- INVASION Y METASTASIS

- MECANISMOS DE INVASION
TUMORAL
PATOLOGIA CLINICA
MR2: VICTOR H. SEGURA LOPEZ
MARZO 2017
LIMA
INVASION TUMORAL

El crecimiento de los canceres se debe de

infiltracin , invasin y destruccin
progresiva del tejido circundante.
En general los tumores malignos no respetan
los limites anatmicos normales.
Invasividad es la caracterstica mas distintiva
de los tumores malignos de benignos.
Metstasis tumoral

Es la aparicin de implantes secundarios lejanos

al tumor primario.
Son tumores malignos desarrollados en otras
partes del cuerpo a partir de clulas cancergenas
desplazadas del tumor primario de origen.
Son implantes sin continuidad del tumor
primario.
 Caractersticas de la Clula Tumoral
1.- Evasin inmunolgica (No expresin de antgenos, Apoptosis, p53, Citoquinas
tumorales que inhiben respuesta inmune).

2.- Gran capacidad angiogenica

3.- Gran capacidad de liberar enzimas lticas

4.- Disminucin de la adhesin celular.

5.- Motilidad aumentada.

6.-Mayor capacidad de multiplicacin.

INVASION Y METSTASIS

DOS PASOS:
Invasin de la matriz extracelular
Diseminacin vascular y alojamiento delas
clulas tumorales.
INVASION DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

Perdida de uniones intercelulares.

Fijacin
Degradacin de la MEC.
Migracin de las clulas tumorales.
 Diseminac
in
vascular y
alojamient
o delas
clulas
tumorales.
MECANISMOS DE INVASION TUMORAL
 PASOS EN EL PROCESO DE
INVASIVIDAD
Vascularizacin del tumor.
Desprendimiento de clulas del tumor
primario.
Adherencia y penetracin de la membrana
basal.
Migracin a travs de la matriz extracelular.
 Disrupcin de
interaccin CAM
Cadherinas
: Ligadas al clula-clula. Calcio
citoesquele L P
to por Selectinas E

as
varias

in
protenas Desmosomas

er
Src

dh
(Beta
Integrinas

Ca
cateninas).

B

cateni Cadherinas
nas
Cadherinas

E P N

Alteracin en la interaccin,
permiten la migracin celular
E-cadherina: La subregulacin produce
desprendimiento celular, prdida de la
arquitectura tisular y morfologa celular
desdiferenciada
 Panorama de los diferentes tipos de molculas
que intevienen en la unin clula-clula y clula-
matriz extracelular
 Uniones en base a cadherinas
conectan clulas entre una y otra
Uniones en base a integrinas conectan
clulas al substrato
 Apoptosis
INFLAMACION

INTEGRINAS Activacin de
neutrfilos (integrinas CD11, receptores de
CD18, h2-integrina) 4-integrina Factores de
crecimiento

VCAM 1 MAdCAM- 1
SELECTINAS
Adherencia de los
leucocitos (4-
integrina)
Supervivencia,
Induccin
VCAM 1 (molcula de Gentica
adhesin celular vascular -1)
CADHERINASS

MAdCAM- 1 (molcula de Proliferacin

citoadhesin adresina mucosa Celular
- 1)
Metstasis
Cancerosa
neutrfilos (integrinas CD11,
CD18, h2-integrina)
 Actividad proteolitica

Fibronectina

MEMBRANA BASAL
laminina

La laminina es una Glicoprotena, Separa a tejidos epiteliales y vasos del estroma circundante.
abundante en MB La forman protenas de matriz extracelular como colgena tipo IV,
laminina, proteoglicanos.

La CT, presenta receptores para Soporte para anclaje, crecimiento y diferenciacin.

