.

2. cidos grasos monoinsaturados (AGM). Son
aquellos en que, dos de sus tomos de carbono
poseen un doble enlace, es decir, faltan dos
tomos de hidrgeno. El doble enlace es de la
forma cis en la mayora de los lpidos alimenticios.

3. cidos grasos poliinsaturados (AGP). Son aquellos
en los que ms de dos tomos de carbono tienen
lugares no saturados. (formando dos o ms dobles
enlaces).

Grasas y aceites
Los aceites y las grasas (visibles o de depsito) constituyen un 98% de los
lpidos totales de la dieta y estn formados casi exclusivamente por
triglicridos, que contienen cidos grasos de los tres tipos mencionados junto
con una molcula de glicerol.
Las grasas a temperatura ambiente son slidas ya que estn compuestas
principalmente por cidos grasos saturados, que poseen una temperatura de
fusin ms alta que la ambiental. Por el contrario, los aceites a temperatura
ambiente son lquidos debido a la una gran proporcin de cidos grasos
monoinsaturados y poliinsaturados que contienen.
Grasa saturada
La grasa saturada est presente en los productos de origen animal y en dos
aceites de procedencia vegetal, el de coco y el de palma, as como en
productos derivados de stos o que los contengan.

Los cidos grasos saturados ms comunes son el lurico, palmtico, mirstico
y esterico. Los cidos grasos saturados hacen ms sabrosos lo platos,
adems de provocar sensacin de saciedad. Sin embargo, un consumo
elevado de los mismos, junto con la ingesta de colesterol exgeno
(procedente de los alimentos) puede ocasionar graves problemas
cardiovasculares al obstruir las arterias.




Grasa insaturada o aceites

Monoinsaturada. El cido oleico es el componente principal del aceite de oliva gracias al cual
se le atribuyen beneficiosas propiedades sobre diversas patologas.

Poliinsaturada. Presenta en su composicin cidos grasos con uno o ms dobles enlaces en su
estructura qumica, lo que hace que se oxide con mayor facilidad y se formen radicales libres
que pueden dar lugar a compuestos potencialmente cancergenos.

Destacan los cidos grasos esenciales que deben ser aportados en la dieta ya que resultan
imprescindibles y no pueden ser sintetizados por el organismo. Los cidos grasos esenciales
son el linoleico y el linolnico.

El cido linoleico se encuentra fundamentalmente en los aceites de semillas (girasol, maz,
germen de trigo, semillas de uva, cacahuete y soja). Es el cido mayoritario en casi todos los
aceites vegetales, excepto en el de colza, que presenta un perfil parecido al aceite de oliva.

El cido linolnico est en cantidades significativas en el aceite de soja y a partir de l se
forman los nombrados cidos grasos omega-3 o n-3.

Los cidos de la serie n-3 (Omega 3) se encuentran casi exclusivamente en el pescado. La
grasa del pescado presenta un beneficioso efecto para el hombre, sobre todo en el mbito
cardiovascular. Es rica en cidos grasos poliinsaturados de cadena larga y pertenecientes a la
familia n-3.

Los cidos grasos que se encuentran en mayor proporcin son el EPA (cido
eicosapentanoico; C20:5) con cinco dobles enlaces, y el DHA (cido docosahexanoico; C22:6)
con seis dobles enlaces.Las leches enriquecidas con aceites n-3 (Omega 3) son otra fuente a
considerar de estas grasas tan saludables.


II.- LPIDOS COMPLEJOS
a) Fosfolpidos
Los fosfolpidos de la dieta constituyen un aporte de cidos
grasos, aunque de menor importancia que los triglicridos. No
obstante, intervienen en funciones de transporte de lpidos en
el plasma y desempea un importante papel en la constitucin
de la membrana celular y en la vaina de mielina de las
neuronas.
- Glicerofosfolpidos

No Nitrogenados: Acido fosfatdico
Fosfoinostidos
Di-fosfatidil-glicerol o cardiolipina
Nitrogenados: Lecitinas
Cefalinas
Plasmalgenos
PAF
- Aglicerofosfolpidos o Esfingolpidos
b) Glucolpidos: Cerebrsidps, gangliosidos, globsidos y
hematsidos
c) Sulftidos
d) Lipoproteinas







