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MIELOMA
MLTIPLO
Mieloma Mltiplo
IL-6
TNF-
IL-1
Talidomida
IMiDs
Talidomida
IMiDs
Clulas do estroma
da medula ssea
ICAM1
Vasos da
medula ssea
IL-2
IFN-
VEGF
Talidomida
IMiDs
Linfcitos T
Clulas T
CD8+
Talidomida
IMiDs
Mieloma Mltiplo
Talidomida
Autores
Pacientes
84
46
23
17
44
Yakoub-Agha et al,
2000
83
11
23
Talidomid
a
Resposta %
200
800
32
200
800
43
200
800
39
200
800
70
200
800
200
50
64
66
72
52
Mieloma Mltiplo
Toxicidade da Talidomida
Efeitos adversos
Constipao
Sonolncia e/ou fadiga
Alterao humor
Xerostomia
Tremor
Neuropatia perifrica
23
Rash cutneo
Cefalia
Edema
Trombose venosa
75
57
33
34
30
21
21
17
7
Dimopoulos et al; 2001
Mieloma Mltiplo
Talidomida + Dexametasona
Autores
Talidomida
Dexametason
a
Resposta %
200
800
20 mg/m/dia
dias 1-5, 15-18
52
(>50%)
200
400
52
(>50%)
100
40 mg/m/dia
dias 1-4, 9-12, 1720
40 mg/m
dias 1-4/ms
75
(>25%)
n = 20
Talidomida/Dexa/Ciclo
86%
n = 42
Talidomida/Ciclo/VP/Dexa
(TCED)
85%
n = 135
Talidomida/Doxo/Ciclo/VP/
Cisplatina
(DTPACE)
Mieloma Mltiplo
Talidomida e Dexametasona
Mieloma Recm- Diagnosticado
Pacientes
50
Idade (mdia)
78)
61 anos (36 a
Resposta parcial
32/50 (64%)
Mieloma Mltiplo
Tratamento de Resgate
Mieloma Avanado
Resposta
50% - 100%
componente-M
Talidomida e
Quimioterapia
Dexametason
Convencional
a
52%
45%
Sobrevida livre
de doena
12 meses
11 meses
Sobrevida global
27 meses
19 meses
(p<0.05)
Palumbo et al, ASH 2002
Mieloma Mltiplo
Talidomida
Tratamento inicial
Mieloma indolente e smoldering (31 pacientes)
34% com 50% do componente-M
Manuteno
Associada ao IFN ou no, pode aumentar a sobrevida
global aps o transplante
Doena avanada
Resposta global de 54% (US Fase II)
Mieloma Mltiplo
Talidomida
Dose: varivel e necessita ser individualizada,
deve ser efetiva e bem tolerada
Eventos trombticos : aumentam com a
associao a dexametasona, podendo estar
relacionado com fatores predisponentes.
Diminuio dos eventos com o uso de
anticoagulantes.
Estudos clnicos so necessrios para
tratamento do mieloma em qualquer fase da
doena
Estudo Fase III para pacientes com mieloma
recm-diagnosticados (2003)
Mieloma Mltiplo
Revimid (CC-5013)
Estudo Fase II
Resposta (Critrio de Blad)
Dose
15 mg 2x
diariament
e
30 mg 1x
diariament
e
Ambas as
doses
Resposta
global
pacientes
RC
RP
RM
23
22%
43%
23
9%
13%
22%
46
4%
17%
33%
46
54%
Richardson et al, ASH 2002
Mieloma Mltiplo
REVIMID (CC-5013)
Atividade em pacientes refratrio ao
tratamento convencional e talidomida
Dose oral conveniente
Nenhuma neuropatia, constipao ou
sonolncia significante
Estudo Fase III:
Revimid/Dexametasona x Dexametasona
(2003)
Clulas do Mieloma
IL-6
Talidomida
PS-341
As2 O3
Talidomida
PS-341
As2 O3
TNF-
IL-1
Clulas do estroma
da medula ssea
ICAM1
Vasos da
medula ssea
IL-2
IFN-
VEGF
Linfcitos T
Talidomida
PS-341
As2 O3
Clulas T
CD8+
Talidomida
PS-341
As2 O3
Mieloma Mltiplo
Trixido arsnico
PS - 341
(n = 10)
(n = 75)
Resposta
52%
Resposta
90
18%
50 74%
75 90
14%
25 49%
50-75
14%
<24%
(reduo do componente
M)
25 50
5%
Estvel
41%
(reduo do componente M)
Total
Munshi et al, 2001
10
Mieloma Mltiplo
Velcade (PS-341)
Estudo SUMMIT
Resposta (Critrio de Blad)
Resposta Completa (IF
neg)
Resposta Completa (IF
pos)*
Resposta Parcial
Resposta Mnima
Pacientes (%)
4%
6%
17%
8%
Resposta Global
35%
Doena Estvel
24%
Mieloma Mltiplo