Laminina En tumores benignos siempre intacta, en cncer hay discontinuidad
lo que permite la migracin celular.
 Actividad proteolitica Glicosilasas

metaloproteasas
MMP
estromeli
uPA sina-3

MB
urokinasa
sa
Catepsinas

Proteoglicanos
Glicoprotenas Colgeno

Tejido Conectivo
 PROTEASAS
Enzimas proteolticas. Producidas tanto por clulas tumorales como clulas del
husped.
Degradacin de membrana basal y matriz extracelular facilita la migracin.

Gran nmero de enzimas proteolticas. Tienen diferente localizacin.

- Intracelulares (catepsinas).Lisosomas.

- De superficie celular. uPA (activador del plasmingeno). Degrada MEC.

Laminina, fibronectina.
- Extracelulares. Metaloproteasas. Las mas importantes. Son una familia
numerosa.
Metaloproteasas de matriz (MMPs)
Familia de proteasas dependientes de zinc
(4)
Colagenasas intersticiales
Estromelisinas
Gelatinasas
MMPs tipo membrana
Metaloproteasas de matriz (MMPs)
MMPs - familia de proteases zinc-dependientes

TIMPs - Inhibidores tisulares de MMPs

Balance entre MMPs yTIMPs es estricto en clulas
normal, disregulado en CA
MMPs
Invasividad
aumentada

TIMPS
 enzyme substrates

collagenase-1 native collagen types I - III

gelatinase-A collagen type IV, gelatin, elastin

gelatinase-B collagen type IV, gelatin, elastin

stromelysin-1 proteoglycans, laminin, collagen type IV,

fibronectin, gelatin

matrilysin proteoglycans, elastin, laminin, gelatin, fibronectin

Factor de crecimiento de
broblastos (FGF) , sintetizado por
numerosos tipos celulares -entre
ellas las clulas endoteliales-,
presentando efecto scatter,
movilizando las clulas y
hacindolas invasivas

Receptor
Membrana
(Oncogn
Cmet)
FGF

Factor La migracin de las clulas es un fenmeno

TNF
Factor de necrosis tumoral
(TNF) , el cual acta tambin
como factor de motilidad de
las clulas tumorales e
interacciona con un receptor
especco.
Scatter complejo en el cual se necesita la intervencin
de molculas de adhesin, tal como lo es la
5; tambin de factores de degradacin
como el activador del plasmingeno. Aqu es
5 importante destacar que fragmentos de la
matriz extracelular, liberados de la degradacin
enzimtica del estroma, estimulan la motilidad
clula
Invasin: Migracin
 FACTORES DE MOTILIDAD
Clulas normales y tumorales pueden secretar factores
que promueven motilidad celular.
Factores autcrinos de motilidad.

Protrusin pseudopoide.

Locomocin : Dirigida
No dirigida.
METASTASIS
 Diseminac
in
vascular y
alojamient
o delas
clulas
tumorales.

Va LINFATICA
Aunque el Tumor NO suele producir vasos Linfticos,
todos aquellos que estn cerca del tumor pueden ser
Invadidos por clulas tumorales que sern acarreadas
hasta los ndulos linfticos, donde a pesar de las
barreras, algunos pueden pasar y ocurrir la
METASTASIS por Va Linftica
Va SANGUINEA
Va DIRECTA o por Contigidad
Las clulas Tumorales pueden escapar de las
defensas, mediante la formacin de
complejos con Leucocitos-Fibrina-Plaquetas,
y penetrar en el aparato vascular del rgano
Perdida de Adhesin intracelular Diana e invadir sus clulas parenquimatosas.
Clulas pasan a travs de los
Tejidos
 INVASION TISULAR Y
METASTASIS
Causa principal de falla al tratamiento.

Al momento del diagnstico el 30% de los pacientes

tienen metstasis.
En otro 30% se manifestarn posteriormente

Es un proceso continuo, que se inicia de forma temprana

y se incrementa con el tiempo.
Fases De La Metstasis (Cascada Metastsica):

Angiognesis
Invasin
Circulacin
Detencin Y Extravasacin
Crecimiento De Colonias Secundarias
Escape De Las Defensas
ANGIOGENESIS
Factores Positivos Regulacin de Angiognesis Factores Negativos

P53 alterado
Trombospondina ( ~P53)

bFGF

angiogenina angiostatina

angiotrofina

TNF
Los vasos tumorales van a originarse a partir de
capilares y vnulas del tejido invadido.