ESFINGOLIPIDOS
GLUCOLPIDOS
B) LPIDOS INSAPONIFICABLES
I.- PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS
II.- DERIVADOS DEL ISOPRENO
a) Terpenos
b) Carotenos
c) Vitaminas A,E,K
III.- ESTEROLES Y DERIVADOS
a) Colesterol
b) Acidos biliares
c) Hormonas Esteroideas: - Corteza suprarrenal (capa
reticular: andrgenos, capa fascicular: glucocorticoides y capa
glomerular: mineralocorticoides)
- Testculo: Hormonas andrognicas o masculinas, ejem.
testosterona y dihidrotestosterona
- Ovario: Estrogenos ejem. 17Beta-estradiol
d) Vitamina D
Colesterol

Su estructura es completamente diferente a la de los cidos grasos.
No es considerado un nutriente esencial. Sin embargo, es
fundamental desde el punto de vista celular para la formacin
de la membrana celular.

Adems, acta como precursor en la sntesis de hormonas
sexuales (testosterona) y suprarrenales (cortisol) as como de
cidos biliares, precursores de sales biliares necesarias para la
solubilizacin y posterior absorcin de las grasas y tambien
para sintesis de vitamina D
COLESTEROL
SINTESIS
Una vez que los requerimientos energticos de la clula
han sido satisfechos y la concentracin de substratos
oxidables es elevada, estos ltimos son almacenados
en forma de triacilglicridos, que son la reserva
energtica a largo plazo ms importante de las clulas y
los organismos en general. La primera parte de este
proceso, es la biosntesis de cidos grasos, la cual se
efecta en el citoplasma a partir de acetil-CoA, ATP y el
poder reductor del NADPH proveniente del ciclo de las
pentosas fosfato y otros sistemas generadores. La
sntesis de TG se inicia a partir de Glicerol-3-P o de
DHAP. El Glicerol-3-P proviene del Glicerol que se
fosforila con ATP y la enzima glicerol quinasa, ausente
en tejido adiposo, en este tejido por tanto se utiliza
DHAP de la va glicoltica con NADH + H y la enzima -
glicerol 3-P Deshidrogenasa.
DHAP + NADH + H -GLICEROL-3-P + NAD


La Sntesis de Triglicridos incluye la formacin del
glicerol en tejido adiposo
Esta ruta utiliza glicerol 3 fosfato que proviene de la
dihidroxicetona 3 fosfato de la gliclisis en msculo y
en tejido adiposo; puesto que este ultimo carece de
la cinasa para fosforilar directamente al glicerol la
dihidroxicetona se Reduce a glicerol 3 fosfato.
Los cidos grasos libres son activado por la
tiocinasa y CoA + ATP.
Finalmente los cido grasos activados y el glicerol
activado se esterifican en uno, dos y tres sitios del
glicerol para formar mono, di o tri glicridos para ser
almacenados en tejido adiposo.

La lipasa del tejido adiposo acta sobre
triglicridos liberando glicerol y cidos
grasos.
El glicerol liberado puede ser
transformado en gliceralhehido 3 fosfato y
seguir la vas glicoltica.
Los cidos grasos siguen la -oxidacin.

Control hormonal del
metabolismo de los lpidos
energticos (triglicridos)
Alimento = Glucosa = insulina
Ayuno = glucosa = insulina = glucagn (o
catecolaminas como la adrenalina) =
*Movilizacin de triglicridos desde tejido
adiposo = AGL = B-oxidacin.
Catecolaminas activan (por fosforilacin) a la
LIPASA SENSIBLE A HORMONAS que es la que regula
la velocidad de la degradacin de los triglicridos.