Mieloma Mltiplo
Trisenox
Estudos Recentes
Autores
Esquema
Resposta
Objetiva
Doena
Estvel
Hussein
Trisenox +
Vitamina C
10/21 (48%)
8/21 (38%)
Lee
Trisenox
2/6 (33%)
4/6 (67%)
Berenson
Trisenox
2/7 (29%)
1/7 (14%)
Berenson
Trisenox +
Vitamina C +
Quimio
4/6 (67%)
1/6 (17%)
ASH 2002
Mieloma Mltiplo
Mieloma Mltiplo
Osteoclasto
Os tumores produzem
substncias que atraem e
estimulam os osteoclastos
Os osteoclastos comeam
a destruio do osso
PTHrP,
prostaglandina E
TGF-,
IL-6
2
3
Mieloma Mltiplo
Ativao do Osteoclasto em Mieloma
MIP - 1
Clulas do Mieloma
IL-1, TNF-
Osteoclasto
Clulas do estroma
da medula ssea
IL-6/RANKL
Mieloma Mltiplo
Terapia de Suporte
Anemia
Insuficincia
Renal
Hiperviscosidade
Citoreduo e plasmafrese
Infeco
Hipercalcemia
Dores sseas
, bisfosfonatos
, bisfosfonatos
Mieloma Mltiplo
Bisfosfonatos
Inibidores especficos atividade
osteoclstica
Eficientes no tratamento da
hipercalcemia
Melhora qualidade de vida
Aumento da sobrevida?
Mieloma Mltiplo
Bisfosfonatos
Porque aumenta a sobrevida?
Melhora da mobilidade
Efeito citoredutor dos bisfosfonatos in vitro
Mieloma Mltiplo
Log IC50
Teste Calvaria (molar)
104
cido Zoledrnico
103
Ibandronato
Risedronato
APD Dimetil
10
Pamidronato
Clodronato
101
Alendronato
Neridronato
10
Etidronato
10
101
102
103
104
105
Mieloma Mltiplo
CLODRONATO
Randomised, placebo-controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Finnish Leukaemia Group.
Lahtinen R, Laakso M, Palva I, Virkkunen P, Elomaa I.
Lancet 1992 Oct 31;340(8827):1049-52
A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. MRC Working Party on
Leukaemia in Adults.
McCloskey EV, MacLennan IC, Drayson MT, Chapman C, Dunn J, Kanis JA.
Br J Haematol 1998 Feb;100(2):317-25
Long-term follow-up of a prospective, double-blind, placebo-controlled randomized trial of clodronate in multiple
myeloma.
McCloskey EV, Dunn JA, Kanis JA, MacLennan IC, Drayson MT.
Br J Haematol 2001 Jun;113(4):1035-43
PAMIDRONATO
Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma
Aredia Study Group.
Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, Lipton A, Keller A, Ballester O,
Kovacs MJ, Blacklock HA, Bell R, Simeone J, Reitsma DJ, Heffernan M, Seaman J, Knight RD.
N Engl J Med 1996 Feb 22;334(8):488-93
Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events.
Myeloma Aredia Study Group.
Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, Lipton A, Keller A, Ballester O,
Kovacs M, Blacklock H, Bell R, Simeone JF, Reitsma DJ, Heffernan M, Seaman J, Knight RD.
J Clin Oncol 1998 Feb;16(2):593-602
CIDO ZOLEDRNICO
Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer
or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial.
Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey JA, Apffelstaedt J, Hussein M, Coleman RE,
Reitsma DJ, Seaman JJ, Chen BL, Ambros Y. - Cancer J 2001 Sep-Oct;7(5):377-87
Mieloma Mltiplo
Recomendao
Pamidronato 90 mg em infuso de 2 horas ou
cido zoledrnico 4 mg em 15 minutos, cada
3 a 4 semanas, em pacientes com mieloma
mltiplo apresentando dor ssea, osteopenia
e leses osteolticas
Por quanto tempo?
Evidncia de declnio do performance status
Mieloma Mltiplo
No recomendado
Uso de marcadores bioqumicos do metabolismo sseo
Uso de bisfosfonatos em
Gamopatia monoclonal de significado indeterminado
Plasmocitoma solitrio
Mieloma indolente
Mieloma smoldering