La extensin del fenmeno de la angiogensis en

tumores clnicos de pacientes, ha resultado ser de
gran impacto pronstico, en una gran diversidad de
tumores. As aquellos pacientes que portan
tumores, con mayor nmero de vasos, presentan
mayores tasas de metstasis y reducidas
supervivencias.

- Estmulo angiognico, el vaso progenitor incrementa

su actividad de sntesis, aumentando as el nmero
de clulas endoteliales.

- Los neovasos van a ser vasos
dilatados, tortuosos y con poca
elasticidad muscular, por los que la
sangre circula lentamente. Adems, las
clulas endoteliales estn ms
separadas, lo que las permite ser ms
permeables a protenas plasmticas y
al paso de clulas.
- Posteriormente se disuelve su membrana basal, dejando
paso a clulas que van constituyendo yemas vasculares
que se ramifican y se ahuecan, formando nuevos
entramados capilares.
La angiognesis, es fundamental en el proceso de metastatizacin,
permite el transporte y el soporte nutricional de las clulas
tumorales. La angiognesis sucede tambin en procesos fisiolgicos
como en embriognesis, los procesos de cicatrizacin y en patologas
benignas como la artritis reumatoide, la retinopata diabtica y la
psoriasis
INVASION

Protenas de adhesin y desprendimiento

celular

Adhesin de la clula tumoral a la matriz

Integrinas
extracelular

Motilidad
Lamininas
MMP

SerinProteasas
INVASION
Un componente importante de nuestro organismo es la matriz extracelular (MEC), formada por las membranas basales y
el estroma intersticial. Las clulas tumorales tienen que interactuar con dicha matriz, para conseguir su salida del tejido
de origen. Este proceso se lleva a cabo gracias a la intervencin de diversas protenas:
Protenas de adhesin y desprendimiento celular:

Las clulas tumorales, al contrario de las clulas normales, no necesitan de un anclaje para dividirse. Permanecen unidas
entre s mediante unas protenas de adhesin, como la cadherina-E que es una glucoprotena de membrana. La prdida
de funcin o de expresin de las cadherinas, determina la prdida de adhesin de las clulas y su desprendimiento del
tumor, facilitando la invasin de tejidos circundantes. Existen adems otras molculas de adhesin celular implicadas en
este proceso como las selectinas, ICAM-1, LFA-2 y CEA. La expresin de estas protenas se ha relacionado con el
pronstico de los pacientes, principalmente la cadherina-E.
Adhesin de la clula tumoral a la matriz extracelular:

Las clulas que se han desprendido del tumor original van a adherirse en primer lugar a la matriz extracelular, para
despus continuar con su proceso de diseminacin por distintas estructuras. En este proceso estn implicadas distintas
glucoprotenas presentes en la MEC.
Integrinas:

Su funcin podra ser alinear protenas de adhesin, como la fibronectina, con componentes del citoesqueleto como la
actina y la talina, alterando de esta manera la forma celular, lo que permitira su paso por distintas estructuras.
INVASION
Lamininas:

Involucrada en la adhesin y diseminacin celular, la mitosis y el movimiento celular. En clulas neoplsicas el nmero de receptores para
lamininas est aumentado con respecto a clulas normales.
Rotura de la membrana basal:

