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PROF.

FAVIAN TREULEN
 Propiedades de las citocinas
 Receptores de las citocinas
 Antagonistas de las citocinas
 Secreción de citocinas por subpoblaciones TH1 y TH2
 Enfermedades relacionadas a las citocinas
 Uso terapéutico de las citocinas
 Quimiocinas
 Reconocidas por primera vez en 1960.
 Entre 1970 y 1980 fue posible producir citocinas puras.
 Producción de anticuerpos específicos permite su
cuantificación.
 Las citocinas enlazan a receptores específicos en las células
blanco.
 Actúan a bajas concentraciones (picomolar).
 Puede ejercer una acción autocrina o paracrina.
 Regulan la intensidad y duración de la respuesta inmune.
 Estimulan o inhiben la activación, proliferación o
diferenciación de varias células.
 Regulan la secreción de anticuerpos u otras citocinas.
 Vida media corta, actúa en un periodo limitado de tiempo y
a corta distancia.
CUANTIFICACION
ATRIBUTOS DE LAS CITOCINAS
PERMITEN REGULAR LA ACTIVIDAD CELULAR DE UNA MANERA
COORDINADA E INTERACTIVA
 CITOCINAS
 LINFOCINAS
 MONOCINAS
 INTERLEUCINAS
 QUIMIOCINAS
 Masa molecular < 30 Kda.
 Familias: hematopoyetinas, interferones, quimiocinas
y factor de necrosis tumoral.
HEMATOPOYETINAS
 Principales productores: Linfocitos Th y macrófagos.
 Desarrollo celular
 Respuesta inmune humoral
 Inducción de la respuesta inflamatoria
 Regulación de la hematopoyesis
 Control de la proliferación y diferenciación celular
 Linfocitos activados expresan receptores.
 Interacción entre la célula productora de citocina y la
célula blanco para gatillar la secreción.
IL
Ag Macrófago
Th Th Célula Dendrítica
Linfocito B
MHC
 Para ejercer efecto biológico deben enlazar a un
receptor en célula blanco.
 Estos receptores son expresados por muchos tipos de
células.
 El clonamiento de genes que codifica a los receptores
ayudó a dilucidar su estructura.
 Receptores de superfamilia de inmunoglobulinas
 Familia de receptores de citocinas clase I. (familia de
receptores de hematopoyetina)
 Familia de receptores de citocinas clase II. (familia de
receptores de interferon)
 Familia de receptores de TNF
 Familia de receptores de quimiocinas
 Familia de receptores para TGF
-Secuencia de aminoácidos conservada en el dominio extraceluar.
- 4 residuos de cisteina conservados.
-Una secuencia conservada triptófano-serina-cualquier aa-triptófano-serina-
(WSXWS, donde x es el aa no conservado)
-Igual posee los 4 residuos de cisteína pero no WSXWS
- Múltiples subunidades, una que enlaza a la citocina y otra que media la señal de
Transducción.
Redundancia
Antagonismo
-La unión aumenta la afinidad y permite la transducción de la señal a través de la
membrana.
-Il3, IL5 y GM-CSF exhiben redundancia: IL-3 y GM-CSF actúan sobre células
hematopoyéticas y células progenitoras, activan a monocitos, inducen diferenciación
megacariocítica.
- Las tres inducen proliferación de eosinófilos y degranulación de basófilos.
IL3 inhibe GM-CSF y viceversa.
-Il-6, oncostatina N (OSM) y factor
inhibidor de leucemia (LIF)
inducen síntesis de proteínas de
fase aguda.
- Il-6, LIF y factor neurotrófico
ciliar (CNTF) afectan al desarrollo
neural.
- IL-6, IL-11 y OSM estimulan
maduración megacariocítica y
producción de plaquetas.
Inmunodeficiencia combinada severa ligada a X
(XSCID) mutación gen de cadena γ afectando la
señalización de IL-2.
-La cadena γ es expresada por la
mayoría de las células linfoides.

- La expresión de las cadenas α


y β es mas restringida y
marcadamente aumentada
después que el antígeno a
activado a las células en reposo.
Esto asegura que solamente los
CD4+ y CD8+ activados
expresen receptores de alta
afinidad y proliferen en
respuesta a niveles fisiológicos
de IL-2.
Modelo general de traducción de
señales mediada por la mayoría de los
receptores clase I y II. El enlace de una
citoquina induce dimerización de las
subunidades del receptor, los cuales
llevan a la activación de la Kinasa
tirosina JAK, asociada a la subunidad
del receptor. JAK fosforila a STAT
(traductores de señal y activadores de
transcripción). STATs se dimerizan y
entran al núcleo para activar genes.
 Existen proteínas que inhiben la actividad biológica de
las citocinas.
 Se unen a su receptor o a la citocina.
 Ej. IL-1Ra
 Algunos virus sintetizan proteínas que enlazan a las
citoquinas o simulan ser citocinas.
TCD4------HELPER
TCD8------CITOTOXICAS

TCD4

TH1
TH2
Activación de
Activa células B y
Células T citotóxicas
prod. Acs.
Opzonizacion
Activa eosinófilos
Inflamación e injuria

TH1
IgG2a fagocitosis y fija complemento
INF γ – TNF β median inflamación
IL-2 INF γ convierten a célula T citotóxica
INF γ inhibe expansión TH2

VIRUS – PAT. INTRACELULARES


TH2

IL-4 IL-5 inducen producción de IgE para helmintos mediado por eosinófilos
IL-4 promueve cambio de isotipo a IgG que no fija complemento
IL-4 IL-10 suprime expansión clonal de TH1

ALERGIA - HELMINTIASIS
Las cel. T naive activadas producen
IL-2 y proliferan. Si proliferan en un
ambiente rico en IL-12 va a TH1.
INFγ estimula a producción de IL-12.
Si el medio es mas rico en IL-4 va a
TH2.
 Shock séptico: Endotoxinas bacterianas inducen a
macrófagos a sobreproducir IL-1 y TNF-α
 Canceres linfoides y mieloides: Producción anormal de
citoquinas. Producción aumentada de IL-6 induce
proliferación.
 Chagas: el parasito induce una producción disminuida
de IL-2r.
 Controlan la adhesión, quimiotaxis y activación de
leucocitos. Rol regulatorio en la formación de los vasos
sanguíneos.
 Son producidas en órganos y tejidos linfoides o no
linfoides, como la piel.

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