Las lipasas son reguladas por AMPc que
activa la protena cinasa que a su vez
activa la lipasa de triacilglicerol por
fosforilacin.
La adrenalina, noradrenalina, glucagn y
hormona adrenocorticotrpica inducen la
liplisis.
La insulina la inhibe.
Los cidos grasos liberados son
transportados por la albmina plasmtica.
Se activan antes de su entrada a la matriz
mitocondrial

En la membrana interna mictocondrial el AG
y el grupo sulfhidrilo de la CoA reaccionan con el
ATP para formar un Acil-CoA

ATP AMP + PPi
ACIDO GRASO + HS-CoA -------------------------------- ACIL CoA +
AMP
Acil CoA sintasa ( tiocinasa)

Acil CoA no puede atravesar membrana interna mitocondria y
se transfiere por la carnitina.
1.- El grupo acilo se transfiere desde al tomo del S del CoA
al OH de la carnitina formando acil-carnitina.
Acil-CoA + carnitina ---------------------------- acilcarnitina
CAT I ( carnitina acil transferasa)
2.-La acilcarnitina acta como un lanzadera por accin de una
TRANSLOCASA y de este modo ingresa a la matriz mitocondrial
3.- El grupo acilo se transfiere de nuevo a una CoA por CAT II
formandose el acil CoA y se libera la carnitina
4. De nuevo la translocasa regresa la carnitina a la cara
citoslica

Transporte de cidos grasos
hacia la mitocondria
*
* El Acil CoA es un cido graso unido a CoA: CH
3
-(CH)
14
-COO-SH-CoA
Enzima que une ambas :
acil CoA y a la carnitina
(1)
(2) (3)
1. Deshidrogenacin: Reaccin catalizada por la Acil-SCoA
deshidrogenasa , rquiere FAD , genera FADH2 y un AG
insaturado

2. Hidratacin: Reaccin catalizada por la enoil-SCoA
hidratasa que forma b-hidroxiacil-SCoA

3. Deshidrogenacin: Reaccin catalizada por la B-hidroxiacil
deshidrogenasa , usa NAD y genera NADH y B-cetoacil-SCoA

4. Rompimiento tilico: catalizada por la beta-cetotiolasa,
libera Acetil CoA y un acil SCoA con 2 C menos



ENERGTICA
Palmitoil-CoA + 7FAD + 7NAD + 7H2O + 7CoA

8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H

8 Acetil CoA 8 x 12 = 96
7 FADH2 7 x 2 = 14
7 NADH 7 x 3 = 21

total = 131 ATP

-1 ATP= 130

Se activan y metabolizan al igual que los saturados
pero requieren enzimas adicionales:
AG con doble enlace requieren de la accin de la
ENOIL CoA ISOMERASA.
Si hay ms de un doble (poliinsaturados) enlace
acta la 2,4-DIENOIL-CoA-REDUCTASA que requiere
NADPH.

Siguen fielmente la B-oxidacin con la diferencia
que el ltimo fragmento ser propionilSCoA.
El propionil SCoA se transforma en D-metilmalonil
CoA en una reaccin de carboxilacin catalizada
por la propionil CoA carboxilasa que requiere ATP
y vit . B12.
D-metilmalonil-CoA se racemisa por una racemasa
a L malonil CoA.
Finalmente la metilmalonil-CoA mutasa lo convierte
en Succinil CoA.
Succinil SCoA puede pasar al C.A.C.
Un gran nmero de semillas poseen como sustancias de reserva
grasas o aceites ( tabla), las que existen principalmente como
triglicridos, en los que los cidos grasos se encuentran enlazados
mediante enlaces esteres a los tres grupos hidroxilos del glicerol. Los
aceites son lquidos a temperatura ambiente , debido a la presencia de
enlaces insaturados en los cidos grasos ; mientras que las grasas
son slidas, por tener una alta proporcin de cidos grasos
saturados.
Las plantas no utilizan fuentes exteriores de lpidos; los sintetiza a
medida que los necesitan. Solamente en las semillas en germinacin
se efecta la digestin de los lpidos alimenticios almacenados. Una
enzima desdobladora de grasa fue identificada en la plantas por
Green, cuando encontr cantidades importantes en la semilla de
higuerilla (ricino)en germinacin, Desde entonces se ha encontrado
lipasas, tanto en las semillas en reposo, como en germinacin, de
colza (nabo), opio. Amapola, caamo, lino, frijol de soya, maz y otras
semillas. Durante la germinacion, las lipasas de las semillas
desdoblan los triglicridos almacenados, en di y monogliceridos,
acidos grasos libres y glicerol, y el carbono de estos compuestos se
convierte en carbohidratos, aminoacidos, nuevos lipidos y otros
elementos quimicos constitutivos que se necesitan para el desarrollo
de la planta joven y para su cresimiento vegetativo