Es un proceso activo que requiere de la sntesis de enzimas proteolticas. La lisis producida por estas enzimas sucede en una zona localizada y
cercana a la superficie tumoral, ya que ah la concentracin de enzimas proteolticas es superior a las protenas inhibidoras del suero y de la
MEC. Existen cuatro grupos de enzimas:
serinproteasas: son activadores del plasmingeno a plasmina. Esta favorece la degradacin de las glucoprotenas de la matriz.
metaloproteinasas (MMP): la ms estudiada es la colagenasa, secretada por los fibroblastos, que degrada el colgeno intersticial y de la
membrana basal.
Cisteinproteasas: entre ellas la catepsina, de origen lisosomal, con actividad endopeptidasa. La catepsina es un indicador de metastatizacin
con relevancia pronstica en el cncer de mama.
Motilidad:

Las clulas tumorales, mediante pseudpodos, se desplazan hacia la zona de la matriz que ha sido alterada previamente, avanzando hacia los
vasos sanguneos y linfticos, que finalmente favorecern el paso hacia otros tejidos. En este proceso y en otras fases de la cascada
metastsica que implica motilidad, intervienen:
factores derivados del husped
Como los derivados del sistema del complemento, pptidos del colgeno, trombospondina...
factores dependientes de las clulas tumorales: el factor de motilidad autocrino (AMF) es el ms importante, siendo otros el factor de
dispersin y la bombesina.
CIRCULACION
Las clulas tumorales, en forma de agregados
homo o heterotpicos, van a invadir y penetrar en
los vasos sanguneos y linfticos.

El 80% llegarn a los tejidos perifricos, aunque

A travs de ellos van a circular interactuando con slo el 0.01% conseguirn formar colonias
otras clulas como plaquetas, clulas del sistema metastsicas
inmunitario, etc.
DETENCION Y EXTRAVASACION
El 80% de las clulas tumorales se adhieren a la FACTORES
membrana endotelial, induciendo la retraccin del
endotelio Factores de Motilidad
Locomocin

Disolucin de la MB Proteinasas

Recep.
Adhesin del Endotelio Selectinas

Factores
Retraccin del Endotelio
Plaquetarios

Inmediatamente se adhieren a la membrana

basal, las clulas endoteliales las cubren y las Recep. Laminina,
aslan de la circulacin. A las 8-24 horas Adherencia a la MB Trombospondina
degradan la membrana y la atraviesan invadiendo
el tejido al que llegan.
Formacin De Colonias Secundarias
Se produce la proliferacin de las clulas formando colonias.
Favorecido por factores de crecimiento y estimulantes de la
angiognesis.
Las metstasis pueden permanecer subclnicas hasta aos,
(equilibrio entre la proliferacin, la apoptosis y la actividad
angiogenica).
Pueden precisarse aos hasta que las clulas adquieran el fenotipo
metasttico.
Se piensa que el propio tumor produce un factor inhibidor de la
angiognesis que limita su crecimiento. Este sera el motivo por lo
que determinados tumores, al ser resecados, el inhibidor de la
angiognesis se elimina, producindose una explosin en el
crecimiento.
Escape a la Defensa
Prdida de la expresin de Ag que desencadenan respuesta inmune
(complejo antgeno-anticuerpo perdindose su expresin en la superficie celular)
Prdida o de la sntesis de CMH I (Mutacin de gen del CMH I, afectando la unin CMH-
Peptido)

Falta de molculas coestimuladoras

Inmunodepresin
Enmascaramiento en membrana (recubrimiento con la clula Normal de
Hospedaje, evita la accin Inmunolgica)
Apoptosis de LT CD8+
Mecanismos Intra y Extracelulares de Inhibicion; nm23, TIMPs, se
encuentran afectados.
Escape a la Defensa
- Deben superar las defensas inmunolgicas
del husped, (macrfagos, clulas NK).
- La existencia de infiltrados linfocitarios
extensos en los tumores y la regresin
espontnea de algunos tumores apoyan la
teora del fallo inmunolgico.

oncognnm23y los
inhibidores titulares de
mediante resistencia a los macrfagos,
las metaloproteinasas clulasnatural-killery linfocitos T activados, junto
(TIMPs) a un defecto en la expresin o bloqueo de
antgenos especficos tumorales yresistencia al
tratamientoa travs de la amplificacin de la
resistencia gentica a las drogas antitumorales

