Terminacin de la accin de los frmacos

FARMACOCINETICA. Metabolismo y
eliminacin de frmacos.

Metabolismo (Biotransformacion)- Higado

Excrecin- Riones
Higado, bilis
Pulmones

Dr. Jess Fras Iniesta

Metabolismo. Definicin.

Redistribucion

Metabolismo de frmacos.

Conversin qumica o transformacin, de frmacos o sustancias

endgenas en compuestos ms fciles de eliminar.

Usualmente inactiva el frmaco

Puede producir metabolitos activos (e.g., aspirina, Valium ).

En trminos de metabolismo estas modificaciones pueden producir

metabolitos activos, metabolitos inactivos, productos metablicos
con menor, mayor o distinta actividad farmacolgica.

Puede producir metabolitos toxicos (isoniazida).

A menudo resulta en productos polares muy ionizados.

Algunos frmacos se eliminan sin metabolizar (digoxina).

Concentraciones plasmaticas de diacepam y

desmetildiacepam

0.20

Concentration (g/ml)

Metabolismo.Tipos de reacciones
metablicas.

0.02

Desmethyldiazepam
1.

0.002

Time (hrs)

Reacciones de fase 1
Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrolisis que introducen en la
estructura un grupo reactivo que lo convierte en qumicamente ms
activo (funcionalizacin)

Diazepam

Reacciones de fase 2
Suelen ser reacciones de conjugacin, que por regla general inactivan
al frmaco. Suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase
( con acido glucuronico, con sulfatos, acetatos, con metilos,
glutation, o con aminoacidos)

Metabolismo. Reacciones de primera fase

Las ms frecuentes son las oxidaciones

Se catalizan en el sistema de oxigenasa de funcin mixta, cuyo

sistema ms importante es el citocromo P-450

Existen unas 100 isoenzimas del sistema P-450.

CYPs tienen pesos moleculares entre 45- 60 kDa.

Frecuentemente, dos o ms isoenzimas catalizan el mismo tipo de

reaccin, indicando falta de especificidad.

Algunos ejemplos de reacciones de fase 1

Hidroxilacin alifatica: ibuprofeno, pentobarbital

Hidroxilacin armatica: fenitoina, propranolol, hormonas

esteroides

(N-, O-, S-) Dealquilacin: etilmorfina, aminopirina

N- oxidacin, S- oxidacin:
clorfeniramina, clorpromacina,
cimetidina
Dehalogenacin: halotano, metoxiflurano

Metabolismo.Tipos de reacciones
metablicas.

La Superfamilia CYP. El citocromo P450

La Superfamilia CYP. El citocromo P450

Hay 13 familias CYP (1-13)

El citocromo P450 es todo un grupo de isoenzimas responsables

del metabolismo de muchos de los frmacos ms frecuentemente
prescritos.

1, 2, 3 son las ms importantes para el metabolismo de frmacos en

humanos. La familias se basan en homologa de secuencias proteicas.

Todos los miembros de la familia tienen al menos el 40% de los
aminocidos iguales.

La isoforma ms habitual es la 3A4 que representa el 30-60% de las

isoenzimas a nivel heptico y el 70% de las formas intestinales.

Hay 22 subfamilias (A, B, C...)

Cuando se utilizan concomitantemente dos frmacos que

comparten va metablica pueden aparecer interacciones.

Hay 60 isoformas especficas

Los miembros de una misma subfamilia tienen > 55% de aminocidos

iguales.

Las ms importantes para el metabolismo de frmacos son: CYP1A2,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.

Algunos frmacos metabolizados

va citocromo P450
CYP

Participacin

2C8, 2C9

Reacciones metablicas de fase 2

Frmaco

15.8%

Tolbutamida, Diclofenaco, Fenitoina,

Warfarina

2C18, 2C19

8.3%

Diacepam, Omeprazol, S-Mefenitoina

2D6

18.8%

Codeina, Debrisoquina, Dextrometorfan,

antisicoticos, antidepresivos

Son no-CYP

Conjugaciones (isoniacida, procainamida)

Glucuronidacin UDP glucuronosiltransferasas (alta capacidad)

Sulfatacin sulfotransferases(baja capacidad)

Acetilacion N-acetyltransferases(capacidad variable)
Otras conjugaciones: O- Metilacin, S-Metilacin

3A4, 3A5

34.1

Conjugaciones con Aminocidos (glicina, Taurina, glutation)

Carbamacepina, Cortisol, Diacepam,

Eritromicina,
Midazolam,
Nifedipina, Omeprazol

Vas metablicas comunes en la

eliminacin de frmacos
CIRCULACION
SISTEMICA

HIGADO
Eliminacin renal sin cambios
CYP450

Metabolismo de frmacos: Papel del citocromo P450

Luz Intestinal

Vena Porta

CYP3A4

Farmaco metabolito

OH

Hgado

Glicoproteina-P

Metabolismo
reacciones Fase I
Glucuroconjugacin
Metabolismo
reacciones Fase II

R. Fase II

CYP3A4

Sulfatos

VENA PORTA
Adaptado de Hansten. Science & Medicine. 1998;5:16-25.