Glioxisoma
aspartato
oxalacetato
citrato
isocitrato
succinato
glioxilato
+
malato
oxalacetato
gluconeogenesis
Mitocondria
aspartato
succinato
malato
fumarato
oxalacetato
acetil-coA
acetil-coA
volver
En el ciclo del glioxilato el combustible es la Acetil
CoA, que se condensa con el oxalacetato para formar
isocitrato. En este punto el cido isoctrico se rompe en
una reaccin catalizada por la enzima isocitritasa,
formando cido succnico y cido glioxlico. El glioxilato
formado se condensa con otra molcula de Acetil CoA,
para formar malato, reaccin esta catalizada por la
enzima malato sintetasa. El malato as formado se oxida
formando oxalacetato, el cual se puede condensar con
otra molcula de Acetil CoA, reiniciando el ciclo. Por
cada vuelta del ciclo del glioxilato entran dos
molculas de Acetil CoA, y se forma una molcula de
succinato que se usa en otros procesos de biosntesis.
La cetognesis es el proceso metablico por el
cual se forman los cuerpos cetnicos por la
oxidacin (-oxidacin) metablica de las
grasas. Estos metabolitos aumentan en
situaciones como diabetes descompensada o
ayuno prolongado. Puede ser determinada por
la presencia de cuerpos cetonicos eliminados en
la orina.en el cual el organimos realiza un
balance cuando hay un exceso de grasas
1.- Dos molculas de acetil-CoA son condensadas a acetoacetil-
CoA por la tiolasa (acetil- CoA transferasa), que hace exactamente
la direccin contraria del paso final de la -oxidacin.





2.- Condensacin de acetoacetil-CoA con un tercer acetil-CoA por la HMG-
CoA sintasa que forma -hidroxi---metilglutaril-CoA (HMG-CoA: que
tambin es un precursor en la biosntesis del colesterol). El mecanismo de
reaccin recuerda la reaccin reversa catalizada por la tiolasa, en la cual,
en el sitio activo un grupo tiol forma un intermediario acil-tioster.
3.- Degradacin de HMG-CoA a acetoacetato y acetil-
CoA, el mecanismo de esta enzima es anlogo a la
reaccin reversa de la enzima citrato sintasa. En la
actualidad no se sabe por qu esta aparentemente
simple hidrlisis ocurre en esta manera indirecta.

La biosntesis de cidos grasos, ocurre a travs de la
condensacin de unidades de dos carbonos, es el sentido
opuesto a la oxidacin. En 1945 David Rittenberg y Konrad
Bloch utilizando tcnicas de marcaje isotpico, demostraron
que la condensacin de estas unidades es derivada del cido
actico. El papel del acetil-CoA en la reaccin de
condensacin fue descubierto en 1950 por Salih Wakil quien
describi al bicarbonato como un requerimiento en la
biosntesis de los cidos grasos y al malonil-CoA como un
intermediario del proceso.

La biosntesis de los cidos grasos difiere de su oxidacin.
Esta situacin es el caso opuesto tpico de las vas
biosintticas y degradativas que permite que ambas rutas
puedan ser termodinmicamente favorables e
independientemente regulables bajo condiciones fisiolgicas
similares.



En citoplasma de los hepatocitos ( y en menos proporcin
en tejido adiposo), la molcula de acetil CoA que tiene 2
carbonos es carboxilada usando ATP por la enzima acetil-
CoA carboxilasa formado la molcula activada que es la
malonil CoA:
La malonil CoA esta lista para reaccionar con la enzima
SINTASA y dar inicio a la sntesis de cidos grasos

La sntesis comienza con una molcula de acetil CoA unida a
la enzima (en sitio pan) y una molcula de malonil CoA (en
sitio cis).
Posteriormente ambas molculas se condensan con la
liberacin de una molcula de CO
2

La acetil de dos carbonos condensada con la malonil ya con
dos carbonos, sufre una primera Reduccin consumiendo una
molcula de NADPH

En la penltima reaccin durante la sntesis del
cido graso ocurre una segunda Reduccin con el
consumo de otra molcula de NADPH