Galectina-1 (Gal-1) protena que desarrolla y hace

metstasis y evita que el organismo las elimine.
Escape A Las Defensas
Mecanismos de escape de la respuesta inmune por tumores
Se evade el mecanismo de vigilancia inmunolgica que evita el desarrollo de tumores malignos
- Prdida o disminucin en la expresin de molculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (CHM I).
- Prdida o disminucin en la expresin de molculas coestimuladoras.
- Liberacin de factores inmunosupresores, como el factor de crecimiento y transformacin B(TGFB).
- Mutaciones de los genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad, lo cual produce alteraciones en la estructura del
complejo MHC-pptido.
- Modulacin antignica: la unin de anticuerpos que no fijan complemento, a los antgenos tumorales, puede producir la
endocitosis del complejo antgeno-anticuerpo perdindose su expresin en la superficie celular. Adems estos anticuerpos
pueden proteger al tumor de la accin de otros que s fijan complemento.
- Enmascaramiento: las clulas tumorales pueden recubrirse con molculas normales del hospedero contra la cual existe
tolerancia. De esta forma los antgenos tumorales son enmascarados escapando a los efectivos inmunolgicos.
- Deficiencia en el procesamiento antignico por parte de la clula tumoral.
- Resistencia de la clula tumoral a los mecanismos efectores tumoricidas.
- Induccin de apoptosis en los linfocitos T por expresin en la clula tumoral de molculas como Fas ligando, que al unirse
con la molcula Fas presente en los linfocitos T, induce seales en estos que lo llevan a la muerte celular programada.
- Rpida proliferacin celular que logra superar la capacidad de respuesta del sistema inmune, establecindose una masa
tumoral, la cual a medida que crece se hace ms difcil su eliminacin por los efectores inmunolgicos.
- Tumores en sitios privilegiados: los tumores que se originan en el sistema nervioso central o en el ojo, por citar dos
ejemplos, no estn expuestos a todos los mecanismos efectores inmunolgicos por lo que les resulta fcil su desarrollo.
Escape a la Defensa
Para formar metstasis se deben superar las defensas inmunolgicas del husped, generalmente
poblaciones no especficas como los macrfagos y las clulas natural killer. La existencia de infiltrados
linfocitarios extensos en los tumores y la regresin espontnea de algunos tumores apoyan la teora del
fallo inmunolgico.
Adems de todos los genes y protenas implicados en la cascada metastsica, existen mecanismos intra
y extracelulares que van a impedir que este fenmeno se produzca. Entre los ms estudiados est el
oncogn nm23 y los inhibidores titulares de las metaloproteinasas (TIMPs).
El nm23 se ha identificado en diferentes lneas celulares de melanoma murino. Su protena parece
funcionar suprimiendo las seales de transduccin y por tanto la capacidad de metastatizar. Se ha
demostrado una expresin reducidad de nm23 en modelos metastticos.
Los TIMPs se encuentran tanto en clulas normales como titulares, y actan inhibiendo la proteolisis y la
angiognesis, por lo tanto, la capacidad de la clula para invadir. Se encuentran en condiciones
normales manteniendo un equilibrio con las metaloproteinasas (MMPs). Su funcin es adems de
bloquear las MMPs, actuar como citoquinas sobre receptores especficos. Se han reconocido la TIMP 1,
que en algunos estudios presenta correlacin inversa entre su expresin y la capacidad metastsica) y
la TIMP 2.
Gen p53

Poco ms del 50% de los tumores humanos

contienen mutaciones de este gen.
La prdida homocigtica de p53 se encuentra
virtualmente en todos los tipos de cncer,
incluyendo carcinomas de pulmn, colon y
mama, las tres causas principales de muerte
por cncer
 Atraviesan
la Lamina
Basal

