CLUB DE REVISTAS

María Fernanda Ariza Gómez

Residente segundo año Medicina Interna
 EPIDEMIOLOGÍA
o Es una de las principales enfermedades no transmisibles.
o OMS: 235 millones de personas en el mundo.
o EE. UU  8,4% de la población tiene diagnóstico de asma.
o 10% - 20% : mal controlados.

Loftus PA1, Wise SK. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2016 Jun;24(3):245-9.
Global Initiative for Asthma – GINA. 2018
 ASMA GRAVE
• Necesidad de múltiples fármacos a
altas dosis (escalones 4-5 GINA).
• Incluye pacientes CONTROLADOS y
NO CONTROLADOS.
N Engl J Med 2017;377:965-76
NO CONTROLADO
• ACT<20 o ACQ >1,5.
• >2 crisis graves o haber recibido >2
ciclos de esteroides orales en el año
previo.
• >1 hospitalización por crisis grave
en el año previo.
• VEF1/CVF <70 o VEFI1<80% post
BD, pero que revierte tras ciclo de
esteroide oral.
J Allergy Clin Immunol. 2012 Mar;129(3 Suppl):S24-33
 Control deficiente aumenta el riesgo de
exacerbaciones.

• < o igual a 0.75: controlada

• 0.75 – 1.50: parcialmente controlada
• >1.5: no controlada.

Eur Respir J 1999; 14: 902±907.

J Allergy Clin Immunol. 2011 Jan;127(1):167-72
 MACRÓLIDOS
• Estudios in vitro.
• ↑ el aclaramiento de la mucosidad, previenen la formación de biopelícula bacteriana.
• Influyen en la actividad de los fagocitos: quimiotaxis, fagocitosis.
• Supresión de IL-8.
• Inducen broncodilatación?.
EPOC,
BRONQUIECTASIAS

Front Immunol. 2018; 9: 302.

Front Immunol. 2018; 9: 302.
 o RCT.
o Pacientes con asma grave.
o Dos brazos: dosis bajas de azitromicina (n = 55) o placebo (n = 54) como terapia coadyuvante durante 6
meses.
o Desenlace primario: tasa de severidad de exacerbaciones y requerimiento de antibióticos.
o Desenlaces secundarios: VEF1, ACQ y calidad de vida del asma (AQLQ).
o No redujo la tasa de exacerbaciones graves.

Thorax. 2013 Apr;68(4):322-9.

 o RS: 23 estudios, 1513 participantes para recibir macrólidos o placebo.
o Calidad de la evidencia fue en general muy baja.
o Los macrólidos no fueron mejores que el placebo para la mayoría de los resultados clínicos,
incluidas las exacerbaciones que requieren ingreso hospitalario.
o Los macrólidos fueron bien tolerados.
o Dos estudios mostraron un posible beneficio de los macrólidos para el asma no eosinofílica.

Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 15;(9):CD002997.

 Prescripciones de macrólidos
aumentaron en un 13% en EEUU.
• Tasa de resistencia de S. pneumoniae
aumentó de 10.6% a 20.4%

Menos1993colonizados
- 1999 por S. Aureus,
2005 -H. influenzae,
2006
M. catarrhalis and S. pneumoniae.
Cuando presentan infección  resistente.
Neumococo resistente. (35%)

CMAJ. 2014 Oct 21; 186(15): 1148–1152

 ¿El uso de azitromicina puede disminuír el
número de exacerbaciones o mejorar la calidad
de vida de pacientes con asma persistente no
controlada?
P
Pacientes con asma persistente no
controlada.

I Azitromicina 500 mg, tres veces por semana

por 48 semanas.

c Placebo.

o
Número total de exacerbaciones graves y
moderadas y calidad de vida del asma a las
48 semanas.
 Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
 Ocho centros de Australia.
 Junio a 2009 - Enero de 2015 .
 Reclutamiento de la muestra durante 2 años.
 Aprobado por los comités de ética institucional. Todos los pacientes firmaron consentimiento
escrito.
 Muestra proyectada: 420 pacientes.
Adultos (≥18 años de edad) con asma sintomática: ACQ6 ≥ 0.75.

Capaz de firmar el consentimiento informado.

Obstrucción del flujo de aire variable confirmado en la visita de

detección o documentada en los últimos 10 años.

Enfermedad estable sin IRA, exacerbación del asma o cambio en la

terapia de mantenimiento en el ultimo mes.

Terapia combinada de mantenimiento (GINA paso 3).

Fumador actual o que haya dejado de fumar en el último año.

Tratamiento con cualquier macrólido, tetraciclina o corticoide oral en el

último mes.
Hipersensibilidad a los macrólidos.

Anomalías EKG.

Embarazo / lactancia.

Deterioro de la función hepática en el cribado.

 Pacientes observados durante 2
semanas:
• Adherencia a más del 80%
de las dosis.
• Síntomas estables (ACQ6 <
0.5). El investigador, el equipo de investigación y
los participantes estarán cegados.

Pacientes
Asignación al azar Las tablas de
reclutados de
Asignación aleatoria de códigos a los asignación al azar
clínicas
usando bloques pacientes, fueron
respiratorias, bases
permutados de 4 o 6. rotulación de proporcionadas al
de datos y por
medicamentos. supervisor.
publicidad.