Resumen de las vueltas de la cido graso
SINTETASA
3 vueltas mas
sintasa
La enzima limitante de la velocidad de
la sntesis de cidos grasos es la acetil
CoA carboxilasa (de acetil a malonil
CoA) en ayuno esta inhibida (por
fosforilacin) por el glucagn.
Los fosfolpidos son lpidos complejos, un
lpidos que contiene adems de cidos grasos y
un alcohol, un residuo de cido fosfrico, con
frecuencia tiene bases nitrogenadas y otros
sustituyentes.
Glicerofosfolpidos: el alcohol es el glicerol
Esfingofosfolpidos: el alcohol es la
esfingosina.Los fosfolpidos son los principales
constituyentes lipidicos de la membranas. El
cido fosfatidico es muy importante como
intermedio en la sntesis de triacilgliceroles y
fosfolpidos. Los lpidos son transportados en el
plasma como lipoprotenas y un grupo
identificado como tal es el grupo de los
fosfolpidos. Tanto los fosfolpidos como la
apolipoproteina C-III se requieren como
cofactores para la actividad de la lipoprotena
lipasa. La apolipoproteina C-II contiene un sitio
especfico de fijacin de fosfolpido a travs del
cual se adhiere a la lipoprotena.
Enz. reguladora
Colina Fosfotransferasa
Fosfatidil etanolamina N-metil
transferasa
Biosntesis de etanolamina
La ruta principal para la sntesis de fosfatidiletanolamina en el hgado y
en el cerebro, implica la enzima etanolaminafosfotransferas del RE. La
primera reaccin requiere la fosforilacin de la etanolamina por la
etanolamina quinasa.
ETANOLAMINA + ATP FOSFOETANOLAMINA + ADP
Mg+2
FOSFOETANOLAMINA +CTP CDP-ETANOLAMINA + PPi
Fosfoetanolamina
citidiltransferasa

Etanol amina
fosfo transferasa
Las mitocondrias del hgado tambin generan fosfatidil
etanolamina por descarboxilacin de fosfatidilserina. Se
cree que esta es una ruta minoritaria.

Biosintesis de fosfatildilserina

La fuente principal de fosfatidilserina en tejidos de los mamiferos,
provienen del intercambio de bases, en la que la cabeza polar de la
fosfatidiletanolamina se intercambia por serina , esta reaccin es
reversible ya que no hay cambio neto en el nmero o clase de
enlacves
Biosntesis de fosfoinostidos
La sntesis de fosfatidilinositol se produce va CDP-diacilglicerol y
mio-inositol libre en reaccin catalizada por la fosfatidilinositol
sintasa, otra enzima del RE.

Distribucin asimtrica de acidos grasos
La distribucin de cidos grasos en las posiciones C-1 y C-2 del glicerol en
los fosfolpidos esta en constante flujo, debido a la degradacin de los
fosfolpidos y a la remodelacin continua de estos, que se sucede cuando
estas molculas estn en la membrana. Existen varias fosfolipasas que son
especficas para sus sustratos en diferentes posiciones en los fosfolpidos.
En muchos casos el grupo acilo que inicialmente se transfiere al glicerol,
por accin de las acil-transferasas, no es el mismo grupo acilo que esta
presente en los fosfolpidos cuando este est en la membrana. La
remodelacin de grupos acilo en los fosfolpidos es el resultado de la
accin de la fosfolipasa A
1
y fosfolipasa A
2
.
Cuando es necesario eliminar algn cido graso no deseado, tal como el
caso del cido estearico en posicion Sn-2 de la fosfatidilcolina y ser
reemplazado con el ac. Araquidnico por ejemplo intervendra la fosfolipasa
A2, seguida de una reaccin de acilacin directa con intervencin de la
araquidonil-Coa transacilasa, o a partir de algn otro fosfolipido que
contenga c. Araquidonico or una reaccin de intercambio catalizada por la
lisolecitina:lecitina aciltransferasa. (LLAT) La principal ruta de remodelado
es la directa.
Los productos de estas fosfolipasas se llaman lisofosfolpidos y pueden ser
sustratos para las acil-transferasas que utilizan diferentes grupos acil-CoA.
Biosintesis del Tensioactivo
La sntesis de dipalmitil lecitina a partir de 1-palmitil-2-oleil fosfatidilcolina
,es como sigue:
El Sn-1-palmitil lisolecitina es la fuente de ac. Palmtico en la reaccin de
intercambio de la aci-ltransferasa.