Clulas crecen Invasin

como un Tumor Capilar
Benigno en el
epitelio
Viaje a travs del Torrente
Sanguneo (menos de 1 en mil
clulas, sobreviven para formar
Metstasis

Adherencia a
Vasos
Sanguneos Escape de Vaso
Sanguneo
(Extravasacin)
Proliferacin a
la
METASTASIS
http://www.scielo.cl/pdf/rmc/v135n2/art16.pdf
 cDNA microarray que se basa en la hibridacin de
molculas de ARN de tejido tumoral contra secuencias del
genoma humano impresas en un soporte slido
Estadsticas generales: carga que representa el cncer en Estados Unidos
En 2016, se estima que sern diagnosticados 1 685 210 casos nuevos de cncer en Estados
Unidos y595690 personas morirn por la enfermedad.
Se prev que loscnceres ms comunes en 2016sern el cncer de seno, el cncer de pulmn y
bronquios, el cncer de prstata, el cncer de colon y recto, el cncer de vejiga, el melanoma de
piel, el linfoma no Hodgkin, el cncer de tiroides, el cncer de rin y pelvis renal, la leucemia, el
cncer de endometrio y el cncer de pncreas.
El nmero de casos nuevos de cncer (incidenciadel cncer) es de 454,8 por cada 100 000
hombres y mujeres por ao (con base en casos de 2008 a 2012).
El nmero de muertes por cncer (mortalidadpor cncer) es de 171,2 por cada 100 000 hombres
y mujeres por ao (con base en datos de muertes de 2008 a 2012).
La mortalidad por cncer es ms alta en hombres que en mujeres (207,9 por cada 100 000
hombres y 145,4 por cada 100 000 mujeres). La mortalidad es ms alta en hombres
afroamericanos (261,5 por cada 100 000) y ms baja en mujeres asiticas y nativas de las islas
del Pacco (91,2 por cada100 000). (Con base en datos de muertes de 2008 a 2012).
El nmero de personas que estn viviendo ms all de un diagnstico de cncer lleg a casi 14,5
millones en 2014 y se prev que aumente a cerca de 19 millones para 2024.
Cerca de 39,6 por ciento de mujeres y hombres recibirn un diagnstico de cncer en algn
momento de sus vidas (con base en datos de 2010 a 2012).
En 2014, se estim que 15 780 nios y adolescentes de 0 a 19 aos de edad recibieron un
diagnstico de cncer y 1960 murieron por la enfermedad.
Losgastos nacionales dedicados a la atencin del cnceren Estados Unidos tuvieron un total casi
de USD 125 mil millones en 2010 y podran alcanzar los USD 156 mil millones para 2020.
FUENTE: https://www.cancer.gov 14 de Marzo 2016.
BIBLIOGRAFIA
http://www.elsevier.es/es-revista-clinical-translational-oncology-57-articulo-factores-pronosticos-del-ca
ncer-mama--
13069724
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0378-48352004000400026
The Identification and Characterization of Breast Cancer CTCs Competent for Brain Metastasis. Zhang L
et al. 2013 Sci Trans Med.
http://ceupromed.ucol.mx/morfo/articulos/articulos/200135AM1.pdf
Adhesin celular: el ensamblaje de la va al cncer Luisa Fernanda Ziga Cern1, Sofa Isabel Freyre
Bernal MSc2, Carlos Alberto Navia Amzquita MV3, Jhan Sebastian Saavedra Torres4 . Morfolia Vol. 6 -
No.2 Ao 2014
https://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/tipos/inmunoterapia
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2007408515000221
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1761331015700538
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0120789X15000702
https://www.cancer.gov/espanol/cancer/naturaleza/estadisticas
http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol7_2_03/san11203.pdf
Adems, algunas protenas intracelulares como Src y -catenina se sobre expresan por la ausencia de
protenas de adhesin, lo cual genera efectos como la proliferacin desmedida, la invasin y las futuras
metstasis.
GRACIAS POR SU ATENCION