Ocultamiento en la
asignación
 SEGUIMIENTO
• Los pacientes continuaron con su tratamiento (combinación ICS-LABA de
mantenimiento de dosis fija).
• Cada paciente recibió un plan escrito en caso de exacerbación.
• Pacientes debían reportar inicio de cualquier medicación adicional.
 SEGUIMIENTO
• Los pacientes fueron valorados con: adherencia, eventos adversos, evaluación de síntomas
(ACQ6), exacerbaciones del asma, infecciones y espirometría.

ALT
AST
Potasio

6 12 24 36 48 54
6 semanas después
de finalizar.
DESENLACE PRIMARIO
Moderadas
- Aumento de ICS o antibióticos junto con
cambio en ACQ6 de al menos 0.5.
Número total de - Aumento en uso de β2 durante al menos
exacerbaciones de asma 2 días, consulta en emergencias que no
requiere corticoides sistémicos.
(moderadas y graves)
durante 48 semanas. Graves: Uno
Calidad dede los siguientes:
vida (AQLQ).
- 3 días de tratamiento con corticoides o
aumento temporal en la dosis oral.
- Hospitalización.
- Administración de corticoides sistémicos
en urgencias.
DESENLACES SECUNDARIOS

Escalas
Síntomas
ACQ-6 analógicas
nasales
visuales

Producción de
Disnea Tos
esputo
EXACERBACIONES
• Eosinófilos del esputo
fueron del 3% o más.
Eosinofílico • Eosinofilia (≥300 por μL)

• < 3% de eosinófilos de
No esputo
eosinofílico • Sérico: menos de 300 por μL.
ANALISIS ESTADÍSTICO
 Cálculo de la muestra asumiendo una incidencia de exacerbaciones de 0.58
personas/año.
 Análisis por intención de tratar.
 Evaluación de las diferencias en el momento de la primera exacerbación entre
pacientes tratados con azitromicina y aquellos tratados con placebo.
 Análisis de HZ usando regresión de Cox.
 Puntajes ACQ6, escalas analógicas visuales y recuentos de células de esputo
usando test de ANCOVA.
Azitromicina
 Reducción del
41% RR

1.86
(IC 95% 1.54 – 2.18)
1.07
(IC 95% 0.85 – 1.29)
NNT

Al finalizar el estudio:
Al menos 1 exacerbación placebo: 61%
Al menos 1 exacerbación azitromicina: 44%
NNT: 5.8 ---- 6
Disminución en la frecuencia de las exacerbaciones moderadas y
graves.
Bien tolerado, RAM principal: diarrea.

Útil en pacientes con exacerbaciones frecuentes.

Coayuvante en el “control” de asma no controlada.

Efecto antiinflamatorio?

Al parecer sin relación con infecciones por

bacterias resistentes.
Eficacia similar a los anticuerpos monoclonales en
la reducción de exacerbaciones graves.
 CONCLUSIÓN
• La terapia con azitromicina
/
500 mg, tres veces
por semana por 48 semanas asociada a LABA +
ICS, reduce la frecuencia de las exacerbaciones
moderadas y graves en pacientes con asma.
1.¿Los pacientes fueron asignados
aleatoriamente?

1.¿Hubo ocultamiento de la
asignación?

1.¿Los pacientes en los grupos de

estudio eran similares con respecto a
los factores pronósticos?

1.¿Hasta que punto se cegó el

estudio?
1.¿Se completó el seguimiento?

1.¿El estudio se terminó demasiado

pronto?

1.¿Se analizaron los pacientes en los

grupos a los que fueron asignados al
azar?

1.¿Qué tan grande fue el efecto del

tratamiento?
1.¿Qué tan precisa fue la estimación del
efecto del tratamiento?

1.¿Eran los pacientes del estudio

similares al paciente en mi práctica?

1.¿Se consideraron todos los resultados

importantes para el paciente?

1.¿Cuáles son los beneficios probables

del tratamiento que vale la pena el daño
potencial y los costos?
GRACIAS
 $ 56 mil millones/año.

2014: 300 millones de personas. 15 millones de consultas. 58.8% de los pacientes

2025: 100 millones de personas 2 millones de urgencias. pobre control.
más. 500,000 hospitalizaciones. Duplica los costos.
 •ASMA NO
ASMA GRAVE
CONTROLADA
Pobre adherencia al tratamiento. •Paso 4 o 5 para mantenerse
Mala técnica de inhalación. controlada.

•Diagnóstico incorrecto de asma.

•Permanece “no controlada" a pesar
de terapia óptima.
•Comorbilidades no controladas.

•Exposición continua a agentes Biomarcadores fenotípicos y

sensibilizantes. biológicos específicos.

Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2017.
 FACTORES ASOCIADOS
• Exposición al humo de
Relacionados tabaco.
Fenotipos con pobre con la Ambientales • Contaminación ambiental.
respuesta. enfermedad • Cambios estacionales.

• Bajos ingresos, menor

nivel educativo.
• Otras comorbilidades. Servicios de Diagnóstico y tratamiento
• Mala adherencia. Paciente adecuado.
salud
• Raza: afroamericanos .

Am J Med. 2014 Nov;127(11):1049-59.

• Estudio transversal.
• Argentina, Chile, Colombia y México.
• Escala ACT : (ACT <19 no controlado).
• No controlada: 56,6% (IC del 95%: 52,5-60,5%).
• Más probabilidades de tener exacerbaciones graves / moderadas.