Dipalmitil-lecitina Glicerolfosfocolina
CoA (tensioactivo)

Acetilacin directa va de intercambio

Palmitil-CoA Sn-1-Palmitil-lisolecitina Sn-1-Palmitil-lisolecitina
Ac. oleico
Fosfolipasa A2
H2O
Sn-1-Palmitil, Sn-2-
oleil-lecitina


Biosintesis de cardiolipinas
Siguiendo el mismo patrn de reacciones que en la fosfatidilserina a partir de CDP-
diacilglicerol-3-P, la posterior hidrlisis de la unin del ester de fosfato en C3 produce
fosfatidilglicerol. Mediante la unin con otra molcula de CDP-diacilglicerol se origina
entonces la formacin simtrica de difosfatidilgliceriol o cardiolipina que casi
exclusivamente se encuentra en la membrana mnitocondrial interna. Recibe su nombre
por estar presente en los cardiomiocitos ricos en mitocondrias.

BIOSINTESIS DE PLASMALGENOS
Se sintetiza a partir de DHAP, cidos y alcohole.s grasos de cadena larga
DHAP
Acil-CoA DHAPAT

CoASH Acil-DHAP
Alcohol de cadena larga
Peroxisoma
Acido graso

___________________________________________________________
Alquil DHAP Reticulo Endoplasmtico


Alquil-G3P

Eter fosfolpidos
Plasmalgenos
DHAPAT: Dihidroxiacetona fosfato aciltransferasa ;DHAP: Dihidroxiacetona fosfato;
Alquil G3P: alquil glicerol-3 fosfato
BIOSINTESIS DE ESFINGOLIPIDOS,
SULFATIDOS Y GLUCOLIPIDOS

Biosintesis de esfingomielina y
glucoesfingolipidos
Degradacin
Los organismos sintetizan entre 1.0 y 1.5 g de colesterol al da, lo
cual equivale a 3 4 veces ms de la ingesta normal en la dieta.
Los rganos ms importantes para su utilizacin y transporte son el
intestino delgado y el hgado. Debido a la cantidad de colesterol
presente en las paredes arteriales, se le relaciona con la
arterosclerosis.
El colesterol, es un constituyente importante de las membranas
celulares, es el precursor de hormonas esteroides, provitaminas y
cidos (o sales) biliares.
En los organismos sanos, hay un balance entre su biosntesis,
utilizacin y transporte para mantener sus depsitos al mnimo. Hay
que recordar que la acumulacin de este lpido en las arterias, est
asociada con enfermedades cardiovasculares y apopleja
(suspensin sbita de la accin cerebral debida a derrames
sanguneos en el encfalo o en las meninges)


1.- Transformacin de HMG-CoA en mevalonato (reaccin catalizada por la HMG-CoA
reductasa, con liberacin de CoA y oxidacin de dos molculas de NADPH). El grupo
tioester de HMG-CoA es reducido a un alcohol. Esta enzima es el paso limitante en la
sntesis del colesterol





2.- Transformacin del mevalonato en fosfomevalonato (reaccin catalizada por la
mevalonato-5-fosfotransferasa, con hidrlisis de un ATP). El nuevo grupo OH es
fosforilado.




3.- Transformacin del fosfomevalonato en 5-fosfomevalonato (reaccin catalizada por
la fosfomevalonato cinasa, con hidrlisis de un ATP). El grupos fosfato es convertido en
pirofosfato

4.- Transformacin del 5-fosfomevalonato en isopentenil pirofosfato (reaccin
catalizada por la pirofosfofosfomevalonato descarboxilasa, con hidrlisis de
un ATP y liberacin de CO2). La molcula es descarboxilada y el alcohol
resultante es deshidratado.






El equilibrio entre el isopentenil pirofosfato y el dimetilalil pirofosfato se lleva a
cabo por la isopentenil pirofosfato isomerasa (E en el esquema). Se cree que la
reaccin ocurre va reacciones concertadas de protonacin/deprotonacin.