Metabolismo de Frmacos

Factores condicionantes
fenmenos de induccin

Eliminacin renal

Intestino
delgado

Adaptado de Hansten.

Science & Medicine. 1998;5:16-25.

Algunos farmacos inhiben y otros estimulan el

metabolismo hepatico.

Estimulan via aumento de la sintesis de enzimas : Sedantes,

tranquilizantes, analgesicos, algunos antihistaminicos.

fenmenos de inhibicin
metabolismo de primer paso
Consecuencias
dosis oral / dosis iv
aumento de la variabilidad

Circulacin
sistmica

Inhiben disminuyendo la actividad de las enzimas

existentes, cimetidina; secobarbital, metronidazol

Induccin enzimatica

Cp Plasma
Zoxazolamine (g/ml)

100

Fenmeno de primer paso

Se define como la eliminacion de una gran parte del farmaco

administrado durante el primer paso atraves de la pared intestinal y
el higado.

Ocurre cuando hay farmacos de alta extraccin.

No induction

10

Phenobarbital
induction

Benzopyrene
induction
1

(Barbiturico)

(Benzopirenos de
la carne a la
barbacoa)

Time (hrs)

Eliminacin. Definicin.

La tasa de extraccion seala la cantidad de farmaco que es aclarada en un solo

paso hepatico. Cuanto mas alta sea, mas depende del flujo hepatico. Hay
farmacos con tasas de EH cercanas a 1 (propanolol, meperidina) y otros con
tasas muy bajas, 0.1, como warfarina, diacepam o fenitoina.

El proceso es saturable.

Ejemplos: Propranolol, imipramina, aldosterona, ciclosporina,

Isoproterenol, Lidocaina, Morfina, Nortriptilina, Nitratos.

Vas de eliminacin de frmacos

Va renal
Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no
cambiado del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o
pulmonar.

Eliminacin de frmacos por va renal

Otras vas, pulmonar, sudoracin, piel, saliva,

leche...

Eliminacin de frmacos por va renal.

Sistemas de eliminacin
Filtracin glomerular
Secrecin tubular activa

Va biliar

Fisiopatologa renal
Reabsorcin pasiva
Reabsorcin activa

FILTRACION GLOMERULAR

Factores condicionantes
Presin hidrosttica
Flujo renal
Tamao del poro
Unin a protenas plasmticas

Eliminacin de frmacos
por va renal.

Eliminacin de frmacos por va renal.

Es el resultado neto de la

SECRECION ACTIVA

Factores condicionantes

filtracion, reabsorcion,
y secrecion

Transporte activo
transporte mximo

Depende del Flujo

sanguineo renal =
650-700 ml/min

transportadores para bases y cidos

Flujo renal

Filtracion glomerular=
125 ml/min

Unin a protenas plasmticas

Reabsorcin renal de frmacos

Activa: aminocidos, glucosa, iones y algn frmaco

Pasiva

Se localiza en el tbulo contorneado proximal y en el distal

Eliminacin de frmacos por va biliar

Sistemas de eliminacin por transporte activo

Aniones orgnicos
Cationes orgnicos

Factores condicionantes

Sustancias neutras no ionizables

Caractersticas fsico-qumicas del frmaco

Factores condicionantes

pH de la orina

Peso molecular

Concentracin del frmaco en sangre

Competicin entre sistemas

Circulacin enterohepatica.

Vena Porta

Higado

Eliminacin de frmacos por otras vas

Pulmn

Leche- Difusin pasiva

Saliva- difusin pasiva

Factores condicionantes: unin a protenas leche y pH/pK del frmaco

Bilis, conducto biliar

Intestino delgado

Factores de inters: slo f. libre

Eliminacin de frmacos. Farmacocintica

cuantitativa

Parmetros farmacocinticos

Parmetros de eliminacin

Ke, Constante de eliminacin: indica en trminos porcentuales la

velocidad a la que se elimina un frmaco.

Vida media de eliminacin: tiempo que tarda una determinada

concentracin plasmtica en reducirse a la mitad

Aclaramiento : Volumen aparente de plasma que queda depurado

por unidad de tiempo

Ke- Constante de eliminacin.

aclaramiento.
aclaramiento renal.
vida media de eliminacin.

Tipos de cintica de eliminacin

Eliminacin de primer orden o lineal
Eliminacin de orden 0.

Cintica de Eliminacin

De orden Cero: la cantidad eliminada es constante,

independientemente de la concentracin en plasma.
De primer orden: la tasa de eliminacin es proporcional
a la concentracin plasmtica. LINEAL= Se elimina una
fraccin constante por unidad de tiempo.

Principio

La eliminacin de frmacos usualmente sigue una

cintica de primer orden con una constante de
eliminacin (Kel) y una vida media de eliminacin
caracterstica (t1/2).