Transferrin/Transferrin

Receptor-Mediated Drug
Delivery
Hongyan Li, Zhong Ming Qian, Medicinal
Reviews, Vol 22, 2002

INTRODUCCION
Una atractiva estrategia para potenciar la
terapia con drogas es especficamente
encontrar estos agentes para definir targets
en clulas, por eso, mantenindolos alejado
de las clulas saludables, los cuales son
sensibles a los efectos txicos de las drogas.
Esto podra permitir un efectivo tratamiento
logrado con una buena tolerancia.

INTRODUCCION
Muchos esfuerzos son llevados a explorar los
potenciales y especficos sistemas. Ej.: drogas
basadas en polmeros, sistemas basados en
liposomas, sistemas mediados por receptorligando.
ltimamente se ha dado mayor atencin debido al
potencial no inmunognico, biositios ligandoespecfico de ligandos que existen naturalmente y
sus receptores.

INTRODUCCION
El mecanismo celular ms caracterizado y
eficiente es la toma de transferrina (Tf), el cual se
ha explotado para el delivery de drogas anticancer,
protenas y genes teraputicos en clulas malignas
que sobre expresan receptores de transferrina
(TfRs).
Este review enfoca la estructura de transferrina y
su receptor, la regulacin de la expresin del
receptor.

TRANSFERRINA

Propiedades y funcin
biolgica

Propiedades y funcin biolgica

Las Tf son un familia de protenas de unin de
Fierro, los cuales han sido sujetos a intensa
investigacin desde la transferrina de suero que
fue descubierta hace ms de 40 aos.
Las transferrinas son glicoprotenas monomricas
con una simple cadena de 600-700 amino cidos y
un peso molecular de 80 kDa.
Los mejores conocidos de la familia de las Tfs son
las Tfs de suero (sangre) y otros fluidos mamferos
(lquido amnitico, bilis, leche, linfa
cerebroespinal).

Propiedades y funcin biolgica

La lactoferrina fue encontrada en leche de
mamferos y otras secreciones tales como:
lgrimas, saliva, moco y con clulas sanguneas.
La metalotransferrina (p97) fue encontrada en la
superficie de la membrana de los melanocitos y
otras clulas.
Las transferrinas excepto la lactoferrina son
protenas acdicas y se difieren por su punto
isoelctrico (8.7).

Propiedades y funcin biolgica

El rol fundamental de las transferrinas es controlar
los niveles de fierro libre en fluidos corporales,
secuestrando y transportando iones F3+, los cuales
pueden ayudar al mantenimiento de la
disponibilidad del ion y prevenir su deposicin en
agregados de hidrxido frrico.
El rol de transferrina de suero es el de transportar
fierro entre los sitios de absorcin,
almacenamiento y utilizacin. Esto quizs regule
su metabolismo y lo proteja contra los efectos
txicos de fierro libre.

Propiedades y funcin biolgica

La ovotransferrina y la lactotransferrina
quizs adems tengan actividad
antimicrobiana, los cuales aparentemente
dependa sobre el contacto con la bacteria y
suspendindola de fierro.
La funcin de las metalotransferrinas no ha
sido plenamente establecido, quizs ayude a
una rpida proliferacin en clulas
tumorales.

Estructura

Estructura
Las estructuras primarias de ms de 10 han sido
determinadas. Ellas muestran una alto grado de
similitud con aproximadamente 70% de identidad
entre lactotransferrina, 50-60% entre
lactotransferrinas y otras Tfs. Y un 40% entre
metalotransferrinas y transferrina humana.
En cada protena, la N-terminal del polipptido es
homlogo con la regin media c-terminal, con
40 % de identidad.

Estructura
La estructura del cristal de transferrinas, ha sido
determinada despus de la aparicin del primer
cristal de lactotransferrina humana.
El estructura rayos X del cristal muestra que el
polipptido plegado es muy similar a todas las
protenas de la familia transferrina.
La transferrina es una glicoprotena de cadena
simple con dos lbulos similares, llamados N- y Clbulo, conectados por un corto polipptido.

Estructura
Cada lbulo puede ser dividido en dos dominios
de tamao similar, el cual tiene alternativamente
segmentos - hlice y hoja .
En cada lbulo hay un sitio de unin de Fierro
coordinado con una geometra octahdrica torcida
a dos oxgenos y dos tirosinas, un nitrgeno de
histidina, un oxgeno de un aspartato.

RECEPTOR DE
TRANSFERRINA

RECEPTOR DE TRANSFERRINA
Este receptor asiste a la toma de fierro en la clula
vertebradas a travs de un ciclo de endocitosis y
exocitosis de transferrina.
Este aparece expresado en todos las clulas
nucleadas en el cuerpo.
Los receptores de Tf se encuentran en glbulos
rojos, clulas tiroideas, hepatocitos, clulas
intestinales, monocitos, cerebro.

Estructura

Estructura
Es una glicoprotena transmembrana compuesta de
dos puentes disulfuro (fromada por Cys 89 y Cys
98).
Esta contiene tres glicanos unidos a N- y es
modificada post-traduccionalmente con ambos
grupos fosfato y acil grasos.
Cada monmero de TfR une una molcula de
tranferrina.
Esta tiene una corto regin NH2-terminal (1-67),
conteniendo un motivo Tyr-Thr-Arg-Phe, un simple
paso transmembrana (68-88) y una larga porcin
extracelular (122-760).

Regulacin de la expresin

Regulacin de la expresin
La regulacin es post-transcripcional y es mediada
por una interaccin especfica entre la RNAmprotenas presentes en el citoplasma.
Los stem-loop estructuras llamadas elementos de
respuesta al fierro (IREs) son reconocidos por
protenas trans-acting, conocidas como protenas
regulatorias de fierro, que controlan el rango de
traduccin RNAm y su estabilidad.

Regulacin de la expresin
La expresin de los TfRs es adems
regulado a travs del estatus de
proliferacin celular. Generalmente clulas
que sufren multiplicacin marcada en sus
nmeros de receptores.

Receptor de transferrina 2

Receptor de transferrina 2
Recientemente se ha identificado una nueva familia
de miembros de TfR, que ha sido clonada y
secuenciada.
Estos receptores muestran un 45% y 66% de
similaridad en su dominio extracelular co las TfR.
Tienen similar funcin con respecto a la unin de
transferrinas mediada por la captacin de Fierro.
Sus patrones de regulacin son distintos a los de
TfR, su expresin no muestra depender de Fierro en
una regulacin post-traduccional.