El escualeno se forma a partir de la condensacin de cuatro unidades de
isopentenil pirofosfato y dos de dimetilalil pirofosfato. Formando el precursor
lineal (C30) del colesterol. El proceso ocurre en tres reacciones catalizadas por
dos enzimas.
1.- La prenil transferasa (farnesil pirofosfato sintasa) cataliza la condensacin
de dimetilalil pirofosfato e isopentenil pirofosfato para dar geranil pirofosfato
(en reaccin cabeza-cola).
2.- La misma enzima cataliza la condensacin del geranil pirofosfato e
isopentenil pirofosfato para dar farnesil pirofosfato (en reaccin cabeza-cola).
3.- La escueleno sintasa condensa dos farnesil pirofosfato para formar
escualeno (en reaccin cabeza-cola).

El mecanismo cataltico de la prenil transferasa en el
cual hace la condensacin es muy interesante, pues
se conocen pocas enzimas que catalicen reacciones
a travs de un intermediario carbocatin (C+). El
mecanismo cataltico de la escueleno sintasa
sucede va una compleja reaccin de dos pasos. 1)
Insercin del C1 de un farnesil pirofosfato en el
doble enlace C2-C3 del segundo, eliminando
pirofosfato y formando el preescualeno pirofosfato.
2) Rearreglo y reduccin del preescualeno
pirofosfato por NADH formando escualeno.
1.- La escualeno epoxidasa cataliza la
oxidacin del escueleno para formar 2,3-
oxido escualeno que es un epxido.
2.- La escualeno oxidociclasa convierte el
epxido a lanosterol, que es el esterol
precursor del colesterol.

La transformacin del lanosterol a
colesterol es un proceso de 19 pasos que
todava no ha sido explorado a detalle.
Este proceso incluye una oxidacin y la
prdida de tres grupos metilo, el primero
se libera como formato y los otros dos
como CO2.
La sntesis de colesterol se regula en general mediante tres vas:
1.- Regulando la actividad de la HMG-CoA reductasa, que cataliza el paso
limitante en la sntesis de novo: esta inhibicin de corto plazo puede ser a.-
competitiva. b.- por efectos alostricos o c.- por modificaciones covalentes
(fosforilacin reversible va cAMP). Tambin hay regulacin a largo plazo,
regulando la sntesis y degradacin de las enzimas. El camino principal por el
cual es regulada la HMG-CoA reductasa es a largo plazo, controlando la
cantidad de enzima en la clula. Cuando los niveles de LDL-colesterol o de
mevalonato disminuyen, la canditad de HMG-CoA puede aumentar hasta 220
veces (aumenta su sntesis y disminuye su degradacin), cuando los niveles
de LDL-colesterol o de mevalonato son regenerados el efecto es el contrario.
La HMG-CoA puede ser regulada tambin a corto plazo, mediante fosforilacin
reversible (al igual que la glucgeno sintasa, piruvato deshidrogenasa, acetil-
CoA carboxilasa y otras enzimas). La forma fosforilada es menos activa, esta
reaccin es catalizada por la HGM-CoA reductasa cinasa (RK); esta enzima es
idntica a la protena cinasa dependiente de AMP (AMPK) que hace la misma
reaccin en la acetil-CoA carboxilasa.
2.- Regulando la sntesis de los receptores de LDL (mecanismo similar al de
VLDL). El aumento en la concentracin intracelular de colesterol, inhibe la
sntesis del receptor de LDL y viceversa. La concentracin srica de lDL
depende de la velocidad con que el hgado remueve IDL (apolipoprotenas que
se unen especficamente a los receptores de LDL) de la circulacin, lo cual a
su vez depende del nmero de receptores para LDL funcionales en la
superficie de los hepatocitos.
3.- Regulando la velocidad de esterificacin y por tanto la liberacin. La ACAT
es regulada por fosforilaciones reversibles y por control a largo plazo.
Por productos naturales entendemos las molculas de la naturaleza. Obviamente, toda
la vida est hecha con molculas tales como protenas, cidos nucleicos, etc. y otras
como la adrenalina o epinefrina. La adrenalina es una hormona humana que se produce
en momentos de stress y que aumenta la presin sangunea y el ritmo cardaco en
determinadas situaciones como las peleas y los vuelos areos. A los productos
naturales pertenecen tambin alcaloides como la coniina, la molcula de la cicuta que
mat a Scrates, y terpenos como la tujona que es la toxina del ajenjo que mat en el
siglo IXX a varios artistas en Paris. Tambin existen productos naturales, tal como el
colesterol, que pueden causar innumerables daos a travs de enfermedades cardacas
pero que por otra parte es un componente vital de las paredes celulares, y el polictido
tromboxano, un compuesto fundamental para el proceso de coagulacin de la sangre.
As encontraremos entre ellos una gran variedad estructural que va desde el producto
natural ms pequeo, el xido ntrico NO (que acta como vasodilatador entre otras
funciones) hasta el ms grande, el polictido brevetoxina, un producto de algas rojas,
que aparece de tiempo en tiempo en las aguas costeras y que mata el pescado y todo
aqul que lo come. Muchos productos naturales son la fuente de importantes drogas
que sirven para salvar vidas, como por ejemplo la penicilina, una familia de metabolitos
con estructuras de aminocidos.
Las reacciones qumicas comunes a todos los seres vivos implican los metabolitos
primarios de los cuatro grandes compuestos esenciales para la vida: carbohidratos,
lpidos, protenas y cidos nucleicos. Hay sin embargo, otros compuestos que no son
vitales pero que usualmente ayudan a la supervivencia, estos son los metabolitos
secundarios. La exploracin de los compuestos producidos por el metabolismo
secundario de plantas, microorganismos, hongos, insectos, mamferos y otros tipos de
seres vivos comenz hace mucho tiempo. As se encontr una gran riqueza de variedad
de estructuras y por ello es imprescindible una adecuada clasificacin de los productos
naturales
Aunque biognesis y biosntesis son trminos que se usan algunas veces
indiscriminadamente, es habitual utilizar el primer trmino para una hiptesis,
y el ltimo para una ruta sinttica probada experimentalmente. Los
constituyentes de todas las plantas y animales son biosintetizados en los
organismos mediante reacciones enzimticas. La fuente de carbono ms
frecuentemente utilizada es la glucosa, la cual es fotosintetizada en las plantas
verdes (organismos autotrficos) o obtenida a partir del entorno en los
organismos heterotrpicos. Los avances relativamente recientes en
bioqumica han clarificado mucho la interrelacin entre las reacciones
enzimticamente catalizadas de los metabolitos primarios (tales como
azcares, aminocidos y cidos grasos) y los biopolmeros (tales como
lpidos, protenas y cidos nucleicos). Estos metabolitos dan lugar a los
metabolitos secundarios, as llamados porque no es obvio su papel en el
metabolismo de muchos organismos

Cuando en los aos 30 nuestro conocimiento de la Qumica de productos
naturales tena cierta extensin, algunos qumicos orgnicos empezaron a
elaborar teoras de las rutas biogenticas de los productos naturales en los
organismos vivos en base a su regularidad estructural. El ejemplo ms notable
fue la regla del isopreno propuesta por L. Ruzicka en torno a 1960. Este
cientfico seal que todos los terpenoides estn construidos a partir de
unidades de isopreno de 5 carbonos. R. Robinson tambin por esa poca
observ varias correlaciones estructurales presentes en grupos de productos
naturales; una de sus propuestas, la teora policetometilnica para
compuestos fenlicos, constituy la primera sugerencia de la biosntesis de la
acetogenina (un polictido).
Se conocen en la actualidad tres grandes vas o rutas fundamentales
que permiten la biosntesis de la gran mayora de los diferentes tipos
de productos naturales conocidos:

Ruta del cido mevalnico: A partir de l se forman unidades de prenilo que tras
uniones sucesivas conducen a isoprenoides (terpenoides, esteroides, carotenoides)

cido mevalnico




Ruta del cido shikmico: A partir de l se forman los aminocidos y desde ellos los
otros compuestos aromticos ms complejos (fenilpropanoides, flavonoides,
alcaloides)



cido shikmico



Ruta del acetato-malonato (ruta polictida): A partir de malonato y acetato se forman
los polictidos (acetogeninas) y cidos grasos.


acetato-malonato